Результаты лечения гормонами рака простаты

Как проводят гормональное лечение при раке простаты

Точная причина развития рака простаты неизвестна, но зависимость динамики роста опухоли от уровня андрогенов очевидна (разрастание клеток стимулируется тестостероном). У мужчин с данным заболеванием наблюдаются нарушения в гипоталамо-гипофизарной системе (железы головного мозга), влекущие сдвиги в процессах синтеза гормонов в яичках и надпочечниках. При удалении яичек простата атрофируется. У мужчин, кастрированных с детства, не бывает аденомы. На этом основано гормональное лечение рака предстательной железы. Его задачей является подавление синтеза собственного тестостерона или купирование его доступа к соответствующим рецепторам в железе.

Показания и противопоказания

Гормонотерапия не является радикальным методом лечения рака, то есть не уничтожает его полностью, а только приостанавливает развитие опухоли и уменьшает ее размеры. Применяют гормоны на любой стадии болезни.

Чего можно добиться гормональной терапией:

Снизить вероятность рецидива метастазирующего рака после радикальной хирургической операции (адьювантная терапия).
Уменьшить объем новообразования перед операцией (неоадьювантная терапия).

Отсрочить лучевую терапию. Гормональная предваряет ее и сопровождает с целью усиления эффективности лечения.
Помогает остановить рост опухоли при наличии противопоказаний к радикальному лечению.
Усиливает действие препаратов-цитостатитков во время химиотерапии даже при резистентном раке.

После радикального удаления рака на начальной стадии гормональную терапию не применяют. У таких пациентов есть все шансы на долгосрочную выживаемость.

Препараты при гормонотерапии рака предстательной железы

Основные группы гормональных препаратов, применяемых при раке простаты:

Агонисты ЛГРГ (лютеинизирующий гормон рилизинг-гормона). Эти препараты провоцируют цепочку биохимических реакций, в результате которых яички снижают синтез тестостерона. По сути, это медикаментозная кастрация. Из минусов: медленное (3-4 недели) снижение уровня тестостерона, которому предшествует его мощный скачок (синдром вспышки). Вводят каждые 28 дней. Препараты: бусерилин, трипторелин, лейпрорелин (все 3 колют внутримышечно), гозерилин (в брюшную стенку). Для снижения негативных последствий применяют совместно с антиандрогенами.
Антагонисты ЛГРГ – вещества, блокирующие синтез тестостерона на уровне головного мозга. Не вызывают синдрома вспышки. Вводят подкожно раз в месяц. Применяют препараты на основе дегареликса. Введение сопровождается сильной местной болью.

Антиандрогены – вещества, блокирующие андрогенные рецепторы на поверхности клеток, не давая им связываться с тестостероном. Применяют две группы препаратов: нестероидные (бикалутамид, флутамид, нилутамид) и стероидные (ципротерон). Нестероидные переносятся лучше. Лечение длится годами. Для предупреждения побочных эффектов от лечения агонистами ЛГРГ антиандрогены назначают за неделю до курса.
Эстрогены – снижают синтез тестостерона путем угнетения выработки лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов. Из минусов: плохо влияют на сердечно-сосудистую систему, нельзя применять при ее патологиях. При первичном раннем раке также противопоказаны. Применяют диэтилстильбэстрол внутримышечно ежедневно.
Препараты, блокирующие синтез тестостерона надпочечниками. Применяют аминоглютетимид совместно с глюкокортикостероидами.

Антиандрогены: «Андрокур-Депо» (ципротерон) – 1895 за 3 ампулы, «Касодекс» (бикалутамид) – 1994 руб. за 28 таблеток, «Флутамид» − 1866 руб. за 84 таблетки.
Агонисты ЛГРГ: «Золадекс» − 3716 руб. за 1 капсулу 3,6 мг пролонгированного действия, внедряемую подкожно, «Люкрин депо» (лейпрорелин) – 7244 руб. за флакон с растворителем и шприцем, «Супрефакт» (бусерелин) – 1750 руб. за ампулу.
Антагонисты ЛГРГ: «Фирмагон» (дегареликс) – 9900 руб. за набор для инъекции.

Ниже представлены алгоритмы лечения различных видов рака простаты с применением гормонов.

Алгоритм лечения локализованного рака (примечание: EBRT – дистанционная лучевая терапия) Лечение биохимического рецидива Лечение метастатического рака

Какой препарат лучше

В настоящее время лучшего препарата для гормональной терапии рака или их сочетания не выявлено. Для каждого пациента врачи подбирают индивидуальную схему с учетом сопутствующих заболеваний и доступности препаратов.

Из антиандрогенов предпочтительнее флутамид , поскольку он не вызывает снижения уровня тестостерона в крови, соответственно и не провоцирует связанных с этим побочных эффектов. В частности, не страдает потенция. Но при длительном применении может произойти разблокировка рецепторов и снижение эффективности. Для предупреждения такой реакции флутамид применяют совместно с лейпролидом или гозерилином.

Флутамид — антиандрогенное средство нестероидной структуры. Цена в атпеках от 473 руб.

Предпочтительнее препараты пролонгированного действия («депо-препараты»). Это избавляет пациента от необходимости регулярно посещать процедурный кабинет для гормональных уколов. Стоимость пролонгированных средств выше, но в итоге курса она окупается.

Все гормональные препараты обладают примерно одинаковой эффективностью в лечении рака простаты, но оптимальным вариантом все-таки является хирургическая кастрация. Пациенту не надо тратиться на лекарства, бегать за рецептами, нет медикаментозных побочных эффектов.

Эффективность

На второй стадии рака гормональная терапия позволяет продлить жизнь пациента на 15 лет, на третьей – до 10. При наличии метастатической опухоли такое лечение может остановить процесс на долгие годы, позволяя пациенту жить с минимальными симптомами. Даже на 4 стадии продолжительность жизни каждого третьего пациента может увеличиться до 3-5 лет.

