Производством лекарств гормонов и других биологических веществ занимается

Некоторые клеточные препараты могут требовать соблюдения труднодостижимых условий. Например, лекарственный препарат Kymriah (тисагенлеклейцел) должен храниться при температуре −120 °C или менее, тогда как лекарственный препарат Provenge (сипулейцел-T) мог храниться всего 18 часов при температуре 2–8 °C, а Strimvelis вообще хранится только 6 часов при температуре 15–30 °C [25]. Примечательна судьба лекарственного препарата Provenge. В 2015 г. он был выведен с рынка из-за коммерческой невыгодности проекта в связи с очень дорогим производством и сложной цепью поставок. Компания Dendreon построила три крупных производственных комплекса в США, при этом стоимость расходных материалов составляла около 70% в структуре выручки при цене 93 тыс. долл. за курс лечения. Вкупе с переоцененным спросом это привело к коммерческому провалу проекта и выведению его с рынка [17].

Кроме того, децентрализация производства требует наличие высококвалифицированного персонала в достаточном количестве в том месте, где будет осуществляться деятельность, что также может накладывать ограничения на реализуемость проекта. Эти ограничения особенно значимы при попытке организации производства клеточных препаратов в больничных условиях, где создание GMP-окружения требует дополнительных крупных вложений.

Все вышеперечисленные технологические ограничения в совокупности с относительно скромными достижениями в области регенеративной медицины с использованием клеточных лекарственных препаратов (то есть препаратов, содержащих модифицированные клетки) сильно тормозят развитие клеточных технологий, хотя спрос на эти препараты очень высок и продолжает быть сильно неудовлетворенным. Вместе с решением вопросов эффективности и безопасности клеточных препаратов отрасли предстоит решить проблемы их серийного выпуска: желательно, чтобы можно было использовать стандартизированные банки аллогенных клеток для универсального применения у разных пациентов вне зависимости от иммунологической совместимости или с возможностью индивидуализации. Такие банки должны быть охарактеризованы и максимально свободны от микробных контаминантов, а условия хранения и транспортировки не должны накладывать сильных ограничений на цепи поставок.

Генные терапии

Воздействие генной терапии по определению направлено на генетический аппарат клеток человека с терапевтической или профилактической целями. Европейское и американское законодательства рассматривают генотерапевтические препараты в качестве биологических [2], [3]. Тем самым антисмысловые олигонуклеотиды (-ерсены) [26] и препараты для РНК-интерференции (-сираны), получаемые при помощи химического синтеза, к генотерапевтическим не относятся. Классификационные подходы, содержащиеся в европейском законодательстве, перешли в законодательство ЕАЭС и выражены в части IV (раздел 17) приложения №1 к Правилам регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения в Евразийском экономическом союзе [4].

С точки зрения того, в каких именно условиях происходит генетическая модификация, генные терапии принято разделять на препараты для модификации in vivo и препараты для модификации ex vivo. Первые — это неклеточные препараты, включающие препараты «голой» ДНК, препараты на основе невирусных векторов (например липосом), препараты на основе вирусных векторов или вирусоподобных частиц и препараты генетически модифицированных микроорганизмов (в первую очередь, бактерий). Они вводятся в организм человека с целью генетической модификации генетического материала клеток-мишеней.

При модификации ex vivo у пациента отбирают клетки, генетически модифицируют их и возвращают в организм (самого пациента-донора или других реципиентов). Помимо особенностей, присущих всем генотерапевтическим препаратам, для лекарственных препаратов на основе генетически модифицированных клеток характерны все те особенности, которые рассмотрены в отношении клеточных препаратов.

Проблемы производства и контроля качества генотерапевтических препаратов лежат в нескольких плоскостях и вызваны следующими факторами [18], [27–29]:

1. Природа действующего вещества генотерапевтического лекарственного препарата. Это последовательность рекомбинантной нуклеиновой кислоты, которая непосредственно или опосредованно (после генетической модификации ex vivo) вводится в организм человека в целях регулирования, репарации, замены, добавления или удаления генетической последовательности [2]. С ней неразрывно связаны:
   • неполное понимание всех генетических и эпигенетических зависимостей, которые в итоге приводят к полигенным заболеваниям (включая болезни сердечно-сосудистой системы, сахарный диабет, онкологические, нейродегенеративные и инфекционные заболевания), занимающим первые места в структуре заболеваемости и смертности, не связанной с травмами и насильственной смертью;
   • уровень знаний в области молекулярной биологии, генной инженерии и смежных дисциплин.

