Рецепторы к гормонам могут локализоваться

Рецепторы к гормонам в цитоплазматической мембране

Рецепторы гормонов

Классификация по механизму действия

Классификация по месту образования

Классификация гормонов по биологическим функциям

Классификация гормонов

Гормоны классифицируются по химическому строению, биологическим функциям, месту образования и механизму действия.

Классификация по химическому строению. По химическому строению гормоны делят на 3 группы (табл. 12.1):

— производные арахидоновой кислоты – эйкозаноиды (оказывают местное действие)

Классификация гормонов по химическому строению

Клетки некоторых органов, не относящихся к железам внутренней секреции (клетки ЖКТ, клетки почек, эндотелия и др.), также выделяют гормоноподобные вещества (эйкозаноиды), которые действуют в местах их образования.

По биологическим функциям гормоны можно разделить на несколько групп (табл. 12.2.)

Классификация гормонов по биологическим функциям.

Эта классификация условна, поскольку одни и те же гормоны могут выполнять разные функции. Например, адреналин участвует в регуляции обмена липидов и углеводов и, кроме этого, регулирует артериальное давление, частоту сердечных сокращений, сокращение гладких мышц. Эстрогены регулируют не только репродуктивную функцию, но и оказывают влияние на обмен липидов, индуцируют синтез факторов свертывания крови.

По месту образования гормоны делятся на гормоны гипоталамуса, гипофиза, щитовидной железы, паращитовидных желез, поджелудочной железы, надпочечников, половых желез.

По механизму действия гормоны можно разделить на 3 группы:

1) Гормоны, не проникающие в клетку и взаимодействующие с мембранными рецепторами (пептидные, белковые гормоны, адреналин). Сигнал передается внутрь клетки с помощью внутриклеточных посредников (вторичные мессенджеры). Основной конечный эффект – изменение активности ферментов;

2) гормоны, проникающие в клетку (стероидные гормоны, тиреоидные гормоны). Их рецепторы находятся внутри клеток. Основной конечный эффект – изменение количества белков-ферментов через экспрессию генов;

3) гормоны мембранного действия (инсулин, тиреоидные гормоны). Гормон является аллостерическим эффектором транспортных систем мембран. Связывание гормона с мембранным рецептором приводит к изменению проводимости ионных каналов мембраны.

Основные свойства и особенности действия гормонов

1. Высокая биологическая активность. Гормоны регулируют метаболизм в очень малых концентрациях – 10 -8 – 10 -11 М.

2. Дистантность действия. Гормоны синтезируются в эндокринных железах, а биологические эффекты оказывают в других тканях-мишенях.

3. Обратимость действия. Обеспечивается адекватным ситуации дозированным освобождением и последующими механизмами инактивации гормонов. Время действия гормонов различно:

· пептидные гормоны: сек – мин;

· белковые гормоны: мин – часы;

3. Специфичность биологического действия.

4. Плейотропность (многообразие) действия. Например, катехоламины рассматривались как краткосрочные гормоны стресса. Затем было выявлено, что они участвуют в регуляции матричных синтезов и процессов, определяемых геномом: памяти, обучения, роста, деления, дифференциации клеток.

5. Дуализм регуляций (двойственность). Так, адреналин как суживает, так и расширяет сосуды. Йодтиронины в больших дозах увеличивают катаболизм белков, в малых – стимулируют анаболизм.

Биологическое действие гормонов проявляется через их взаимодействие с рецепторами клеток-мишеней. Клетки, наиболее чувствительные к влиянию определенного гормона, называют клеткой-мишенью. Специфичность гормонов по отношению к клеткам-мишеням обусловлена наличием у клеток специфических рецепторов, которые входят в состав плазматических мембран.

Рецепторы – это специфические структуры клетки, обладающие высоким сродством по отношению к одному определенному гормону.

Рецепторы по химической природе являются, сложными белками (гликопротеинами). Рецепторы пептидных гормонов и адреналина располагаются на поверхности мембраны и содержат три домена. Первый домен расположен на внешней стороне клеточной мембраны, содержит гликозилированные участки и обеспечивает узнавание и связывание гормона. Второй домен – трансмембранный. Третий (цитоплазматический) домен создает химический сигнал в клетке.

Рецепторы стероидных и тиреоидных гормонов содержат три функциональные области:

— домен узнавания и связывания гормона;

— домен, отвечающий за связывание с другими белками, вместе с которыми участвует в регуляции транскрипции.

Механизм передачи гормональных сигналов через мембранные рецепторы

Гормоны (первичные посредники) связываются с рецепторами на поверхности клеточной мембраны и образуют комплекс гормон-рецептор. Этот комплекс трансформирует сигнал первичного посредника путем изменения концентрации внутри клетки вторичных посредников. Вторичными посредниками являются: циклический АМФ (цАМФ), цГМФ, инозитолтрифосфат (ИФ₃), диацилглицерол (ДАГ); Са 2+ , NO (оксид азота II).

1. Аденилатциклазная система.

Гормоны, взаимодействие которых с рецептором клетки-мишени приводит к образованию цАМФ действуют через систему, включающую: белок-рецептор, G-белок и фермент аденилатциклазу.

Известно более 200 различных G-белков. В отсутствие гормона G-белок связан с ГДФ и неактивен. Образование комплекса гормон-рецептор приводит к конформационным изменениям G-белка, замене ГДФ на ГТФ и активации G-белка. Существуют G_S-стимулирующий и G_I-ингибирующий аденилатциклазу белки.

Последовательность событий, приводящих к изменению активности аденилатциклазы:

— связывание гормона с рецептором;

— комплекс гормон-рецептор взаимодействует с G-белком, изменяя его конформацию;

— вследствие изменения конформации G-белка происходит замена ГДФ на ГТФ;

— комплекс G_S-белок • ГТФ активирует аденилатциклазу (комплекс G_I-белок • ГТФ ингибирует аденилатциклазу);

— активация аденилатциклазы приводит к увеличению скорости образования цАМФ из АТФ.

Далее образовавшийся под действием аденилатциклазы цАМФ активирует протеинкиназу А. Активированная протеинкиназа А фосфорилирует ферменты и другие белки, что сопровождается изменением функциональной активности белков-ферментов(активацией или ингибированием).

Протеинкиназа – это внутриклеточный фермент, который может существовать в двух формах. В отсутствие цАМФ протеинкиназа представлена тетрамером, состоящим из двух каталитических (2С) и двух регуляторных (2R) субъединиц (неактивный фермент). В присутствии цАМФ протеинкиназный комплекс обратимо диссоциирует на одну 2R-субъединицу и две свободные каталитические субъединицы С. Субъединицы С обладают ферментативной активностью.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

Лучшие изречения: Учись учиться, не учась! 10628 — | 8005 — или читать все.

1. Классификация гормонов по химическому строению

По химическому строению гормоны делят на 3 группы: пептидные (или белковые), стероидные и непептидные производные аминокислот.

