При физической нагрузке потребление глюкозы возрастает в несколько раз. При этом увеличиваются гликогенолиз, липолиз и глюконеогенез, регулируемые инсулином, а также функциональными антагонистами инсулина (глюкагон, катехоламины, СТГ, кортизол).
После приёма пищи всосавшиеся в кишечнике моносахариды, триглицериды и аминокислоты по воротным венам поступают в печень, где различные моносахариды превращаются в глюкозу. Глюкоза в печени хранится в виде гликогена (синтез гликогена происходит также в мышцах), в печени окисляется лишь малая часть глюкозы. Глюкоза, не захваченная гепатоцитами, оказывается в системе общей циркуляции и поступает в различные органы, где окисляется до воды и CO2.и обеспечивает энергетические потребности этих органов.
à Инкретины. При поступления химуса в кишечник из эндокринных клеток его стенки во внутреннюю среду организма выделяются так называемые инкретины (желудочный ингибирующий пептид, энтероглюкагон [глицентин] и глюкагоноподобный пептид 1), потенцирующие вызванную глюкозой секрецию инсулина.
à Всасывание глюкозы из просвета кишечника происходит при помощи встроенных в апикальную плазматическую мембрану энтероцитов Na + –зависимых транспортёров сочетанного переноса ионов натрия и глюкозы, требующих (в отличие от переносчиков глюкозы GLUT) затрат энергии. Напротив, выход глюкозы из энтероцитов во внутреннюю среду организма, происходящий через плазмолемму их базальной части, происходит путём облегчённой диффузии.
à Выделение глюкозы через почки
¨ Фильтрация молекул глюкозы из просвета кровеносных капилляров почечных телец в полость капсулы Боумена–Шумлянского осуществляется пропорционально концентрации глюкозы в плазме крови.
¨ Реабсорбция. Обычно вся глюкоза реабсорбируется в первой половине проксимальных извитых канальцев со скоростью 1,8 ммоль/мин (320 мг/мин). Реабсорбция глюкозы происходит (как и её всасывание в кишечнике) при помощи сочетанного переноса ионов натрия и глюкозы.
¨ Секреция. Глюкоза у здоровых лиц не секретируется в просвет канальцев нефрона.
¨ Глюкозурия. Глюкоза появляется в моче при её содержании в плазме крови свыше 10 мМ.
· Между приёмами пищи глюкоза поступает в кровь из печени, где образуется за счёт гликогенолиза (распад гликогена до глюкозы) и глюконеогенеза (образование глюкозы из аминокислот, лактата, глицерола и пирувата). Из-за малой активности глюкозо-6-фосфатазы глюкоза не поступает в кровь из мышц.
à В покое содержание глюкозы в плазме крови составляет 4,5–5,6 мМ, а общее содержание глюкозы (расчёты для взрослого здорового мужчины) в 15 л межклеточной жидкости — 60 ммоль (10,8 г), что примерно соответствует ежечасному расходу этого сахара. Следует помнить, что ни в ЦНС, ни в эритроцитах глюкоза не синтезируется и не хранится в виде гликогена и в то же время является крайне важным источником энергии.
à Между приёмами пищи преобладают гликогенолиз, глюконеогенез и липолиз. Даже при непродолжительном голодании (24–48 часов) развивается обратимое состояние, близкое к сахарному диабету — голодный диабет. При этом нейроны начинают использовать в качестве источника энергии кетоновые тела.
à Глюкагон. Эффекты глюкагона (см. ниже).
à Катехоламины. Физическая нагрузка через гипоталамические центры (гипоталамический глюкостат) активирует симпатоадреналовую систему. В результате уменьшается выброс инсулина из b-клеток, увеличивается секреция глюкагона из a-клеток, возрастает поступление в кровь глюкозы из печени, усиливается липолиз. Катехоламины также потенцируют вызванное T3 и T4 увеличение потребления кислорода митохондриями.
à Гормон роста способствует увеличению содержания глюкозы в плазме крови за счёт усиления гликогенолиза в печени, уменьшения чувствительности мышц и жировых клеток к инсулину (в результате уменьшается поглощение ими глюкозы), а также за счёт стимуляции выброса глюкагона из a-клеток.
à Глюкокортикоиды стимулируют гликогенолиз и глюконеогенез, но подавляют транспорт глюкозы из крови в разные клетки.
