Синтез белково пептидных гормонов
Образование, секреция и механизмы действия гормонов Регуляция биосинтеза гормонов
В поддержании упорядоченности, согласованности всех физиологических и метаболических процессов в организме участвует более 100 гормонов и нейромедиаторов. Их химическая природа различна (белки, полипептиды, пептиды, аминокислоты и их производные, стероиды, производные жирных кислот, некоторые нуклеотиды, эфиры и т.д.). У каждого класса этих веществ пути образования и распада разные.
Белково-пептидные гормоны. В эту группу входят все тропные гормоны, либерины и статины, инсулин, глюкагон, кальцитонин, гастрин, секретин, холецистокинин, ангиотензин-II, антидиуретический гормон (вазопрессин), паратиреоидный гормон и др.
Эти гормоны образуются из белковых предшественников, называемых прогормонами. Как правило, сначала синтезируется препрогормон, из которого образуется прогормон, а затем гормон.
Синтез прогормонов осуществляется на мембранах гранулярной эндоплазматической сети (шероховатый ретикулум) эндокринной клетки. Большое значение для этих процессов имеет способность препрогормонов проникать через мембрану эндоплазматической сети в ее внутренние полости за счет того, что первые 20-25 аминокислотных остатков с N-конца у многих белковых предшественников являются одинаковыми, а на наружной мембране эндоплазматической сети имеются структуры, «узнающие» эту последовательность. В результате становится возможным внедрение молекулы препрогормона в липидный бислой мембраны и постепенное проникновение белкового предшественника во внутреннее пространство эндоплазматической сети.
Везикулы с образующимся прогормоном переносятся затем в пластинчатый комплекс (комплекс Гольджи), где под действием мембранной протеиназы от молекулы прогормона отщепляется определенная часть аминокислотной цепи. В результате образуется гормон, который поступает в везикулы, содержащиеся в комплексе Гольджи. В дальнейшем эти везикулы сливаются с плазматической мембраной и высвобождаются во внеклеточное пространство.
Различные этапы синтеза гормонов имеют неодинаковую продолжительность. Например, синтез молекулы проинсулина происходит за 1-2 мин. Транспорт проинсулина от эндоплазматической сети до комплекса Гольджи занимает 10-20 мин. «Созревание» везикул, несущих инсулин от комплекса Гольджи до плазматической мембраны, длится 1-2 ч. При действии глюкозы на β-клетки панкреатических островков стимулируется главным образом слияние инсулиновых везикул с плазматическими мембранами, что и приводит к усиленной секреции инсулина, а скорость предыдущих этапов образования гормонов изменяется в меньшей степени. Концентрация других пептидных гормонов в крови также регулируется не влиянием на скорость их синтеза или внутриклеточного транспорта, а изменением скорости секреции. Во многом это обусловлено тем, что в секреторных гранулах содержится такое количество гормона, что его концентрация в крови может многократно повышаться без дополнительного синтеза.
Поскольку многие полипептидные гормоны образуются из общего белкового предшественника, изменение синтеза одного из этих гормонов может приводить к параллельному изменению (ускорению или замедлению) синтеза ряда других гормонов. Так, из белка проопиокортина образуются кортикотропин и β-липотропин, из β-липотропина может образоваться еще несколько гормонов: γ-липотропин, β-меланоцитостимулирующий гормон, β-эндорфин, γ-эндорфин, α-эндорфин, метионин-энкефалин.
При действии специфических протеиназ из кортикотропина могут образовываться α-меланоцитостимулирующий гормон и АКТГ-подобный пептид средней доли гипофиза. Благодаря сходству структур кортикотропина и α-меланоцитостимулирующего гормона последний имеет слабую кортикотропную активность. Кортикотропин обладает незначительной способностью усиливать пигментацию кожи.
Концентрация белково-пептидных гормонов в крови обычно составляет 10 -10 М. При стимуляции эндокринной железы концентрация соответствующего гормона возрастает в 2-5 раз.
Период полураспада белково-пептидных гормонов в крови составляет 10-20 мин. Они разрушаются протеиназами клеток-мишеней, крови, печени и почек.
Стероидные гормоны. В эту группу входят тестостерон, эстрадиол, эстрон, прогестерон, кортизол, альдостерон и др. Эти гормоны образуются из холестерина в корковом веществе надпочечников (кортикостероиды), а также в семенниках и яичниках (половые стероиды). В малом количестве половые стероиды могут образовываться в корковом веществе надпочечников, а кортикостероиды — в половых железах. Свободный холестерин поступает в митохондрии, где превращается в прегненолон, который затем попадает в эндоплазматическую сеть и после этого — в цитоплазму.
В корковом веществе надпочечников синтез стероидных гормонов стимулируется кортикотропином, а в половых железах — лютеинизирующим гормоном (ЛГ). Эти гормоны ускоряют транспорт эфиров холестерина в эндокринные клетки и активируют митохондриальные ферменты, участвующие в образовании прегненолона. Кроме того, тропные гормоны активируют процессы окисления сахаров и жирных кислот в эндокринных клетках, что обеспечивает стероидогенез энергией и пластическим материалом.
Кортикостероиды. Подразделяют на две группы. Глюкокортикоиды (типичный представитель — кортизол) индуцируют синтез ферментов глюконеогенеза в печени, препятствуют поглощению глюкозы мышцами и жировыми клетками, а также способствуют высвобождению из мышц молочной кислоты и аминокислот, тем самым ускоряя глюконеогенез в печени.
Минералокортикоиды (типичный представитель — альдостерон) задерживают натрий в крови. Снижение концентрации натрия в выделяемой моче, а также секретах слюнных и потовых желез приводит к меньшим потерям воды, так как вода движется через биологические мембраны в направлении высокой концентрации солей.
Стимуляция синтеза глюкокортикоидов осуществляется через систему гипоталамус—гипофиз—надпочечники. Стресс (эмоциональное возбуждение, боль, холод и т.п), тироксин, адреналин и инсулин стимулируют секрецию кортиколиберина из аксонов гипоталамуса. Этот гормон связывается с мембранными рецепторами аденогипофиза и вызывает секрецию кортикотропина, который с током крови попадает в надпочечники и стимулирует там образование глюкокортикоидов — гормонов, повышающих устойчивость организма к неблагоприятным воздействиям.
