Рецепторы гормонов химическая природа рецепторов

Механизмы действия гормонов: рецепторы, регуляция продукции

Продукция любого гормона регулируется по принципу обратной связи. Существуют разные механизмы обратной связи. В некоторых из них управляющим сигналом является изменение уровня периферического гормона.

Регуляция продукции гормонов

в гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной, гипоталамо-гипофизарно-надпо-чечниковой и гипоталамо-гипофизарно-гонадной системах секреторная активность гипоталамуса и аденогипофиза зависит от уровня периферических гормонов — Т4 и Т3, кортизола и половых гормонов соответственно. При этом периферические гормоны действуют на клетки аденогипофиза и гипоталамуса через те же рецепторы, что и в прочих клетках-мишенях. В других механизмах управляющим сигналом является изменение уровня вещества, метаболизм которого регулируется гормоном. Например, главным регулятором секреции ПТГ служит уровень кальция, а регулятором секреции инсулина — уровень глюкозы. Обратная связь может быть как отрицательной, так и положительной. Например, тиреоидные гормоны тормозят секрецию ТТГ, а эстрадиол перед овуляцией стимулирует выброс ЛГ. Механизмы обратной связи выходят из строя при повреждении как центрального, так и периферического звеньев.

Механизмы обратной связи участвуют в поддержании гомеостаза и в ответ на метаболические сдвиги срабатывают в течение нескольких минут или часов. Поэтому и поломки этих механизмов проявляются быстро. Исключение составляет механизм регуляции сперматогенеза. От размножения сперматогониев до образования сперматозоидов проходит примерно 2,5 мес. ФСГ регулирует в основном заключительные этапы сперматогенеза, поэтому даже значительный дефицит ФСГ может долго не проявляться олигозооспермией.

Знание механизмов регуляции продукции гормонов — это основа диагностики эндокринных болезней. Во-первых, результаты измерения уровня гормона могут быть верно истолкованы только с учетом факторов, регулирующих его секрецию. Например, уровень Т4 у нижней границы нормы имеет диагностическое значение, если одновременно измерен уровень ТТГ, а интерпретировать результаты определения ПТГ или инсулина можно только в случае, когда известны уровни кальция или глюкозы. Во-вторых, одновременное повышение уровней гормона и вещества, от которого зависит его секреция, у больного без клинических проявлений избытка гормона — признак резистентности к этому гормону. Так, гиперинсулинемия на фоне гипергликемии говорит об инсулинорезистентности, а высокий уровень тестостерона на фоне избытка ЛГ — о резистентности к андрогенам. Напротив, одновременное повышение уровней гипофизарного и периферического гормонов у больного с клиническими признаками избытка периферического гормона указывает на гормонально-активную опухоль аденогипофиза. Пример — повышение уровней кортизола и АКТГ при гипофизарном синдроме Кушинга. Наконец, знание механизмов регуляции необходимо при планировании стиму-ляционных и супрессивных проб.

Механизмы действия гормонов

Как уже говорилось, на клетки-мишени действуют только зрелые, активные гормоны. Они созревают и активируются в эндокринных железах (проинсулин -» инсулин), в плазме (ангиотензин I —» ангиотензин II) или непосредственно в клетках-мишенях (тестостерон —> дигидротестостерон, тестостерон -> эстрадиол, Т4-> Т3). Механизмы действия разных гормонов различаются, но все они включают два главных звена: связывание гормона с внутриклеточным или мембранным рецептором и дальнейшую передачу сигнала.

Внутриклеточные рецепторы

К этому классу относятся прежде всего рецепторы тиреоидных гормонов, стероидов и ретиноидов. Все эти вещества проникают в клетку преимущественно путем простой диффузии по концентрационному градиенту. Внутри клетки они взаимодействуют с рецепторами, локализованными в цитоплазме или ядре. Таким образом формируются гормон-рецепторные комплексы, связывающиеся с регуляторными элементами определенных генов. Регуляторные элементы стимулируют или тормозят транскрипцию. В результате усиливается или подавляется синтез эффекторных белков, которые и обеспечивают реакцию клетки на действие гормона.