· Глюкостат. Регуляция содержания глюкозы во внутренней среде организма имеет целью поддержание гомеостаза этого сахара в пределах нормальных значений (концепция глюкостата) и осуществляется на разных уровнях. Выше рассмотрены механизмы поддержания гомеостаза глюкозы на уровне поджелудочной железы и органов–мишеней инсулина (периферический глюкостат). Считают, что центральную регуляцию содержания глюкозы (центральный глюкостат) осуществляют чувствительные к инсулину нервные клетки гипоталамуса, посылающие далее сигналы активации симпатоадреналовой системы, а также к синтезирующим кортиколиберин и соматолиберин нейронам гипоталамуса. Отклонения содержания глюкозы во внутренней среде организма от нормальных значений, о чём судят по содержанию глюкозы в плазме крови, приводят к развитию гипергликемии или гипогликемии.
à Гипогликемия — снижение содержания глюкозы в крови менее 3,33 ммоль/л. Гипогликемия может возникать у здоровых лиц через несколько дней голодания. Клинически гипогликемия проявляется при снижении уровня глюкозы ниже 2,4–3,0 ммоль/л. Ключ к диагностике гипогликемии — триада Уиппла: нервно-психические проявления при голодании, глюкоза крови менее 2,78 ммоль/л, купирование приступа пероральным или внутривенным введением раствора декстрозы (40–60 мл 40% раствора глюкозы). Крайнее проявление гипогликемии — гипогликемическая кома.
à Гипергликемия. Массовое поступление глюкозы во внутреннюю среду организма приводит к увеличению её содержания в крови — гипергликемии (содержание глюкозы в плазме крови превышает 6,7 мМ.). Гипергликемия стимулирует секрецию инсулина из b-клеток и подавляет секрецию глюкагона из a-клеток островков Лангерханса. Оба гормона блокируют в печени образование глюкозы как в ходе гликогенолиза, так и глюконеогенеза. Гипергликемия — так как глюкоза является осмотически активным веществом — может привести к обезвоживанию клеток, развитию осмотического диуреза с потерей электролитов. Гипергликемия может вызвать повреждение многих тканей, в особенности кровеносных сосудов. Гипергликемия — характерный симптом сахарного диабета.
¨ Сахарный диабет типа I. Недостаточная секреция инсулина приводит к развитию гипергликемии — повышенного содержания глюкозы в плазме крови. Постоянный дефицит инсулина является причиной развития генерализованного и тяжёлого метаболического заболевания с поражением почек (диабетическая нефропатия), сетчатки (диабетическая ретинопатия), артериальных сосудов (диабетическая ангиопатия), периферических нервов (диабетическая невропатия) — инсулинзависимого сахарного диабета (сахарный диабет типа I, начинается заболевание преимущественно в молодом возрасте). Эта форма сахарного диабета развивается в результате аутоиммунной деструкции b-клеток островков Лангерханса поджелудочной железы и значительно реже вследствие мутаций гена инсулина и генов, принимающих участие в синтезе и секреции инсулина. Постоянный дефицит инсулина приводит к массе последствий: например, в печени образуется значительно больше, чем в у здоровых лиц, глюкозы и кетонов, что в первую очередь сказывается на функции почек: развивается осмотический диурез. Поскольку кетоны являются сильными органическими кислотами, то у больных без лечения неизбежен метаболический кетоацидоз. Лечение сахарного диабета типа I — заместительная терапия внутривенным введением препаратов инсулина. В настоящее время применяют препараты рекомбинантного (полученного методами генной инженерии) инсулина человека. Применявшиеся с 30-х годов XX века инсулины свиней и коров отличаются от инсулина человека 1 и 3 аминокислотными остатками, что достаточно для развития иммунологических конфликтов (согласно данным последних рандомизированных клинических испытаний, использовать свиные инсулины можно наравне с инсулином человека. Парадоксально, но факт!)
¨ Сахарный диабет типа II. При этой форме сахарного диабета («диабет пожилых», развивается преимущественно после 40 лет жизни, встречается в 10 раз чаще, чем сахарный диабет типа I) b‑клетки островков Лангерханса не погибают и продолжают синтезировать инсулин (отсюда другое название заболевания — инсулин-независимый сахарный диабет). При этой болезни либо наблюдается нарушение секреции инсулина (избыточное содержание сахара в крови не увеличивает секрецию инсулина), либо извращена реакция клеток–мишеней на инсулин (развивается нечувствительность — резистентность к инсулину), либо имеют значение оба фактора. Поскольку дефицита инсулина нет, то вероятность развития метаболического кетоацидоза низка. В большинстве случаев лечение сахарного диабета типа II проводят при помощи перорального приёма производных сульфонилмочевины (см. выше раздел «Регуляторы секреции инсулина»).