Кортикотропин влияет слабо на синтез минералокортикоидов. Имеется дополнительный механизм регуляции синтеза минералокортикоидов, осуществляющийся через так называемую ренин-ангиотензиновую систему. Рецепторы, реагирующие на давление крови, локализованы в артериолах почек. При снижении давления крови эти рецепторы стимулируют секрецию ренина почками. Ренин является специфической эндопептидной, отщепляющей от α2-глобулина крови С-концевой декапептид, который называют «ангиотензин-I». От ангиотензина-I карбоксипептидаза (ангиотензинпревращающий фермент, расположенный на наружной поверхности эндотелия кровеносных сосудов) отщепляет два аминокислотных остатка и образует октапептид ангиотензин-II — гормон, к которому на мембране клеток коркового вещества надпочечников имеются специальные рецепторы. Связываясь с этими рецепторами, ангиотензин-II стимулирует образование альдостерона, который действует на дистальные канальцы почек, потовые железы, слизистую оболочку кишечника и увеличивает в них реабсорбцию ионов Na + , Сl — и НСО — . В результате в крови повышается концентрация ионов Na + и снижается концентрация ионов С1 — и К + . Эти эффекты альдостерона полностью блокируются ингибиторами синтеза белка.
Половые стероиды. Андрогены (мужские половые гормоны) продуцируются интерстициальными клетками (гландулоцитами) семенников и в меньшем количестве яичниками и корковым веществом надпочечников. Основным андрогеном является тестостерон. Этот гормон может претерпевать изменения в клетке-мишени — превращаться в дигидротестостерон, который обладает большей активностью, чем тестостерон. Следует отметить, что ЛГ, который стимулирует начальные этапы биосинтеза стероидов в эндокринной железе, активирует также превращение тестостерона в дигидротестостерон в клетке-мишени, тем самым усиливая андрогенные эффекты.
Эстрогены (женские половые гормоны) в организме человека в основном представлены эстрадиолом. В клетках-мишенях они не метаболизируются.
Действие андрогенов и эстрогенов направлено в основном на органы воспроизведения, проявление вторичных половых признаков, поведенческие реакции. Андрогенам свойственны также анаболические эффекты — усиление синтеза белка в мышцах, печени, почках. Эстрогены оказывают катаболическое влияние на скелетные мышцы, но стимулируют синтез белка в сердце и печени. Таким образом, основные эффекты половых гормонов опосредуются процессами индукции и репрессии синтеза белка.
Стероидные гормоны легко проникают через клеточную мембрану, поэтому их секреция происходит параллельно с синтезом. Содержание стероидов в крови определяется соотношением скоростей их синтеза и распада. Регуляция этого содержания осуществляется главным образом путем изменения скорости синтеза. Тропные гормоны (кортикотропин, ЛГ и ангиотензин) стимулируют этот синтез. Устранение тропного влияния приводит к торможению синтеза стероидных гормонов.
Действующие концентрации стероидных гормонов составляют 10 -11 -10 -10 М. Период их полураспада равен 0,5-1,5 ч.
Тиреоидные гормоны. В эту группу входят тироксин и трийодтиронин. Синтез этих гормонов осуществляется в щитовидной железе, в которой ионы йода окисляются при участии пероксидазы до йодиниум-иона, способного йодировать тиреоглобулин — тетрамерный белок, содержащий около 120 тирозинов. Йодирование тирозиновых остатков происходит при участии пероксида водорода и завершается образованием монойодтирозинов и дийодтирозинов. После этого происходит «сшивка» двух йодированных тирозинов. Эта окислительная реакция протекает с участием пероксидазы и завершается образованием в составе тиреоглобулина трийодтиронина и тироксина. Для того чтобы эти гормоны освободились из связи с белком, должен произойти протеолиз тиреоглобулина. При расщеплении одной молекулы этого белка образуется 2-5 молекул тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3), которые секретируются в молярных соотношениях, равных 4:1.
Синтез и секреция тиреоидных гормонов находятся под контролем гипоталамо-гипофизарной системы. Тиреотропин активирует аденилатциклазу щитовидной железы, ускоряет активный транспорт йода, а также стимулирует рост эпителиальных клеток щитовидной железы. Эти клетки формируют фолликул, в полости которого происходит йодирование тирозина.
Выделение Т3 и Т4 осуществляется с помощью пиноцитоза. Частички коллоида окружаются мембраной эпителиальной клетки и поступают в цитоплазму в виде пиноцитозных пузырьков. При слиянии этих пузырьков с лизосомами эпителиальной клетки происходит расщепление тиреоглобулина, который составляет основную массу коллоида, что приводит к выделению Т3 и Т4. Тиреотропин и другие факторы, повышающие концентрацию цАМФ в щитовидной железе, стимулируют пиноцитоз коллоида, процесс образования и движения секреторных пузырьков. Таким образом, тиреотропин ускоряет не только биосинтез, но и секрецию Т3 и Т4. При повышении уровня Т3 и Т4 в крови подавляется секреция тиреолиберина и тиреотропина.
Тиреоидные гормоны могут циркулировать в крови в неизменном виде в течение нескольких дней. Такая устойчивость гормонов объясняется, по-видимому, образованием прочной связи с Т4-связывающими глобулинами и преальбуминами в плазме крови. Эти белки имеют в 10-100 раз большее сродство к Т4, чем к Т3, поэтому в крови человека содержится 300-500 мкг Т4 и лишь 6-12 мкг Т3.
Катехоламины. В эту группу входят адреналин, норадреналин и дофамии. Источником катехоламинов, как и тиреоидных гормонов, служит тирозин, однако при синтезе катехоламинов метаболизму подвергается свободная аминокислота. Синтез катехоламинов происходит в аксонах нервных клеток, запасание — в синаптических пузырьках. Катехоламины, образующиеся в мозговом веществе надпочечников, выделяются в кровь, а не в синаптическую щель, т. е. являются типичными гормонами.
В некоторых клетках синтез катехоламинов заканчивается образованием дофамина, а адреналин и норадреналин образуются в меньшем количестве. Такие клетки есть в составе гипоталамуса. Предполагают, что пролактостатином, т.е. гормоном гипоталамуса, подавляющим секрецию пролактина, является дофамин. Известны и другие структуры мозга (например, стриарная система), которые находятся под влиянием дофамина и нечувствительны, например, к адреналину.
В симпатических нервных волокнах дофамин не накапливается, а быстро превращается в норадреналин, который хранится в синаптических пузырьках. Адреналина в этих волокнах значительно меньше, чем норадреналина. В мозговом слое надпочечников биосинтез завершается образованием адреналина, поэтому норадреналина образуется в 4-6 раз меньше, а дофамина сохраняются лишь следы.