Конечный эффект взаимодействия гормон-рецепторных комплексов с ДНК зависит от нескольких факторов. Во-первых, один и тот же гормон может связываться с разными рецепторами. Например, выявлено 4 разновидности рецепторов тиреоидных гормонов и по меньшей мере 2 разновидности рецепторов ретиноидов. Во-вторых, многие гормон-рецепторные комплексы взаимодействуют с ДНК в виде димеров. Так, комплекс 1,25(OH)2D3 с рецептором витамина D образует гетеродимер с рецептором ретиноидов. Именно такие гетеродимеры связываются с регуляторными элементами генома. В-третьих, транскрипция регулируется не только гормон-рецепторными комплексами, но и связанными с ними белками — корепрессорами или коактиваторами.

Поскольку аминокислотные последовательности разных внутриклеточных рецепторов весьма сходны, предполагают, что все они произошли от общего предка — примитивного регулятора транскрипции. Все внутриклеточные рецепторы содержат консервативные гормонсвязывающий и ДНК-связывающий домены и вариабельный (или иммунодоминантный) N-концевой домен. Расшифровка первичной структуры рецепторов позволила выявить мутации, нарушающие действие гормонов, в частности — обусловливающие резистентность к гормонам.

Мембранные рецепторы

Выделяют несколько семейств рецепторов клеточной мембраны. Рецепторы разных семейств различаются как по строению, так и по механизму передачи сигнала.

Рецепторы, сопряженные с G-белками

К этому семейству относятся адренорецепторы, рецепторы АКТГ, ЛГ, ФСГ, ТТГ, АДГ, ПТГ, ХГ, ангиотензина, глюкагона, серотонина, дофамина и просгагландинов. Трансмембранные домены рецепторов функционально сопряжены с G-белками. В свою очередь, G-белки связаны с другими компонентами мембраны, участвующими в передаче сигнала. G-белки — это гетеротримеры, состоящие из субъединиц α, β и γ. У разных G-белков а-субъединицы структурно различаются (известно 15 их разновидностей) и определяют функциональные свойства белка. Например, Gs-белок, активирующий аденилатциклазу, содержит α_s-субъединицу, Gj-белок, ингибирующий аденилатциклазу, — агсубъединицу, a Gq-белок, активирующий фосфолипазу С, — α_q-субъединицу. Субъединицы β и γ разных G-белков идентичны; функции их не выяснены. Взаимодействие гормон-рецепторных комплексов с G-белками запускает реакции, в ходе которых образуются вторые посредники, управляющие метаболизмом клетки. Классический второй посредник — это цАМФ. Под влиянием гормонов, эффект которых опосредуется Gs- или Gj-белками, происходит активация либо ингибирование аденилатциклазы. В результате уровень цАМФ в клетке повышается либо снижается. Так действуют адреналин и норадреналин (через β-адренорецепторы), АДГ (через рецепторы типа V₂), глюкагон, АКТГ, ЛГ, ФСГ и ТТГ. Если эффект гормона опосредуется Gq-белком, то активация фосфолипазы С приводит к образованию ИФ₃ и ДАГ из фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата. ИФ3 повышает внутриклеточную концентрацию другого второго посредника — Са2+, который, в свою очередь, активирует Са2+-кальмодулинзависимые протеинкиназы. ДАГ непосредственно активирует протеин киназу С. Са -кальмодулинзависимые протеинкиназы и протеинкиназа С фосфорилируют многие эффекторные белки. Таким путем действуют ангиотензин П, адреналин и норадреналин (через а-адренорецепторы), а также АДГ (через рецепторы типа V₁).

Рецепторы с собственной тирозинкиназной активностью

Это семейство включает рецепторы инсулина и многих факторов роста (ИФР-1, ИФР-П, эпидермального и тромбоцитар-ного факторов роста, фактора роста фибробластов). В качестве примера рассмотрим рецептор инсулина. Это тетрамер, построенный из двух α- и двух β-субъединиц, соединенных дисульфидными связями. Внеклеточные α-субъединицы связывают инсулин. Бета-субъединицы содержат трансмембранные и внутриклеточные домены, причем последние обладают тирозинкиназной активностью.

Организация мембранных рецепторов разных классов

При взаимодействии инсулина с рецептором происходит аутофосфорилирование тирозиновых остатков внутриклеточных доменов, и эти домены приобретают способность фосфорилировать другие белки, участвующие в передаче сигнала. Доказано, что тиро-зинкиназная активность рецептора необходима для проявления эффекта инсулина. Мутации, нарушающие тирозинкиназную активность, приводят к тяжелой инсулинорезистентности.