Классификация гормонов по химическому строению

Адренокортикотропный гормон (кортикотропин, АКТГ)

Гормон роста (соматотропин, ГР, СТГ)

Тиреотропный гормон (тиреотропин, ТТГ)

Лактогенный гормон (пролактин, ЛТГ)

Лютеинизирующий гормон (лютропин, ЛГ)

Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ)

Меланоцитстимулирующий гормон (МСГ)

Хорионический гонадотропин (ХГ)

Антидиуретический гормон (вазопрессин, АДГ)

Паратиреоидный гормон (паратгормон, ПТГ)

2. Классификация гормонов по биологическим функциям

По биологическим функциям гормоны можно разделить на несколько групп. Эта классификация условна, поскольку одни и те же гормоны могут выполнять разные функции. Например, адреналин участвует в регуляции обмена жиров и углеводов и, кроме этого, регулирует частоту сердечных сокращений, АД, сокращение гладких мышц. Кортизол не только стимулирует глюконеогенез, но и вызывает задержку NaCl.

Классификация гормонов по биологическим функциям

Обмен углеводов, липйдов, аминокислот

Инсулин, глюкагон, адреналин, кортизол, тироксин, соматотропин

Альдостерон, антидиуретический гормон

Паратгормон, кальцитонин, кальцитриол

Эстрадиол, тестостерон, прогестерон, гонадотропные гормоны

Синтез и секреция гормонов эндокринных желёз

Тропные гормоны гипофиза, либерины и статины гипоталамуса

Изменение метаболизма в клетках, синтезирующих гормон

Эйкозаноиды, гистамин, секретин, гастрин, соматостатин, вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), цитокины

81. Клетки-мишени и клеточные рецепторы гормонов. Рецепторы цитоплазматических мембран, рецепторы, локализованные в цитоплазме. Регуляция количества и активности рецепторов. Механизмы трансдукции сигналов рецепторами мембран, G-белок.

Клетки-мишени — это клетки, которые специфически взаимодействуют с гормонами с помощью специальных белков-рецепторов. Эти белки-рецепторы располагаются на наружной мембране клетки, или в цитоплазме, или на ядерной мембране и на других органеллах клетки.

Механизмы действия гормонов на клетки-мишени. В зависимости от строения гормона существуют два типа взаимодействия. Если молекула гормона липофильна, (например, стероидные гормоны), то она может проникать через липидный слой наружной мембраны клеток-мишеней. Если молекула имеет большие размеры или является полярной, то ее проникновение внутрь клетки невозможно. Поэтому для липофильных гормонов рецепторы находятся внутри клеток-мишеней, а для гидрофильных — рецепторы находятся в наружной мембране.

Для получения клеточного ответа на гормональный сигнал в случае гидрофильных молекул действует внутриклеточный механизм передачи сигнала. Это происходит с участием веществ, которых называют вторыми посредниками. Молекулы гормонов очень разнообразны по форме, а «вторые посредники» — нет.

Надежность передачи сигнала обеспечивает очень высокое сродство гормона к своему белку-рецептору.

Что такое посредники, которые участвуют во внутриклеточной передаче гуморальных сигналов? Это циклические нуклеотиды (цАМФ и цГМФ), инозитолтрифосфат, кальций-связывающий белок — кальмодулин, ионы кальция, ферменты, участвующие в синтезе циклических нуклеотидов, а также протеинкиназы — ферменты фосфорилирования белков. Все эти вещества участвуют в регуляции активности отдельных ферментных систем в клетках-мишенях.

Регуляция количества и активности рецепторов

Концентрация рецепторов внутри клетки или на её поверхности и их сродство к данному гормону в норме регулируются различными способами, а также могут меняться при заболеваниях или при использовании гормонов или их агонистов в качестве лекарственных средств. Например, при воздействии β-адренергических агонистов на клетки в течение нескольких минут в ответ на новое добавление агониста прекращается активация аденилатциклазы, и биологический ответ исчезает. Такое снижение чувствительности рецептора к гормону (десенситизация) может происходить в результате изменения количества рецепторов по механизму понижающей регуляции. Гормон связывается с рецептором, комплекс гормон-рецептор путём эндоцитоза проникает в клетку (интернализуется), где часть рецепторов подвергается протеолитическому расщеплению под действием ферментов лизосом, а часть инактивируется, отделяясь от других мембранных компонентов. Это приводит к уменьшению количества рецепторов на плазматической мембране. Например, в случае инсулина, глюкагона, катехоламинов это происходит в течение нескольких минут или часов. При снижении концентрации гормона рецепторы возвращаются на поверхность клетки, и чувствительность к гормону восстанавливается. Активность рецептора, т.е. его сродство к гормону, может изменяться также в результате ковалентной модификации, главным образом путём фосфорилирования. Концентрация внутриклеточных рецепторов может также регулироваться по механизму индукции и репрессии.

G-белки (ГТФ-связывающие белки) — универсальные посредники при передаче сигналов от рецепторов к ферментам клеточной мембраны, катализирующим образование вторичных посредников гормонального сигнала. G-белки — олигомеры, состоящие из α, β и γ-субъединиц. Состав димеров βγ незначительно различаются в разных тканях, но в пределах одной клетки все G-белки, как правило, имеют одинаковый комплект βγ-субъединиц. Поэтому G-белки принято различать по их α-субъединицам. Выявлено 16 генов, кодирующих различные α-субъединицы G-белков. Некоторые из генов имеют более одного белка,, вследствие альтернативного сплайсинга РНК.

Каждая α-субъединица в составе G-белка имеет специфические центры:

взаимодействия с рецептором;

связывания с βγ-субъединицами;

фосфорилирования под действием протеинкиназы С;

взаимодействия с ферментом аденилатциклазой или фосфолипазой С.

В структуре G-белков отсутствуют α-спиральные, пронизывающие мембрану домены. G-белки относят к группе «заякоренных» белков.

82. Циклические АМФ и ГМФ как вторичные посредники. Активация протеинкиназ и фосфорилирование белков, ответственных за проявление гормонального эффекта.

Если сигнал воспринимается мембранными рецепторами, то схему передачи информации можно представить так:

взаимодействие рецептора с сигнальной молекулой (первичным посредником);

активация мембранного фермента, ответственного за образование вторичного посредника;

образование вторичного посредника цАМФ, цГМФ, ИФ3, ДАТ или Са 2+ ;

активация посредниками специфических белков, в основном протеинкиназ, которые, в свою очередь, фосфорилируя ферменты, оказьюают влияние на активность внутриклеточных процессов.

Несмотря на огромное разнообразие сигнальных молекул, рецепторов и процессов, которые они регулируют, существует всего несколько механизмов трансмембранной передачи информации: с использованием аденилатциклазной системы, инозитолфосфатной системы, каталитических рецепторов, цитоплазматических или ядерных рецепторов.

Гуанилатциклаза катализирует образование цГМФ из ГТФ, одного из важных посредников внутриклеточной передачи сигнала (рис. 5-32, 5-33). Гуанилатциклаза находится в клетке, как в мембранносвязанном состоянии, так и в цитозольном.

Соотношения этих двух форм фермента в различных тканях разное. Например, в клетках тонкого

Рис. 5-32. Образование 3′,5′-циклического ГМФ (цГМФ).

Рис. 5-33. Регуляция активности мембранной (1) и цитозольной (2) гуанилатциклазы.

кишечника 90% гуанилатциклазы находится в мембранах, а в лёгких и печени — лишь 20%. Цитозольная и мембранносвязанная гуанилатциклазы различаются не только по локализации, но и по молекулярной массе, активности, способу регуляции.