· Печень. Инсулин в гепатоцитах:
à способствует синтезу жирных кислот из глюкозы путём активирования ацетил-КоА‑карбоксилазы и синтазы жирных кислот. Жирные кислоты, присоединяя a-глицерофосфат, превращаются в триглицериды.
à подавляет окисление жирных кислот вследствие увеличенного превращения ацетил-КоА в малонил-КоА. Малонил-КоА ингибирует активность карнитин ацилтрансферазы (транспортирует жирные кислоты из цитоплазмы в митохондрии для их b‑окисления и превращения в кетокислоты. Другими словами, инсулин оказывает антикетогенный эффект.
· Жировая ткань. В липоцитах инсулин способствует превращению свободных жирных кислот в триглицериды и их отложению в виде жира. Этот эффект инсулина осуществляется несколькими путями. Инсулин:
à увеличивает окисление пирувата путём активирования пируватдегидрогеназы и ацетил-КоА‑карбоксилазы, что благоприятствует синтезу свободных жирных кислот;
à увеличивает транспорт глюкозы в липоциты, последующее превращение которой приводит к появлению a-глицерофосфата.
à способствует синтезу триглицеридов из a-глицерофосфата и свободных жирных кислот;
à предупреждает расщепление триглицеридов на глицерол и свободные жирные кислоты, ингибируя активность гормон-чувствительной триглицерид липазы;
à активирует синтез липопротеин липазы, транспортируемой к клеткам эндотелия, где этот фермент расщепляет триглицериды хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности.
à Эти процессы существенно замедляются при дефиците инсулина.
Ú Сахарный диабет и атеросклероз. В печени избыток жирных кислот на фоне дефицита инсулина способствует превращению жирных кислот в фосфолипиды и холестерол. Эти вещества вместе с триглицеридами поступают в кровь в виде липопротеинов, где их концентрация может увеличиваться в 2–3 раза, достигая нескольких процентов (в норме 0,6%). Такая высокая концентрация холестерола (особенно в составе липопротеинов низкой плотности) приводит у диабетиков к быстрому развитию атеросклероза.
Ú Кетоацидоз при сахарном диабете. При дефиците инсулина и на фоне избыточного содержания жирных кислот в печени образуется ацетоуксусная кислота. В норме значительная часть ацетоуксусной кислоты в разных клетках организма, проходит ряд превращений и используется для энергии. Отсутствие инсулина подавляет использование ацетоуксусной кислоты периферическими тканями. Таким образом, избыток ацетоуксусной кислоты, выделяемой печенью, не используется периферическими тканями. Возникает тяжёлое состояние повышенной кислотности жидкостей тела — ацидоз. Кроме этого, часть ацетоуксусной кислоты превращается в b-гидроксимасляную кислоту и ацетон, называемые кетоновыми телами. Накопление в организме больших количеств этих веществ вместе с ацетоуксусной кислотой называется кетозом.
Дата добавления: 2014-01-07 ; Просмотров: 1864 ; Нарушение авторских прав? ;
Нам важно ваше мнение! Был ли полезен опубликованный материал? Да | Нет
способствует синтезу жирных кислот из глюкозы путём активирования ацетил-КоА‑карбоксилазы и синтазы жирных кислот. Жирные кислоты, присоединяя -глицерофосфат, превращаются в триглицериды.
подавляет окисление жирных кислот вследствие увеличенного превращения ацетил-КоА в малонил-КоА. Малонил-КоА ингибирует активность карнитин ацилтрансферазы (транспортирует жирные кислоты из цитоплазмы в митохондрии для их ‑окисления и превращения в кетокислоты. Другими словами, инсулин оказывает антикетогенный эффект.
Жировая ткань. В липоцитах инсулин способствует превращению свободных жирных кислот в триглицериды и их отложению в виде жира. Этот эффект инсулина осуществляется несколькими путями. Инсулин:
увеличивает окисление пирувата путём активирования пируватдегидрогеназы и ацетил-КоА‑карбоксилазы, что благоприятствует синтезу свободных жирных кислот;
увеличивает транспорт глюкозы в липоциты, последующее превращение которой приводит к появлению -глицерофосфата.
способствует синтезу триглицеридов из -глицерофосфата и свободных жирных кислот;
предупреждает расщепление триглицеридов на глицерол и свободные жирные кислоты, ингибируя активность гормон-чувствительной триглицерид липазы;
активирует синтез липопротеин липазы, транспортируемой к клеткам эндотелия, где этот фермент расщепляет триглицериды хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности.