Основное преимущество – возможность применения различных сочетаний препаратов. За весь период лечения пациент переносит не менее 4 типов гормональной терапии. Например, у каждого третьего прогрессирование рака на фоне лечения антиандрогенами удается купировать эстрогенами. Это позволяет существенно увеличить продолжительность жизни.

Гормональные препараты при раке простаты в пожилом возрасте

Еще не так давно гормональная терапия считалась наиболее эффективным методом лечения рака простаты, однако в ходе клинической практики врачи сделали выводы, что это не совсем так. В последнее время наблюдается тенденция к снижению реакции опухоли на блокаду гормонов у молодых мужчин. У них все чаще диагностируют гормонорефрактерный рак простаты (кастрационно-рефрактерный рак).

На пожилых гормональная терапия действует гораздо эффективнее. Гормональную терапию можно применять для лечения престарелых мужчин, ослабленных, с сопутствующими патологиями.

Уровень ПСА при гормональной терапии

Эффективность гормональной терапии проверяют при помощи измерения уровня ПСА раз в 1-3 месяца. Идеально, если он снизится до 0,1 нг/мл в течение полутора-двух месяцев со дня начала применения препаратов, но и поддержание на уровне до 0,5 − тоже хороший результат. От начального уровня ПСА во многом зависит эффективность лечения.

Динамика уровня тестостерона и уровня ПСА в ходе гормональной терапии

Побочные эффекты и осложнения, как их снизить

Последствия от гормональной терапии не такие тяжелые, как после цитостатических препаратов (химиотерапии), но ряд негативных реакций все же возникает. Наиболее характерные из них:

Эректильная дисфункция, снижение либидо.
Нарушение липидного обмена, набор веса.
Остеопороз (ослабление костей).
Приливы жара, увеличение груди.
Неврозы.

Антиандрогены отрицательно воздействуют на желудочно-кишечный тракт, раздражают его слизистую. Также препараты данной группы негативно влияют на печень, сердечно-сосудистую систему. Гозерилин больше других снижает потенцию, повышает давление, вызывает боли в костях (артралгию). Наименее токсичным для ЖКТ считается бикалутамид, но от него сильно растет и болит грудь. Эстрогены вообще переведены в ряд вторичных препаратов, поскольку токсичнее других и вызывают тяжелые тромбозы.

Чтобы снизить выраженность побочных эффектов от гормонотерапии, врачи применяют так называемую перемежающую тактику (интермиттирующую терапию): первые полгода пациент принимает гормональные препараты для поддержания низкого уровня ПСА (ниже 4 нг/мл), затем делают перерыв и при достижении определенного значения (примерно 15 нг/мл) снова возобновляют лечение гормонами. Это экспериментальная методика, эффективность которой еще недостаточно изучена.

Для облегчения симптомов со стороны мочевыделительной системы следует пить больше воды (1,5-2 л в день), по возможности больше двигаться. Чтобы не усугублять ожирение, важно скорректировать рацион: исключить мучное, трансжиры, ввести больше клетчатки (овощи, крупы), антиоксидантов (ягоды, фрукты).

Считается, что раковая клетка питается животным белком, поэтому лучше предпочесть растительный. Глюкоза должна быть натуральной (мед, кристаллический сахар), она необходима для выработки спинальной жидкости и обеспечения организма энергией. Интересные рекомендации раковым больным для поддержки организма можно найти на сайте https://gerson.org/gerpress/.

Отзывы о лечении

Александра, 36 лет: «У папы диагностировали рак простаты, причем уже с метастазами в костях. Врачи прописали гормональную терапию таблетками «Бикалутомид», однако золедроновую кислоту против разрушения костной ткани не назначили, обосновав это тем, что кости не болят. Сказали больше двигаться. Идет второй год такого лечения, самочувствие отца пока нормальное».

Ольга, 41 год: «У папы в 78 лет обнаружили рак простаты. Врач в СПб в первую очередь назначил гормоны: уколы «Бусерелина» раз в месяц и таблетки «Андрокура». Тут же возникла проблема: бесплатных лекарств в больнице не оказалось и следующий укол ему сделали не через месяц, а через полтора, так что приобретайте препараты заранее сами».

Заключение

Эффективность гормональной терапии зависит от точности диагноза и профессионализма врача. Он должен не просто прописывать стандартную схему лечения, а корректировать ее под пациента: варьировать дозировки, комбинировать препараты, дополнять их другими видами терапии.

Источник статьи: http://muzhchina.info/prostata/rak/gormonalnoe-lechenie

Гормональная терапия при лечении рака простаты 4 стадии

В настоящее время врачами и исследователями разрабатываются все новые способы лечения различных заболеваний. Одним из направлений терапии множества недугов является гормональная терапия (гормонотерапия), то есть терапия, действие которой направлено на изменение имеющегося гормонального статуса человека с целью подавить активность заболевания. Подобными свойствами обладает и гормональное лечение рака простаты 4 стадии. Подробнее о данном способе гормонотерапии у мужчин на указанной стадии рака предстательной железы будет рассказано ниже.

Когда необходима

В настоящее время принята теория, согласно которой рак предстательной железы является гормонально зависимой опухолью, то есть ее рост и развитие, а также способность метастазировать зависит непосредственно от гормонального статуса мужчин. Суть методики состоит в том, что при злокачественном новообразовании 4-й стадии гормонотерапия должна помочь уменьшить количество мужских половых гормонов, потенцирующих рост опухоли, и увеличить концентрацию женских, ее подавляющих.

В зависимости от степени развития рака предстательной железы гормонотерапия может быть:

Полной. Гормонотерапия рака предстательной железы в этой ситуации называется полной андрогенной блокадой.
Частичной.

Во всех случаях когда опухоль простаты 4 стадии реагирует на применение препаратов с гормональной активностью, гормонотерапия может применяться для контроля за ростом раковых клеток в качестве основного или вспомогательного метода лечения.