Синтез катехоламинов в мозговом веществе надпочечников стимулируется нервными импульсами, поступающими по чревному симпатическому нерву. Выделяющийся в синапсах ацетилхолин взаимодействует с холинергическими рецепторами никотинового типа и возбуждает нейросекреторную клетку надпочечника. Благодаря существованию нервно-рефлекторных связей надпочечники отвечают усилением синтеза и выделения катехоламинов в ответ на болевые и эмоциональные раздражители, гипоксию, мышечную нагрузку, охлаждение и т.д. Существуют и гуморальные пути регуляции активности клеток мозгового вещества надпочечников: синтез и выделение катехоламинов могут возрастать под действием инсулина, глюкокортикоидов, при гипогликемии.
Катехоламины подавляют как собственный синтез, так и выделение. В адренергических синапсах на пресинаптической мембране есть а-адренергические рецепторы. При выбросе катехоламинов в синапс эти рецепторы активируются и начинают оказывать ингибирующее влияние на секрецию катехоламинов. Аутоингибирование секреции обнаружено практически во всех тканях, секретирующих эти гормоны или нейромедиаторы.
В отличие от холинергических синапсов, постсинаптическая мембрана которых содержит как рецепторы, так и ацетилхолинэстеразу, разрушающую медиатор, удаление катехоламинов из синапса происходит в результате обратного захвата медиатора нервными окончаниями. Поступающие в нервное окончание из синапса катехоламины вновь концентрируются в специальных гранулах и могут повторно участвовать в синаптической передаче.
Определенное количество катехоламинов может диффундировать из синапсов в межклеточное пространство, а затем в кровь, поэтому содержание норадреналина в крови больше, чем адреналина, несмотря на то, что мозговое вещество надпочечников секретирует в кровь адреналин, а норадреналин секретируется преимущественно в синапсах. При стрессе содержание катехоламинов повышается в 4-8 раз. Период полураспада катехоламинов в крови равен 1-3 мин.
Катехоламины могут инактивироваться в тканях-мишенях, печени и почках. Решающее значение в этом процессе играют два фермента — моноаминоксидаза, расположенная на внутренней мембране митохондрий, и катехол-О-метилтрансфераза, цитозольный фермент.
Эйкозаноиды. В эту группу входят простагландины, тромбоксаны и лейкотриены. Эйкозаноиды называют гормоноподобными веществами, так как они могут оказывать только местное действие, сохраняясь в крови в течение нескольких секунд. Образуются во всех органах и тканях практически всеми типами клеток.
Биосинтез большинства эйкозаноидов начинается с отщепления арахидоновой кислоты от мембранного фосфолипида или диацил-глицерина в плазматической мембране. Синтетазный комплекс представляет собой полиферментную систему, функционирующую преимущественно на мембранах эндоплазматической сети. Образующиеся эйкозаноиды легко проникают через плазматическую мембрану клетки, а затем через межклеточное пространство переносятся на соседние клетки или выходят в кровь и лимфу. Скорость синтеза эйкозаноидов увеличивается под влиянием гормонов и нейромедиаторов, активирующих аденилатциклазу или повышающих концентрацию ионов Са 2+ в клетке. Наиболее интенсивно образование простагландинов происходит в семенниках и яичниках.
Простагландины могут активировать аденилатциклазу, тромбоксаны увеличивают активность фосфоинозитидного обмена, а лейкотриены повышают проницаемость мембран для ионов Са 2+ . Поскольку цАМФ и ионы Са 2+ стимулируют синтез эйкозаноидов, замыкается положительная обратная связь в синтезе этих специфических регуляторов.
Во многих тканях кортизол тормозит освобождение арахидоновой кислоты, что приводит к подавлению образования эйкозаноидов, и тем самым оказывает противовоспалительное действие. Простагландин Ei является мощным пирогеном. Подавлением синтеза этого простагландина объясняют терапевтическое действие аспирина.
Период полураспада эйкозаноидов составляет 1-20 с. Ферменты, инактивирующие их, имеются практически во всех тканях, но наибольшее их количество содержится в легких.
Биосинтез гормонов. Биосинтез белково-пептидных гормонов
Формирование первичной структуры прогормонов или гормонов белково-пептидной природы изначально — результат прямой трансляции нуклеотидных последовательностей соответствующих мРНК, синтезируемых на активных участках генома гормонпродуцирующих клеток. Структура большинства белковых гормонов или их предшественников формируется в полисомах по общей схеме биосинтеза белка (рис. 26).
При этом возможность синтеза и трансляции мРНК данного гормона или его предшественников специфична для ядерного аппарата и полисом определенного типа клеток. Так, инсулин и его предшественники продуцируются в особых в-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы, глюкагон — в их а-клетках, СТГ — в малых эозинофилах аденогипофиза, пролактин — в больших эозинофильных клетках той же железы, а гонадотропины — в особых базофильных клетках и т.д.
Исключением из общего правила путей биогенеза гормональных полипептидов является биосинтез таких рилизинг-факторов в клетках гипоталамуса, как ТРФ и ЛГ-РФ. Синтез этих небольших пептидов может происходить не в полисомах на матрице мРНК, а в растворимой части цитоплазмы под влиянием специальных для каждого фактора РФ-синтетазных систем, состоящих из комплекса специфических ферментов (Райклин и др. 1972, 1973; Йоханссон и др., 1973).
Прямая трансляция генетического материала в случаях синтеза большинства полипептидных гормонов чаще всего приводит к образованию не самого гормона, а его малоактивных предшественников — полипептидных препрогормонов (прегормоны).
В такого рода случаях биосинтез полипептидного гормона складывается из двух этапов: 1) рибосомального синтеза неактивного предшественника на матрице РНК и 2) посттрансляционного образования активного гормона. Первый этап протекает обязательно в клетках эндокринной железы, второй — осуществляется, как правило, в эндокринной железе, но может происходить и вне ее.
Посттрансляционная активация гормональных предшественников (процессинг-белков) может реализоваться в двух формах: путем многоступенчатой ферментативной деградации молекул транслируемых крупномолекулярных предшественников с уменьшением размеров молекулы (или молекул) активируемого гормона (или гормонов) и за счет неферментативной ассоциации прогормональных субъединиц с укрупнением размеров молекулы активируемого гормона. Эти пути образования характерны не только для гормональных, но и для других секретируемых белков (Нейрат, 1977).