   В частности, существуют ограничения по количеству генетического материала, который за раз может быть доставлен в клетку-мишень. Это значит, что не любой ген может быть заменен или добавлен. Также существуют ограничения с точки зрения специфичности воздействия. Например, при удалении патологической генетической последовательности могут быть повреждены и здоровые участки, на которые генотерапевтический препарат не должен был бы воздействовать. Некоторые варианты добавления генов или регуляторных элементов (промоторов, энхансеров) могут приводить к сбою регулирования и непредвиденным последствиям, например избыточной транскрипции онкогенов [29]. Всё это в том числе определяется дизайном генной конструкции и генетической разработкой в целом.

2. Отсутствие высокоспецифичных технологий доставки действующего вещества в клетки-мишени. Это значит, что пока не существует методов, которые могли бы с полной избирательностью доставить терапевтическую генетическую последовательность только в те клетки, которые нуждаются в генетической модификации. Внемишеневая доставка чревата различными вариантами токсичности, включая запуск канцерогенеза [29]. В этой связи важным аспектом разработки и производства становится создание подходящей и избирательной технологии доставки, которая может основываться на физических методах (например электропорации или сонопорации), химических методах (обработке поверхностно-активным веществами), носителях (липосомах) и биологических векторах (вирусах и вирусоподобных частицах).

При этом использование таких технологий доставки само по себе поднимает вопрос обеспечения их безопасности. Первые провалы применения генных терапий были связаны именно с иммуногенностью аденовирусных векторов-носителей: история Джесси Гелсингера [1] еще долго будет нависать над разработчиками этих препаратов.

Несмотря на сегодняшние достижения, всё равно не удается добиться ни полной специфичности в отношении клеток-мишеней, ни эффективной генетической модификации всех пораженных клеток. Недостаточная эффективность доставки терапевтического трансгена в целевые клетки особенно характерна для «защищенных» органов, таких как головной мозг.

Эти ограничения также требуют проведения комплекса аналитических испытаний для оценки того, в какие ткани и органы была доставлена генетическая конструкция, какова ее персистенция в организме, произошла ли интеграция в геном, каковы число копий генетической конструкции и ее идентичность, происходит ли экспрессия кодируемого генной конструкцией продукта. Вместе с тем с учетом ограничений современных аналитических технологий (чувствительности, специфичности, правильности, прецизионности, предела обнаружения и т. д.) получаемые результаты всегда приблизительны и не позволяют в полной мере охарактеризовать все происходящие в организме процессы.
Необходимость использования вирусных векторов. Сегодня это наиболее эффективный метод доставки генетического материала. Основные опасения при использовании большинства известных типов вирусных векторов — спонтанное восстановление вирулентности (например, если используются аденовирусные, герпесвирусные или ретровирусные векторы), потенциал беспорядочной интеграции (ретровирусов), а также недостаточная очистка от различных вирусов-контаминантов (например, от аденовирусов в случае аденоассоциированных вирусов). Кроме того, использование вирусных векторов чревато острым иммунным ответом — цитокиновым штормом[1].

Вследствие иммуногенности к вирусным векторам возможность их повторного использования ограничена, поэтому большинство генотерапевтических препаратов предназначено для однократного введения [27]. Если требуется неоднократное введение, необходимо продумать создание альтернативных систем доставки, что, по сути, предполагает создание нового лекарственного препарата с необходимостью полной характеристики его безопасности, эффективности, контроля производства и контроля качества.

В остальном получение и контроль качества генотерапевтических препаратов очень похожи на получение рекомбинантных белков [27]. Процесс получения предусматривает использование одного или нескольких процессов культивирования. Если используются невирусные методы доставки, то достаточно произвести только последовательность ДНК, как правило, с помощью E. coli. В случае же вирусных векторов необходимо также произвести вирусоподобные частицы или полноценные вирусные векторы. Это достигается использованием так называемых пакующих клеточных линий. Если вирусный вектор нуждается в помощнике, то может потребоваться производство вируса-помощника на клеточной линии, предназначенной для этого.

Если генотерапевтическим лекарственным препаратом являются генетически модифицированные (ГМ) клетки (например, CAR-T, ГМ-макрофаги [30], ГМ-NK-клетки [31]), то учитываются как особенности клеточных препаратов, так и бесклеточных генотерапевтических.

Ввиду сложности процессов производства, очень ограниченных возможностей по очистке от всевозможных примесей (в том числе, к примеру, не подвергшихся генетической модификации клеток, клеток других типов, присутствующих в образце) и инактивации микробных контаминантов, единственным действенным инструментом контроля качества препарата является правильно спланированный, всесторонне охарактеризованный процесс, который подвергся полноценной валидации. Валидация процесса производства предполагает подтверждение того, что итогом процесса производства станет лекарственный препарат требуемого качества. Для этого процесс повторяют много раз и всесторонне устанавливают характеристики входных материалов, промежуточных продуктов производства и конечного препарата. В итоге нужно подтвердить, что выбранные параметры процесса производства в должной мере отвечают цели, сформулированной во время разработки препарата [27].