Кому показана

Гормональная терапия или гормонотерапия рака предстательной железы 4-й степени может назначаться практически любому мужчине, однако чаще врачи назначают лекарства, меняющие гормональный статус в определенных ситуациях и при наличии определенных условий. Причиной этому является специфическое влияние, которое оказывает гормональный препарат на организм человека. Например, в связи с побочными эффектами под происходящие изменения во время лечения рака предстательной железы путем гормонотерапии проще подстроиться мужчинам в пожилом возрасте.

Также гормонотерапия в качестве монотерапии при раке простаты может назначаться мужчинам, у которых прочие способы лечения оказались нерезультативны. Наличие метастазов на 4 стадии процесса — еще одно обязательное показание к гормонотерапии. Также гормонотерапия показана:

Задайте вопрос врачу-урологу!

После проведения радикального оперативного лечения. Гормонотерапия позволяет остановить рост раковых клеток в простате, особенно если в процессе диагностики были выявлены метастазы.
Перед оперативным лечением рака предстательной железы.
Перед проведением лучевой терапии при раке предстательной железы.

Гормонотерапия показана перед оперативным лечением рака предстательной железы.

В большинстве случаев гормонотерапия у мужчин достаточно продуктивна и ведет к возникновению ремиссии процесса. Однако иногда встречается и гормонорезистентный рак предстательной железы. В данной ситуации терапия не приводит к должному результату, но, согласно современным представлениям, на поздних этапах заболевания, то есть на 4 стадии, лечение все же проводится. Считается, что резистентными к влиянию гормональных лекарственных средств будут являться не все клетки рака предстательной железы, поэтому терапия показана всем мужчинам с «запущенным» раком простаты.

Методы

Гормональная терапия онкологии простаты 4-й стадии может осуществляться различными способами. При раке предстательной железы у мужчин нередко проводится орхидэктомия, то есть медицинская кастрация. Операция предусматривает удаление одного из основных гормонпродуцирующих органов у мужчины — яичка. Известно, что именно яички продуцируют порядка 90 % всех мужских половых гормонов, поэтому орхидэктомия может существенно замедлить прогрессирование онкологии простаты.

Операция широко применялась для лечения рака предстательной железы начиная с 1940-х годов, но в настоящее время ее важность и распространенность существенно снизились. Причинами того, что гормонотерапия путем кастрации отошла на второй план, являются:

Необратимость. Яички у мужчин удаляются безвозвратно.
При помощи орхидэктомии удается снизить уровень вырабатываемого тестостерона, влияющего на прогрессирование рака простаты, только на 60 %.
Подобная гормонотерапия неэффективна у мужчин с гормонрезистентным раком простаты.

Поэтому в настоящее время орхидэктомия в качестве основного способа лечения, в том числе и на 4-й стадии процесса в простате, применяется только у возрастных мужчин. Операция достаточно просто переносится и в некоторых ситуациях при надлежащем уровне медицинского обеспечения и квалификации хирурга может проводиться в амбулаторных условиях.

Следующим методом гормонотерапии рака предстательной железы является лечение непосредственно гормонсодержащими или подавляющими образование гормонов в организме препаратами. Существуют две группы лекарственных средств, предназначенных для гормонотерапии рака предстательной железы:

Препараты, предназначенные для уменьшения синтеза мужского полового гормона тестостерона. Например, Госелерин (Гозелерин), Люпрон. Их предназначение аналогично операции орхидэктомии и поэтому носит название медикаментозной кастрации.
Терапия женскими половыми гормонами, действующими как антагонисты воздействию мужских. Метод, влияющий на гормональный статус, используется реже, так как имеет гораздо большее количество побочных эффектов и меньшую результативность.

Влияние эстрогенов в мужском организме имеет сразу несколько точек приложения. Рост рака предстательной железы останавливается вследствие снижения секреции рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона, инактивации андрогенов и их влияния, подавления секретирующих гормоны клеток Лейдига, а также непосредственного негативного влияния на эпителиальные клетки простаты, что актуально при диагностике аденокарциномы. Терапия женскими половыми гормонами рака предстательной железы должна осуществляться под строгим врачебным контролем. Во время лечения простаты важна профилактика сердечнососудистых осложнений, в частности тромбоза.

Препараты для гормонотерапии, указанные в первой группе лекарственных средств, применяются на 4 стадии гораздо чаще. Лекарства являются искусственно синтезированными аналогами натурального рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона и применяются в основном в виде инъекций продленного действия, носящих еще название депо-инъекции. Вводятся они 1 раз в 1-3 или 6 месяцев и приводят к временному повышению концентрации лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, что вызывает эффект «вспышки».

Препараты для гормонотерапии могут давать сильную нагрузку на сердце.

Сама гормонотерапия является по сравнению с лечением женскими гормонами, но именно из-за эффекта вспышки обладает негативным воздействием на рост рака простаты и состояние организма мужчины. Во время повышения уровня указанных гормонов у мужчин могут наблюдаться:

Усиление костных болей.
Прогрессирование почечной недостаточности.
Задержка мочеиспускания.

Во время проведения гормонотерапии рака простаты наблюдались и сердечнососудистые осложнения, в том числе летального характера из-за выраженной гиперкоагуляции крови.

Чтобы исключить подобное негативное воздействие гормональной терапии в настоящее время мужчинам с раком простаты, которым показано проведение подобного рода лечения, параллельно с ним проводится терапия антагонистами рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона. Это приводит к снижению секреции указанных выше гормонов и исчезновению феномена.

Побочное воздействие

К сожалению, как и любое серьезное медикаментозное вмешательство в основные функции организма, гормонотерапия рака предстательной железы может вызвать ряд негативных эффектов. Отсутствие такого гормона, как тестстерон, приводит к:

Импотенции или снижению либидо (полового влечения).
Ощущению приливов (жара в теле).
Увеличению массы тела.
Остеопорозу.
Ухудшению памяти.
Развитию анемии (снижению уровня гемоглобина и эритроцитов).
Перераспределению жировых отложений и снижению мышечной массы.