Первая форма посттрансляционной активации протекает чаще всего как многоступенчатый процесс, реализуемый при участии специфических протеаз ограниченного действия. В результате трансляции под прямым генетическим контролем образуется в таких случаях крупномолекулярный, короткоживущий предшественник препрогормон. Он обычно гидрофобен с N-конца и легко проникает через мембраны эндоплазматического ретикулума, с которым ассоциированы синтезирующие его ансамбли полисом.
При прохождении через мембраны ретикулума происходит ферментативное отщепление от прегормона гидрофобного участка с N-конца его молекулы, и в цистернах ретикулума образуются молекулы укороченного и более гидрофильного прогормона. Прогормон перемещается из жидкой части цитоплазмы (цитозоля) в секреторные гранулы или секретируется в кровь в виде так называемых «больших» гормонов. В крови обнаруживают, в частности, «большой» инсулин, «большой» СТГ, «большой» паратгормон и т.д. (Ялоу, 1978. 1979).
В гранулах эндокринной клетки или вне ее прогормон деградирует, активируется и превращается в истинный гормон. Однако активный гормон может в свою очередь быть прогормоном для других гормональных соединений и превращаться в них под действием протеаз периферических тканей. Схема процесса в общем виде выглядит так:
Протеазы ограниченного действия осуществляют опосредованный генетический контроль биосинтеза гормонов данного типа.
Вторая форма посттрансляционной активации осуществляется обычно внутри эндокринных клеток и характерна для димерных гликопротеиновых гормонов. Схема этих процессов следующая:
Присоединение углеводных остатков к субъединицам является ферментативным процессом. Кроме того, каждая субъединица может ферментативно отщепляться от просубъединицы.
Первая форма активации предшественников пептидных гормонов хорошо изучена для биосинтеза инсулина, паратгормона, ангиотензина, в-липотропина, АКТГ и ряда других белково-пептидных гормонов. Рассмотрим эти процессы на примере биогенеза инсулина в в-клетках островкового аппарата поджелудочной железы (Штейнер и др., 1969, 1976). На первом этапе синтеза данного гормона в полисомах клеток синтезируется короткоживущий одноцепочечный пептид, состоящий из 104-110 аминокислотных остатков, с М.м.—11500.
Этот короткоживущий белок, не обладающий биологической активнос/ью, был назван препроинсулином или преинсулином. В нем с/ N-конца цепи есть сигнальный гидрофобный 23-членный пептид, соединенный с в-цепью будущего инсулина (30 остатков), с С-конца расположена А-цспь инсулина (21 остаток), а между В- и А-цепями находится вставочный пептид (30-35 остатков у разных видов) (рис. 27). Сигнальный и вставочный пептиды вариабельны у разных видов животных. В цистернах шероховатого ретикулума на пути из полисом в секреторные гранулы препроинсулин сначала подвергается протеолизу с N-конца, в результате чего отщепляется сигнальный 23-членный пептид, «протаскивающий» прегормон через мембрану.
В результате препроинсулин превращается в проинсулин — одноцепочечный полипептид, который состоит из 81-86 аминокислотных остатков (М.м — 9500) и обладает низкой биологической активностью. В секреторных гранулах происходит превращение проинсулина в инсулин путем ферментативного выщепления вставочного пептида. Данный процесс протекает двухстадийно при участии двух групп ферментов: специфической трипсиноподобной эндопептидазы (превращающего фермента), вызывающей расщепление участков Apr-Apr и Лиз-Apr; карбоксипептидазоподобных ферментов (карбоксипептидаз В), отщепляющих 3 Apr и 1 Лиз.
В результате действия этих ферментов образуется активная двухцепочечная форма инсулина (51 аминокислотный остаток, М.м — 5700), молекула связывающего или С-пептида (26-31 остаток у разных видов) , 3 молекулы аргинина и 1 молекула лизина. Сущность механизма активации в данном случае сводится к выщеплению из молекулы проинсулина вставочного пептида, что обеспечивает необходимую для проявления высокой биологической активности взаимную пространственную ориентацию цепей А и В, связанных двумя дисульфидными мостиками.
Описанный принцип активации белково-пептидных гормонов в процессе их биосинтеза, по-видимому, универсален, но может варьироваться в деталях деградации молекул предшественников и в особенностях тканевой локализации стадий процесса. Так, одноцепочечный пептид — паратгормон — образуется в клетках околощитовидных желез в результате последовательной деградации его крупномолекулярных предшественников с N-конца их молекулы (Кемпер и др., 1974, 1976). В полисомах сначала синтезируется препропаратгормон, состоящий из 115 аминокислотных остатков. После отщепления от N-концевой части прегормона 25-членного гидрофобного фрагмента образуется паратгормон (90 остатков аминокислот). Из прогормона в секреторных гранулах клеток железы образуется паратгормон после отщепления 6-членного фрагмента от N-конца прогормональной молекулы.
Из преатриопептида (151 аминокислотный остаток) в миокарде образуется сначала проатриопептид в результате отщепления с N-конца 25-членного сигнального фрагмента. Из последнего затем выщепляются АНФ (124-151 остаток в прегормоне) и кардиодиллатин (26-92 остатка в преформе).
Метаболизм белково-пептидных гормонов.
Инактивируются под действием специфических пептидаз. Примером является действие инсулиназы, которая восстанавливает дисульфидные мостики инсулина. Инсулин распадается на А и В – цепи, которые под влиянием печеночных пептидаз расщепляется на пептиды и аминокислоты.
Пути экскреции гормонов и их метаболитов.
Небольшая доля гормонов экскретируется в неизменном виде. Плохо растворимые в воде метаболиты стероидных гормонов экскретируются в форме глюкуронидов, сульфатов и других эфиров, обладающих высокой водорастворимостью.
Метаболиты аминокислотных гормонов хорошо растворимы в воде и экскретируются главным образом в свободном виде и лишь небольшая часть выделяется в составе парных соединений с кислотами.
Метаболиты белково-пептидных гормонов выводятся преимущественно в форме свободных аминокислот, их солей и небольших пептидов.
Гормональные метаболиты экскретируются с мочой и желчью. Некоторая часть метаболитов выводится из организма с потом и слюной.