Пример производства генной терапии

Разберем на примере генотерапевтического препарата Luxturna (воретигена непарвовек), зарегистрированного FDA в 2017 году для лечения одного из видов наследственной дистрофии сетчатки, как устроен процесс производства препарата и какие требования предъявляет к нему FDA. О самом препарате можно прочесть в предыдущей статье нашего цикла

Для получения лекарственного вещества — рекомбинантного аденоассоциированного вируса, содержащего терапевтический ген, — используются клетки почки человеческого эмбриона HEK293. Клетки клеточной линии HEK293 осуществляют биосинтез как терапевтического гена, так и компонентов системы доставки — вирусного вектора. Для этого их трансдуцируют тремя плазмидами, содержащими:

• экспрессионную кассету белка RPE65 (дефектного у пациентов);
• последовательности, кодирующие белки капсида вирусного вектора AAV2;
• последовательности вируса-помощника, упаковывающие кассету RPE65 в рекомбинантные частицы AAV2 (рис. 3).

Такой подход позволяет избежать использования живого вируса-помощника в процессе производства, что очень важно, ведь обычные методы удаления и инактивации вирусов невозможно применить к продукту на основе вирусного вектора.

Рисунок 3. Схема производства частиц AAV с терапевтическим геном

После культивирования в реакторе клетки собирают, подвергают фильтрации и катионообменной хроматографии. Затем препарат центрифугируют в градиенте плотности и еще раз фильтруют.

В публичном экспертном отчете FDA подробно описаны шаги производственного процесса, исходные материалы (банк клеток, плазмиды), приведены их спецификации и методы контроля. Характерно, что и до, и после подачи заявления на одобрение для продажи (в США она в случае биологических продуктов называется заявлением на лицензирование биопрепарата — biologics license application, BLA) FDA принимала очень активное участие в процессе, запрашивая у компании Spark множество уточнений и заставляя доделывать недостающие аспекты производства. Так, оказалось, что у компании были проблемы с обеспечением постоянства содержания одного из вспомогательных веществ в финальном продукте, однако после замечания FDA проблема была устранена.

Для всех стадий процесса были идентифицированы критичные параметры, критичные методы внутрипроизводственного контроля и диапазоны приемлемых значений. Затем была проведена валидация производственного процесса на одной серии продукта, произведенной в промышленном масштабе.

Продукт для клинических исследований производился на базе Филадельфийского детского госпиталя, а для коммерческого производства — на мощностях частной фирмы. Компания Spark провела исследования сопоставимости продуктов, полученных с помощью разных процессов производства, для доказательства того, что смена места производства не сказалась негативным образом на характеристиках безопасности и эффективности.

Директор компании в интервью рассказал, что досье для подачи BLA заняло 60 000 страниц, причем бóльшая часть объема была посвящена именно производству и методам его контроля. Компания разработала 41 испытание для оценки конечного продукта. Через два года после одобрения компания смогла перейти на биореакторы объемом 400 литров: это было непросто, так как нужно было научиться выращивать клетки в объеме, а не только в пристеночном слое. Теперь открылись возможности для масштабного производства генной терапии, что необходимо для более распространенных заболеваний.

Проблемы регулирования

Несмотря на то что идеи использования клеточных и генных препаратов в терапевтических целях не новы и насчитывают несколько десятилетий, более-менее систематическое их применение началось относительно недавно, и им еще только предстоит войти в основной арсенал используемых медицинских технологий.

Регуляторные требования, которые должны приниматься во время разработки, производства и контроля качества генотерапевтических и клеточных препаратов, учитывают различные особенности передовых терапий, риски и тяжесть их последствий. В частности, помимо упомянутого выше многоуровневого контроля микробиологических рисков, в отношении генотерапевтических препаратов действует отдельная отрасль законодательства в области генетически модифицированных организмов. Для оценки его соблюдения в Евросоюзе, к примеру, сформирована и действует отдельная система регулирования, отличная от системы регулирования лекарств [32–35]. Удовлетворение этих требований дополнительно осложняет разработку и производство генотерапевтических препаратов [36].

Беспрецедентными являются и меры контроля за препаратами передовой терапии после их введения пациенту. В ЕС наблюдение за такими пациентами должно длиться по меньшей мере 30 лет. Кроме того, должна быть обеспечена полная прослеживаемость от исходных материалов (например донорских клеток), до индивидуальных доз и далее до конкретных пациентов, и в обратном направлении, чтобы можно было однозначно идентифицировать «виновные» дозы и исходные материалы, если у пациента что-то пойдет не так, даже, к примеру, 25 лет спустя.

Регуляторные стандарты безопасности и эффективности препаратов передовой терапии, часть из которых воплощается в требованиях к производству и контролю качества, а также нередко индивидуальный характер разработок, делает их очень дорогими. Тем самым исследователи находятся под постоянным финансовым прессом из-за ограниченности ресурсов. С другой стороны, это вынуждает искать более экономичные методы разработки и миниатюризации производства, а также максимального приближения производственных мощностей к пациенту с целью экономии на транспортировке и хранении.