Также гормональная терапия имеющегося рака простаты может привести к тромбозам, повышению артериального давления, расстройству работы желудочно-кишечного тракта и сахарному диабету. Учитывая доступность препаратов для возможной профилактики подобных состояний, любому человеку, которому была назначена гормонотерапия при диагностированном раке предстательной железы, показано динамическое врачебное наблюдение. Подобная тактика позволит предотвратить появление нежелательных реакций организма на гормональное вмешательство извне, а также остановит уже возникшие на ранней стадии. Предупреждение осложнений одновременно с квалифицированным гормональным лечением позволяет в настоящее время повысить как качество, так и продолжительность жизни мужчин, страдающих раком предстательной железы, что и будет являться конечной целью лечения.

Если у вас остались вопросы, задайте их в комментариях (это абсолютно анонимно и бесплатно). По возможности, я или другие посетители сайта помогут вам.

Источник статьи: http://mprostata.com/oslozhneniya/rak/gormonoterapiya-pri-rake-predstatelnoj-zhelezy

Гормонотерапия рака простаты

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Гормонотерапия рака простаты назначается на ранних стадиях заболевания, при рецидивах, а также молодым больным как в составе комбинированного лечения, так и в виде самостоятельного метода.

Ещё в 1941 г. установлена гормональная природа рака простаты (РПЖ), поскольку кастрация и введение эстрогенов замедляло течение метастазирующих опухолей. С этого времени антиандрогенную терапию считают основой лечения поздних стадий РПЖ. Однако режимы и схемы терапии чётко не определены.

Хотя гормонотерапия рака простаты приносит хороший симптоматический эффект, не доказано, что она влияет на продолжительность жизни.

Рост и функционирование предстательной железы требует стимуляции андрогенами. Тестостерон, не будучи канцерогеном, усиливает пролиферацию опухолевых клеток. Большую часть андрогенов продуцируют яички и лишь 5-10% андрогенов (андростендион, дегидроэпиандростерон, дегидроэпиандростерона сульфат) вырабатывают надпочечники. Секрецию гссгоегеропа регулирует гипоталамо-гипофизарно-гонадная система. Гонадолиберин, выделяемый гипоталамусом, стимулирует выброс лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона передней долей гипофиза. Под действием лютеинизируюшего гормона клетки Лейдига яичек синтезируют тестостерон. В клетках предстательной железы под действием 5α-релуктазы он трансформируется в дигидротестостерон, превосходящий тестостерон по андрогенной активности в 10 раз. В периферических тканях ароматаза катализирует превращение тестостерона в эстрадиол и оба они обеспечивают отрицательную обратную связь, угнетая секрецию лютеинизирующего гормона При отсутствии андрогенов клетки предстательной железы подвержены апоптозу (программированной смерти). Под антиандрогенной терапией понимают любое лечение, нарушающее действие андрогенов.

Нарушить действие андрогенов можно путем подавления их секреции в яичках (с помощью хирургической или медикаментозной кастрации) или блокадой андрогеновых рецепторов в предстательной железе (с помощью антиандрогенов). Возможно сочетанное применение этих методов.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Показания для гормонотерапии при раке простаты

Отдалённые метастазы; есть симптомы

Уменьшение симптомов и снижение риска тяжелых осложнений (сдавление спинного мозга, патологические переломы, обструкция мочевых путей, внекостные метастазы)

Отдалённые метастазы; симптомов нет

Замедление прогрессирования и профилактика связанных с этим симптомов и осложнений

Метастазы в лимфатические узлы

Продление выживаемости и безрецидивного периода

Снижение риска обострения в начале печения аналогами гонадолиберина

Монотерапия (для нестероидных антиандрогенов)

Альтернатива кастрации при местнораспространённых опухолях

При отдалённых метастазах медиана выживаемости составляет 28-53 мес, лишь 7% больных выживают в течение 10 лет. Прогноз зависит от исходного уровня ПСА, индекса Глисона, количества метастазов и наличия боли в костях. При опухолях Т_3-4 М₀ М₀ медиана выживаемости часто превышает 10 лет.

При длительной гормонотерапии рака простаты, особенно у относительно молодых больных, ведущих половую жизнь, решающее значение приобретает переносимость лечения. В связи с этим всё большее внимание уделяют монотерапии нестероидными андрогенами (бикалутамидом), позволяющей сохранять нормальный уровень тестостерона и обладающей умеренными побочными эффектами.

Побочные эффекты длительной антиандрогенной терапии известны уже давно. Некоторые из них снижают качество жизни (особенно у молодых пациентов), усугубляют течение сопутствующих заболеваний в пожилом возрасте.

Орхиэктомия

Хирургическую кастрацию до сих пор считают «золотым стандартом», с которым сравнивают другие виды гормонотерапии рака простаты. Двусторонняя орхиэктомия снижает уровень тестостерона на 95 %>, но не до нуля. Орхиэктомия — обычная или подкапсульная (с сохранением белочной оболочки и придатка яичка) — простая операция, практически лишённая осложнений и легко выполнимая под местной анестезией. Основной недостаток орхиэктомии — психологическая травма, в связи с которой некоторые мужчины не готовы согласиться на такую операцию. В последние годы к орхиэктомии прибегают реже, что связано с ранней диагностикой и разработкой не менее эффективной медикаментозной кастрации.