Большинство гормонов и их метаболитов выводится из организма почти полностью через 48-72 часа, причем 80-90% попавшего в кровь гормоны выводится уже в первые сутки. Исключение составляют тиреоидные гормоны, аккумулируемые в организме в течение ряда суток в форме тироксина.
Синтез гормонов производных аминокислот.
Синтез катехоламинов (адреналин, норадреналин)
Биосинтез тиреоидных гормонов
Процесс синтеза складывается из следующих этапов:
Фиксация йодидов крови железой и их окисление до элементарного йода.
Синтез специфического белка – тиреоглобулина и йодирование его тирозиновых остатков.
Образование гормональных йодтиронинов из йодированных тирозиновых остатков на молекуле тиреоглобулина.
Отщепление тиреоидных гормонов от белка.
Недостаток йода приводит к недостаточности щитовидной железы в форме эндемического зоба (разрастание железы, задержка роста и развития, нарушение терморегуляции).
Биосинтез мелатонина.
Мелатонин образуется из триптофана в паренхиматозных клетках эпифиза – пинеалоцитах.
Метаболизм аминокислотных гормонов.
Катехоламины подвергаются окислительному дезаминированию боковой цепи и оксиметилированию гидроксина у С3кольца.
Метаболизм тиреоидных гормонов.
В основе лежит дейодирование под влиянием микросомальных дейодиназ. В результате дейодирования образуется трийодтиронин, который обладает большей биологической активностью. Происходит полное удаление йода и потеря биологической активности.
Следующий путь превращений гормонов щитовидной железы связан с изменением аланиловой боковой цепи, которая может подвергаться окислительному дезаминированию и декарбоксилированию.
Возможно образование в печени эфиров с глюкуроновой и серной кислотами, что приводит к полной инактивации гормонов и выведению гормонов.
Метаболизм мелатонина.
Мелатонин превращается в 5-метоксииндолуксусную кислоту, 5-метокситриптофан и 6-оксимелатонин.
Пути экскреции гормонов и их метаболитов.
Небольшая доля гормонов экскретируется в неизменном виде. Плохо растворимые в воде метаболиты стероидных гормонов экскретируются в форме глюкуронидов, сульфатов и других эфиров, обладающих высокой водорастворимостью.
Метаболиты аминокислотных гормонов хорошо растворимы в воде и экскретируются главным образом в свободном виде и лишь небольшая часть выделяется в составе парных соединений с кислотами.
Метаболиты белково-пептидных гормонов выводятся преимущественно в форме свободных аминокислот, их солей и небольших пептидов.
Гормональные метаболиты экскретируются с мочой и желчью. Некоторая часть метаболитов выводится из организма с потом и слюной.
Большинство гормонов и их метаболитов выводится из организма почти полностью через 48-72 часа, причем 80-90% попавшего в кровь гормоны выводится уже в первые сутки. Исключение составляют тиреоидные гормоны, аккумулируемые в организме в течение ряда суток в форме тироксина.
Параграф 99 1. белково-пептидные гормоны
Автор текста – Анисимова Елена Сергеевна. Авторские права защищены. Продавать текст нельзя.
Курсив НЕ НУЖНО зубрить.
Замечания можно прислать по почте: exam_bch@mail.ru
https://vk.com/bch_5
См. п.91, 56-59, 83, 6. И файл «91 ТАБЛИЦА»
ПАРАГРАФ 99 1:
«Белково-пептидные гормоны.»
99. 1. Белково-пептидные гормоны (БПГ): общие свойства.
99. 2. Классификация белково-пептидных гормонов.
99. 3. Органы, клетки и биологические жидкости, в которых образуются БПГ.
Белково-пептидными называют гормоны,
которые химически являются пептидами или белками (п.56, 57).
99. 1. Белково-пептидные гормоны: общие свойства.
1. Все они представляют собой последовательности аминокислотных остатков
(аминоацилов), соединённых между собой пептидными связями (п.56).
Из-за этого белково-пептидные гормоны при попадании в ЖКТ
расщепляются пищеварительными ферментами (пептидазами) на аминокислоты,
как и белки пищи (п.61).
Поэтому при лечении гормонами белково-пептидной природы делают инъекции,
а не в виде таблеток или сиропов принимают внутрь препараты гормонов.
2. Все белково-пептидные гормоны образуются
из полипептидных цепей-предшественников,
при расщеплении определённых связей этих цепей,
то есть путём ОГРАНИЧЕННОГО ПРОТЕОЛИЗА предшественника (п.83).
Полипептидная цепь-предшественник синтезируется, как и все белки,
из аминокислот в ходе процесса, который называется трансляцией и осуществляется рибосомами (п.82).
Для трансляции нужна мРНК, кодирующая данную ППЦ.
мРНК образуется в результате транскрипции и процессинга – п.80 и 81.
Пример ППЦ-предшественника белково-пептидных гормонов –
1) предшественник КОРТИКОтропина (АКТГ, п. 100),
2) МЕЛАНОцит-стимулирующих гормонов (МСГ) и
3) ОПИАТОВ,
4) липопротопина,
который называется ПроОпиоМеланоКортином (ПОМК).
Синтез ПОМК в гипофизе
стимулируется кортиколиберином и снижается ГКС (п.108).
Поэтому при избытке ГКС синтез ПОМК снижен,
что приводит к снижению синтеза опиатов,
что может быть причиной неуравновешенности (до психоза),
абдоминальных болей
и общего физического дискомфорта при избытке ГКС.
Нарушения ограниченного протеолиза ППЦ-предшественников
могут привести к дефициту белково-пептидных гормонов.
Другой пример – ограниченный протеолиз предшественника инсулина в п.102.
3. Все белково-пептидные гормоны КОДИРУЮТСЯ ГЕНАМИ.
Точнее, генами кодируются ППЦ-предшественники
белково-пептидных гормонов.
Мутации в этих генах могут привести
к нарушению работы белково-пептидных гормонов
(например, к дефициту гормонов).
Например, мутации в генах, которые кодируют СТГ или ИФР,
приводят к карликовости – п.100.
Лечится это инъекциями СТГ И ИФР,
получаемых для медицины методами генной инженерии.
4. Клетки, синтезирующие белково-пептидные гормоны.
Белково-пептидные гормоны синтезируются
многими клетками организма, не только эндокринными железами. – см. п. 99.3.
Один и тот же гормон может синтезироваться в разных клетках.
Например, соматостатин синтезируется
гипоталамусом
и поджелудочной железой (дельта-клетками ПЖЖ).