Цитозольная форма гуанилатциклазы состоит из двух субъединиц (α и β) и содержит в своём составе простетическую группу — гем. В области гема связывается активатор этой формы гуанилатциклазы — оксид азота (NO), образующийся из аргинина под действием фермента синтазы оксида азота (см. раздел 9).

Мембраннсювязанная гуанилатциклаза — трансмембранный гликопротеин. Внутриклеточный домен гуанилатциклазы проявляет каталитическую активность, внеклеточный домен служит рецептором. Присоединение активатора к рецептору вызывает изменение конформации в мембранном и цитозольном доменах и, как следствие, активацию гуашиатциклазы. В тканях человека присутствуют 3 типа мембранносвязанных гуанилатциклаз, в активации которых принимают участие специфические регуляторы — предсердный натрийуретический фактор (ПНФ), натрийурети-ческий пептид из мозга и кишечный пептид гуанилин.

В клетках тканей выявлены 3 основных типа внутриклеточных рецепторных белков, с которыми взаимодействует цГМФ: цГМФ-зависимая протеинкиназа (протеинкиназа G), цГМФ-регулируемые ионные каналы и цГМФ-регулируемая фосфодиэстераза, специфичная к цАМФ (катализирует превращение цАМФ в АМФ).

цГМФ играет важную роль в регуляции Са 2+ -гомеостаза в различных типах клеток. Повышение концентрации цГМФ приводит к понижению концентрации Са 2+ как в результате активации Са 2+ -АТФ-аз, так и за счёт подавления

рецепторзависимого поступления этого иона в цитоплазму клетки. Эти эффекты опосредованы действием протеинкиназы G на мембранные белки, участвующие в обмене Са 2+ .

Фермент аденилатциклаза, катализирующий превращение АТФ в цАМФ (рис. 5-36), — ключевой фермент аденилатциклазной системы передачи сигнала. Аденилатциклаза обнаружена во всех типах клеток.

Фермент относят к группе интегральных белков клеточной мембраны, он имеет 12 трансмембранных доменов. Внеклеточные фрагменты аденилатциклазы гликозилированы. Цитоплазматические домены аденилатциклазы имеют два каталитических центра, ответственных за образование цАМФ — вторичного посредника, участвующего в регуляции активности фермента протеинкиназы А.

На активность аденилатциклазы оказывают влияние как внеклеточные, так и внутриклеточные регуляторы. Внеклеточные регуляторы (гормоны, эйкозаноиды, биогенные амины) осуществляют регуляцию через специфические рецепторы, которые с помощью α-субъединиц G-белков передают сигналы на аденилатциклазу. α_s-Субъединица (стимулирующая) при взаимодействии с аденилатциклазой активирует фермент, α-субъединица (ингибирующая) ингибирует фермент. В свою очередь, аденилатциклаза стимулирует проявление ГТФ-фосфатазной

Рис. 5-36. Образование циклического аденозинмонофосфата (цАМФ).

активности α-субъединиц. В результате дефосфорилирования ГТФ образуются субъединицы α_s-ГДФ и α_i-ГДФ, не комплементарные аденилатциклазе.

Из 8 изученных изоформ аденилатциклазы 4 — Са 2+ -зависимые (активируются Са 2+ ). Регуляция аденилатциклазы внутриклеточным кальцием позволяет клетке интегрировать активность двух основных вторичных посредников цАМФ и Са 2+ .

Активация протеинкиназы А (ПКА)

Молекулы цАМФ могут обратимо соединяться с регуляторными субъединицами ПКА.

Присоединение цАМФ к регуляторным субъединицам (R) вызывает диссоциацию комплекса С₂R₂ на комплекс цАМФ₄ R₂ и С + С.

Активная протеинкиназа А фосфорилирует специфические белки по серину и треонину, в результате изменяются конформация и активность фосфорилированных белков, а это приводит к изменению скорости и направления регулируемых ими процессов в клетке.

Концентрация цАМФ.в клетке может регулироваться, она зависит от соотношения активностей ферментов аденилатциклазы и фосфодиэстеразы.

Большую роль в регуляции внутриклеточной сигнальной системы играет белок AKAP_s. «Заякоренный» белок AKAPs участвует в сборке ферментных комплексов, включающих не только

Рис. 5-41. Аденилатциклазная система.

протеинкиназу А, но и фосфодиэстеразу и фосфопротеинфосфатазу.

Каскадный механизм усиления и подавления сигнала. Передача сигнала от мембранного рецептора через G-белок на фермент аденилатциклазу служит примером каскадной системы усиления этого сигнала. Одна молекула, активирующая рецептор, может «включать» несколько G-белков, и затем каждый активирует несколько молекул аденилатциклазы с образованием тысяч молекул цАМФ. На этом этапе сигнал усиливается в 10 2 -10 3 раз. Образующийся цАМФ «включают» другой фермент — протеинкиназу А, усиливая сигнал ещё в 1000 раз. Фосфорилирование ферментов протеинкиназой А ещё больше усиливает сигнал, в результате суммарное усиление равно 10 6 -10 7 раз. Таким образом, по механизму каскадного усиления одна молекула регулятора способна изменить активность миллионов других молекул.

Но для любой из систем трансмембранной передачи сигнала клетка имеет другую еистему, подавляющую этот сигнал. Каждый из этапов в ферментном каскаде находится под контролем специальных подавляющих этот сигнал механизмов. Например, длительное действие гормона приводит к десенсибилизации мембранных рецепторов: они либо инактивируются, либо вместе с гормоном погружаются в клетку посредством эндоцитоза. В результате десенсибилизации рецепторов степень активации аденилатциклазной системы снижается. Если в клетке длительное время повышена концентрация цАМФ (повышена активность протеинкиназы А), может происходить фосфорилирование кальциевых каналов, что приводит к повышению концентрации Са 2+ в клетке. Кальций активирует Са 2+ -зависимую фосфодиэстеразу, катализирующую превращение цАМФ в АМФ. В результате инактивации протеинкиназы А (R₂C₂) снижается скорость фосфорилирования специфических ферментов. Завершает «выключение» системы фосфопротеинфосфатаза, дефосфорилирующая фосфопротеины.

83. Фосфатидилнозитольный цикл как механизм внутриклеточных коммуникаций. Инозитол 1,4,5-трифосфат и диацилглицерол – вторичные посредники передачи сигнала. Иона кальция как вторичные посредники, кальмадулин.

Функционирование инозитолфосфатной системы трансмембранной передачи сигнала (рис. 5-42) обеспечивают: R (рецептор), фосфолипаза С, G_plc — белок, активирующий фосфолипазу С, белки и ферменты мембран и цитозоля.

Последовательность событий, приводящих к активации фосфолипазы С:

связывание сигнальной молекулы, например гормона с рецептором (R), вызывает изменение конформации и увеличение сродства к О_р1с-белку.

образование комплекса [Г] [К][С_рlс-ГДФ] приводит к снижению сродства α-протомера С_рlс-белка к ГДФ и увеличению сродства к ГТФ. ГДФ заменяется на ГТФ.

это вызывает диссоциацию комплекса; отделившаяся α-субъединица, связанная с молекулой ГТФ, приобретает сродство к фос-фолипазе С.

Рис. 5-42. Инозитолфосфатная система.

α-ГТФ взаимодействует с фосфолиггазой С и активирует её. Под действием фосфолипа-зы-С происходит гидролиз липида мембраны фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата (ФИФ₂).