Эстрогены при раке простаты

Эстрогены подавляют секрецию гонадолиберина, ускоряют инактивацию андрогенов и, по экспериментальным данным, оказывают прямое цитотоксическое действие на эпителий предстательной железы. Обычно применяют диэтилстильбэстрол. Ранее рекомендовали назначать его по 5 мг/сут внутрь, но из-за образования при первом прохождении через печень метаболитов, вызывающих тромбоз, часто возникали сердечно-сосудистые осложнения (основная причина высокой летальности). Были попытки назначения диэтилстильбэстрол а по 3 и 1 мг/сут. По эффективности оно было сопоставимо с орхиэктомией, но риск осложнений всё равно был значительно выше. В связи с этим, после открытия антиандрогенов и аналогов гонадолиберина, диэтилстильбэстрол утратил популярность.

В возобновлении интереса к эстрогенам сыграли роль три фактора:

эстрогены не вызывают остеопороз и когнитивные нарушения (в отличие от аналогов гонадолиберина);
частота ремиссий (снижение уровня ПСЛ) на фоне применения диэтилстильбэстрола и дифосфата диэтилстильбэсгрола достигает 86%;
открыты эстрогеновые рецепторы, участвующие в патогенезе опухолей.

Для уменьшения побочного действия эстрогенов на сердечно-сосудистую систему рекомендовано вводить их парентерально (минуя печень) и сочетать с приёмом кардиопротекторов В скандинавском испытании, которое включало 917 больных и сравнивало эффективность внутримышечного введения полиэстрадиола фосфата и флутамида с орхиэктомисй или терапией трипторелином, выживаемость и риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний были одинаковыми, хотя полиэстрадиола фосфат намного чаще вызывал сердечно-сосудистые осложнения. При добавлении к диэтилстильбэстролу (по 1-3 мг/сут) низких доз варфарина (по 1 мг/сут) или ацетилсалициловой кислоты (по 75-100 мг/сут) риск сердечно-сосудистых заболеваний и тромбоэмболии легочной артерии оставался высоким.

Метаанализ подтвердил одинаковую эффективность диэтилстильбэстрола и орхиэктомии, однако побочные эффекты, возникающие даже при назначении низких доз препарата, мешают его широкому применению. В заключение можно сказать, что для дальнейшего применения эстрогенов в качестве гормонотерапии рака простаты первой линии необходимы дополнительные исследования.

[8], [9], [10], [11]

Аналоги гонадолиберина при раке простаты

Аналоги гонадолиберина длительного действия (бусерелин, гозерелин, лейпрорелин и трипторелин) применяют уже около 25 лет, в настоящее время это основной вид гормонотерапии рака простаты.

Эти препараты вводят один раз в 1, 2 или 3 мес. Они стимулируют рецепторы гонадолиберина гипофиза и вызывают короткий всплеск секреции лютеинизирующего, фолликулостимулирующего гормонов и тестостерона (через 2-3 сут после первой инъекции; продолжительность действия — до конца первой недели). Длительное лечение уменьшает количество рецепторов гоналолиберина и в итоге подавляет выработку вышеперечисленных гормонов. Уровень тестостерона падает до посткастрапионного через 2-4 нед, но у 10% больных этот эффект отсутствует.

По данным метаанализа, аналоги гонадолиберииа по эффективности соответствуют орхиэктомий и диэтилстильбэстролу. Косвенные сравнения показывают, что все препараты этой группы равноценны.

В настоящее время аналоги гонадолиберииа служат стандартным видом гормонотерапии рака простаты, поскольку они лишены недостатков орхиэктомии (операция, психологическая травма) и диэтилегильбэстрола (кардиотоксичность). Их важный недостаток — риск обострения из-за короткого выброса тестостерона: усиление боли в костях, сдавление спинного мозга, обструкция мочеиспускательного канала (вплоть до почечной недостаточности), инфаркт, тромбоэмболия лёгочной артерии (вследствие повышения свертываемости крови). Однако подавляющее большинство обострений происходит у небольшой группы больных (4-10%) с опухолями М₁ имеющих массивные, клинически выраженные метастазы в костях. Намного чаще отмечают лишь бессимптомное повышение уровня ПСА или патологию при сцинтиграфии костей. Одновременное назначение антиандрогенов заметно снижает риск обострения, но не исключает его полностью. Антиандрогены назначают со дня введения аналога гонадолиберина и отменяют через 2 нед. При угрозе сдавления спинного мозга прибегают к немедленному снижению уровня тестостерона с помощью орхиэктомии или антагонистов гонадолиберииа.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]

Антагонисты гонадолиберина при раке простаты

Эти препараты конкурируют с гонадолиберином за его рецепторы в гипофизе и сразу снижают уровень лютеинизирующего, фолликулостимутирующего гормонов и тестостерона. Наряду с этим важным преимуществом антагонисты не лишены и недостатков; многие из них вызывают угрожающие жизни аллергические реакции, кроме того, не разработаны препараты длительного дейс гвия.

Сравнение антагониста гонадолиберина абареликса с лейпрорелином и сочетанием лейпрорелина и бикалутамида показало одинаковое снижение уровня тестостерона и ПСА (без его преходящего повышения). Побочные эффекты (включая аллергические реакции) сопоставимы при использовании всех препаратов. Отдалённые результаты их применения пока не получены. Абареликс недавно был разрешен к применению в США, но лишь в тех случаях, когда нарушения, связанные с метастазами, делают невозможным использование других методов лечения.

Антиандрогены при раке простаты

Аптиандрогены конкурируют с тестостероном и дигидротестостероном за связывание с андрогеновыми рецепторами, что ведёт к апоптозу опухолевых клеток Выделяют нестероидпые, или чистые (нилутамид, флутамид, бикалутамид), и стероидные антиандрогены (дипротерон, мегестрол, медроксипрогестерон). Если первые только блокируют андрогеновые рецепторы и не снижают уровень тестостерона (иногда он даже несколько возрастает), то последние оказывают еще и прогестагеннос действие, подавляя секреторную активность гипофиза.