Соматостатин гипоталамуса снижает синтез соматотропина,
а соматостатин ПЖЖ снижает синтез инсулина и глюкагона.
Другой пример – холецистокинин и опиаты, которые синтезируются:
и в ЖКТ, и в головном мозге.
5. Белково-пептидные гормоны гидрофильны (п.92),
поэтому не способны проходить через мембраны,
поэтому рецепторы белково-пептидных гормонов расположены на поверхности цитоплазматических мембран клеток – п.92.
В передаче сигнала от белково-пептидного гормона внутрь клетки
могут участвовать мембранные G-белки, протеинкиназы, тирозинкиназы, вторые посредники – п.94-98.
6. Способ промышленного производства белково-пептидных гормонов
для лечения ими – генная инженерия (технология рекомбинантных ДНК).
Этим способом получают:
1) инсулин для диабетиков (п.103),
2) соматотропин для карликов (п.100),
3) лептин для людей с ожирением (п.99.2 и 44.3),
4) эритропоэтин для людей с некоторыми формами анемии (п.121),
5) гонадотропины для лечения бесплодия (некоторых форм)
и многие другие гормоны,
без которых вылечить ряд больных было бы невозможно другими известными методами — п.88 и 124.
99. 2. Классификация белково-пептидных гормонов. См. п. 91.
1. Классификация по химической природе.
Белково-пептидные гормоны делятся на БЕЛКИ И ПЕПТИДЫ.
Они отличаются тем, что
в состав пептидов входят от 2 до 100 аминоацилов,
а в состав белков входят от 100 аминоацилов.
Но это формально; например, инсулин, состоящий из 51 аминоацила, тоже является настоящим белком.
Белки делят на ПРОСТЫЕ И СЛОЖНЫЕ.
Простые белки состоят только из аминоацилов,
а в состав сложных белков входят другие, небелковые вещества,
образующие комплексы с ППЦ.
Обычно в состав белковых гормонов входят углеводные компоненты.
Такие сложные белки (в состав которых входят углеводы) называются ГЛИКОПРОТЕИНАМИ.
О структуре гликопротеинов – п.38 и 39.
Углеводный компонент представлен олигосахаридом
(соединением из нескольких моносахаридных остатков, соединённых гликозидными связями),
участвует в специфическом распознавании.
Примеры гликопротеиновых гормонов – тиреотропин, гонадотропины.
2. Классификация по клеткам, которые синтезируют белково-пептидные гормоны (См. файл «91 ТАБЛИЦА» и далее 99.3):
1) гормоны головного мозга (нейропептиды, в том числе опиоиды и т.д.),
2) гипоталамуса (либерины, окситоцин, АДГ = вазопрессин),
3) гипофиза (тропины, тропные гормоны),
4) щитовидной железы (кальцитонин, не йодтиронины –они не белковые),
5) поджелудочной железы (инсулин, глюкагон, соматостатин),
6) жировых клеток (лептин),
7) ФРК, синтезируемые разными клетками,
клетки почек (эритропоэтин),
9) клетки печени (соматомедины, ИФР)
и т.д. – см. п. 91.
3. Классификация по виду регуляции.
Как и другие гормоны (п.91), белково-пептидные гормоны
1) бывают ДИСТАНТНЫМИ гормонами (инсулин, ТТГ, опиоиды),
2) бывают НЕЙРОГОРМОНАМИ (медиаторами и модуляторами; примеры – либерины, опиоиды),
3) бывают гормонами МЕСТНОГО действия (инсулин),
БПГ могут участвовать в регуляции:
1) ЭНДОкринной (при которой гормон доставляется к клетке-мишени с током крови),
2) НЕЙРОкринной (при которой гормон диффундирует в синаптической щепи),
3) ПАРАкринной (при которой гормон диффундирует в ткани) и
4) АУТОкринной (при которой гормон действует на ту же клетку, которая его секретировала).
4. Можно выделить группы гормонов, которые действуют:
1) через РЕЦЕПТОРЫ разных типов,
2) через разные ВТОРЫЕ ПОСРЕДНИКИ,
3) вызывают ЭФФЕКТЫ разных типов – п.92.
Например, группа гормонов, действующих через тирозинкиназные рецепторы
(рецепторы, которые регулируют активность тирозинкиназ)
и поэтому относящиеся к онкобелкам. Примеры – СТС, инсулин – п.98.
Гормоны, влияющие на концентрацию ионов кальция в клетке (в гиалоплазме),
называются кальций-зависимыми (п.97): ангиотензин, либерины и т.д.
Гормоны, действующие через изменение концентрации цАМФ в клетке. И т.д.
5. Можно классифицировать белково-пептидные гормоны
ПО ВЛИЯНИЮ НА ОРГАНИЗМ.
Например, есть гормоны, снижающие артериальное давление –
это ГИПОТЕНЗИВНЫЕ гормоны, примеры – НУП и адреномедуллин (п.113).
Есть гормоны, которые повышают артериальное давление – это ГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ гормоны. Пример – ангиотензин, АДГ (п.112. 113).
Есть гормоны, которые стимулируют синтезы в организме, деление клеток, рост, заживление, увеличение мышечной массы –
их называют АНАБОЛИЧЕСКИМИ гормонами или анаболиками (это сленг).
Есть анаболические стероиды, но среди белково-пептидных гормонов
анаболическими являются инсулин, соматотропин, ИФР – п.85.
Инсулин и СТГ стимулируют синтез белка,
но синтез жира стимулирует только инсулин,
а СТГ стимулирует распад жира.
99. 3. Органы, клетки и биологические жидкости,
в которых образуются белково-пептидные гормоны. См. файл «91 ТАБЛИЦА»
1. В КРОВИ образуются пептидные гормоны АНГИОТЕНЗИН и БРАДИКИНИН
из предшественников ангиотензиногена (п.112) и кининогена (п.62). Предшественники образуются не в крови,
они синтезируются клетками ПЕЧЕНИ (П.117).
Ангиотензин и брадикинин регулируют артериальное давление и много другое.
2. Многие клетки синтезируют факторы роста клеток (ФРК).
3. Лейкоциты синтезируют ЦИТОКИНЫ.
4. Клетки белой жировой ткани (адипоциты) синтезируют «гормон стройности» ЛЕПТИН.
(голова)
5. Клетки головного мозга синтезируют НЕЙРОПЕПТИДЫ, в том числе ЭНДОРФИНЫ и другие опиаты,
влияющие на психику, ВНД, мышление, чувства и т.д. – см. 99.2 и 99.3.