в ходе гидролиза образуется и выходит в цитозоль гидрофильное вещество инозитол-1,4,5-трифосфат (ИФ₃). Другой продукт реакции диацилглицерол (ДАГ) остаётся в мембране и участвует в активации фермента протеинкиназы С (ПКС).

инозитол-1,4,5-трифосфат (ИФ₃) связывается специфическими центрами Са₂₊-канала мембраны ЭР, это приводит к изменению конформации белка и открытию канала — Са 2+ поступает в цитозоль. В отсутствие в цитозоле ИФ₃ канал закрыт.

Активация протеинкиназы С

Повышение концентрации Са 2+ в цитозоле клетки увеличивает скорость взаимодействия Са 2+ с неактивным цитозольным ферментом протеинкиназой С (ПКС) и белком кальмо-дулином, таким образом сигнал, принятый рецептором клетки, раздваивается.

Связывание протеинкиназы С с ионами кальция позволяет ферменту вступать в кальций-опосредованное взаимодействие с молекулами «кислого» фосфолипида мембраны, фосфатидилсерина (ФС). Диацилглицерол, занимая специфические центры в протеинкиназе С, ещё более увеличивает её сродство к ионам кальция.

На внутренней стороне мембраны образуется ферментативный комплекс — [ПКС][Са 2+ ] [ДАГ][ФС] — активная протеинкиназа С, фосфорилирующая специфические ферменты по серину и треонину.

Участие белка кальмодулина в инозитолфосфатной передаче сигнала

В клетках многих тканей присутствует белок кальмодулин, который функционирует как внутриклеточный рецептор Са 2+ , он имеет 4 центра для связывания Са 2+ . Комплекс [кальмодулин] -[4 Са 2+ ] не обладает ферментативной активностью, но взаимодействие комплекса с различными белками и ферментами приводит к их активации.

Как и большинство систем трансмембранной передачи сигналов, инозитолфосфатная система имеет не только механизм усиления, но и механизм подавления сигнала. Присутствующие в цитозоле инозитол-1,4,5-трифосфат (ИФ₃) и диацилглицерол (ДАТ) в мембране могут в результате серии реакций опять превращаться в фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (ФИФ₂). Ферменты, катализирующие восстановление фосфолипида, активируются фосфорилированием протеинкиназой С.

Концентрация Са 2+ в клетке снижается до исходного уровня при действии Са 2+ -АТФ-аз цито-плазматической мембраны и ЭР, а также Na + /Ca 2+ -и Н + /Са 2+ -транслоказ (активный антипорт) клеточной и митохондриальной мембран.

Функционирование транслоказ Са 2+ и Са 2+ -АТФ-аз может активироваться:

комплексом [кальмодулин] [4 Са 2+ ];

протеинкиназой А (фосфорилированием);

протеинкиназой G (фосфорилированием). Понижение концентрации Са 2+ в клетке и

диацилглицерола в мембране приводит к изменению конформации протеинкиназы С, снижению её сродства к фосфатидилсерину, фермент диссоциирует в цитозоль (неактивная форма). Фосфорилированные протеинкиназой С ферменты и белки под действием фосфопротеинфосфатазы переходят в дефосфорилированную форму.

84. Передача сигналов через внутриклеточные рецепторы. Образование комплекса гормон-рецептор и его взаимодействие с ДНК, гормон чувствительные элементы (HRE). Передача сигналов через рецепторы сопряженные с ионными каналами. Строение рецептора ацетилхолина.

Передача сигналов через внутриклеточные рецепторы

Стероидные и тиреоидные гормоны связываются с рецепторами внутри клетки и регулируют скорость транскрипции специфических генов (рис. 11-5).

В отсутствие гормона внутриклеточные рецепторы связаны обычно с другими белками в цитозоле или ядре. Например, рецепторы глюкокортикоидов образуют в цитозоле комплекс с шапероном, что препятствует связыванию рецептора с молекулой ДНК (рис. 11-6).

Взаимодействие гормона с центром связывания на С-концевом участке полипептидной цепи рецептора вызывает конформационные изменения и освобождение рецептора от шаперона. Происходит объединение 2 молекул рецептора с образованием гомодимера. Димер рецептора узнаёт специфическую последовательность нуклеотидов, которая расположена в промоторной области гена. Взаимодействие со специфическим участком ДНК HRE (от англ, hormone response element, элемент, реагирующий на воздействие гормона) обеспечивает центральный домен рецептора. Этот домен содержит аминокислотную последовательность, образующую 2 «цинковых пальца». В каждом «цинковом пальце» атом цинка связан с 4 остатками цистеина (рис. 11-7).

В структуре одного «цинкового пальца» имеется последовательность аминокислот, отвечающая за связывание с ДНК, а второй «цинковый

Рис. 11-5. Передача гормональных сигналов через внутриклеточные рецепторы (рецепторы стероидных гормонов могут находиться в цитоплазме и ядре).

палец» содержит последовательность аминокислот, участвующую в димеризации рецепторов. Взаимодействие комплекса гормон-рецептор с определённой последовательностью нуклеотидрв в промоторной части ДНК приводит к активации транскрипции.

Рецепторы тиреоидных гормонов всегда связаны с ДНК. В отсутствие гормонов соответствующие рецепторы ингибируют экспрессию генов. Напротив, взаимодействие с гормоном превращает их в активаторы транскрипции.

Трансмембранная передача сигнала

Важное свойство мембран — способность воспринимать и передавать внутрь клетки сигналы из внешней среды. «Узнавание» сигнальных молекул осуществляется с помощью белков-рецепторов, встроенных в клеточную мембрану клеток-мишеней или находящихся в клетке. Клетку-мишень определяют по способности избирательно связывать данную сигнальную молекулу с помощью рецептора.

Если сигнал воспринимается мембранными рецепторами, то схему передачи информации можно представить так:

взаимодействие рецептора с сигнальной молекулой (первичным посредником);

активация мембранного фермента, ответственного за образование вторичного посредника;

образование вторичного посредника цАМФ, цГМФ, ИФ3, ДАГ или Са 2+ ;

активация посредниками специфических белков, в основном протеинкиназ, которые, в свою очередь, фосфорилируя ферменты, оказывают влияние на активность внутриклеточных процессов.

Несмотря на огромное разнообразие сигнальных молекул, рецепторов и процессов, которые они регулируют, существует всего несколько механизмов трансмембранной передачи информации: с использованием аденилатциклазной системы, инозитолфосфатной системы, каталитических рецепторов, цитоплазматических или ядерных рецепторов.

Сигнальные молекулы — гормоны, медиаторы, факторы роста, NO

Сигнальными молекулами могут быть неполярные и полярные вещества. Неполярные вещества, например стероидные гормоны, проникают в клетку, проходя через липидный бислой. Полярные сигнальные молекулы в клетку не проникают, но связываются специфическими рецепторами клеточных мембран. Такое взаимодействие вызывает цепь последовательных событий в самой мембране и внутри клетки. К полярным сигнальным молекулам относят белковые гормоны (глюкагон, инсулин), нейромедиаторы (ацетилхолин, глицин, γ-аминомасляная кислота), факторы роста.