Рецепторы, сопряженные с тирозинкиназами

Сюда относятся рецепторы СТГ, пролактина, эритропоэтина, некоторых цитокинов и колониестимулирующих факторов. Внутриклеточные домены таких рецепторов не имеют тирозинкиназной активности, однако связывание лиганда приводит к быстрому фосфорилированию тирозиновых остатков как в самом рецепторе, так и в других белках. Это фосфорилирование осуществляется разными тирозинкиназами, структурно связанными с внутриклеточными доменами рецепторов. Наибольшее значение имеют Янус-киназы. Они фосфорилируют цитоплазматические белки, передающие сигнал гормона и активирующие транскрипцию определенных генов, — факторы транскрипции STAT.

У СТГ-связывающего белка плазмы N-концевая последовательность идентична внеклеточному домену рецептора СТГ, поэтому предполагают, что СТГ-связывающий белок образуется путем отщепления внеклеточного домена. Роль СТГ-связывающего белка в регуляции роста, однако, не выяснена. Рецептор СТГ по структуре сходен с рецептором пролактина, что свидетельствует о происхождении генов этих рецепторов от общего предка. Мутации гена рецептора СТГ могут быть причиной карликовости Ларона.

Рецепторы с собственной гуанилатциклазиой активностью

Это рецепторы натрийуретических пептидов, в том числе — рецептор предсердного натрийуретического гормона. Внеклеточный домен рецептора связывает гормон, а внутриклеточный домен синтезирует цГМФ, который служит вторым посредником. Пока не ясно, как цГМФ опосредует действие предсердного натрийуретического гормона, однако показано, что в некоторых клетках цГМФ поддерживает открытое состояние катионных каналов.

Источник статьи: http://medicbolezni.ru/mehanizmyi-deystviya-gormonov-retseptoryi-regulyatsiya-produktsii/

Клетки мишени — это. Понятие, виды и механизм действия

Клетки мишени – это такие структурно-функциональные единицы, которые специфически взаимодействуют с гормонами при помощи особых белков-рецепторов. Определение в общем понятно, однако сама тема весьма объемная, и каждый ее аспект безусловно важен. Весь материал сразу охватить довольно сложно, поэтому сейчас речь пойдет лишь об основных моментах, касающихся клеток-мишеней, их видов и механизма воздействия.

Определение

Клетки-мишени – это очень интересный термин. Присутствующая в нем приставка логически обоснована. Ведь, по сути, каждая клетка организма является мишенью для гормонов. В момент их соприкосновения запускается специфическая биохимическая реакция. Осуществляемый далее процесс имеет непосредственное отношение к метаболизму.

То, насколько сильно будет реализован эффект, определяет концентрация гормона, вступившего в реакцию с клеткой-мишенью. Это, впрочем, не единственный ключевой фактор. Также роль играет скорость биосинтеза гормона, условия его созревания и специфика той среды, в которой происходит контактирование клетки с белком-переносчиком.

Кроме того, на биохимическом эффекте отражается антагонизм или синергизм гормональных воздействий. Например, адреналин и глюкагон (продуцируются в надпочечниках и поджелудочной железе соответственно) имеют схожее действие. Оба гормона активируют распад гликогена в печени.

А вот антагонистическое действие оказывают женские половые гормоны прогестерон и эстроген. Первый тормози сокращение матки, а второй, наоборот, усиливает их.

Понятие белков-рецепторов

Его следует изучить чуть более подробно. Клетки мишени – это, как уже было сказано, структурные единицы, взаимодействующие с гормонами. Но что собой представляют пресловутые белки-рецепторы? Так называются молекулы, которые имеют две главные функции:

Реагировать на физические факторы (на свет, например).
Связывать другие молекулы, которые несут регуляторы сигналы (нейромедиаторы, гормоны и т. п.).

Последняя функция наиболее значима. Благодаря конформационным изменениям, которые данные сигналы индуцируют, рецепторные белки запускают определенные биохимические процессы в клетке. Результатом становится реализация ее физиологического ответа на внешние сигналы.

Белки, кстати, могут располагаться на ядерной или наружной мембране клетке либо в цитоплазме.