6. Гипоталамус синтезирует ЛИБЕРИНЫ и СТАТИНЫ,
регулирующие работу гипофиза и мозга – п. 100.
7. Гипофиз синтезирует ТРОПИНЫ, регулирующие работу многих эндокринных желёз – п.100.
(шея)
8. Щитовидная железа синтезирует КАЛЬЦИТОНИН (её йодтиронины – не белковые гормоны) – п. 114.
9. Паращитовидные железы синтезируют ПАРАТИРИН – п. 114.
Гормоны «шейных» желёз
кальцитонин и паратирин регулируют концентрацию кальция в крови:
кальцитонин – снижает (гипо/кальции/емический гормон),
а паратирин – повышает (гипер/кальции/емический гормон) – п.114.
10. Тимус синтезирует ТИМОЗИНЫ и другие гормоны, влияющие на иммунную систему.
11. Сердце и сосуды синтезируют гормоны
НУП (натрийуретический пептид) и АДРЕНОМЕДУЛЛИН,
которые снижают артериальное давление
и защищают от сердечно-сосудистых заболеваний – п.113.
(ЖКТ)
12. Желудок синтезирует ГАСТРИН, повышающий кислотность и т.д. (п.61)
13. Поджелудочная железа синтезирует ИНСУЛИН, ГЛЮКАГОН (не глИкогЕн), СОМАТОСТАТИН. – п.100, 102, 37.
Гормоны ПЖЖ регулируют концентрацию глюкозы в крови (гликемию) – п.37, 102, 103.
Инсулин снижает гликемию (гипогликемический гормон),
а глюкагон повышает гликемию (гипергликемический гормон), спасая от обморока и комы.
14. Некоторые клетки ЖКТ синтезируют гормоны:
— СЕКРЕТИН
(обеспечивает нейтрализацию кислого содержимого, поступающего из желудка,
за счёт стимуляции секреции бикарбонатного сока из ПЖЖ),
— ХОЛЕЦИСТОКИНИН
(обеспечивает расщепление полимеров пищи за счёт стимуляции поступления в ДПК сока с ферментами – пептидазами, липазой и т.д.),
— ОПИАТЫ (предотвращают диарею и т.д.)
Не белково-пептидные гормоны синтезируют только щитовидная железа, надпочечники и половые железы.
Источник статьи: http://mupvirc.ru/gormony/sintez-belkovo-peptidnyh-gormonov/
Классификация и синтез гормонов
Содержание
Классификация гормонов и их синтез [ править | править код ]
Источник:
Эндокриная система, спорт и двигательная активность.
Перевод с англ./под ред. У.Дж. Кремера и А.Д. Рогола. — Э64
Издательство: Олимп. литература, 2008 год.
Все известные гормоны могут быть разделены на группы в зависимости от своего химического состава и способа синтеза следующим образом: 1) стероиды; 2) пептиды/белки; 3) амины.
Стероидные гормоны [ править | править код ]
Стероидные гормоны являются производными холестерина; к этой группе относятся половые стероиды (андрогены, эстрогены, прогестины), которые продуцируются в половых железах, а также глюкокортикоиды и минералкортикоиды, которые синтезируются надпочечными железами. У человека основным андрогеном или мужским половым гормоном, циркулирующим в крови, является тестостерон. Подобным образом эстрогены представляют собой семейство женских половых гормонов. У человека основным эстрогеном является эстрадиол, а в группе прогестинов преобладает прогестерон. Кортизол является основным глюкокортикоидом у человека, а альдостерон — основным минералкортикоидом.
Поскольку предшественником всех стероидных гормонов является одно и то же соединение — холестерин, то основным фактором, определяющим преобладающий продукт эндокринной железы, будут ферментативные пути биосинтеза. Вместе с тем из-за строго определенных отклонений в ферментативном синтезе в продуктах, секретируемых железой, наряду с основным обычно выявляются небольшие количества другого гормона. Например, основная масса стероидов, которые синтезируют семенники, представлена тестостероном, но наряду с ним в небольших количествах образуется еще и кортизол, появление которого обусловлено присутствием небольшого количества ферментов, входящих в состав пути биосинтеза этого стероида.
Скорость образования стероидных гормонов определяется, как и в случае всех прочих ферментативных процессов, активностью фермента, определяющего скорость цепи реакций в целом, т. е. фермента, катализирующего самую медленную реакцию в биохимическом каскаде. Для всех стероидных гормонов такой ограничивающей скорость реакцией является превращение холестерина в прегненолон. Таким образом, факторы, которые увеличивают скорость образования стероидов, главным образом ускоряют формирование прегненолона, а также увеличивают потребление эндокринной железой холестерина из крови (Rhoades, Pflanzer, 2003).
Эндокринные железы, которые продуцируют стероиды, не способны накапливать вновь синтезированный гормон, поэтому по мере синтеза стероид выделяется в систему кровообращения и, соответственно, скорость секреции гормона в кровь равна скорости его продукции в клетках эндокринной железы.
Пептидные гормоны [ править | править код ]
Белково-пептидные гормоны представляют собой аминокислотные цепи. В случае, если количество аминокислотных остатков в цепи не превышает 20, гормон обычно называют пептидным, если цепь включает 20 аминокислотных остатков или более, гормон называют белковым (Goodman, 1994). Примерами пептидных гормонов являются окситоцин, вазопрессин и соматостатин. В количество (-100) белковых гормонов, описанных к настоящему времени, входят инсулин, гормон роста, кальцитонин и глюкагон. Некоторые из этих белков существуют как относительно простые, одиночные аминокислотные цепи, тогда как другие характеризуются наличием дисульфидных связей, соединяющих различные участки полипептидной последовательности, и имеют сложную четвертичную структуру. Некоторые белковые гормоны могут даже состоять из нескольких субъединиц, объединенных вместе в единую структуру.
