Синтез гормонов щитовидной железы йод

Синтез гормонов щитовидной железы биохимия

Нормальная функция щитовидной железы направлена на секрецию L-тироксина (Т4) и 3,5,3′-трийод-L-тиронина (Т3) — йодированных аминокислот, которые представляют собой активные тиреоидные гормоны и влияют на разнообразные метаболические процессы (рис. 324-1). Заболевания щитовидной железы проявляются качественными или количественными изменениями секреции гормонов, увеличением размеров органа (зоб) или тем и другим вместе. Недостаточность секреции гормонов приводит к развитию синдрома гипотиреоза, или микседемы, главной особенностью которого служит снижение калорических затрат (гипометаболизм). Напротив, чрезмерная секреция активных гормонов вызывает появление гиперметаболизма и других признаков синдрома, называемого гипертиреозом, или тиреотоксикозом. Увеличение массы щитовидной железы (составляющей у взрослого человека в норме 15-25 г) может быть диффузным или очаговым. Диффузное увеличение необязательно должно быть полностью симметричным. Обычно правая доля железы увеличивается больше, чем левая. Такое увеличение может сопровождаться повышенной, нормальной или сниженной секрецией гормонов, что определяется причиной заболевания. Истинно очаговое увеличение отражает, как правило, наличие новообразований, будь то добро- или злокачественных. Первые иногда обусловливают гиперсекрецию тиреоидных гормонов и гипертиреоз, тогда как при злокачественных опухолях это наблюдается очень редко. Зоб любого типа может привести к сдавлению соседних структур шеи и средостения.

Структурные формулы тироксина, его предшественников и некоторых метаболитов.

Гормоны щитовидной железы ( T3, T4, кальцитонин): Эмбриология, анатомия и гистология

Щитовидная железа человека развивается в эмбриогенезе из выпячивания глоточного эпителия и клеток латеральных глоточных карманов. Постепенно опускаясь по средней линии, зародышевая щитовидная железа формирует щитоязычный проток, который тянется от слепого отверстия у основания языка до перешейка железы. По ходу этого тракта могут сохраняться остатки ткани в виде «язычной щитовидной железы», щитоязычных кист и узлов или структуры, прилегающей к перешейку щитовидной железы и называемой пирамидальной долей. Последняя обычно видна только в случае увеличения остатка железы. У некоторых людей единственной функционирующей тиреоидной тканью может быть «язычная щитовидная железа», секреция которой бывает либо достаточной, либо недостаточной для сохранения нормального метаболического (эутиреоидного) статуса.
Аплазия щитовидной железы и функциональная недостаточность эктопической тиреоидной ткани служат причиной спорадического неонатального гипотиреоза, имеющего важное значение для здравоохранения вследствие частоты встречаемости (1 случай на 4000-5000 новорожденных) и способности отвечать на своевременно начатое лечение.

Щитовидная железа плода приобретает способность концентрировать и органифицировать йод примерно к 10-й неделе беременности. Вскоре после этого в крови уже удается определять как Т4, так и тиреотропный гормон (тиреотропин, ТТГ), концентрации которых на протяжении II триместра беременности непрерывно возрастают. Увеличение уровня Т4 в сыворотке крови плода обусловлено как усилением секреторной активности щитовидной железы и появлением в плазме тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), так и повышением уровня ТТГ, отражающим созревание гипоталамуса плода и секрекцию им тиреотропинрилизинггормона (ТРГ). Материнский ТРГ легко проникает через плаценту и, по-видимому, играет роль в развитии гипофизарно-тиреоидной системы плода.
Напротив, материнский ТТГ через плаценту не проникает. Т3 появляется в крови плода позднее, но также в течение II триместра, и его концентрация в крови и амниотической жидкости остается низкой вплоть до начала послеродового периода. В отличие от этого концентрация его аналога (реверсивного Т3, рТ3) в крови плода и амниотической жидкости превышает таковую в крови матери. Эти различия отражают качественные особенности метаболизма ‘T4 у плода, которые рассматриваются ниже. Низкая концентрация Т3 в крови плода и амниотическое жидкости на фоне его высокой концентрации у матери свидетельствует о минимальном переносе Т3 от матери к плоду, что характерно и для Т4. Следовательно, основным тиреоидным гормоном, получаемым плодом, является Т4, продуцируемый собственной щитовидной железой плода. Таким образом, за исключением возможного влияния материнского ТРГ, гипофизарно-тиреоидная ось плода представляет собой функциональную систему, независимую от таковой у матери.

Нормальная щитовидная железа у взрослого человека состоит из соединенных перешейком двух долей и располагается кпереди и книзу от хрящей гортани. Фиброзные перегородки делят железу на псевдодольки, которые в свою очередь состоят из везикул, называемых фолликулами, или ацинусами, окруженных сетью капилляров. В норме стенки фолликула выстланы эпителиальными фолликулярными клетками кубической формы. Просвет фолликула заполнен белковым материалом, получившим название коллоид, который содержит специфический для щитовидной железы белок — тиреоглобулин, ответственный за синтез и накопление Т4 и Т3. В щитовидной железе присутствует и другая популяция клеток — С-клетки. Они служат источником кальцитонина, а их злокачественное перерождение приводит к медуллярному раку щитовидной железы.

Динамика тиреоидных гормонов: нормальная физиология

Понятие «динамика тиреоидных гормонов» означает комплекс процессов синтеза гормонов в щитовидной железе, их транспорта в крови, действия и метаболизма в периферических тканях, а также комплекс регуляторных механизмов, определяющих нормальное обеспечение тканей тиреоидными гормонами.

Гормоны щитовидной железы ( T3, T4, кальцитонин): Синтез и секреция гормонов.

Синтез тиреоидных гормонов зависит от поступления в щитовидную железу достаточного количества йода — составной части активных гормонов (Т4 и Т3), интактности путей метаболизма йода в железе и одновременного синтеза

Схема путей синтеза и секреции тиреоидных гормонов и механизмов супра- и интратиреоидной регуляции функции щитовидной железы.
Тонкими стрелками показаны пути метаболизма йода; жирными стрелками — стимулирующие влияния; пунктиром — ингибирующие влияния.
Обозначения : ТРГ — тиреотропин-рилизинг гормон, ТТГ — тиреотропный гормон, И ПО — йодид-пероксидаза, Прот — тиреоидная протеаза, Пепт — тиреоидная пептидаза, МИТ — монойодтирозин, ДИТ — динодтирозин, T4 — тироксин, Т3 — 3, 5, 3′ — трийодтиронин.