С экономическими аспектами тесно связана возможность воспроизведения препаратов для передовой терапии, которую целесообразно рассматривать с разных позиций, в том числе с точки зрения технической реализуемости, регуляторной реализуемости, экономической целесообразности, интеллектуальных прав и т. д. В целом движущая сила разработки воспроизведенных препаратов — возможность ценовой конкуренции с инновационным препаратом за счет экономии на разработке. Экономия на разработке исходит из ненужности повторения обширных доклинических и клинических исследований, которые были проведены разработчиком оригинального препарата, при условии того, что материальный носитель лекарственного препарата воспроизведен во всех критичных аспектах.

На сегодняшний день проблема воспроизведения клеточных препаратов и сложных генотерапевтических препаратов на основе вирусных векторов — задача труднореализуемая. Она требует приобретения образцов оригинального препарата, обратную инженерию его состава и структуры и дальнейшие масштабные лабораторные испытания для оценки успешности воспроизведения, прежде чем прототип будет готов к доклиническим и клиническим исследованиям. Уже на этом этапе разработчик столкнется со сложностями, поскольку образцы оригинального препарата могут быть запредельно дорогими, а в ряде случаев изготавливаться по индивидуальному заказу. Что касается трудностей воспроизведения таких сложных материальных объектов как вирусные векторы или живые клетки человека, следует отметить, что на сегодняшний день не воспроизводятся даже «простые» ферменты или факторы свертывания крови, которые, будучи сложнее моноклональных антител, тем не менее, гораздо проще по строению препаратов передовой терапии.

К техническим сложностям, которые сами по себе решаемы в долгосрочной перспективе, добавляются сложности научно-регуляторного характера. Нынешние препараты передовой терапии, как правило, предназначены для лечения редких заболеваний. Чтобы статистически подтвердить эквивалентность воспроизводимого препарата инновационному, в случае биопрепаратов, как правило, требуется выполнить сравнительные клинические исследования. Выборка для подтверждения эквивалентной эффективности может быть очень большой, достигая сотен человек, что для орфанных заболеваний может быть достаточно проблематично. Кроме того, обеспечение пациентов оригинальным препаратом тоже внесет большую лепту в стоимость исследования. В этом ключе гораздо дешевле и быстрее может оказаться разработка аналога с некоторыми второстепенными отличиями от оригинала, нежели полное воспроизведение [37–39]. Например, клиническая программа разработки аналогов рекомбинантных ферментов для лечения орфанных заболеваний или факторов свертывания крови обычно достаточно сжатая, требует всего несколько десятков пациентов и может даже не требовать сопутствующего сравнения с оригинальным препаратом. В этой связи гораздо важнее может быть воспроизведение терапевтического результата, а не самого лекарственного препарата.

Проблемы регулирования и производства генных и клеточных продуктов в России

Проблемы регулирования и производства генных и клеточных продуктов в России (рис. 4) обусловлены как общим отставанием в развитии фармацевтической отрасли и подходов к ее регулированию от ведущих зарубежных юрисдикций, так и специфичными проблемами, присущими именно этой области разработки, производства, изучения и регулирования терапевтических продуктов. Здесь мы остановимся только на специфичных проблемах.

Рисунок 4. Схематическое представление основных проблем, затрудняющих вывод клеточных препаратов на рынок в России

Основная проблема, трудно устранимая в кратко- и среднесрочной перспективе, — дефицит кадров. Эта сфера остро нуждается в биотехнологических и биохимических инженерах, специалистах в области биомедицинского анализа и визуализации, генетиках, фармацевтических микробиологах, специалистах в областях системной и вычислительной биологии, механики жидкостей, микрофлюидики и вычислительной динамики жидкостей. В нашей стране таких специалистов очень мало, а вузовские программы сильно отстают от ведущих мировых программ.

Следующим ограничением является дороговизна создания и поддержания производственных мощностей для производства клеточных препаратов, в которых должны соблюдаться строжайшие требования к асептическому производству, постоянству окружающих условий, разделению потоков производимых препаратов, специальным методам очистки и т. д. В случае индивидуализированных препаратов, например таких, как CAR-T, порой, весь производственный цикл осуществляется ради получения одной дозы для одного пациента. Точно так же выполняемый во время производства и по его завершении комплекс аналитических испытаний для оценки качества препарата на различных стадиях его получения реализуется для одной дозы или относительно небольшого их числа.