Независимо от своего конечного строения все белково-пептидные гормоны синтезируются в эндокринных клетках подобно всем остальным белкам. Это означает, что синтез предшественников белковопептидных гормонов происходит на рибосомах при участии тРНК и мРНК в виде гораздо более длинных цепей но сравнению с теми, которые обнаруживаются в составе активного гормона. Такие препрогормоны содержат сигнальную информацию, указывающую, что белок предназначен для выделения из клетки. Первоначальные модификации этих молекул происходят в эпдоплазматическом ретикулуме, там, где располагаются рибосомы, и включают протеолитические реакции, которые приводят к удалению аминокислотных составляющих, включая сигнальную последовательность, и соответственному укорочению цепи. Сформировавшиеся в результате этих процессов прогормоны попадают затем в комплекс Гольджи, где подвергаются дальнейшему протеолитическому расщеплению и, возможно, присоединению молекул углеводов (гликозилирование) или фосфатных групп (фосфорилирование). После завершения этих модификаций от комплекса Гольджи отсоединяется участок мембраны, формирующий везикулу, в которой заключен сформированный гормон. Эта секреторная везикула остается в цитоплазме эндокринной клетки до момента получения соответствующего сигнала, стимулирующего повышение концентрации ионов кальция в клетке. Это в свою очередь приводит к тому, что секреторная везикула сливается с плазматической мембраной клетки и выделяет гормон во внеклеточное пространство путем экзоцитоза. Обычно запас пептидно-белковых гормонов в клетке ограничен, поэтому сигнал, стимулирующий секрецию клеткой гормона, допускает и его дополнительный синтез (Rhoades, Pflanzer, 2003).
Протеолитическое расщепление прогормона во время синтеза гормонов белковой природы приводит к большому разнообразию гормонов, продуцируемых эндокринной системой. Одна и та же молекула-предшественник может подвергаться различным модификациям, приводящим к образованию разнообразных конечных продуктов. Возможно, наилучшим примером подобных процессов является предшественник проопиомеланокортина (ПОМК), который содержит аминокислотные последовательности нескольких белково-пептидных гормонов, в число которых входят адренокортикотропный гормон (АКТГ), β-эндорфин и β-липотронный гормон (Krieger et al., 1980; Chretian, Seidah, 1981). Каким будет основной гормон, производимый конкретной эндокринной железой, синтезирующей ПОМК, будут определять специфические протеолитические ферменты, которые экспрессируют клетки этой железы. Например, клетки передней доли гипофиза содержат набор ферментов, который обеспечивает формирование АКТГ в качестве основного конечного продукта образования прогормона ПОМК. В то же время нейроны головного мозга, которые также продуцируют ПОМК, содержат ферменты, которые расщепляют эту молекулу-предшественник таким образом, что секретируется преимущественно β-эндорфин. Альтернативные варианты образования ПОМК обнаружены в плаценте, репродуктивных органах, желудочно-кишечном тракте и легких (Liotta et al., 1982; Margioris et al., 1982). Такая специфическая продукция различных гормонов из одного общего предшественника в зависимости от наличного спектра ферментов обладает определенным сходством с особенностями процессов биосинтеза стероидов.
Аминокислоты [ править | править код ]
Амины также известны под названием гормонов — производных аминокислот, включают соединения, образованные из аминокислоты тирозина. В эту группу входят тиреоидные гормоны (тироксин Т4 и трийодтиронин Т3) и катехоламины (адреналин и норадреналин). Несмотря на то что все они происходят от общей молекулы-предшественника, тиреоидные гормоны и катехоламины различаются во многих аспектах, включая их синтез, транспорт в кровеносной системе и механизм воздействия на клетки-мишени. Эти группы аминов будут рассмотрены по отдельности с учетом особенностей их биосинтеза.
Формирование тиреоидных гормонов зависит от поглощения фолликулярными клетками щитовидной железы тирозина и минерального йодида. Тирозин используется в качестве основы для построения тироглобулина, который представляет собой крупный гликопротеин, накапливающийся в фолликулярных клетках в значительных количествах. При поглощении йодида из крови тирозиновые остатки тироглобулина подвергаются йодированию посредством многоэтапной реакции, которая оканчивается формированием Т4 либо Т3, в зависимости от количества атомов йода, связавшихся с тироглобулином. Первоначально тироглобулин взаимодействует с одним или двумя ионами йода, что приводит к образованию монойодтирозина (МИТ) или дийодтирозина (ДЙТ) соответственно. На следующем этапе энзиматического синтеза тиреоидных гормонов к молекуле тирюглобулина присоединяется еще два атома йода, благодаря чему МИТ превращается в Т3, а ДЙТ — в Т4. На этом этапе тиреоидные гормоны представляют собой часть крупного комплекса тироглобулина, который запасается в клетках желез. После стимуляции секреции тироидного гормона протеолитические ферменты в фолликулярных клетках расщепляют запасенный тироглобулин, что приводит к освобождению гормонов Т3 и Т4, а также их последующему выделению в кровяное русло.
Катехоламины [ править | править код ]
Катехоламины — адреналин и норадреналин также образуются на основе тирозина, однако их синтез происходит в клетках мозгового слоя надпочечников. Ткань мозгового слоя надпочечников в действительности представляет собой модифицированный компонент симпатической части вегетативной нервной системы. Мозговая ткань надпочечников получает сигнал непосредственно от нервных окончаний симпатической нервной системы и представляет собой пример нейроэндокринной функции.
Образование катехоламинов происходит в хромаффиниых клетках мозгового слоя надпочечников путем многоэтапного биосинтеза. Сначала тирозин при участии тирозингидролазы превращается в 3,4-дигидроксифенилаланин (допа). Эта реакция является лимитирующей скорость процесса образования катехоламинов. Допа затем преобразуется в допамин, который в свою очередь превращается в норадреналин, основная масса последнего подвергается метилированию ферментом фенилэтаноламин-N-метилтрансферазой (PNMT) с образованием адреналина. Как адреналин, так и норадреналин являются катехоламинами, однако стахиометрическое соотношение этих соединений на этапе синтеза и выделения из надпочечников составляет 1 : 4. Несмотря на это, по содержанию в крови норадреналин превосходит адреналин, однако основная масса этого норадреналина продуцируется симпатической нервной системой, где он выполняет функцию нейротрансмиттера и оттуда попадает в кровь. Вместе с тем основным катехоламином, циркулирующим в системе кровообращения, является адреналин (Hedge et al., 1987).
После образования катехоламины могут накапливаться в клетках железы, где происходил их синтез, в виде хромаффинных гранул. Стимуляция симпатической нервной системы приводит к выделению катехоламинов путем типичного экзоцитоза и усилению активации тирозингидролазы, последнее приводит к увеличению продукции катехоламинов хромаффинными клетками и восстановлению внутриклеточных депо катехоламииов (Rhoades, Pflanzer, 2003).