Эти процессы существенно замедляются при дефиците инсулина.
Сахарный диабет и атеросклероз. В печени избыток жирных кислот на фоне дефицита инсулина способствует превращению жирных кислот в фосфолипиды и холестерол. Эти вещества вместе с триглицеридами поступают в кровь в виде липопротеинов, где их концентрация может увеличиваться в 2–3 раза, достигая нескольких процентов (в норме 0,6%). Такая высокая концентрация холестерола (особенно в составе липопротеинов низкой плотности) приводит у диабетиков к быстрому развитию атеросклероза.
Кетоацидоз при сахарном диабете. При дефиците инсулина и на фоне избыточного содержания жирных кислот в печени образуется ацетоуксусная кислота. В норме значительная часть ацетоуксусной кислоты в разных клетках организма, проходит ряд превращений и используется для энергии. Отсутствие инсулина подавляет использование ацетоуксусной кислоты периферическими тканями. Таким образом, избыток ацетоуксусной кислоты, выделяемой печенью, не используется периферическими тканями. Возникает тяжёлое состояние повышенной кислотности жидкостей тела — ацидоз. Кроме этого, часть ацетоуксусной кислоты превращается в -гидроксимасляную кислоту и ацетон, называемые кетоновыми телами. Накопление в организме больших количеств этих веществ вместе с ацетоуксусной кислотой называется кетозом.
Эффекты инсулина на белковый обмен и рост организма
Инсулин в печени, скелетных мышцах, а также в других органах-мишенях и клетках-мишенях стимулирует синтез белка и подавляет его катаболизм. Другими словами, инсулин – сильный анаболический гормон. Анаболическое влияние инсулина реализуется несколькими путями. Инсулин:
стимулирует поглощение АК клетками;
усиливает транскрипцию генов и трансляцию мРНК;
подавляет распад белков (особенно мышечных) и их освобождение в кровь;
уменьшает скорость глюконеогенеза из АК.
Анаболические эффекты инсулина и гормона роста синергестичны, что не в последнюю очередь определяется тем обстоятельством, что эффекты гормона роста реализуются посредством инсулиноподобного фактора роста – соматомедина С.
ГЛЮКАГОН и ГЛЮКАГОНОПОДОБНЫЕ ПЕПТИДЫ
Ген глюкагона содержит последовательности, кодирующих структуру нескольких физиологически родственных гормонов с эффектами глюкагона. В результате транскрипции образуется мРНК препроглюкагона, но эта мРНК по-разному расщепляется в α-клетках островков Лангерханса и эндокринных L-клетках слизистой оболочки верхних отделов тонкого кишечника, приводя к образованию разных мРНК проглюкагона.
Глицентин состоит из 69 АК остатков, стимулирует секрецию инсулина и желудочного сока, а также принимает участие в регуляции моторики ЖКТ. Глицентин обнаружен также в нервных клетках Гт и ствола мозга.
Глюкагоноподобный пептид 1 – самый мощный стимулятор вызванной глюкозой секреции инсулина (именно поэтому, в частности, тест на толерантность к глюкозе проводят перорально, а не в/в). Этот пептид подавляет желудочную секрецию и расценивается как физиологический медиатор чувства насыщения. Пептид синтезируется также в нейронах паравентрикулярного ядра Гт и нейронах центрального ядра миндалевидного тела. Обе группы нервных клеток принимают непосредственное участие в регуляции пищевого поведения.
Глюкагоноподобный пептид 2 стимулирует пролиферацию клеток кишечных крипт и всасывание в тонком кишечнике.
Печень. Инсулин в гепатоцитах:
способствуетсинтезу жирных кислот из глюкозы путём активирования ацетил-КоА‑карбоксилазы и синтазы жирных кислот. Жирные кислоты, присоединяя-глицерофосфат, превращаются в триглицериды.
подавляетокисление жирных кислот вследствие увеличенного превращения ацетил-КоА в малонил-КоА. Малонил-КоА ингибирует активность карнитин ацилтрансферазы (транспортирует жирные кислоты из цитоплазмы в митохондрии для их‑окисления и превращения в кетокислоты. Другими словами, инсулин оказывает антикетогенный эффект.