Рецепторы

О них необходимо рассказать в отдельности. Рецепторы клеток-мишеней – это их конкретные химические структуры, в которых содержатся комплементарные участки, связывающиеся с гормоном. Именно в результате этого взаимодействия происходят все последующие биохимические реакции, которые приводят к итоговому эффекту.

Важно оговориться, что рецептор любого гормона – это белок, как минимум, с двумя доменами (элементы третичной структуры), различающимися по структуре и функциям.

Каковы же их функции? Рецепторы работают следующим образом: один из доменов связывает гормон, а второй производит сигнал, который применим к конкретному внутриклеточному процессу.

У стероидных биологически активных веществ все происходит немного по-другому. Да, рецепторы гормонов данной группы тоже имеют, как минимум, два домена. Вот только один из них осуществляет связывание, а второй ассоциируется с конкретным ДНК-участком.

Интересно, что во многих клетках есть так называемые резервные рецепторы – те, которые не участвуют в формировании биологического ответа.

Важно знать

Изучая пути действия гормонов на клетки мишени и прочие особенности данной темы, необходимо оговориться, что пока что большинство рецепторов недостаточно изучены. Почему? Потому что их выделение и дальнейшая очистка сложны. А вот содержание в клетках каждого рецептора довольно низкое.

Однако известен тот факт, что гормоны взаимодействуют с рецепторами химико-физическим путем. Между ними формируются гидрофобные и электростатические связи. Когда рецептор связывается с гормоном, белок-рецептор конформационно изменяется, в результате чего активируется их с сигнальной молекулой комплекс.

Нейромедиаторы

Так называются биологически активные вещества, главная функция которых – передавать электрохимические импульсы от нервных клеток и нейронов. Их еще называют «посредниками». Разумеется, на клетки-мишени воздействие нейромедиаторы также оказывают.

Точнее, «посредники» контактируют непосредственно с биохимическими рецепторами, о которых рассказывалось выше. Тот комплекс, который образуют эти два вещества, способен влиять на интенсивность определенных метаболических процессов (через цель посредников или непосредственно).

Так, например, один нейромедиаторы вызывают повышение возбудимости клетки-мишени и градуальную деполяризацию постсинаптической мембраны. Другие «посредники» могут оказать совершенно противоположное действие (тормозное).

Еще ряд веществ осуществляет блокирование и активацию рецепторов. К таковым относятся простагландины, нейроактивные пептиды и аминокислоты. Но на самом деле веществ, влияющих на процесс передачи информации, намного больше.

Виды действия гормонов на клетки-мишени

Всего их пять. Выделить эти виды можно в такой перечень:

Метаболическое. Проявляется в изменении проницаемости клеточных мембран, органоидов, а также активности внутриклеточных ферментов и их синтеза. Ярко выраженным метаболическим эффектом отличаются гормоны, вырабатываемые щитовидной железой.
Корригирующее. Это действие влияет на интенсивность функций, оказываемых клетками-мишенями. Его выраженность зависит от реактивности и исходного состояния. В качестве примера можно вспомнить оказываемое адреналином влияние на ЧСС.
Кинетическое. При оказании такого воздействия клетки-мишени переходят из спокойного состояния в активное. Ярким примером является реакция мускулатуры матки на окситоцин.
Морфогенетическое. Заключается в изменении размеров и формы клеток-мишеней. Соматотропин, к примеру, влияет на рост организма. А половые гормоны принимают непосредственное участие в формировании половых признаков.
Реактогенное. В результате этого действия изменяется чувствительность клеток-мишеней, их восприимчивость к другим медиаторам и гормонам. Холецистокинин и гастрин отражаются на возбудимости нервных клеток.

Взаимодействие с водорастворимыми гормонами

У него его своя специфика. Рассказывая о взаимодействии гормонов с клетками-мишенями, надо оговориться, что если они водорастворимые, то они оказывают влияние, не проникая внутрь – то есть, с поверхности цитоплазматической мембраны.

Вот какие этапы включает в себя данный процесс:

Образование на поверхности мембраны ГРК (гормон-рецепторный комплекс).
Последующая активация ферментов.
Формирование вторичных посредников.
Образование протеинкиназ определенной группы (ферменты, модифицирующие другие белки).
Активация фосфорилирования белков.