Не решены проблемы в области донорства и заготовки клеток, оценки и минимизации рисков при использовании генетически модифицированных организмов. Для ряда разрабатываемых препаратов в стране отсутствуют высокотехнологичные лаборатории, оснащение которых позволяло бы проводить широкий спектр испытаний на рецепторах, отдельных клетках, тканях и крупных животных (например, собаках, минипигах, нечеловекообразных приматах и др.), которые бы отвечали международным требованиям по обеспечению достоверности научных данных и гуманному обращению с животными.

Наконец, локальное законодательство в области генных и клеточных препаратов неупорядоченное и противоречивое. Отсутствует единое восприятие и отношение к ним как к подгруппе лекарственных препаратов, требующих дополнительных методов обеспечения безопасности, эффективности и качества. Основная проблема сегодняшней регуляторики этой сферы — отсутствие гармонизации с зарубежными подходами, требованиями и даже определениями. В частности, не выработаны частные критерии, предъявляемые к условиям и параметрам производства, оцениваемым показателям качества, целям, разновидностям и объему доклинических и клинических исследований в зависимости от вида разрабатываемого препарата, его терапевтического назначения и рисков для пациентов. Отсутствие специальных критериев для препаратов генной и клеточной терапий усложняет проведение исследований в полном объеме. Вместе с тем регуляторные проблемы — наименее сложные (их можно решить несколькими приказами Минздрава, тогда как, например, проблему недостатка кадров решить гораздо сложнее), поскольку сейчас ничто не мешает разработчикам ориентироваться на зарубежные требования, которые, пусть и обширны, но упорядочены и помогают сориентироваться в сложном процессе изысканий, разработки и проведения испытаний и исследований.

Мнение эксперта

Интервью Павла Гершовича «Биомолекуле»

Рисунок 5. Павел Гершович

Павел Гершович — директор Департамента разработки генотерапевтических препаратов компании BIOCAD, кандидат биологических наук, и.о. директора Научно-образовательного центра технологии рекомбинантных белков СПХФУ.

В компании BIOCAD Павел курирует работу по созданию генной терапии для лечения гемофилии, спинальной мышечной атрофии и других тяжелых наследственных заболеваний.

«Биомолекула»: Какова, по вашему опыту, трудоемкость процесса производства клеточных или генотерапевтических препаратов в расчете на дозу в сравнении с биотехнологическими белками?

Павел Гершович: Трудоемкость производства генотерапевтических и клеточных препаратов сильно варьирует в зависимости от природы генетического вектора и расчетной дозы препарата для введения пациенту. В сравнении с рекомбинантными белками, в том числе антителами, в среднем трудоемкость процесса пока остается значительно выше. Увеличение количества стадий производства неминуемо влечет за собой дополнительные трудозатраты. Это обусловлено тем, что для производства генотерапевтических лекарственных препаратов, или БМКП (биомедицинских клеточных продуктов — термин из российского законодательства; прим. ред.), используются генетические векторы различной природы, являющиеся полупродуктами финального биотехнологического процесса.

«БМ»: Рассматриваете ли вы децентрализацию производства как один из подходов для удешевления производства за счет приближения лекарства к пациенту?

ПГ: Децентрализация производства актуальна далеко не для всех генно-клеточных видов терапии. Такой подход может сильно упростить производство и клиническое применение большинства типов аутологичной передовой терапии, таких как БМКП для регенеративной медицины и CAR-T-терапии онкологических заболеваний. В системе производства, где пациент является единственным донором исходного материала и реципиентом конечного продукта, масштаб производства не имеет решающего значения. Если биомедицинская технология работает «у постели больного», это существенно сокращает затраты на производство и выводит доступность терапии на новый уровень. К сожалению, в нашей стране законодательство пока не позволяет в полной мере реализовать такую концепцию, что практически лишает шансов на выздоровление многих тяжело больных пациентов.

«БМ»: Какие регуляторные изменения компания хотела бы видеть в России?

ПГ: Гармонизация регуляторных требований по отношению ко всем видам препаратов передовой терапии на текущий момент является основой задачей. Мы имеем возможность анализировать и использовать накопленный опыт зарубежных коллег, чтобы создать все условия для роста и развития этой инновационной области фармацевтики в нашей стране.

«БМ»: Насколько российские практики производства, контроля качества отличаются от зарубежных? Насколько «Биокад» опирается на зарубежный опыт?

ПГ: «Биокад» неукоснительно соблюдает все требования регулятора, действующие на территории России. При этом мы придерживаемся стандартов качества, принятых на так называемых высоко регулируемых рынках. Производство любых типов лекарственных препаратов — это не статический процесс, а постоянное движение к совершенствованию технологических решений и системы контроля качества продукта, за которым стоит ежедневный кропотливый труд сотен специалистов.