Жироваяткань. В липоцитах инсулин способствует превращению свободных жирных кислот в триглицериды и их отложению в виде жира. Этот эффект инсулина осуществляется несколькими путями. Инсулин:
увеличиваетокислениепируватапутём активирования пируватдегидрогеназы и ацетил-КоА‑карбоксилазы, что благоприятствует синтезу свободных жирных кислот;
увеличиваеттранспорт глюкозы в липоциты, последующее превращение которой приводит к появлению-глицерофосфата.
способствуетсинтезутриглицеридовиз-глицерофосфата и свободных жирных кислот;
предупреждаетрасщеплениетриглицеридовна глицерол и свободные жирные кислоты, ингибируя активность гормон-чувствительной триглицерид липазы;
активируетсинтезлипопротеинлипазы, транспортируемой к клеткам эндотелия, где этот фермент расщепляет триглицериды хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности.
Эти процессы существенно замедляются при дефиците инсулина.
Сахарныйдиабетиатеросклероз. В печени избыток жирных кислот на фоне дефицита инсулина способствует превращению жирных кислот в фосфолипиды и холестерол. Эти вещества вместе с триглицеридами поступают в кровь в виде липопротеинов, где их концентрация может увеличиваться в 2–3 раза, достигая нескольких процентов (в норме 0,6%). Такая высокая концентрация холестерола (особенно в составе липопротеинов низкой плотности) приводит у диабетиков к быстрому развитию атеросклероза.
Кетоацидозприсахарномдиабете. При дефиците инсулина и на фоне избыточного содержания жирных кислот в печени образуется ацетоуксусная кислота. В норме значительная часть ацетоуксусной кислоты в разных клетках организма, проходит ряд превращений и используется для энергии. Отсутствие инсулина подавляет использование ацетоуксусной кислоты периферическими тканями. Таким образом, избыток ацетоуксусной кислоты, выделяемой печенью, не используется периферическими тканями. Возникает тяжёлое состояние повышенной кислотности жидкостей тела —ацидоз. Кроме этого, часть ацетоуксусной кислоты превращаетсяв-гидроксимаслянуюкислотуиацетон, называемые кетоновыми телами. Накопление в организме больших количеств этих веществ вместе с ацетоуксусной кислотой называетсякетозом.
В яичках синтезируются стероидные андрогены и ‑ингибин. Их физиологическое значение рассмотрено в главе 19, здесь приведены краткие характеристики гормонов.
Стероидныеандрогенывырабатываются интерстициальными клеткамиЛяйдига(тестостерон и дигидротестостерон) и клетками сетчатой зоны коры надпочечников (дегидроэпиандростерон и андростендион, обладающие слабой андрогенной активностью; см. рис. 18–11 и рис. 19–7).
Тестостерон— основной циркулирующий андроген (см. рис. 19–7). В эмбриогенезе андрогены контролируют развитие плода по мужскому типу. В период полового созревания они стимулируют становление признаков мужского пола. С наступлением половой зрелости тестостерон необходим для поддержания сперматогенеза, вторичных половых признаков, секреторной активности предстательной железы и семенных пузырьков.
Дигидротестостерон. 5‑Редуктаза катализирует превращение тестостерона в дигидротестостерон в клеткахЛяйдига, простате, семенных пузырьках.
‑Ингибин. Этот гликопротеидный гормон синтезируется в клеткахСертолиизвитых семенных канальцев и блокирует синтез гипофизарного ФСГ.
Многие утверждают, что если снизить потребление углеводов, то организм будет вырабатывать меньше инсулина, который способствует откладыванию жировых запасов. Вследствие этого имеющийся жир будет сгорать на тренировках, и фигура достигнет идеала.
На самом деле все происходит несколько иначе.
Многие утверждают, что если снизить потребление углеводов, то организм будет вырабатывать меньше инсулина, который способствует откладыванию жировых запасов. Вследствие этого имеющийся жир будет сгорать на тренировках, и фигура достигнет идеала.
На самом деле все происходит несколько иначе.
Инсулин является гормоном, который вырабатывается поджелудочной железой. Основной функцией инсулина считается снижение концентрации глюкозы в крови.
Данный гормон оказывает разностороннее влияние на обмен практически во всех тканях человеческого организма.
Мышечные клетки подвержены действию инсулина. К клеткам мышечной ткани поступает GLUT-4, который является независимым белком – переносчиком глюкозы. GLUT-4 транспортирует глюкозу во внутриклеточное пространство через клеточную мембрану посредством облегченной диффузии.
Энергетический статус клетки имеет большое значение.
- Если в мышечной клетке недостаточно глюкозы или гликогена, то инсулин подает ей сигнал использовать поступающую глюкозу в качестве топлива и начинать создавать гликоген из запасов глюкозы.