Секреция достаточного количества гормонов требует в свою очередь, как нормальной скорости их синтеза, так и интеграции с протекающими в железе процессами гидролиза тиреогло-булина, в результате которых активные гормоны высвобождаются. Йод проникает в щитовидную железу из крови в форме неорганического или органического йодида. Существует два источника его поступления: первый — при дейодировании тиреоидных гормонов или насыщенных йодом агентов, попавших в организм человека; и второй — с пищей, водой или лекарственными препаратами. Раньше для населения континентальной части США считалось нормой потребление с пищей примерно 200 мкг йода; этого было достаточно для поддержания концентрации йодида в плазме па уровне приблизительно 0,5 мкг/дл (5 мкг/л).

Однако из-за присутствия йода в некоторых пищевых продуктах и широкого распространения йодсодержащих лекарственных средств, витаминных препаратов и антисептиков среднее потребление йода возросло до 1000 мкг в сутки, что привело к соответствующему повышению концентрации йодида в плазме крови.

Йодид извлекается из плазмы щитовидной железой, почками, а также слюнными железами и в желудочно-кишечном тракте, но, поскольку йодид, вы-деляющийся в просвет кишечника, подвергается реабсорбции, чистый его клиренс осуществляется только щитовидной железой и почками. В сущности, щитовидная железа и почки конкурируют друг с другом за йодид плазмы. Почечный клиренс зависит в основном от скорости клубочковой фильтрации, и на него не влияют гуморальные факторы или концентрация йодида в плазме. Поэтому почки в норме являются пассивными участниками этой конкуренции.

Отсюда следует, что соотношение между скоростью поступления йодида в щитовидную железу и скоростью его экскреции с мочой определяется активностью именно щитовидной железы, а не почек.

Процессы синтеза и секреции активных тиреоидных гормонов можно разделить на четыре последовательных этапа. Первый включает активный транспорт йодида из плазмы в клетку щитовидной железы и в просвет фолликула. Скорость этого процесса превышает скорость пассивной днффузии йода из железы. В результате щитовидная железа оказывается способной удерживать градиент концентрации для йодида (отношение концентраций щитовидная железа/плазма) на весьма высоком уровне (до 500 и более в определенных условиях). Энергия для транспорта йодида черпается из фосфатных связей и поэтому зависит от окислительного фосфорилирования в железе. Второй этап биосинтеза гормонов включает окисление йодида в более ре-акционноспособную форму, способную йодировать тирозиновые остатки в молекуле тиреоглобулина — гликопротеида с мол. массой около 650 000, который синтезируется клетками фолликулов.
Окисление йодида осуществляется йодид-пероксидазой, использующей перекись водорода, которая образуется но ходу окислительного обмена в железе. Йодирование органических структур происходит на границе между клеткой и коллоидом, где этому процессу подвергается в основном свежесинтезированный тиреоглобулин, поступающий путем экзоцитоза в просвет фолликула. В результате в составе пептида образуются неактивные предшественники гормонов — монойодтирозин (МИТ) и дийодтирозин (ДИТ). Затем эти йодтирозины вступают в реакцию окислительной конденсации опять-таки с помощью пероксидазы. Данная реакция протекает внутри молекулы тиреоглобулина и приводит к образованию различных йодтиронинов, включая Т4 и Т3 Хотя в крови и присутствуют небольшие количества тиреоглобулина, большая его часть некоторое время хранится в железе, играя роль запасной формы тиреоидных гормонов, или «прогормона». Высвобождение активных гормонов в кровь происходит путем пиноцитоза фолликулярного коллоида на апикальном краю клетки с образованием коллоидных капелек. Для этого процесса необходимо функционирование микротрубочек.
Коллоидные капельки сливаются с тиреоидными лизосомами, образуя «фаголизосомы», в которых тиреоглобулин гидролизуется протеазами и пептидазами. Конечный этап заключается в выделении свободных йодтиронинов — Т4 и Т3 — в кровь. Единственным источником эндогенного Т4 служит щитовидная железа. В отличие от этого только около 20% образующегося в норме Т3 поступает из щитовидной железы; остальная его часть образуется во внетиреоидных тканях путем ферментативного отщепления 5′-йода от наружного кольца молекулы Т . Неактивные йодтиро-зины, высвобождающиеся при гидролизе тиреоглобулина, отдают свой йод под действием внутритиреоидного фермента — дегалогеназы йодтирозинов. В норме высвобождающийся таким образом йод в основном реутилизируется в синтезе гормонов, но небольшая его доля все же теряется, поступая в кровоток («утечка йода»). В патоло-гических условиях эта доля может возрастать.

Щитовидная железа способна концентрировать и другие одновалентные анионы, такие как пертехнетат, который имеется в виде радиоактивного изотопа — натрий [99mТc] пертехнетат. В отличие от йодида пертехнетат очень мало связывается орга-ническими соединениями. Поэтому он присутствует в щитовидной железе только короткое время. Это свойство наряду с его коротким физическим периодом полураспада делает пертехнетат ценным радионуклидом для получения изображения щитовидной железы с помощью методов сцинтилляционного сканирования.