[22], [23], [24], [25]

Стероидные антиандрогены

Стероидные антиандрогены — синтетические аналоги гидроксипрогесгерона, блокаторы андрогеновых рецепторов. Кроме того, оказывая прогестагенное действие, они подавляют выброс лютеинизируюшего и фолликулостимулирующе го гормонов и угнетают функцию надпочечников. Мегестрол в высоких дозах оказывает цитотоксическое действие.

Снижение уровня тестостерона, возникающее при приеме стероидных антиандрогенов, приводит к импотенции, ослаблению либидо и иногда — к гинекомастии. Кроме тою, возможны нарушения функций печени и сердечно-сосудистой системы (на фоне терапии ципротероном их риск достигает 40%).

Ципротерон — первый широко используемый препарат из этой группы. В единственном испытании, сравнивавшем его с медикаментозной кастрацией, выживаемость на фоне ципротерона была достоверно ниже, чем при использовании гозерелина.

Исследование, в котором сравнивали монотерапию разными антиандрогенами (ЕОКТС-30892), охватывало 310 больных. Оно показало одинаковую выживаемость на фоне применения ципротерона и флутамида при медиане времени наблюдения 8,6 года.

Нестероидные антиандрогены

Возможна терапия антиандрогенами в режиме монотерапии, так как больные переносят ее лучше, чем кастрацию. Ангиандрогены не снижают уровень тестостерона, что предотвращает слабость, остеопороз и утрату полового влечения у больных.

Гинекомастия, боль в сосках и приливы на фоне приема бикалутамида и флутамида возникают с одинаковой частотой, однако другие побочные эффекты бикалутамид вызывает реже, чем флутамид.

Монотерапию флутамидом изучают уже более двадцати лет, но исследования по определению наиболее эффективной дозы препарата не проведены. Активные метаболиты флутамида имеют период пол увы ведения 5-6 ч и для поддержания терапевтической концентрации препарат назначают 3 раза в сутки (суточная доза — 750 мг).

Основное достоинство флутамида — сохранение эрекции у 80% больных. Впрочем, через 7 лет от начала лечения половую жизнь могут вести не более 20% больных.

Выживаемость при монотерапии флутамидом такая же, как при орхиэктомии или комбинированной гормонотерапии рака простаты. Особые побочные действия флутамида — диарея и повышение активности печеночных ферментов; описаны случаи смерти от печёночной недостаточности.

Первоначально бикалутамид назначали в виде монотерапии по 50 мг/cyr (часто в сочетании с аналогами гонадолиберина), что снизило выживаемость на 3 мес по сравнению с кастрацией. В дозе 150 мг/сут бикалутамид ведёт к снижению уровня ПСА в той же мере, что и кастрация, причём без ухудшения переносимости. Монотерапию бикалутамидом (по 150 мг/сут) сравнивали с хирургической и медикаментозной кастрацией в двух крупных исследованиях, охватывавших 1435 больных.

При метастазируюших опухолях бикалутамид уступал кастрации, но медиана выживаемости отличалась всего на 6 нед. Дополнительный анализ показал, что кастрация была эффективнее только у больных с очень высоким исходным уровнем ПСА (более 400 нг/мл). При местнораспространённых опухолях выживаемость достоверно не менялась.

Поданным крупного испытания (Early Prostate Cancer Programme), включавшего 8113 больных без отдалённых метастазов, добавление бикалугамида в дозе 150 мг/сут к стандартному лечению (простатэктомия, лучевая терапия или динамическое наблюдение) снижает риск прогрессирования или рецидива на 42% (медиана времени наблюдения — 3 года). Когда медиана достигла 5,4 года, эффект бикалугамида при мсстнораспространённых опухолях стал ещё более выраженным, но у больных с локализованными опухолями выживаемость на фоне бикалугамида оказалась ниже, чем на фоне плацебо

Таким образом, бикалутамид в высоких дозах служит альтернативой кастрации при местнораспространённых опухолях и в ряде случаев при метастазирующих опухолях, но при локализованном процессе его не назначают.

Комбинированная гормонотерапия рака простаты

Кастрация снижает уровень тестостерона на 95%, но существуют надпочечниковые андрогены, которые превращаются в дигидротестостерон в предстательной железе, Добавление антиандрогенов (комбинированная гормонотерапия или максимальная андрогенная блокада) позволяет устранить этот эффект.

По сравнению с кастрацией комбинированная гормонотерапия рака простаты повышает 5-летнюю выживаемость менее чем на 5%.

[26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34]

Сочетание антиандрогенов с финастеридом

Финастерид (ингибитор 5α-редуктазы) снижает уровень дигидротестостерона в предстательной железе, а антиандрогены блокируют связывание последнего с рецепторами. Уровень тестостерона в крови при этом остаётся нормальным, что улучшает переносимость лечения (сохраняется потенция). Сочетание финастерида и андрогенов особенно подходит тем больным, которые основное значение придают качеству жизни. Однако пока нет отдалённых результатов и данных рандомизированных испытаний, поэтому такое лечение носит экспериментальный характер.

[35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43], [44]

Интермиттирующая гормонотерапия рака простаты

Антиандрогенная терапия не способна ликвидировать все опухолевые клетки, и рано или поздно (примерно через два года) опухоль вырабатывает устойчивость к гормонотерапии. По экспериментальным данным, устойчивость может возникать очень рано в связи с адаптацией стволовых клеток опухоли. Теоретически, в случае прекращения гормонотерапии до возникновения устойчивых клеток, дальнейший рост опухоли будут поддерживать только гормонозависимые стволовые клетки, и возобновление гормонотерапии вновь вызовет ремиссию; таким образом, перерывы в гормонотерапии способны замедлить возникновение устойчивости Кроме того, такое лечение больные будут переносить лучше. В предварительных испытаниях интермиттирующая гормонотерапия рака простаты оказывала симптоматическое действие и снижала уровень ПСА в той же мере, что и постоянная комбинированная гормонотерапия, однако рандомизированные исследования пока не завершены. Таким образом, хотя этот метод широко применяют в разных группах больных, ею пока следует считать экспериментальным.