По локализации различают мембранные, цитоплазматические и ядерные рецепторы. По другой классификации все рецепторы можно разделить на быстроотвечающие (в пределах миллисекунд) и медленноотвечающие, в пределах нескольких минут или даже часов, что характерно для гормонов, передающих сигнал на внутриклеточные рецепторы. Рецепторы первого типа — интегральные олигомерные белки, содержащие субъединицу, имеющую центр для связывания сигнальной молекулы и центральный ионный канал.

Участие рецепторов в трансмембранной передаче сигнала.

Рецепторы: 1 — связанные с ионными каналами, например рецептор ГАМК; 2 — с каталитической активностью (рецептор инсулина); 3 — передающие сигнал на фосфолипазу С, например α₁-адренорецептор; 4 — с каталитической активностью (гуанилатциклаза, рецептор ПНФ- предсердного натрийуретического фактора ); 5 — передающие сигнал на аденилатциклазу, например β-адренорецепторы; 6 — связывающие гормон в цитозоле или ядре, например рецептор кортизола.

Рецепторы второго типа, локализованные в мембранах и не связанные с каналами, подразделяют на 2 большие группы: каталитические рецепторы, обладающие собственной тирозинкиназной или гуанилатциклазной активностью, и рецепторы, взаимодействующие через G-белок с мембранным ферментом. Связывание лиганда (например, гормона) с рецептором на наружной стороне клеточной мембраны приводит к изменению активности цитоплазматического фермента, который, в свою очередь, инициирует клеточный ответ, т.е. через мембрану переносится информация, а не заряды или растворённые молекулы.

В случае цитоплазматических рецепторов через мембрану проходит гормон, а информация о присутствии гормона в клетке с помощью рецептора передаётся в ядро.

Различные клетки организма в зависимости от выполняемых ими функций имеют определённый набор рецепторов. В мембране одной клетки может быть более десятка разных типов рецепторов. Взаимодействуя с рецептором, внеклеточные химические посредники оказывают влияние на метаболизм и функциональное состояние (пролиферация, секреция и т.д.) клеток-мишеней.

Взаимодействие гормонов с рецепторами, сопряженными с G-белками, приводит к активации аденилатциклазной или инозитолфосфатной регуляторных систем.

Гормональные рецепторы

Содержание

Связывание гормона с рецептором [ править | править код ]

Возникновению биологической реакции в ответ на гормональное воздействие должно предшествовать связывание гормона с рецептором клетки-мишени. В этом сценарии рецептор лучше рассматривать в качестве посредника, который преобразует внеклеточное сообщение, переданное с гормоном, во внутриклеточный сигнал, итогом которого станет специфический клеточный ответ.

Все гормональные рецепторы, описанные к настоящему времени, содержат только один сайт связывания, так что в любой момент времени комплекс с рецептором может формировать только одна молекула гормона. В отличие от ферментативных реакций, где связывание субстрата с ферментом приводит к изменению его структуры, гормон при связывании с рецептором никаким изменениям не подвергается. Следует также отметить, что взаимодействие гормон — рецептор сводится к образованию нековалентной обратимой связи, т. е. является временным.

После связывания рецептора с гормоном его трехмерная структура претерпевает определенные изменения. Именно эти конформационные изменения приводят к активации эффекторного участка рецептора и запуску цепи событий, приводящих в результате к клеточному ответу, характерному для данного гормона. Важно понимать, что несмотря на обратимость связывания рецептора с гормоном, биологические процессы, которые инициируются вследствие образования комплекса гормон — рецептор, продолжаются еще в течение некоторого времени после диссоциации этого комплекса. С другой стороны, индуцированный клеточный ответ в отсутствие образования дополнительных комплексов гормон — рецептор будет ограниченным, следовательно, для подержания клетки-мишени в активированном состоянии на протяжении продолжительного периода времени с целью сохранения гомеостаза содержание гормона в крови должно оставаться на постоянном уровне, чтобы новые молекулы гормона могли взаимодействовать с освободившимися рецепторами.

Типы рецепторов и способы передачи гормонального сигнала [ править | править код ]

В случае любой ткани-мишени и любого гормона возникновению биологической реакции, индуцированной гормоном, должно предшествовать его связывание со специфическим рецептором, который экспрессируется гормончувствителыюй клеткой. Несмотря на широкий спектр гормонов, продуцируемых эндокринной системой, и разнообразие типов клеток, чувствительных к этим гормонам, все рецепторы на основании их локализации можно разделить на две обширные группы: 1) мембранные или поверхностные и 2) внутриклеточные рецепторы. Мембранные рецепторы располагаются в плазматической мембране клетки-мишени и взаимодействуют с белково-пептидными гормонами и катехоламинами. Как видно из их названия, внутриклеточные рецепторы находятся внутри клетки и взаимодействуют со стероидными и тиреоидными гормонами, которые представляют собой небольшие липофильные молекулы, с легкостью проникающие в клетку через плазматическую мембрану.

Внутриклеточные рецепторы [ править | править код ]

Вследствие того что внутриклеточные рецепторы находятся в свободном состоянии, существует некоторая несогласованность в данных об их точной локализации. Первоначально считалось, что свободные внутриклеточные рецепторы находятся в клеточном цитозоле и после взаимодействия с гормоном комплекс гормон — рецептор перемещается в ядро. Однако в настоящее время стало очевидным, что даже в несвязанном состоянии внутриклеточные рецепторы для большинства стероидных гормонов располагаются преимущественно в ядре. Исключение составляет глюкокортикоидный рецептор, который в несвязанном состоянии расположен на внешней части ядерной мембраны (Lazar, 2003). Все рецепторы липофильных гормонов имеют одну общую особенность — до момента связывания с гормоном они остаются неактивными. Отличительной чертой такого неактивного состояния является то, что рецептор обычно находится в комплексе с белками теплового шока (БТШ), в частности БТШ90 (Joab et al., 1984; Catelli et al., 1985). После связывания гормона с рецептором происходит диссоциация его комплекса с белком-шапероном и освободившиеся рецепторы образуют димеры. В таком “активированном” состоянии цитоплазматические и ядерные рецепторы перемещаются к ядерной ДНК, где они взаимодействуют с гормончувствительными элементами (hormone response elements, HREs). Благодаря взаимодействию с гормончувствительными элементами ДНК гормонрецепторный комплекс получает возможность регулировать транскрипцию специфических генов. Внутриклеточные рецепторы, соответственно, принадлежат к большому семейству факторов, осуществляющих регуляцию транскрипции, или транскрипционных факторов.

Определение аминокислотной последовательности внутриклеточных рецепторов позволило понять механизмы их взаимодействия с гормонами и ДНК. На С-концевом участке белка расположена последовательность длиной около 250 аминокислотных остатков, обладающих липофильпыми свойствами и образующих пространственный “карман», способный связывать стероидные и тиреоидные гормоны. Уникальная последовательность аминокислот, формирующих этот карман, определяет специфичность рецептора но отношению к определенному гормону.

Связывание комплекса гормон —рецептор со специфическими гормон-чувствительными элементами, ассоциированными с гормонзависимыми генами, осуществляется ДНК-связывающим компонентом, состоящим примерно из 70 аминокислот, которые также располагаются на С-конце белка-рецептора. Общей чертой всех ДНК-связывающих доменов является наличие двух высококонсервативных участков, которые называются “цинковыми пальцами” (“zinc fingers») и непосредственно отвечают за взаимодействие с ДНК (Scheidereit et al., 1986). Последующая транскрипция осуществляется транскрипционным комплексом, в состав которого входят также “общие факторы транскрипции” и “позитивно действующие кофакторы” (McKenna et al., 1999). Эти коактиваторы усиливают скорость транскрипции, по крайней мере отчасти, за счет раскручивания двойной спирали ДНК и стимуляции РНК-полимеразы (Kuo, Allis, 1998).