Перечисленные выше реакции служат объектом торможения различными химическими соединениями. Их обычно называют зобогенными веществами, поскольку в силу своей способности ингибировать синтез гормонов и косвенно стимулировать секрецию ТТГ они вызывают образование зоба. Некоторые неорганические анионы, в том числе перхлорат и тиоцианат, ингибируют механизм транспорта йодида и тем самым уменьшают доступность субстрата для образования гормонов. Однако развивающиеся в результате этого зоб и гипотиреоз можно предотвратить или ликвидировать достаточно большими дозами йодида, которые обеспечивают поступление нужных его количеств в железу за счет простой диффузии. Широко используемые антитиреоидные средства, такие как производные тиомочевины и меркаптоимидазола, оказывают на биосинтез гормонов более сложное воздействие.
Эти вещества, равно как и некоторые производные анилина, ингибируют первоначальное окисление (органическое связывание) йодида, снижая долю образующегося ДИТ относительно МИТ и блокируя конденсацию йодтирозинов в гормонально-активные йодгиронины. Последняя реакция наиболее чувствительна. Таким образом, синтез гормонально-активных йодтиронинов может быть резко заторможен в условиях лишь небольшого снижения общего захвата йода щито-видной железой. В отличие от эффекта одновалентных анионов зобогенное действие ингибиторов органического связывания йода не преодолевается большими его количествами. Действительно, некоторые слабые зобогенные вещества, такие как сульфона-миды и антипирин, при введении вместе с йодидом становятся почему-то даже более активными. Острое введение больших доз самого йода тоже может приводить к блокаде органического связывания и реакции конденсации. В норме это действие (эффект Вольффа — Чайкоффа) транзиторно, но у некоторых здоровых лиц, длительно получаю-щих йод, имеет место постоянное торможение синтеза гормонов, сопровождающееся развитием зоба с гипотиреозом (йодная микседема) или без него.
Большинство больных с болезнью Грейвса, особенно перенесшие радиойодтерапию или хирургическую операцию, а также больные с болезнью Хашимото чрезвычайно чувствительны к блокирующему действию йодида, и при хроническом приеме йодидов у них развивается гипотиреоз. Точно так же высокую чувствительность обнаруживает и щитовидная железа плода, и поэтому во избежание зобного гипотиреоза у плода беременные женщины не должны получать больших доз йодида. Йодид в больших дозах может ингибировать и протеолиз тиреоглобулина, т. е. высвобождение гормонов. Этот эффект легче всего проявляется в условиях гиперфункции щитовидной железы, и именно он определяет быстрое терапевтическое действие йодидов у большинства больных гипертиреозом. Литий, вводимый ряду больных с депрессивными состояниями в виде карбонатной со-ли. оказывает несколько эффектов на внутритиреоидный обмен йода, один из которых заключается в торможении секреции гормонов. Большие дозы дексаметазона также ин-гибируют секрецию гормонов и в сочетании с йодидом могут быстро уменьшать выра-женность тиреотоксикоза.

Гормоны щитовидной железы ( T3, T4, кальцитонин): Транспорт и метаболизм гормонов

Транспорт гормонов. В крови Т4 и Т3 почти полностью связаны с белками плазмы. В порядке уменьшения интенсивности связывания Т4 эти белки располагаются следующим образом: альфа-глобулин, называемый тироксин- или тиронин-связывающмм глобулином (ТСГ), Т4-связывающий преальбумин (ТСПА) и альбумин. Из-за своего вы-сокого сродства к Т4 СТГ в норме является главной детерминантой общей связывающей активности плазмы. Взаимодействие между Т4 и его связывающими белками формирует обратимое равновесное состояние, при котором большая часть гормона оказывается связанной, а очень малая его доля (в норме около 0,03%) — свободной. Т3 связывается с ТСПА в незначительной степени, а с ТСГ- менее прочно, чем Т4. Вследствие этого доля свободного Т3 в норме (примерно 0,3%) в 8-10 раз превышает таковую свободного Т4.
Ткани используют только свободный, или несвязанный, гормон. Поэтому метаболический статус теснее коррелирует с концентрацией именно свободного гормона, чем с общей его концентрацией в плазме, а гомеостатическая регуляция тиреоидной функции тоже направлена на поддержание нормальной концен-трации свободного, а не общего гормона. Кроме того, относительно слабое связывание Т3 обусловливает незначительность его вклада в общую концентрацию белково-связанного гормонального йода в крови и, возможно, более быстрое начало и окончание его действия. Нарушения взаимодействия между тиреоидными гормонами и бел-ками плазмы бывают двух общих типов.

Таблица. Классификация различных нарушений взаимодействия тиреоидных гормонов с белками плазмы

Обозначения: СТ4 — свободный Т4; СТ3- свободный Т3; ИСТ4 — индекс свободного Т4; ИСТ3-индекс свободного Т3; ПТ3С-поглощение Т3 смолой; ТСГ-тироксинсвязывающий глобулин.

В первом случае ось щитовидная железа — гипофиз не нарушена, и гомеостатическая регуляция секреции тиреоидных гормонов сохраняется. В таких условиях нарушение взаимодействия обусловливается изменением связывания тиреоидных гормонов. Например, увеличение уровня ТСГ вначале снижает концентрацию свободного гормона и тем самым уменьшает его доступность для тканей. Затем общая концентрация гормона в сыворотке возрастает до тех пор, пока концентрация свободного гормона не восстановится до нормы. При этом доли свободных Т4 и Т3 снижаются. Увеличение общей концентрации гормона уравновешивает снижение доли свободной его формы и в результате абсолютная концентрация свободного гормона остается нормальной, что определяет и нормальный метаболический статус.
При снижении концентрации ТСГ происходят противоположные изменения. Состояния, сопровождающиеся первичными сдвигами в концентрации ТСГ, перечислены в таблице. Первичные нарушения связывания тиреотропных гормонов происходят при увеличении содержания в плазме и других связывающих белков, а также при появлении патологических связывающих белков. Эти вопросы обсуждаются ниже.

Во втором случае нарушение связывания тиреоидных гормонов обусловлено первичными изменениями их концентрации в крови, как это характерно для гипотиреоза или тиреотоксикоза. При этом нормальная гомеостатическая регуляция секреции тиреоидных гормонов теряется либо из-за нарушения самих регуляторных механизмов, либо потому, что интактные регуляторные механизмы оказываются неспособными преодолеть эффекты какой-либо патологии вне гомеостатической системы. В таких условиях концентрация ТСГ почти не меняется, а концентрация свободного гормона ока-зывается прямо пропорциональной его общей концентрации. Поскольку гомеостатиче-ские механизмы не могут восстановить нормальную концентрацию свободного гормона, первичные нарушения функции щитовидной железы сопровождаются постоянными измене-ниями концентрации общего и свободного гормона и, следовательно, изменениями ме-таболического статуса. При таких нарушениях доля свободного гормона меняется в том же направлении, что и поступление гормона в кровь.

Гормоны щитовидной железы ( T3, T4, кальцитонин): Метаболизм гормонов.

После своего проникновения в клетку Т4 и Т3 вступают в различные реакции, которые в конце концов приводят к их экскреции или инактивации. Метаболизм тиреоидных гормонов сводится главным образом к последовательному удалению каждого атома йода (монодейодирование) с образованием в конечном счете полностью лишенного йода тиронинового ядра.
Дейодированню подвергаются примерно 70% Т4 и Т3. В случае Т4 наибольшую важность имеет 5′-монодейодирование, которое приводит к образованию Т3 (Т3-неогенез). Поскольку около 30% Т4 превращается в Т3 и поскольку Т3 обладает примерно втрое большей метаболической активностью, чем Т4, практически весь метаболический эффект Т4 может быть отнесен на счет образующегося из него Т3. В нормальных условиях Т3-неогенез определяет примерно 80% присутствующего в крови Т3 и его общей продук-ции; остальное количество непосредственно секретируется щитовидной железой. По-этому патологические состояния и фармакологические средства, которые нарушают Т3-неогенез, понижают концентрацию Т3 в сыворотке.