- Если же мышечная клетка полна глюкозы, гликогена и внутримышечных триглицеридов, то инсулин подаст сигнал клетке, чтобы та выполнила все, что требуется делать в случае низкого энергетического состояния. Он превратит избыток глюкозы в жир посредством первичного липогенеза.
Инсулин действительно снижает скорость расщепления жира в жировой ткани и стимуляции синтеза жирных кислот. Наука этого и не скрывает.
Однако содержание инсулина должно постоянно сохранять высокий уровень, чтобы оказывать сильное влияние на отложение жира, приводящее вас к тучному и полному телосложению.
Инсулин – это всего лишь средство для запуска углеводного обмена. Он не производит самостоятельно огромные жировые запасы.
Если бы инсулин был ключевым фактором для увеличения жировой прослойки, то все люди, потребляющие большое количество углеводов, были бы намного толще людей, потребляющих их гораздо меньше.
На самом же деле если вы будете сидеть на высокоуглеводной диете, то сможете похудеть и привести уровень инсулина в нормальное состояние. К тому же ограничение потребляемых жиров даст больший толчок для похудения, чем ограничение углеводов.
Следовательно, инсулин играет главную роль в определении источника топлива для получения энергии. Жир это будет или же углеводы – определит сигнал инсулина.
Кроме того, если бы инсулин был решающим фактором, влияющим на набор веса, то все тучные люди, страдающие ожирением, гарантированно имели бы проблемы с уровнем инсулина в организме. Но ведь это совсем не так. Большинство грузных людей, имеющих лишний вес, не испытывают никаких проблем с повышенным содержанием инсулина в крови. Уровень их инсулина находится в норме. Это снова указывает на то, что инсулин не является основной причиной ожирения.
Белок также способствует выделению инсулина. Продукты с высоким содержанием белка вызывают больший инсулиновый отклик, нежели продукты с высоким содержанием углеводов.
Вы наверняка слышали о том, что высокобелковые диеты являются наиболее эффективными в процессе сжигания жира. Сывороточный протеин (ссылка на статью «3 пути влияния сывороточного протеина на похудение и сжигание жира») вызывает большое выделение инсулина, но неоднократно доказано, что именно он способен помочь в сжигании жира.
Парадокс, не правда ли? Ведь если бы инсулин на самом деле являлся главной причиной возникновения жировых отложений, то белковая пища, и протеин в частности, способствовала бы накоплению жира, а не его сжиганию.
Опираясь на всю изложенную информацию, можно сделать вывод, что инсулин является регулятором субстрата. Он подает сигналы, определяющие переход с расщепления жира к расщеплению углеводов, вызывая синтез гликогена и синтез белка, при необходимости.
Обмен веществ человеческого организма достаточно гибок и устойчив, чтобы справиться с колебаниями субстрата и сжигать жир, не накапливая новых отложений, даже при высоком потреблении углеводов.
Только при наличии избыточной энергии инсулин способствует жировому отложению. Но даже в этом случае ваш организм способен наладить положение.
Мозг существенно отличается от прочих тканей организма тем, что инсулин оказывает слабое влияние на поступление и использование глюкозы мозговой тканью. Дело в том, что мембраны клеток мозга проницаемы для глюкозы и могут ее использовать без посредничества инсулина. Клетки мозга отличаются от прочих еще и тем, что используют только глюкозу, а другие виды субстратов, например жиры, — с трудом, поэтому чрезвычайно важно, чтобы уровень глюкозы в крови всегда поддерживался выше критического уровня, что является одной из важнейших функций системы, регулирующей уровень глюкозы в крови.
Если уровень глюкозы падает слишком низко (до 20-50 мг/дл), развивается симптоматика гипогликемического шока, который характеризуется прогрессирующим повышением раздражимости мозга, что ведет к потере сознания, эпилептиформным припадкам и даже коме.
Инсулин увеличивает поступление глюкозы и ее использование в большинстве клеток организма (за исключением, как было отмечено, клеток мозга) подобно тому, как это осуществляется в мышечной ткани. Поступление глюкозы в адипоциты обеспечивает субстрат для образования глицерола части молекулы жира. Таким непрямым путем инсулин осуществляет депонирование жира в этих клетках.