Материал предоставлен партнёром — Департаментом разработки генотерапевтических препаратов компании BIOCAD

Заключение

Генные и клеточные терапии вносят пока незначительный общий вклад в арсенал терапевтических средств, уступая как низкомолекулярным лекарствам, так и рекомбинантным белкам. Однако эта область фармакологии активно развивается, следуя за научным прогрессом как в дисциплинах, лежащих в ее основе, так и в области производства и индивидуализации этих продуктов. Зарубежные регуляторы активно поддерживают развивающуюся отрасль, обобщая и формализуя свои рекомендации в виде научных и регуляторных руководств, направленных на систематизацию стратегии разработки, но с учетом индивидуальных особенностей новых препаратов, а также активно предлагают научные консультации, чтобы помочь компаниям выбрать наиболее оправданные пути продвижения вперед. Также у FDA и EMA есть специальных статусы для генотерапевтических и клеточных продуктов — например RMAT (Regenerative Medicine Advanced Therapy) у FDA, которые позволяют ускорить разработку продуктов и облегчить взаимодействие с агентствами.

В России некоторое улучшение регуляторной ситуации в области разработки лекарств ожидается с переходом на законодательство Евразийского экономического союза, которое во многих аспектах повторяет законодательство Евросоюза. В частности, есть надежда, что клеточная терапия будет регламентироваться не по закону 180-ФЗ, как «биомедицинские клеточные продукты», а как лекарства.

В будущем с точки зрения производства и контроля качества события будут развиваться в двух в определенной мере противоположных направлениях. Будут прорабатываться методы крупномасштабного производства препаратов, предназначенных для лечения распространенных заболеваний. Параллельно будут развиваться подходы индивидуализированного производства для получения препаратов под нужды конкретных пациентов.

В следующей статье цикла мы расскажем подробнее о клеточных терапиях, в первую очередь, конечно, о Т-клетках с химерным антигенным рецептором (CAR-T).

Источник статьи: http://biomolecula.ru/articles/gennye-i-kletochnye-lekarstva-slozhnoe-regulirovanie-dlia-slozhnykh-produktov

Все о гормонах: какие бывают, как работают, как их используют в медицине?

Андрей Смирнов СПИД.ЦЕНТР

Наши тела состоят из миллионов клеток, и для слаженной работы им постоянно нужно обмениваться информацией, чтобы координировать работу разных органов. Для этого у нас есть два принципиально разных канала передачи информации: нервный (с помощью нервных импульсов) и гуморальный — с помощью гормонов и некоторых других веществ. «СПИД.ЦЕНТР» публикует подробный разбор устройства гормонов и их использования в лечении.

Зачем нужны гормоны? Какую роль они играют в организме?

Наши тела состоят из миллионов клеток, и для слаженной работы им постоянно нужно обмениваться информацией, чтобы координировать работу разных органов. Для этого у нас есть два принципиально разных канала передачи информации: нервный (с помощью нервных импульсов) и гуморальный — с помощью гормонов и некоторых других веществ.

Что вы делаете, если нужно сообщить человеку информацию, но он находится на другом конце города? Проще всего позвонить или написать сообщение. Для похожих целей в нашем организме используется нервная система — когда мы хотим, например, поднять руку, мозг «звонит» определенным мышечным волокнам через «телефонные провода» — нервы — и отдает соответствующую команду. Но как быть, если нужно передать какое-то сообщение сразу всем жителям города? Звонить каждому — слишком долго. Для этого у нашего организма есть свои СМИ — их функцию выполняют гормоны.

Название гуморального пути передачи информации происходит от латинского слова humor — «жидкость», так как в этом случае регулирующее вещество (гормон) вырабатывается одними клетками и попадает в жидкие среды организма (кровь, лимфу, межтканевую жидкость). Когда он по ним распространяется, то оказывает влияние на работу других клеток (клеток-мишеней).

Гуморальный путь регуляции эволюционно гораздо более древний, чем нервный. Еще в первых многоклеточных организмах клетки научились общаться между собой с помощью специальных веществ задолго до возникновения прообраза нервной системы.

Чем отличается нервная регуляция от гормональной?

Нервная регуляция работает гораздо быстрее — импульс по нервным волокнам передается за доли секунды. А между тем, как гормон выделится, попадет в кровь и доберется до клетки-мишени, могут проходить десятки секунд. При этом гормоны действуют на мишени гораздо дольше, до тех пор, пока будут оставаться в крови. Это могут быть минуты, часы или даже дни.

К тому же нервная регуляция узконаправленная — нервный импульс передается только определенным группам клеток, связанным нервным окончанием. А когда гормон выделился в кровь, он может влиять на любую клетку с подходящим рецептором.

Где в организме вырабатываются гормоны

Поэтому, когда информацию нужно передавать быстро и точно, используется нервный путь, но если надо охватить сразу много клеток, то гуморальный. Например, во время ходьбы мозгу нужно очень быстро и точно напрягать и расслаблять десятки разных мышц, причем каждую их них — в строго определенный момент времени. Для этого отлично подходят нервные импульсы. Но чтобы отрегулировать уровень глюкозы в крови, нужно сообщить сразу всем клеткам организма, с какой скоростью они эту глюкозу могут из крови поглощать, и это гораздо удобнее сделать с помощью гормона.