Когда больные с гипофункцией щитовидной железы получают такие дозы синтетического Т4 (левотироксина), которые поддерживают его концентрацию в сыворотке на нормальном или слегка повышенном уровне, в крови создается нормальная или почти нормальная концентрация Т3.

Состояния, сопровождающиеся снижением периферической конверсии Т4 в Т3:
I. Физиологические:
Эмбриональный и ранний неонатальный период
Старческий возраст

II. Патологические:
Голодание
Нарушение питания
Системные заболевания
Физическая травма
Послеоперационный период
Фармакологические средства (пропилтиоурацил, дексаметазон, пропранолол, амиодарон)
Рентгеноконтрастные средства (ораграфин, телепак)

Положение о том, что щитовидная железа секретирует сравнительно небольшие количества Т3, неприменимо к состояниям, при которых имеет место автономная гиперфункция щитовидной железы, избыточная ее стимуляция ТТГ или сниженное содержание йода в ней. В таких условиях отношение Т3/Т4 в продуктах секреции щитовидной железы и в крови увеличивается.
Кроме того, при сниженной продукции Т4, как это наблюдается на ранних стадиях тиреоидной недостаточности или при дефиците йода, отношение концентраций Т3/Т4 в крови возрастает еще больше в ре-зультате срабатывания ауторегуляторного механизма, повышающего эффективность Т3-неогенеза.

Примерно 40% Т4 подвергается монодейодированию в положении 5 внутреннего кольца с образованием 3,3′, 5′-трийод-L-тиронина (реверсивный Т3, рТ3). Этот процесс определяет почти всю продукцию рТ3 в организме. Реверсивный Т3 практиче-ски не обладает метаболической активностью. Поэтому соотношение между процессами монодейодирования наружного и внутреннего колец детерминирует количество доступ-ного для тканей метаболически активного гормона. Факторы, нарушающие Т3-неогенез, почти всегда увеличивают концентрацию рТ3 в сыворотке.
Это увеличение связано не с повышенной продукцией рТ3 из Т4, а с торможением 5′-монодейодирования рТ3, в результате которого образуется 3,3′-дийодтиронин (3,3′-Т3). Иными словами, как снижение конверсии Т4 в Т3, так и снижение деградации рТ3 обусловлено избирательным нарушением 5′-монодейодирования.

Второй главный путь метаболизма Т4, Т3 и их метаболитов заключается в их конъюгировании в основном с глюкуронатом и сульфатом в печени. Эти конъюгаты либо подвергаются дейодированию на месте, либо выделяются в желчь, но размеры энтерогепатического кругооборота у человека неизвестны. Даже в лучшем случае про-исходит неполная реабсорбция и на долю экскреции Т4, Т3 и их йодсодержащих метаболитов с калом приходится примерно 20% общей элиминации Т4. Небольшая доля Т4 и Т3 (около 20%) подвергается окислительному дезаминированию и декарбоксилированию по боковой цепи аланина с образованием уксуснокислых аналогов — тетрайод- и трийодтироуксусных кислот (тетрак и триак соответственно).

В некоторых условиях изменения скоростей метаболического клиренса Т4 и Т3 определяются в основном сдвигами в накоплении и метаболизме гормонов. Фенобарбитал и фенитоин ускоряют метаболический клиренс тиреоидных гормонов, не увеличивая долю свободных гормонов в крови. Больше того, что касается фенитоина, то он снижает концентрацию общего и свободного Т4. Тем не менее нормальный метаболический статус поддерживается, вероятно, за счет повышения Т3-неогенеза.

Гормоны щитовидной железы ( T3, T4, кальцитонин): Действие гормонов.

Тиреоидные гормоны влияют на рост и созревание тканей, общие энергозатраты и кругооборот практически всех субстратов, витаминов и гор-монов, включая и сами тиреоидные гормоны. Первичные механизмы возникновения этих эффектов остаются неясными, но, по-видимому, гормоны действуют координирование на уровне клеточного ядра (изменяя экспрессию генома), на уровне митохондрий (влияя на окислительный обмен) и на уровне плазматической мембраны (регулируя поток субстратов и катионов в клетку и из нее).

Источник статьи: http://meduniver.com/Medical/Abdomen/44.html

Синтез и транспорт тиреоидных гормонов

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману, том 4.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Содержание

• 1 Синтез и транспорт тиреоидных гормонов
  • 1.1 Поглощение йодида
  • 1.2 Окисление и йодирование
  • 1.3 Образование Т4 и Т3, из йодтирозинов
  • 1.4 Секреция тиреоидных гормонов
  • 1.5 Превращение Т4 в Т3 в периферических тканях
• 2 Транспорт тиреоидных гормонов
  • 2.1 Регуляция функции щитовидной железы
    • 2.1.1 Тиролиберин
    • 2.1.2 Действие ТТГ на щитовидную железу
  • 2.2 Потребление йода и функция щитовидной железы
• 3 Читайте также

Синтез и транспорт тиреоидных гормонов [ править | править код ]

Процесс синтеза тиреоидных гормонов достаточно сложен и кажется крайне неэффективным. Тиреоидные гормоны синтезируются и хранятся в виде аминокислотных остатков в составе тиреоглобулина — белка, составляющего основу коллоида фолликулов щитовидной железы. Запасание гормонов в таких количествах свойственно только щитовидной железе, причем внеклеточно расположенный тиреоглобулин может составлять значительную ее часть. Тиреоглобулин состоит из двух, видимо одинаковых, субъединиц с молекулярной массой около 330 ООО каждая. Клонирование гена тиреоглобулина показало, что последний относится к тому же семейству сериновых гидролаз, что и, в частности, АХЭ (гл. 8).

Синтез, хранение, секрецию и взаимопревращение тиреоидных гормонов можно разделить на 5 этапов: 1) поглощение йодида щитовидной железой, 2) окисление йодида и йодирование тирозиновых остатков тиреоглобулина, 3) конденсация остатков йодтирозина с образованием йодтиронинов, 4) расщепление тиреоглобулина и высвобождение в кровь Т4 и Т3, 5) превращение Т4 в Т3 как в щитовидной железе, так и в периферических тканях. Этот процесс схематически показан на рис. 57.3.