Отсроченная гормонотерапия рака простаты

До настоящего момента не установлено оптимальное время начала гормонотерапии, а также влияние откладывания (до возникновения симптомов прогрессирования) сё на качество жизни и выживаемость при неоперабельных опухолях.

По данным отчёта Управления по улучшению качества медицинской помощи (США), ранняя гормонотерапия повышает выживаемость лишь в отдельных случаях, где она была основным методом лечения, но в целом достоверных различий нет. Немедленная гормонотерапия рака простаты достоверно снижала риск прогрессирования и связанных с ним осложнений, но мало влияла па выживаемость 5-летняя выживаемость и риск смерти от опухоли достоверно не отличались, а 10-летняя выживаемость была выше лишь на 5,5%. Учитывая эти данные, Американское общество по клинической онкологии не даёт рекомендаций по времени начала гормонотерапии. По данным ряда испытаний, одновременная и адъювантная гормонотерапия на фоне облучения достоверно продлевает время до прогрессирования и выживаемость по сравнению с облучением и отсроченной гормонотерапией при прогрессировании заболевания.

[45], [46], [47], [48], [49], [50]

Побочные эффекты антиандрогенной терапии

Утрата полового влечения, нарушение эрекции

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (силденафил), интракавернозные инъекции, вакуумные приспособления

Диэтилстильбэстрол, ципротерон, венлафаксин, клонидин

Гинекомастия и боль в сосках (дизгилстильбэстрол — 49 80% больных; кастрация — 10 -20% больных; кастрация + антиандрогены — 50% бопьных

Профилактическое облучение, мастэктомия, тамоксифен, ингибиторы ароматазы

Анемия (тяжёлая — у 13% больных при комбинированной гормонотерапии)

Остеопороз (кроме диэтилстильбэстрола)

Физическая нагрузка кальций, витамин D, дифосфонаты

Снижение интеллекта (кроме диэтилстильбэстрола)

Физическая нагрузка, кальций, витамин D, дифосфонаты

Сердечно-сосудистые нарушения (инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, инсульт, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболий лёгочной артерии)

Парентеральное введение антикоагулянтов

Стероидные снижение полового влечения нарушение эрекции, гинекомастия (редко)

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (силденафил), интракавернозные инъекции, вакуумные приспособления Профилактическое облучение мастэктомия, тамоксифен, ингибиторы ароматазы

Профилактическое облучение, мастэктомия, тамоксифен ингибиторы ароматазы, Диэтилстильбэстрол, ципротерон, венлафаксин, клонидин

Качество жизни на фоне проведения гормонотерапии рака простаты изучено недостаточно. Первая попытка получить субъективную оценку физического состояния больного была предпринята Д.А. Карновским (1947), который предложил индекс для оценки качества жизни у больных РПЖ. Это суммарный показатель функции органов и систем пациента, который позволяет объективно оценить эффективность и безопасность лечения, а также служит прогностическим критерием течения рака простаты. Диапазон градаций — от 100% (нормальное состояние, отсутствие признаков и симптомов болезни) до 0 (смерть).

Сочетание орхиэктомии и флутамида ухудшает качество жизни по сравнению с орхиэктомией и плацебо, что связано с возникновением эмоциональных нарушений и диареи.

Немедленная гормонотерапия рака простаты (орхиэкгомия, аналоги гонадолиберина или комбинированное лечение) ухудшает качество жизни по сравнению с отсроченной вследствие возникновения слабости, эмоциональных нарушений и снижения работоспособности.

При терапии аналогами гонадолиберина (независимо от стадии) больные чаше отмечают плохое самочувствие, тревожность и реже испытывают ощущение положительного эффекта от лечения, чем после орхиэктомии.

При сравнении гормонотерапии рака простаты (лейпрорелин, гозерелин или ципротерон) и динамического наблюдения на поздних стадиях заболевания лечение чаще вызывало импотенцию и снижение интеллекта, однако эмоциональные нарушения обычно отмечали на фоне приёма ципрогерона®.

В рандомизированном испытании, сравнивавшем эффективность бикалуаамида и кастрации, оценивалось качество жизни. Оценивали десять параметров: половое влечение, эрекцию, работоспособность, настроение, энергичность, общение, ограничение активности, боль, длительность постельного режима и общее самочувствие. Период наблюдения — один год. Как при отдалённых метастазах, так и при местнораспространённых опухолях бикалутамид меньше снижал работоспособность и половое влечение, чем кастрация. Дополнительный анализ показал, что у больных, которые до исследования вели половую жизнь, на фоне бикалутамида чаще сохранялось половое влечение и ощущение своей привлекательности. Известно, что мототерапия бикалутамидом (в отличие от медикаментозной кастрации) позволяет избежать развитие остеопороза. Самые частые побочные эффекты антиандрогенов — гинекомастия и боль в сосках (у 66 и 73% больных на фоне приёма бикалутамида). Их возникновение связано с нарушением баланса между андрогенами и эстрогенами в молочных железах. Эти симптомы больные переносят довольно легко и редко требуют отмены лечения. Их обычно купируют лучевой терапией зону молочных желёз, иногда её проводят непосредственно перед назначением антиандрогенов.

По соотношению стоимости и эффективности орхиэктомия превосходит другие методы (особенно если её проводить при возниновении симптомов, связанных с метастазированием). Она обеспечивает самый длительный период сравнительно полноценной жизни. Наименее выгодный метод — комбинированная гормонотерапия, увеличение выживаемости при её назначении и экономически очень затратно.

На поздних стадиях болезни гормонотерапия рака простаты замедляет прогрессирование рака простаты, предотвращает осложнения и оказывает симптоматическое действие; увеличение выживаемости не доказано. Орхиэктомия и различные варианты медикаментозной кастрации (аналоги гонадолиберина, диэтилстильбэстрол) в этом случае одинаково эффективны.