Описанный процесс, к слову, правильно называть рецепцией.

Взаимодействие с жирорастворимыми гормонами

Или, как их называют чаще всего – со стероидными. В данном случае оказывается другое действие гормонов на клетки-мишени. Потому что стероиды, в отличие от водорастворимых веществ, внутрь все-таки проникают.

Поэтапно это выглядит следующим образом:

Стероидный гормон контактирует с мембранным рецептором, после чего ГРК переносится в клетку.
Затем вещество связывается с цитоплазматическим белком-рецептором.
После этого ГРК переносится в ядро.
Осуществляется взаимодействие с третьим рецептором, что сопровождается образованием ГРК.
Следом ГРК связывается с ДНК и, конечно же, с хроматиновым акцептором.

Изучив этот путь действия гормонов на клетки-мишени, можно понять, что ГРК присутствует в ядре довольно долгое время. Потому все физиологические эффекты наступают спустя несколько часов после начала процесса.

Распознавание сигналов

И об этом пару слов тоже стоит сказать. Сигналы, поступающие в организм, бывают двух видов:

Внешние. Что это значит? То, что сигналы в клетку поступают из внешней среды.
Внутренние. Сигналы образуются, а затем действуют в одной и той же клетке. Нередко сигналами оказываются метаболиты, играющие роль аллостерических ингибиторов или активаторов.

Вне зависимости от типа, задачи у них одинаковые. Их можно выделить в такой перечень:

Исключение так называемых холостых метаболических циклов.
Поддержание на должном уровне гомеостаза.
Межклеточное и внутреннее согласование метаболических процессов.
Регуляция процессов образования и дальнейшего использования энергии.
Приспособление организма к изменениям в окружающей среде.

Если выражаться простым языком, то сигнальные молекулы являются эндогенными соединениями химического происхождения, которые благодаря осуществляемому с рецепторами взаимодействию обеспечивают управление проходящими в клетках-мишенях биохимическими реакциями.

Однако у них имеются особенности, о которых стоит знать. Сигнальные молекулы недолго живут, отличаются высокой биологической активностью, их действия уникальны, а еще у каждой из них может быть сразу несколько клеток-мишеней.

Кстати! Реакции на одну молекулу разных клеток-мишеней часто сильно отличаются.

Нервная и гуморальная регуляция

В рамках темы, касающейся механизмов действия гормонов на клетки-мишени, полезно будет обратить внимание и на эту тему. Сразу стоит отметить, что действие гормонов является скорей диффузным, а нервное влияние – дифференцированным. Все из-за их перемещения вместе с кровью.

Гуморальное влияние довольно медленно распространяется. Максимальная скорость, которой может достичь кровоток, варьируется от 0,2 до 0,5 м/с.

Но, несмотря на это, гуморальное влияние довольно-таки длительное. Оно может продолжаться часами, даже сутками.

К слову, часто в роли мишеней оказываются нервные окончания. Но почему же всегда речь идет про единую нейрогуморальную регуляцию? Потому что нервная система иннервирует железы внутренней секреции.

Поражение клеток-мишеней

Напоследок следует упомянуть и об этом. Выше была изучена специфика клеток-мишеней и клеточных рецепторов. Завершить тему стоит информацией о том, какие структурные единицы являются таким «магнитом» для ВИЧ – самого страшного вируса.

Для него клетками-мишенями являются те, на поверхности которых имеются CD4-рецпторы. Один лишь этот фактор обуславливает их взаимодействие с вирусом.

Сначала варион связывается с поверхностью клетки, происходит рецепция. Потом они сливаются с мембраной вируса. Он проникает внутрь клетки. Следом нуклеотид и РКН вируса высвобождаются. Геном интегрируется в клетку. Проходит определенное время (латентный период), и начинается трансляция белков вируса.

Все это сменяется активной репликацией. Заканчивается процесс высвобождением ВИЧ-белков и варионов из клеток во внешнюю среду организма, что чревато беспрепятственным заражением здоровых клеток. К сожалению, это весьма печальный пример, однако он понятно и доходчиво демонстрирует понятие «мишени» в рассматриваемом контексте.

Источник статьи: http://1ku.ru/obrazovanie/65086-kletki-misheni-jeto-ponjatie-vidy-i-mehanizm-dejstvija/