Поглощение йодида [ править | править код ]

Йод, поступающий с пищей, попадает в кровь в виде йодида. Обычно концентрация йодида в крови очень мала (0,2—0,4 мкг%, или 15—30 нмоль/л), но щитовидная железа активно захватывает его с помощью специфического мембранного белка — переносчика Na+-I» (Eskandari et al., 1997; Dai et al., 1996; Smanik et al., 1996). В результате концентрация йодида в тироцитах в 20—50 раз выше, чем в плазме, а при стимуляции железы — даже в 100 раз. Многие ионы, в частности тиоцианат и перхлорат, нарушают котранспорт Na+ и Г (рис. 57.3). ТТГ стимулирует перенос йодида. Кроме того, этот механизм подвержен саморегуляции: низкие запасы йода в железе увеличивают его захват, а введение йодида оказывает противоположное действие.

Нарушение дальнейшего метаболизма йодида антитиреоидными средствами дает возможность лучше изучить активное накопление йодида. Так, котранспорт Na+ и Г был выявлен помимо щитовидной железы и во многих других тканях: в слюнных железах, слизистой желудка, средней части тонкой кишки, сосудистых сплетениях желудочков мозга, коже, молочных железах и, возможно, в плаценте; во всех этих тканях внутриклеточная концентрация йодида выше, чем в плазме (Carrasco, 2000). Предполагается, что накопление йодида плацентой и молочной железой необходимо для обеспечения йодом плода и новорожденного. Зачем йодид накапливается в других тканях, не ясно. Таким образом, котранспорт Na+ и I не специфичен для щитовидной железы, и его наличие не объясняет, почему именно там происходит синтез тиреоидных гормонов.

Окисление и йодирование [ править | править код ]

Йодирование тирозина — частный случай галогенирования ароматического кольца, поэтому для этой реакции необходимы радикалы йода более высоких степеней окисления, чем йодид. Природа этих радикалов в течение многих лет была не известна. В 1984 г. было убедительно показано, что данную функцию выполняет гипойодит, входящий в состав йодноватистой кислоты или связанный с ферментом (Magnusson et al., 1984).

Окисление йодида до его активной формы катализируется гемсодержащим ферментом йодидпероксидазой, использующей перекись водорода в качестве окислителя (Taurog, 2000; Magnusson etal., 1987). Молекулярное клонирование позволило выяснить структуру йодидперок-сидазы человека, причем оказалось, что именно к ней вырабатываются аутоантитела при аутоиммунном поражении щитовидной железы (McLachlan and Rapoport, 1992). Йодидпероксидаза связана с мембраной и располагается в основном в апикальной части тироцитов. Она йодирует остатки тирозина (с образованием монойодти-розина и дийодтирозина) в молекуле тиреоглобулина непосредственно перед поступлением последнего в просвет фолликула. Считается, что перекись водорода образуется в непосредственной близости к месту использования; при этом происходит окисление НАДФН. Возможно, ТТГ стимулирует йодирование тиреоглобулина именно за счет увеличения продукции перекиси водорода. В пользу этой гипотезы свидетельствует то, что ТТГ увеличивает синтез ИФ3 и повышает внутриклеточную концентрацию кальция в тироцитах (Corda et al., 1985; Field et al., 1987; Laurent et al., 1987), а продукция перекиси водорода при увеличении внутриклеточной концентрации кальция усиливается (Takasu et al., 1987).

Образование Т4 и Т3, из йодтирозинов [ править | править код ]

Следующий этап синтеза тиреоидных гормонов — это конденсация двух дийодтирозинов с образованием Т4 или конденсация дийодтирозина и монойодтирозина с образованием Т3. Эти окислительные реакции протекают, по-видимому, с участием той же йодидпероксидазы. При этом происходит перенос групп внутри тиреоглобулина; возможно, переносимой группой является йодтирозил в виде свободного радикала или положительно заряженного иона. Субстратом йодидпероксидазы могут быть и другие белки. но образование Т4 наиболее эффективно происходит из тиреоглобулина. Эго свидетельствует о важности пространственной структуры белка-субстрата для протекания реакции конденсации. Т4 образуется в основном в N-концевой области тиреоглобулина, тогда как Т3 — в С-конце вой области (Dunn et al., 1987). Относительная скорость синтеза на разных концах молекулы тиреогло-[булина зависит от уровня ТТГ и количества доступного йодида. При низком уровне йодида образуется больше монойодтирозина, а значит, и Т3. Так. в экспериментах на крысах соотношение Т4 к Т, при недостатке йода пада-лос4:1 до l:3(Greeret al., 1968). ПосколькуТ3 по сравнению с Т4 обладает в 5 раз большей активностью, но содержит при этом на четверть меньше йода, умеренный недостаток последнего не сказывается значительно на обшей активности секретируемых тиреоидных гормонов. Хотя при дефиците йода образование монойодтирозина способствует повышению продукции Т3, в конце концов недостаток дийодтирозина может привести к нарушению синтеза обоих гормонов. Т3 в шитовидной железе образуется не только путем конденсации йодтирозинов, но и за счет дейодирования Т4 в положении 5′ (Chanoine et al., 1993).

Секреция тиреоидных гормонов [ править | править код ]

Поскольку Т4 и Т3 образуются и запасаются в составе тиреоглобулина, то про-теопиз — важная часть секреции этих гормонов. Для этого тиреоглобулин из просвета фолликула поглощается путем эндоцитоза апикальной поверхностью тироцитов. Поглощенный тиреоглобулин имеет вид мелких внутриклеточных капелек коллоида, которые впоследствии сливаются с лизосомами, содержащими протеазы. Считается, что гормоны высвобождаются только после полного распада тиреоглобулина на составляющие его аминокислоты. Это кажется весьма неэкономным, поскольку тиреоглобулин имеет молекулярную массу около 660 ООО, содержит приблизительно 300 углеводных и 5500 аминокислотных остатков, а при его разрушении высвобождается всего от двух до пяти молекул гормона. ТТГ, видимо, усиливает распад тиреоглобулина за счет активации некоторых лизосомальных цистеиновых эндопептидаз (Dunn and Dunn, 1988). Эндопептидазы избирательно расщепляют тиреоглобулин на несколько фрагментов, которые подвергаются действию экзопептидаз (Dunn and Dunn, 2000). Высвобождающиеся гормоны покидают клетку через базальную мембрану. При расщеплении тиреоглобулина образуется также некоторое количество моно- и дийодтирозина, но они обычно не покидают пределов железы, а метаболизируются здесь же, освобождая Йодид. В норме этот йодид опять полностью включается в белок, однако при выраженной активации протеолиза под действием ТТГ некоторая часть йодида попадает в кровоток вместе с минимальным количеством йодтирозинов.