Таким образом, цепь последовательных событий, обусловленных воздействием стероидных или тиреоидных гормонов на клетку-мишень, выглядит следующим образом:

• проникновение гормона в клетку путем простой диффузии;
• формирование комплекса гормон—рецептор;
• диссоциация от БТШ и димеризация рецепторов;
• перемещение к ДНК;
• связывание с гормончувствительными элементами;
• образование транскрипционных комплексов;
• синтез специфических мРНК;
• трансляция в цитозоле белков, кодируемых мРНК.

В качестве иллюстрации эффективности и комплексности гормонального воздействия можно привести действие одного липофильного гормона, который при взаимодействии со своими внутриклеточными рецепторами обладает способностью регулировать транскрипционную активность нескольких генов, изменяя таким образом синтез нескольких белков. Тем не менее все эти события являются хорошо скоординированными, поскольку все синтезированные белки необходимы для реализации единого, общего биологического клеточного ответа. Например, функция альдостерона заключается в поддержании нормального содержания натрия в организме. Для этого альдостерон — стимулирует реабсорбцию натрия в почечных канальцах, когда концентрация натрия в крови уменьшается и становится ниже нормы. Это происходит путем увеличения синтеза не только белков натриевых каналов и натриевых насосов, расположенных в мембранах почечных канальцев, но и ферментов, синтезирующих аденозинтрифосфат (АТФ), необходимый для работы этих насосов. Такая синхронизированная продукция нескольких белков обеспечивает увеличение реабсорбции натрия в почечных канальцах с целью поддержания нормального осмотического давления и водного баланса организма.

Поскольку механизмы действия внутриклеточных эндокринных рецепторов включают регуляцию синтеза белка, биологические эффекты стероидных и тиреоидных гормонов обычно проявляются довольно медленно и сохраняются на протяжении длительного времени. Однако, по последним данным, липофильные гормоны в некоторых случаях вызывают быструю, краткосрочную реакцию, не связанную с изменениями белкового синтеза (Oichinik et al., 1991). Несмотря на то что точный механизм такого быстрого ответа остается неизвестным, создается впечатление, что его инициация происходит при взаимодействии стероидного гормона с плазматическими рецепторами клетки-мишени, а не с внутриклеточными сайтами связывания.

Мембранные рецепторы [ править | править код ]

В отличие от рецепторов, взаимодействующих с липофильными гормонами, которые легко проникают через мембрану клетки-мишени, рецепторы для липофобных гормонов (белково-пептидных) располагаются на поверхности клеточной мембраны, поскольку эти гормоны не могут попасть в клетку. И, поскольку формирование комплекса гормон — рецептор происходит на внешней поверхности клетки, ответные внутриклеточные события реализуются посредством использования механизма передачи сигнала, обеспечивающего быструю реакцию. Быстрота ответа обеспечивается тем, что мембранный рецептор находится в связанном со вторичным мессенджером состоянии (в роли первичного мессенджера выступает гормон), т. е. система передачи сигнала находится в постоянной готовности, ее необходимо только активировать образованием комплекса гормон — рецептор. Такое взаимодействие обеспечивает быструю активацию клеточного ответа и столь же быстрое его выключение.

Передача внешнего сигнала, который поступает вместе с молекулой гормона, к внутриклеточной цепи передачи сигнала обеспечивается благодаря особому химическому строению мембранных рецепторов. Все они состоят из трех различных частей, несмотря на то, что сам по себе рецептор обычно представлен одной полипептидной цепью (Spiegel et al., 2003). Внеклеточный компонент располагается па N-терминальном конце аминокислотной последовательности и содержит гликозилированные участки. Углеводные остатки, расположенные в этих участках, могут принимать участие в связывании с гормоном, которое специфически происходит в цистеинбогатых карманах. Каждый из трансмсмбранных компонентов рецептора, а мембранные рецепторы обычно имеют несколько трансмембранных участков, состоит примерно из 25 липофильных аминокислот и формирует спиральную структуру. Внутриклеточный компонент располагается на С-концевом участке полипептидной цепи и отвечает за эффекторную функцию рецептора. Как правило, внутриклеточный регион, состоящий из липофобных аминокислот, содержит регуляторные участки, в частности участки фосфорилирования.

Хотя действие мембранных рецепторов опосредовано передачей сигнала по многочисленным путям вторичных мессенджеров, на основании особенностей пострецепторных взаимодействий их можно разделить на следующие классы:

• лиганд-чувствительные каналы;
• рецепторассоциированные киназы;
• рецепторассоциированная гуанилатциклаза;
• цитокиновые рецепторы;
• G-белок сопряженные рецепторы.

В первых трех классах при связывании гормона рецептор сам непосредственно стимулирует клеточную реакцию, но в случае цитокиновых и G-белок сопряженных рецепторов рецептор для стимуляции специфического клеточного ответа, вызванного гормоном, использует активацию еще одной молекулы — промежуточного мессенджера.

В случае гормончувствительных каналов белок-рецептор формирует не только внеклеточный гормоносвязывающий компонент, но и капал через клеточную мембрану, который при открывании делает возможным транспорт определенных ионов. Открывание канала происходит при связывании лиганда, которое приводит к конформационному сдвигу трансмембранных спиралей и формированию прохода через мембрану для определенных ионов. Такой тип рецепторов встречается на возбудимых клетках, в частности на нейронах и миоцитах, где перенос ионов через мембрану приводит к изменению мембранного потенциала и последующей стимуляции ответа клетки-мишени.

Наиболее изученным и распространенным рецептором, обладающим киназной активностью, является тирозинкиназа. В геноме человека было идентифицировано примерно 100 тирозинкиназных рецепторов (Spiegel et al., 2003). Хотя все они имеют общие особенности организации трансмембранного компонента, внеклеточный компонент характеризуется высокой степенью вариабельности, обеспечивающей возможность специфического взаимодействия с различными лигандами. В отличие от большинства мембранных рецепторов члены семейства тирозинкиназных рецепторов взаимодействуют только один раз. В то же время подобно многим другим рецепторам при связывании с гормоном они димеризуются и это событие является ключевым моментом в активации рецептора. После такой активации специфический участок внутриклеточного компонента рецептора фосфорилирует тирозиновые остатки фермента внутри клетки и таким образом стимулирует необходимые клеточные процессы. Более того, активированный рецептор способен фосфорилировать свои собственные тирозиновые остатки, расположенные в цитоплазме. Такое “аутофосфорилирование» позволяет рецептору сохранить активное состояние и усилить сигнал, переданный гормоном. Прекращение гормониндуцированного клеточного ответа происходит после диссоциации комплекса гормон—рецептор и дефосфорилирования рецептора клеточными фосфатазами.