При местнораспространённых опухолях нестероидные антиандрогены в виде монотерапии по эффективности не уступают кастрации.

Сочетание кастрации и приёма нестероидных антиандрогенов (комбинированная гормонотерапия рака простаты) несколько увеличивает выживаемость, но тяжело переносится больными.

Эффективность периодической гормонотерапии рака простаты и сочетанного применения антиандрогенов с финастеридом не доказана.

На поздних стадиях немедленное начало гормонотерапии снижает риск прогрессирования и связанных с ним осложнений (по сравнению с отсроченной гормонотерапией).

Наблюдение при гормонотерапии

Основные показания к гормонотерапии — местнораспространенные и метастазирующие опухоли.

Наблюдение проводят для оценки эффективности лечения, правильности выполнения предписаний, обнаружения побочных эффектов и назначения симптоматического лечения при прогрессировании процесса. Следует чётко определять показания к дополнительным исследованиям, так как во многих случаях их проведение не оправдано. Регулярное обследование необходимо в случае продолжения лечения при прогрессировании заболевания. Схема наблюдения при гормонотерапии рака простаты не регламентирована.

Уровень ПСА — удобный маркёр для оценки течения метастазирующих опухолей, более надёжный, чем активность кислой фосфатазы. Множество работ посвящено прогностической ценности исходного уровня и темпу снижения содержания ПСА. Исходный уровень отражает распространённость процесса, но при низкой дифференцировке опухоль иногда не продуцирует ПСА. Оценивать продолжительность ремиссии на основании этого показателя не следует.

Наблюдение за динамикой изменений уровня ПСА (абсолютные значения через 3 и 6 мес, темп снижения и минимальный уровень) позволяет оценить эффективность гормонотерапии рака простаты. Уровень ПСА через 3 и 6 мес отражает прогноз, хотя его не считают абсолютным критерием. Больные с нулевым уровнем ПСА имеют наибольший шанс на стойкую ремиссию на фоне гормонотерапии.

После достижения ремиссии показано регулярное наблюдение в целях обнаружения симптомов прогрессирования: при отдалённых метастазах они возникают в среднем через 12-18 мес. Систематическое определение концентрации ПСА позволяет выявить ранние признаки прогрессирования процесса: рост уровня ПСА обычно происходит за несколько месяцев до возникновения симптомов. Однако содержание ПСА не в полной мере отражает состояние опухоли. У 15-34% больных наблюдают очевидное прогрессирование при нормальном уровне ПСА, Это можно объяснить тем, что падение уровня ПСА на фоне лечения не всегда пропорционально уменьшению опухолевой массы. Кроме того, гормонотерапия рака простаты повышает долю низкодифференцированных клеток, которые продуцируют меньшее количество ПСА.

Определение уровня креатинина позволяет обнаружить обструкцию мочевых путей, при которой необходимо выполнение нефростомии или установки стента. Снижение концентрации гемоглобина и усиление активности печёночных ферментов может указывать на прогрессирование процесса или возникновение побочных эффектов, что потребует перерыва в лечении (поражение печени вызывают нестероидные антиандрогенные препараты).

Следует учитывать, что гормонотерапия рака простаты ведёт к снижению уровня гемоглобина в среднем на 20%.

Изучение активности ЩФ и ее костного изофермента можно использовать для обнаружения метастазов в кости, так как гормонотерапия не влияет на эти показатели. Нужно учитывать, что повышение активности ЩФ может быть связано с остеопорозом на фоне дефицита андрогенов. В таких случаях необходимо определение активности костной ЩФ.

Сцинтиграфия костей не показана, если уровень ПСА не изменён и отсутствуют симптомы поражения костей, так как увеличение содержания ПСА — более надёжный признак прогрессирования. Кроме того, интерпретация результатов сцинтиграфии бывает затруднена, а возникновение новых очагов или увеличение старых при отсутствии симптомов не может быть основанием для изменения лечения.

Если клинические или лабораторные данные указывают на прогрессирование заболевания, рекомендовано проведение рентгенографии грудной клетки, УЗИ печени, почек и ТРУЗИ. При отсутствии симптомов эти исследования не проводят. При устойчивости к гормонотерапии рака простаты схему обследования подбирают индивидуально.

Обследование проводят через 3 и 6 мес после начала гормонотерапии:

при отсутствии или наличии отдалённых метастазов;
устойчивости к гормонотерапии рака простаты.

При хорошем эффекте от лечения (уменьшение симптомов, удовлетворительное эмоциональное состояние, хорошая переносимость лечения и падение уровня ПСА менее 4 нг/мд) обследование проводят каждые 3-6 мес.

В случае монотерапии антиандрогенными препаратами оправдано более частое обследование, так как при прогрессировании процесса их отмена способна улучшить состояние больного.

При прогрессировании заболевания и отсутствии эффекта от проводимой терапии необходимо составление индивидуальной схемы обследования.

Клинические рекомендации по наблюдению при гормонотерапии

Контрольное обследование проводят через 3 и 6 мес после начала гормонотерапии рака простаты. Оно включает измерение уровня ПСА, ПРИ и тщательный анализ симптомов для определения эффективности и побочного действия лечения. Обследование можно дополнить определением уровня гемоглобина, креатинина и активности ЩФ.

Схему обследования уточняют индивидуально (с учётом симптомов, прогноза и вида лечения).

При отсутствии метастазов и хорошем эффекте от лечения обследование проводят каждые 6 мес.

Прогрессирование заболевания и отсутствие эффекта требуют индивидуальной схемы обследования.

Рентгенологическое исследование при отсутствии симптомов прогрессирования процесса не показано.

[51], [52], [53], [54], [55], [56], [57], [58], [59], [60]

Источник статьи: http://ilive.com.ua/health/gormonoterapiya-raka-prostaty_105550i15957.html