Превращение Т4 в Т3 в периферических тканях [ править | править код ]

В норме образуется 70—90 мкг/сут Т4 и 15—30 мкг/сут Т3>. Хотя часть Т3, секретируется щитовидной железой, более 80% Т3, крови образуется в результате дейодирования Т4 в периферических тканях (рис. 57.4)

. В процессе дейодирования от Т4 отщепляется атом йода, находившийся в положении 5′ внешнего кольца, при этом образуется более активный Т3. Вне щитовидной железы дейодирование происходит главным образом в печени. При лечении гипотиреоза левотироксином в дозах, необходимых для достижения нормального уровня Т4, уровень Т3 в плазме также нормализуется (Braverman etal., 1970). В большинство периферических тканей Т3 поступает из крови. Важным исключением является головной мозг, в частности гипоталамус, где Т3 в основном образуется на месте. При дейодировании Т4 в положении 5 образуется метаболически неактивный реверсивный Т3 (3,3′,5′-трийодтиро-нин, рис. 57.1)

. В норме около 41% Т4 превращается в Т3, около 38% — в реверсивный Т3, а оставшиеся 21% мета-болизируются иначе, например конъюгируются в печени и выводятся с желчью. В норме концентрация Т4 в плазме составляет 4,5— 11 мкг%, а Т3 — примерно в 100 раз меньше (60—180 нг%). Превращение Т4 в Т3 осуществляет фермент 5′-дейодиназа. Существует два ее изофермента, экспрессирующихся в разных тканях и имеющих разные механизмы регуляции (рис. 57.5; Leonard and Visser, 1986). Так, 5′-дейодиназа типа I присутствует в печени, почках и щитовидной железе; с ее помощью образуется Т3 крови, используемый большинством периферических тканей. Помимо дейодирования в положении 5′ 5′-дейодиназа типа 1 может осуществлять, хотя и в меньшей степени, дейодирование в положении 5. Активность этого фермента снижается под действием многих факторов (табл. 57.1), в том числе анти-тиреоидного препарата пропилтиоураципа. Снижение уровня Т3 в плазме при заболеваниях, не связанных с поражением щитовидной железы, вызвано ингибированием 5′-дейодиназы типа I (Farwell, 1999) и сниженным поступлением Т4 в клетки. При тиреотоксикозе активность 5′-дейодиназы типа I повышена, а при гипотиреозе — снижена. Молекулярное клонирование показало, что 5′-дейодиназа типа I представляет собой селенсодержащий белок с селеноцистином в активном центре (Berry et al., 1991; Berry and Larsen, 1992). Другой изофермент, 5′-дейодиназа типа II, присутствует в головном мозге, гипофизе, скелетных мышцах и миокарде, а у крыс еще и в буром жире. Она обеспечивает внутриклеточное образование Т3 в этих тканях (Visser et al., 1982; Bartha et al., 2000). Сродство 5′-дейодиназы типа II к субстрату на несколько порядков выше, чем у 5′-дейодиназы типа i (соответствующие константы Михаэлиса находятся в области наномолярных и микромолярных концентраций). Кроме того, пропилтиоурацил не ингибирует 5′-дейодиназу типа II. Ее активность зависит от уровня Т4: при гипотиреозе активность фермента возрастает, а при тиреотоксикозе — снижается (Leonard etal., 1981; Leonard and Koehrle, 2000). За счет этого регулируется выработка Т3 в головном мозге и гипофизе. Был клонирован ген 5′-дейодиназы типа II из кожи лягушки (Davey et al., 1995) и тканей млекопитающих (Croteau et al., 1996; Salvatore et al., 1996). Исследования показали что 5′-дейодиназа типа II относится к селенсодержащим белкам (St. Germain and Galton, 1997), хотя некоторые авторы высказывали сомнения в этом (Leonard et al., 1999; Leonard et al., 2000).

Факторы, снижающие активность 5′-дейодиназы типа I

• Тяжелые заболевания
• Низкокалорийное питание (особенно бедное углеводами)
• Истощение
• Глюкокортикоиды
• Бета-адреноблокаторы (например, высокие дозы пропранолола)
• Йодсодержашие рентгеноконтрастные вещества (например, иопановая кислота и натриевая соль иоподовой кислоты)
• Амиодарон
• Пропилтиоурацил
• Жирные кислоты
• Внутриутробный период и период новорожденности
• Дефицит селена

Кроме 5′-дейодиназ существует 5-дейодиназа (тип III), которая отщепляет йод от внутреннего кольца Т4. Это основной фермент, инактивирующий Т3. Он присутствует в плаценте, коже и головном мозге. Клонирование гена 5-дейодиназы показало, что так же, как и 5′-дейодиназа типа I, она относится к селенсодержащим белкам (Croteau et al., 1995).

Транспорт тиреоидных гормонов [ править | править код ]

Йод присутствует в крови в нескольких формах: 95% йода входит в состав органических соединений, а 5% представлено йодидом. Из йода органических соединений 90—95% входит в состав Т4 и лишь 5% — в состав Т3. Тиреоидные гормоны прочно, но не ковалентно связываются с особыми белками плазмы.

Тироксинсвязывающий глобулин — основной переносчик тиреоидных гормонов. Это кислый гликопротеид с молекулярной массой около 63 000. Одна молекула тироксинсвязывающего глобулина связывает одну молекулу Т3 или Т4; при этом Т4 связывается очень прочно (константа ассоциации, КА, около Ю10 л/моль), а Т3 — намного слабее. Другой переносчик — транстиретин, или тироксинсвязывающий преальбумин, — связывает только Т4. Концентрация транстиретина в крови выше, чем концентрация тироксинсвязывающего глобулина. Транстиретин связывает Т4 с КА около 107 л/моль. Транстиретин состоит из четырех, по-видимому одинаковых, субъединиц, но при этом имеет только один участок связывания Т4. При насыщении упомянутых переносчиков Т4 может связываться с альбумином, хотя и с меньшим сродством. Количественно это связывание оценить трудно, как и его физиологическое значение. Однако при увеличении сродства альбумина к Т4 (Ruiz et al., 1982) в результате точечной мутации гена альбумина (Tang et al., 1999; Sunthomt-hepvarakul et al., 1994) возникает синдром семейной дисальбуминемической гипертироксинемии, наследуемый по аутосомно-доминантному типу. Т4 связывается также с апопротеинами ЛПВП2 и ЛПВП3, но значение этого пока не выяснено (Benevenga et al., 1992).