Другие рецепторассоциированные киназы, представленные меньшим количеством но сравнению с тирозинкиназными рецепторами, имеют сходный механизм передачи сигнала и стимуляции клеточного ответа путем фосфорилирования определенных ферментов в цитоплазме клетки-мишени. Рецепторы, обладающие протеинкиназной активностью, могут осуществлять фосфорилирование остатков треонина и серина ферментов внутри клетки. И точно так же стимуляция клеточного ответа прекращается после диссоциации комплекса гормон — рецептор и дефосфорилирования активного фермента клеточными фосфатазами. Такое сходство поведения демонстрирует общие принципы реализации механизма функционирования мембранных рецепторов: гормон — индуцированная реакция клетки “выключается” как на внеклеточном, так и на внутриклеточном уровне.

Рецепторы, использующие для передачи сигнала гуанилатциклазу, представляют собой еще одно семейство мембранных рецепторов, которые имеют в своем составе каталитический компонент и способны самостоятельно стимулировать клеточную реакцию. По сравнению с другими типами мембранных рецепторов это семейство менее многочисленно, похоже, что только найтрийуретический фактор, продуцируемый клетками сердечной мышцы, использует рецепторы этого типа для осуществления регуляции активности своих клеток-мишеней. В этом случае передача сигнала первичного мессенджера (гормона) внутрь клетки осуществляется с помощью одного мембранного рецептора. После связывания лиганда с внеклеточным компонентом в молекуле рецептора происходят конформационные изменения, которые приводят к активации гуанилатциклазы — фермента, который является частью внутриклеточного компонента рецептора. Активированный фермент превращает гуанозинтрифосфат (ГТФ) в циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ), который в свою очередь активирует нуклсотидзависимыс протеинкиназы клетки, которые осуществляют фосфорилирование других цитоплазматических белков.

Цитокиновые рецепторы но механизму действия очень похожи на тирозин киназные: они также используют тирозинкиназы для индукции клеточного ответа. Основным отличием является то, что у цитокиновых рецепторов внутриклеточный компонент не обладает тирозинкиназной активностью. Тирозин-киназа в данном случае представляет собой независимый белок. Представители семейства цитокиновых рецепторов, которое включает рецепторы гормона роста и пролактина, состоят из нескольких субъединиц. После связывания с лигандом эти рецепторы формируют олигомеры и активируют янус тирозинкиназы (janus trosine kinase, JAK), которые располагаются поблизости от рецепторов на внутренней стороне плазматической мембраны клетки (Heim, 1999). Сами по себе цитокиновые рецепторы не проявляют никакой ферментативной активности (Argetsingcr et al., 1993). Создается впечатление, что активация JAK происходит в результате их “стягивания” в одно место с рецепторами после формирования олигомеров комплексов гормон — рецептор и последующего взаимного трансфосфорилирования тирозиновых остатков. После этого активированные киназы осуществляют фосфорилирование ферментов в цитозоле, что в результате приводит к передаче сигнала, поступившего к клетке с гормоном. Как в описанной выше ситуации, прекращение гормониидуцированной клеточной реакции происходит после диссоциации комплекса гормон — рецептор, а также инактивации тирозинкиназ путем их дефосфорилирования клеточными фосфатазами.

Наиболее многочисленной группой мембранных рецепторов является семейство G-белок сопряженных рецепторов. Более тысячи различных лигандов используют эти рецепторы для передачи сигнала (Spiegel et al., 2003). Однако во всех случаях G-белок и ассоциированный с ним рецептор представляют собой два различных белка, которые связаны между собой только функционально, но не структурно. Несмотря на то что рецепторы этого семейства имеют 7 трансмембранных участков, они неспособны самостоятельно регулировать внутриклеточные процессы после связывания с гормоном. Для этого они используют расположенные по соседству на внутренней поверхности мембраны G-белки, которые после образования комплекса гормон — рецептор индуцируют клеточный ответ. G-белки, которые получили свое название из-за потребности в ГТФ для осуществления своих функций, могут оказывать стимулирующее (Gs) или ингибирующее (Gi) действие, при этом более распространенной является первая ситуация.

Все G-белки представляют собой гетеротримеры, т. е. состоят из трех субъединиц, которые называются а, р, у. В неактивном состоянии а-субъединица связана с гуанозиндифосфатом, однако после связывания гормона с рецептором происходит замена ГДФ на ГТФ и активация G-белка. Активный G-белок может стимулировать разнообразные внутриклеточные системы вторичных мессенджеров и, таким образом, регулировать — причем даже одновременно — несколько внутриклеточных процессов. Рассмотрим в отдельности основные системы передачи сигнала, используемые активным G-белком.

Циклический аденозинмонофосфат (цАМФ).

В этой системе вторичной передачи сигнала активный G-белок стимулирует фермент аденилатциклазу, расположенную на внутренней стороне плазматической мембраны клетки и катализирующую реакцию превращения АТФ в цАМФ. Эта реакция обладает некоторым сходством с реакцией превращения ГТФ в цАМФ, осуществляемой гаунилатциклазными рецепторами после стимуляции путем образования комплекса гормон — рецептор. Однако помимо используемого субстрата эти ферментативные системы различаются еще и тем, что аденилатциклаза не является компонентом рецепторного комплекса.

Образовавшиеся молекулы цАМФ способны инициировать разнообразные внутриклеточные процессы главным образом за счет активации разнообразных цАМФ-зависимых протеинкиназ, которые также называют РКА. Как и все другие представители семейства киназ, РКА стимулируют клеточный ответ путем осуществления фосфорилирования ферментов специфических биохимических путей. Поскольку в клетках-мишенях каждого типа экспрессируется собственный набор РКА и кииазактивируе-мых путей, одна система передачи информации может быть использована для контроля специфических биохимических процессов. И в соответствии с механизмами действия гормонов в целом на каждом этапе передачи сигнала, поступившего с гормоном, происходит его усиление.

Продукция цАМФ образуется в пределах секундных интервалов времени и благодаря этому клеточный ответ развивается очень быстро, но если при этом не происходит постоянного обновления комплексов гормон — рецептор этот ответ столь же быстро прекратится. В остановке ответной реакции, индуцированной цАМФ, принимают участие два фермента: фосфодиэстераза расщепляет связи цАМФ и инактивирует это соединение, а фосфатазы дефосфорилируют ферменты, стимулированные РКА. В результате реакции, индуцированные цАМФ, достаточно быстрые и скоротечные.

Вместе с тем не все биологические процессы, ассоциированные с цАМФ, имеют небольшую продолжительность. Известно, что цАМФ может регулировать транскрипцию некоторых белков, имитируя воздействие стероидных и тиреоидных гормонов, и таким образом вносить долговременные изменения в жизнедеятельность клетки.

Гены, регулируемые цАМФ, содержат так называемые цАМФ-чувствительные элементы (сАМР response elements) последовательности, которые при стимуляции действуют в качестве энхансеров транскрипции. Их стимуляция происходит при участии специфической цАМФ-зависимой протеинкиназы, которая фосфорилирует белок, связывающий цАМФ-чувствителъные элементы (cAMP responsive elements binding protein, CREB). После активации CREB выступает в роли транскрипционного фактора и связывается с цАМФ-чувствительпыми элементами ДНК. Гены, транскрибируемые при участии CREB, могут различаться в зависимости от типа клеток. В данном случае мы снова имеем иллюстрацию того, как различные клетки-мишени реагируют на один и тот же механизм передачи сигнала специфическим образом, который предопределен существующими в клетке биохимическими системами.