Влияния инсулина на обмен жиров обнаруживаются не так отчетливо и быстро, как влияния на обмен углеводов, но отдаленные результаты делают их не менее важными. Особенно драматичны последствия длительного отсутствия инсулина, вызывающего развитие тяжелого атеросклероза, часто ведущего к нарушению сердечной деятельности вследствие патологии сердечно-сосудистой системы и инсультам. Прежде всего обсудим быстрые влияния инсулина на обмен жиров.
Инсулин оказывает различные влияния, направленные на запасание жира в жировой ткани. Прежде всего, инсулин повышает использование глюкозы в большинстве тканей, автоматически снижая потребление ими жиров, что функционально обнаруживается как сберегающий жиры эффект. Наряду с этим инсулин обеспечивает синтез жирных кислот. Это действие инсулина особенно демонстративно в случае избыточного потребления углеводов, когда они не могут расходоваться на энергетические нужды и становятся сырьем для синтеза жиров.
Этот синтез практически полностью осуществляется в печени, а затем жирные кислоты транспортируются в виде липопротеинов в жировые ткани, где и хранятся. Перечислим различные факторы, повышающие синтез жирных кислот в печени.
1. Инсулин повышает поступление глюкозы в гепатоциты. После того, как концентрация гликогена в печени достигает 5-6% массы печени, синтез гликогена ингибируется. Продолжающееся поступление глюкозы стимулирует использование ее для синтеза жиров. Прежде всего, глюкоза преобразуется в пируват, а пируват, в свою очередь, — в ацетилкоэнзим А (ацетил-КоА) — субстрат, из которого синтезируются жирные кислоты.
2. Если очень большое количество глюкозы используется на энергетические нужды, в цикле лимонной кислоты образуется избыток цитратов и изоцитратов. Затем эти ионы непосредственно активируют ацетилкоэнзим А-карбоксилазу — фермент, необходимый для карбоксилирования ацетил-КоА и образования малонил-КоА — первой стадии синтеза жирных кислот.
3. Большинство жирных кислот синтезируются в печени и используются для образования триглицеридову именно в таком виде жиры обычно хранятся. Они поступают из печени в кровь в виде липопротеинов. Инсулин активирует липопротеинкиназу в стенке капилляров жировой ткани, которая вновь отщепляет от триглицеридов жирные кислоты, поступающие затем в жировую ткань, где из них синтезируются триглицериды уже для депонирования.
Действие инсулина на клетки-мишени начинается после его связывания со специфическими димерными мембранными рецепторами (рис. 6.22), при этом внутриклеточный домен рецептора обладает тирозинкиназной активностью. Инсулин-рецепторный комплекс не только передает сигнал внутрь клетки, но и частично путем эндоцитоза поступит внутрь клетки к лизо-сомам. Под влиянием лизосомальной протеазы инсулин отщепляется от рецептора, при этом последний либо разрушается, либо возвращается к мембране и вновь встраивается в нее. Многократное перемещение рецептора от мембраны к лизосомам и обратно к мембране носит название рециклизация рецептора. Процесс рециклизации важен для регуляции колич-ства инсулиновых рецепторов, в частности обеспечения обратной зависимости между концентрацией инсулина и количеством мембранных рецепторов к нему.
Образование инсулин-рецепторного комплекса активирует тирозинкиназу, запускающую процессы фосфорилирования внутриклеточных белков. Происходящее при этом аутофосфорилирование рецептора ведет к усилению первичного сигнала. Инсулин-рецепторный комплекс вызывает активирование фосфолипазы С, образование вторичных посредников инозитолтрифосфата и диацилглицерола, активацию протеинкиназы С, ингибирование цАМФ. Участие нескольких систем вторичных посредников объясняет многообразие и различия эффектов инсулина в разных тканях.
Рис. 6.22. Схема механизма действия инсулина на клетку-мишень.
Инсулин оказывает влияние на все виды обмена веществ, способствует анаболическим процессам, увеличивая синтез гликогена, жиров и белков, тормозя эффекты многочисленных контринсулярных гормонов (глюкагона, катехоламинов, глюкокортикоидов и соматотропина). Все эффекты инсулина по скорости их реализации подразделяют на 4 группы: очень быстрые (через несколько секунд) — гиперполяризация мембран клеток (за исключением гепатоцитов), повышение проницаемости для глюкозы, активация Na-K-АТФазы, входа К+ и откачивания Na , подавление Са-насоса и задержка Са2+; быстрые эффекты (в течение нес кольких минут) — активация и торможение различных ферментов, подавляющих катаболизм и усиливающих анаболические процессы; медленные процессы (в течение нескольких часов) — повышенное поглощение амиминокислот, изменение синтеза РНК и белков-ферментов; очень медленные эффекты (от часов до суток) — активация митогенеза и размножения клеток.