Связывание с белками плазмы защищает тиреоидные гормоны от метаболизма и экскреции, увеличивая Т1/2. Свободные гормоны составляют очень небольшую часть от общего количества тиреоидных гормонов — около 0,03% для Т4 и 0,3% для Т3 (Larsen et al., 1981). Из-за разного сродства Т3 и Т4 к белкам концентрации в плазме и Т|/2 этих гормонов отличаются в 10—100 раз.

Важно помнить, что метаболической активностью обладают только свободные гормоны (Mendel, 1989). Поскольку тиреоидные гормоны в значительной мере связаны с белками плазмы, изменение концентрации этих белков или изменение сродства гормонов к белкам плазмы может очень сильно влиять на общий уровень тиреоидных гормонов в плазме. Связывание тиреоидных гормонов может значительно меняться при приеме ряда препаратов, некоторых патологических и физиологических состояниях. Например, прием эстрогенов или повышение их уровня при беременности может увеличивать как связывание тиреоидных гормонов с белками плазмы, так и количество этих белков (табл. 57.2)

. Однако гипофиз, регулируя уровни свободных гормонов, сводит изменения их концентраций к минимуму. О функции щитовидной железы трудно судить лишь по общему уровню Т3 и Т4 Принципы оценки функции щитовидной железы рассматриваются ниже. === Элиминация тиреоидных гормонов ===

Т4 элиминируется медленно, его Т|/2 составляет 6—8 сут. При тиреотоксикозе Т1/2 сокращается до 3—4 сут, а при гипотиреозе возрастает до 9—10 сут. Это обусловлено, видимо, изменением скорости метаболизма гормонов. При увеличении связывания Т4 с тироксинсвязывающим глобулином, например при беременности, элиминация гормона замедляется. При этом концентрация тироксин-связывающего глобулина возрастает за счет того, что под действием эстрогенов в нем повышается содержание сиаловых кислот, замедляющих его распад (Ain et al., 1987). При снижении связывания Т4 с белками элиминация гормона ускоряется. Так происходит, например, под действием ряда лекарственных средств (табл. 57.2). Т3 имеет меньшее сродство к белкам, поэтому его Т)/2 составляет всего около 1 сут.

Кроме дейодирования, остальные реакции метаболизма тиреоидных гормонов протекают в основном в печени. Т4 и Т3 связываются в печени с глюкуроновой кислотой или сульфатом через гидроксильную группу внешнего кольца и выводятся с желчью. Тиреоидные гормоны участвуют в кишечно-печеночном кругообороте — в кишечнике конъюгированные гормоны гидролизуются и вновь всасываются. Часть конъюгированных гормонов достигает толстой кишки, после гидролиза они выделяются с калом в свободном виде.

Как уже говорилось выше, основной путь метаболизма Т4 — дейодирование с образованием Т3 или реверсивного Т3. При дейодировании Т, и реверсивного Т3 образуются три разных дийодтиронина, которые дейодируются до двух монойодтиронинов (рис. 57.4) — неактивных метаболитов, которые в норме присутствуют в плазме. Помимо йодтиронинов в плазме содержатся моно- и дийодтирозин, образующиеся при гидролизе эфирной связи, связывающей два ароматических кольца.

Регуляция функции щитовидной железы [ править | править код ]

Еще в XIX веке было замечено, что при эндемическом зобе или после тиреоэктомии изменяется клеточное строение аденогипофиза. Классические эксперименты Кушинга (Cushing, 1912) и клинические наблюдения Симмондса (Simmonds, 1914) показали, что разрушение или заболевания гипофиза приводят к гипоплазии щитовидной железы. В конце концов было установлено, что тиреотропные клетки аденогипофиза секретируют ТТГ — гликопротеид, состоящий из двух субъединиц (а и р) и близкий по строению к гонадотропным гормонам. Структура ТТГ и других гликопротеидных гормонов обсуждается в гл. 56. Влияние тиреоидных гормонов или их отсутствия на клеточное строение аденогипофиза было известно давно, однако представление о регуляции секреции ТТГ тирео-идными гормонами по принципу отрицательной обратной связи сформировалосьтолько в начале 1940-х гг., когда стала понятна ведущая роль этого механизма в патогенезе зоба. ТТГ секретируется импульсно, интенсивность его секреции меняется в течение суток, достигая максимума в ночные часы во время сна. Секреция ТТГ точно регулируется гипоталамическим гормоном тиро-либерином и уровнем свободных тиреоидных гормонов в крови. Тиреоидные гормоны снижают секрецию ТТГ за счет подавления экспрессии генов как тиролиберина (WilberandXu, 1998),такиТТГ(Samuelsetal., 1988). Введение экзогенных тиреоидных гормонов приводит к угнетению функции и атрофии щитовидной железы. Снижение секреции тиреоидных гормонов вызывает компенсаторное повышение секреции ТТГ. Помимо прямого влияния на секрецию ТТГ тиреоидные гормоны снижают секрецию тиролиберина гипоталамусом и плотность рецепторов тиролиберина на тиреотропных клетках аденогипофиза.

Тиролиберин [ править | править код ]

Тиролиберин стимулирует как синтез а- и β-субъединиц ТТГ, так и высвобождение ранее синтезированного ТТГ из секреторных гранул. Соматостатин, дофамин и экзогенные глюкокортикоиды подавляют секрецию ТТГ, стимулированную тиролиберином.

Тиролиберин представляет собой трипептид L-пирог-лутамил-Ь-гистидил-Ь-пролинамид, в котором обе концевые группы (карбоксильная и аминогруппа) модифицированы. Он образуется из предшественника, который содержит шесть копий прогормона, ограниченных с каждой стороны парами диаминомонокарбоновых аминокислот. Тиролиберин синтезируется в гипоталамусе и через воротную систему гипофиза достигает тиреотропных клеток. Рецепторы тиролиберина относятся к рецепторам, сопряженным с G-белками. При их активации стимулируется гидролиз ФИФ2 и активируется про-теинкиназа С (Gershengom, 1986). Конечным результатом стимуляции рецепторов является усиление синтеза и секреции ТТГ.