Это еще одна система вторичных мессенджеров, используемая G-белокассоциированными мембранными рецепторами, которая применяет для передачи сигнала продукты реакции расщепления одного из фосфолипидных компонентов клеточной мембраны — фосфатидилинозитола. Эту реакцию катализирует фосфолипаза С — фермент, который связан с мембраной и активируется под влиянием G-белка. После связывания гормона с рецептором фосфолипаза С расщепляет фосфатидилинозитол на диацилглицерин (ДАГ) и инозитолтрифосфат, каждое из этих веществ индуцирует клеточный ответ. Инозитолтрифосфат переходит в цитоплазму клетки и, взаимодействуя с эндоплазматическим ретикулумом, стимулирует выброс кальция в цитоплазму. Увеличение концентрации кальция в цитоплазме является одним из основных способов стимуляции различных клеточных процессов посредством активации кальцийзависимых ферментов.

В отличие от инозитолтрифосфата диацилглицерин остается в связанном состоянии на внутренней стороне клеточной мембраны, где он активирует мембранную протеинкиназу С (РКС). Активация протеинкипазы С происходит только под воздействием ДАГ в присутствии повышенных концентраций кальция в цитоплазме, т. е. действие инозитолтрифосфата и ДАГ являются синергичными. Как и другие киназы, РКС осуществляет активацию ферментов клетки путем их фосфорилирования.

Процессы, стимулированные фосфатидилинозитольной системой передачи сигнала, затухают после дефосфорилирования инозитолтрифосфата и превращения его в ииозитол, а также инактивации ДАГ путем фосфорилирования этого соединения. Снижение концентрации ионов кальция в цитоплазме к исходному уровню приводит к подавлению активности внутриклеточных ферментов, стимулированных РКС.

Помимо непосредственно сопряженных с рецептором ионных каналов, которые открываются при образовании комплекса гормон — фермент, существуют также ионные каналы, состояние которых регулируется гормончувствительным рецептором при посредничестве G-белка. В этом случае мембранный рецептор и трансмембранный ионный канал представляют собой независимые белки. При формировании комплекса лиганд — рецептор G-белок, расположенный в мембране рядом с рецептором, взаимодействует с белком, образующим канал. Это взаимодействие приводит к конформационным изменениям белка капала, открыванию канала и перемещению ионов через мембрану. Обычно при открывании канала в клетку попадает большое количество ионов и соответственно происходит увеличение их концентрации в цитоплазме (Finn et al., 1996). Возможно, наилучшим примером реализации этого механизма передачи сигнала является гладкомышечная клетка, где G-белки регулируют открывание специфических ионных каналов в плазмалемме, что приводит к резкому увеличению концентрации кальция в цитозоле. В покое концентрация кальция в цитозоле этих клеток составляет 0,1 —0,2 мкмоль-л»1, однако при гормон-индуцированной активации кальциевых каналов концентрация этих ионов быстро повышается до 1 ммоль-л’1. Такое увеличение концентрации ионов кальция намного превышает наблюдаемое в случае открывания каналов, входящих в состав рецептора.

В некоторых случаях повышение концентрации ионов кальция оказывает воздействие на внутриклеточные процессы опосредованно. Существенное увеличение содержания ионов кальция в цитоплазме увеличивает вероятность их взаимодействия со специфическими кальцийсвязывающими белками внутри клетки. Наиболее изученным среди таких белков является кальмодулин, который можно обнаружить практически в любой клетке. Этот белок имеет четыре сайта связывания и обладает высоким сродством к кальцию. После того как кальций, источником которого могут служить и внутренние депо, свяжется со всеми четырьмя сайтами, комплекс кальций — кальмодулин приобретает способность активировать ферменты, чаще всего киназы. Киназы в свою очередь активируют ферменты, которые принимают непосредственное участие в клеточных процессах, индуцированных действием гормона, связавшегося с внешней поверхностью мишени. Клеточный ответ затухает после диссоциации комплекса гормон — рецептор и последующего закрывания каналов. После этого аденозиитрифосфатзависимые кальциевые насосы возвращают ионы кальция в место первоначальной локализации, т. с. в эндоплазмтический ретикулум или за пределы клетки.

Интеграция ответных реакций клетки-мишени, индуцированных гормональным воздействием [ править | править код ]

Интегративные процессы, которые характеризуют функционирование эндокринной системы, проявляются не только во время синтеза гормонов, но и в ответе тканей-мишеней на эти гормоны. Выражаясь конкретнее, биологический процесс, стимулированный одним гормоном, может быть модифицирован при воздействии другого гормона. Такая интегрированная чувствительность клетки может быть проиллюстрирована феноменами пермиссивности, синергизма и антагонизма. Синергизм, который часто называют еще потенцированием, имеет место, когда два различных гормона стимулируют один и тот же процесс в клетке-мишени. В этом случае клеточная реакция при совместном воздействии двух гормонов превышает ту, которую можно было бы ожидать в случае простого суммирования эффектов индивидуального воздействия каждого из этих гормонов. Чтобы проиллюстрировать это явление, рассмотрим воздействие гормона роста и кортизола на адипоциты. Оба фермента стимулируют липолизв клетках жировой ткани, однако при совместном воздействии скорость расщепления адипоцитов намного выше, чем если бы эти гормоны воздействовали но отдельности и их индивидуальный эффект суммировался простым сложением.

В случае пермиссивности связывание одного гормона с клеткой-мишенью должно предшествовать связыванию другого, чтобы последний мог стимулировать биологический ответ в клетках-мишенях. В этом случае говорят, что первый гормон оказывает на клетку-мишень пермиссивное воздействие, т. е. позволяет ей реагировать на второй гормон. Подобное явление можно наблюдать во многих типах клеток-мишеней, когда связывание тиреоидного гормона обеспечивает возможность воздействия па эти клетки адреналина. И наконец, антагонизм наблюдается в ситуации, когда влияние одного гормона противодействует другому и эффективно ослабляет или даже устраняет последствия его воздействия па клетку-мишень. Примером подобного взаимодействия является гормон роста, который препятствует проявлению эффектов инсулина при совместном воздействии на их общие ткани-мишени, т. е. связывание гормона роста нарушает способность инсулина стимулировать поглощение глюкозы и синтез гликогена в клетках печени и скелетных мышц.

Заключение [ править | править код ]

Даже краткое описание, данное в этой главе, делает очевидным тот факт, что механизмы, используемые эндокринной системой для регулирования биологических процессов в тканях-мишенях, характеризуются значительной степенью сложности и интегрированности. С целью поддержания гомеостаза в условиях разнообразных изменений внутренней и внешней среды для управления физиологическими процессами, происходящими в каждой отдельной клетке, организм использует стероидные и белково-пептидные гормоны, а также разнообразные внутриклеточные механизмы передачи сигнала. Вместе с тем стало понятно, что многие патологические состояния организма, например сахарный диабет II типа, могут быть непосредственно обусловлены нарушением функции этих механизмов передачи сигнала. Именно поэтому в настоящее время значительное количество исследований направлено на углубление наших знаний о гормонзависимых механизмах передачи сигнала в частности, а также функционирование эндокринной системы в общем.

Источник статьи: http://mupvirc.ru/gormony/retseptory-k-gormonam-v-tsitoplazmaticheskoy-membrane/