В нашем организме оба пути регуляции объединены в общую систему нейрогуморальной регуляции и работают синхронно под контролем центральной нервной системы, гипоталамуса и гипофиза.

Чем гормоны отличаются друг от друга?

С точки зрения химической природы гормоны очень сильно различаются — они могут быть производными аминокислот (тироксин, адреналин), стероидами (кортизол, половые гормоны), полипептидами и белками (окситоцин, инсулин). При этом у всех гормонов есть общие свойства.

Гормоны секретируются специализированными железами и влияют на работу других органов и клеток за пределами самой железы.

Гормоны влияют на работу органов и клеток в очень маленьких концентрациях.

Гормоны влияют на клетки, связываясь с рецепторами — специальными белками на поверхности клеток. Если у клетки нет рецептора для соответствующего гормона, она никак не отреагирует на этот гормон.

Гормоны действуют через изменение скорости синтеза ферментов в клетках или через изменение скорости ферментативных реакций в клетках, но при этом сами не являются ферментами.

Как правило, у гормонов много различных физиологических эффектов и они по-разному влияют на органы и ткани.

То или иное вещество может не всегда выступать как гормон. Например, норадреналин — это гормон надпочечников, он влияет на тонус сосудов, работу сердца и других органов. В то же время он выделяется в синапсах и участвует в передаче сигналов между нейронами — в этом случае он уже играет роль нейромедиатора, а не гормона.

Где вырабатываются гормоны?

Большинство из них вырабатываются в специальных органах — железах внутренней секреции, или эндокринных железах. Основные из них:

Работа эндокринных желез регулируется гипоталамусом и гипофизом. В общем виде это выглядит так: гипоталамус под влиянием нервных импульсов выделяет специальные вещества — рилизинг-факторы. Они стимулируют выработку гормонов гипофиза (тропинов, или тропных гормонов), и уже под их влиянием другие железы начинают секретировать свои гормоны.

Важный элемент регуляции работы эндокринных желез — отрицательная обратная связь. Гипофиз постоянно контролирует концентрацию каждого гормона в крови, и когда какого-то гормона становится слишком много, он дает команду «горшочек, не вари» нужной железе.

Как связаны гормоны с биоритмами?

Уровень секреции гормонов в организме постоянно меняется. У одних гормонов он не ритмичен и зависит от внешних факторов, так, секрецию инсулина стимулирует прием пищи. Но все же секреция многих гормонов работает с четкой периодичностью — это называют циркадными ритмами. Их изучает отдельная наука — хронобиология.

Суточный ритм организма человека выглядит так: с наступлением темноты повышается секреция гормона сна — мелатонина. Это вещество синтезируется в эпифизе (шишковидной железе), способствует наступлению сна и выделяется всю ночь. Кстати мелатонин может с возрастом меньше синтезироваться — это одна из причин, почему пожилые люди чаще страдают бессонницей. А хронотипы сов и жаворонков появляются именно из-за разных по времени (разница в несколько часов) пиковых концентраций мелатонина и кортизола.

по теме

Лечение

Как устроен иммунитет: Объясняем по пунктам

Когда человек спит, также меньше выделяется гормонов надпочечников (гормонов стресса) и одновременно повышается секреция соматотропного гормона (СТГ) — он отвечает за стимуляцию роста различных тканей. Пик концентрации СТГ приходится на 2-3 часа ночи. Так что утверждение, что мы растем во сне, — научно доказанный факт.

Около 5-7 утра снова повышается выделение гормонов надпочечников, а с восходом солнца перестает синтезироваться мелатонин — все это помогает проснуться. Также на утренние часы приходится пик концентрации тестостерона, с чем связано возникновение утренней эрекции у мужчин.

Помимо суточных ритмов есть и более продолжительные циклы колебания уровня гормонов. Например, изменение уровня женских половых гормонов происходит с периодичностью примерно в 28 дней и регулирует течение менструального цикла. Причем концентрация гормонов существенно меняется на протяжении жизни. В подростковом возрасте гораздо больше синтезируется гормона роста, а в пожилом — существенно меньше вырабатывается половых гормонов.

Как гормоны используют в медицине?

Учитывая мощное и многогранное влияние гормонов на организм, многие из них широко применяются в медицинской практике. Есть несколько основных направлений их использования.

Первый — заместительная гормональная терапия (ЗГТ). Обычно именно ее имеют в виду, сообщая близким трагическим голосом: «Врач назначил мне гормоны» и «Я никогда с них не слезу», готовясь к каким-то ужасным побочным эффектам и необратимым изменениям в организме. На практике все оказывается гораздо прозаичнее: побочных эффектов почти нет или они быстро проходят, человек продолжает обычную жизнь, и ЗГТ на нее практически никак не влияет.