Тиролиберин синтезируется также в других областях ЦНС: в коре головного мозга, в структурах, прилегающих к желудочкам мозга, нейрогипофизе, шишковидном теле, спинном мозге. Учитывая, что тиролиберин при этом локализуется в нервных окончаниях, можно предположить, что за пределами гипоталамуса он служит медиатором или нейромодулятором. При введении животным тиролиберин оказывает опосредованное ЦНС влияние на поведение, терморегуляцию, вегетативную нервную систему и сердечно-сосудистую систему, в том числе увеличивает АД и ЧСС. Помимо ЦНС тиролиберин был обнаружен в островковых клетках поджелудочной железы, сердце, яичках и некоторых отделах ЖКТ. Однако его функция в этих органах не известна. Есть данные об эффективности интратекального и в/в введения тиролиберина при депрессиях, не поддающихся обычному лечению (Callahan etal., 1997; Marangelletal., 1997).

Действие ТТГ на щитовидную железу [ править | править код ]

При введении ТТГ животным сперва наблюдается усиление секреции тиреоидных гормонов, которое заметно уже через несколько минут. В последующем стимулируются все стадии синтеза и секреции: захват и окисление йодида, йодирование тирозина и синтез йодтиронинов, эндоцитоз и про-теолиз тиреоглобулина. Увеличивается васкуляризация железы, отмечается гипертрофия и гиперплазия эпителия фолликулов. Все эти изменения опосредованы рецептором ТТГ на мембране тироцитов.

Рецептор ТТГ относится к рецепторам, сопряженным с G-белками, он близок по структуре к рецепторам ЛГ и ФСГ (гл. 56; Parmentier et al., 1989; Vassart and Dumont, 1992; Nagayama and Rapoport, 1992). Наиболее важные участки этих рецепторов имеют сходную аминокислотную последовательность. Кроме того, все рецепторы содержат крупные внеклеточные домены, взаимодействующие с гормонами.

При связывании ТТГ с рецептором происходит активация аденилатциклазы и возрастает уровень внутриклеточного цАМФ. Более высокие концентрации ТТГактивируют фосфолипазу С, в результате чего усиливается гидролиз ФИФ2, возрастает внутриклеточная концентрация кальция и активируется протеинкиназа С (Manley et al., 1988; Van Sande et al., 1990). У человека в реализации эффектов ТТГ, видимо, участвуют и аденилатцикла-за, и фосфолипаза С, тогда как у других видов все эффекты, возможно, опосредованы только аденилатциклазой (Vassart and Dumont, 1992).

Описано большое число мутаций гена рецептора ТТГ, нарушающих функцию щитовидной железы (Tonacchera et al., 1996b). Как новые, так и унаследованные мутации этого гена могут приводить к врожденному тиреотоксикозу и гиперплазии щитовидной железы (Корр et al., 1995; Tonacchera et al., 1996a). Соматические мутации гена рецептора ТТГ могут лежать в основе токсических аденом щитовидной железы (Paschke et al., 1994b). Наконец, мутации этого гена могут вызывать резистентность к ТТГ (Sunthomthepvarakui et al., 1995), хотя этот синдром был описан и в семьях, где не было обнаружено дефектов ни самого ТТГ, ни его рецептора (Xie et al., 1997).

Потребление йода и функция щитовидной железы [ править | править код ]

Понятно, что для синтеза тиреоидных гормонов необходимо поступление достаточных количеств йода; если йода не хватает, синтез тиреоидных гормонов снижается, в ответ возрастает секреция ТТГ, и происходит гиперплазия щитовидной железы. Увеличение размеров и активности щитовидной железы ведет к более эффективному извлечению йодида из крови. Трансмембранный градиент йодида в тироцитах может возрастать в десять раз по сравнению с нормой, что обеспечивает синтез достаточного количества гормонов при легком и умеренном дефиците йода. Однако при более тяжелом дефиците у взрослых развивается гипотиреоз, а у детей — кретинизм.

В некоторых районах земного шара из-за недостатка йода распространен нетоксический зоб (Delange et al.,1993). Обширные территории с недостатком йода в воде и пище находятся в Центральной и Южной Америке, Африке, Европе, на Дальнем Востоке и в Китае. Суточная потребность в йоде составляет 1—2 мкг/кг. В США норма суточной потребности составляет 40—120 мкг для детей и 150 мкг для взрослых; при беременности и лактации эта величина выше на 25 и 50 мкг соответственно (табл. XIII.1). В овощах, мясе и птице содержание йода минимально, а в рыбе и молочных продуктах его довольно много (табл. 57.3; Braverman, 1997). Обычно питьевая вода йода почти не содержит.

Йод используется для лечения нетоксического зоба уже более 150 лет. Однако широко применяться йод стал после успешного опыта профилактики нетоксического зоба у школьников г. Акрон, шт. Огайо (Marine and Kimball, 1917). С тех пор такую профилактику стали использовать в эндемичных по зобу районах во всем мире.

Наиболее простой метод широкомасштабной профилактики дефицита йода—добавление йодида или йодата в поваренную соль; в настоящее время предпочтение отдают именно йодату. В некоторых странах по закону йодируется вся соль; в других, в том числе в США, йодированная соль продается наравне с обычной. В США йодированная соль содержит 100 мкг йода на 1 гсоли. В целом население США потребляет достаточное количество йода, однако за последние 20 лет потребление йода заметно снизилось (Hollowell et al., 1998). Помимо йодирования соли для широкомасштабной профилактики назначают йодированное масло внутрь или в/м (Elnagar et al., 1995), а также йодируют питьевую воду, системы орошения (Сао et al., 1994b) и животные корма.

Источник статьи: http://sportwiki.to/%D0%A1%D0%B8%D0%BD%D1%82%D0%B5%D0%B7_%D0%B8_%D1%82%D1%80%D0%B0%D0%BD%D1%81%D0%BF%D0%BE%D1%80%D1%82_%D1%82%D0%B8%D1%80%D0%B5%D0%BE%D0%B8%D0%B4%D0%BD%D1%8B%D1%85_%D0%B3%D0%BE%D1%80%D0%BC%D0%BE%D0%BD%D0%BE%D0%B2