Эта терапия назначается, когда в организме не вырабатывается нужный гормон в необходимых количествах. Учитывая важную роль гормонов, своевременное назначение терапии позволяет избежать серьезных или даже необратимых проблем со здоровьем.

Как правило, гормональная терапия назначается пожизненно, так как в большинстве случаев причины подобных проблем современная медицина еще не научилась решать. И здесь важно не путать причину со следствием: невозможность «слезть с гормонов» связана не с влиянием самой ЗГТ, а с тем, что недостаточность собственной эндокринной функции никуда не исчезнет.

Учитывая, что гормоны секретируются в нашем организме практически постоянно, нельзя делать «перерывы» или «каникулы» в терапии. Также опасно без рекомендации врача менять дозировку.

Возможно, страх перед ЗГТ связан с историческими причинами: первые препараты гормонов часто выделяли их желез животных (например, бычий или свиной инсулин), они содержали много примесей и действительно имели не самую хорошую переносимость. Сейчас для ЗГТ используют современные высокоочищенные препараты гормонов человека — они безопасны и эффективны.

В большинстве случаев при назначении гормональной терапии не нужна корректировка доз или отмена других препаратов (например, антиретровирусной терапии), так как ЗГТ имитирует естественную работу эндокринных желез. Но некоторые особенности течения основного заболевания все же нужно учитывать. Например, если лекарство содержит в качестве вспомогательных веществ глюкозу, мальтозу, сахар или другие углеводы, их количество нужно учитывать пациентам, получающим инсулин. Также следует учитывать влияние на активность печеночных ферментов некоторых АРВ-препаратов, например, ингибиторов протеазы. Если соответствующие печеночные ферменты участвуют в расщеплении назначенного гормонального препарата, может потребоваться коррекция дозы гормона — это проверяет и учитывает врач.

Могут ли гормонами лечить заболевания, не связанные с самими гормонами?

Да, это еще одно направление их использования. Например, адреналин повышает артериальное давление благодаря сокращению сосудов и усилению работы сердца. Поэтому его используют для лечения шоковых состояний, когда нужно быстро повысить артериальное давление. А у глюкокортикоидных гормонов мощное противовоспалительное действие, и они подавляют реакции иммунной системы, поэтому их очень широко используют при лечении аллергических заболеваний, бронхиальной астмы и других хронических воспалительных заболеваний.

Во многих случаях «природный» гормон помимо полезного эффекта для лечения заболевания обладает и нежелательными. У мужских половых гормонов есть мощное анаболическое действие — усиливают синтез белка и рост мышц. Это полезно при лечении людей с тяжелой степенью истощения (например, после сильных ожогов). Но в то же время они влияют на половую сферу, повышают агрессивность, могут приводить к чрезмерному увеличению предстательной железы.

Уменьшить ненужные «лишние» эффекты можно с помощью синтетических и полусинтетических аналогов. То есть подбираются вещества, близкие по химической структуре к природному гормону, но при этом у них «нужное» действие более выражено, а «лишние» минимизированы. Именно таким путем из природных мужских половых гормонов получили анаболики — они сильнее стимулируют синтез белка и меньше влияют на половую сферу, чем тестостерон. Сейчас синтетические аналоги гормонов применяют значительно чаще, чем сами природные гормоны.

Также в медицине используют антагонисты гормонов. Это вещества, которые связываются с рецептором природного гормона на поверхности клетки, но при этом характерного влияния не оказывают. Такие вещества часто используют для лечения заболеваний, связанных с избыточной секрецией гормона или когда вредны даже «нормальные» концентрации. Например, некоторые злокачественные опухоли активно растут под влиянием определенных гормонов, и чтобы остановить рост опухоли, нужно «выключить» действие гормона. Так, опухолям предстательной железы для роста часто требуется стимулирующее влияние тестостерона. Один из способов лечения — назначить бикалутамид. Этот препарат связывается с тестостероновыми рецепторами опухоли, блокирует влияние тестостерона и тормозит рост опухоли.

При назначении гормональных препаратов на фоне другой терапии, в том числе и АРВТ, требуется обязательная проверка совместимости препаратов, как и в случае совместного назначения любых других лекарственных средств.

Зачем трансгендерные люди пьют гормоны? И как это работает?

Половые гормоны влияют не только на развитие и функцию репродуктивной системы, но также и на развитие вторичных половых признаков, формируя «мужской» или «женский» внешний облик. Поэтому прием половых гормонов часто является важной частью трансгендерного перехода: такая терапия влияет на внешность гораздо сильнее хирургический операций.

Источник статьи: http://spid.center/ru/articles/2764/