Важнейшим эффектом инсулина в организме является увеличение в 20—50 раз транспорта глюкозы через мембраны мышечных и жировых клеток путем облегченной диффузии по градиенту концентрации с помощью чувствительных к гормон) мембранных белковых переносчиков, называемых ГЛЮТ. В мембранах разных видов клеток выявлены 6 типов ГЛЮТ (рис. 6.23), но только один из них — ГЛЮТ-4 — является инсулинозависимым и находится в мембранах клеток скелетных мышц, миокарда, жировой ткани.
Инсулин влияет на угле водный обмен, что проявляется:
1) активацией утилизации глюкозы клетками,
2) усилением процессов фосфорилирования;
3) подавлением распад; и стимуляцией синтеза гликогена;
4) угнетением глюконеогенеза;
5) активацией процессов гликолиза;
6) гипогликемией.
Действие инсулина на белковый обмен состоит в: 1) повышении проницаемости мембран для аминоокислот; 2) усилении синтеза иРНК; 3) активации в печени синтеза aминокислот; 4) повышении синтеза и подавлении распада белка.
Рис. 6.23. Схема транспорта глюкозы через клеточные мембраны. Переносчики имеют общее название ГЛЮТ-1, 2, 3, 4, 5, 6. Только ГЛЮТ-4 является инсулинозависимым.
Основные эффекты инсулина на липидный обмен:
• стимуляция синтеза свободных жирных кислот из глюкозы;
• стимуляция синтеза липопротеиновой липазы в клетках эндотелия сосудов и благодаря этому активация гидролиза связанных с липо-протеинами крови триглицеридов и поступления жирных кислот в клетки жировой ткани;
• стимуляция синтеза триглицеридов;
• подавление распада жира;
• активация окисления кетоновых тел в печени.
Благодаря влиянию на клеточную мембрану инсулин поддерживает высокую внутриклеточную концентрацию ионов калия, что необходимо для обеспечения нормальной в возбудимости клеток.
Широкий спектр метаболических эффектов инсулина в организме свидетельствует о том, что гормон необходим для осуществления функционирования всех тканей, оргаганов и физиологических систем, реализации эмоциональных и поведенческих актов, поддержания гомеостазиса, осуществления механизмов приспособления и защиты организма от неблагоприятных факторов среды.
Недостаток инсулина (относительный дефицит по сравнению с уровнем контринсулярных гормонов, прежде всего глюкагона) приводит к сахарному диабету. Избыток инсулина в крови, например при передозировке, вызывает гипогликемию с резкими нарушениями функций центральной нервной системы, использующей глюкозу как основной источник энергии независимо от инсулина.
Инсулин представляет собой белок, состоящий из двух пептидных цепей А (21 аминокислота) и В (30 аминокислот), связанных между собой дисульфидными мостиками. Всего в зрелом инсулине человека присутствует 51 аминокислота и его молекулярная масса равна 5,7 кДа.
Инсулин синтезируется в β-клетках поджелудочной железы в виде препроинсулина, на N-конце которого находится концевая сигнальная последовательность из 23 аминокислот, служащая проводником всей молекулы в полость эндоплазматической сети. Здесь концевая последовательность сразу отщепляется и проинсулин транспортируется в аппарат Гольджи.
На данном этапе в молекуле проинсулина присутствуют А-цепь, В-цепь и С-пептид (англ. connecting – связующий). В аппарате Гольджи проинсулин упаковывается в секреторные гранулы вместе с ферментами, необходимыми для «созревания» гормона . По мере перемещения гранул к плазматической мембране образуются дисульфидные мостики, вырезается связующий С-пептид (31 аминокислота) и формируется готовая молекула инсулина. В готовых гранулах инсулин находится в кристаллическом состоянии в виде гексамера, образуемого с участием двух ионов Zn 2+ .
Секреция инсулина происходит постоянно, и около 50% инсулина, высвобождаемого из β-клеток, никак не связано с приемом пищи или иными влияниями. В течение суток поджелудочная железа выделяет примерно 1/5 от запасов имеющегося в ней инсулина.
Главным стимулятором секреции инсулина является повышение концентрации глюкозы в крови выше 5,5 ммоль/л, максимума секреция достигает при 17-28 ммоль/л. Особенностью этой стимуляции является двухфазное усиление секреции инсулина:
- первая фаза длится 5-10 минут и концентрация гормона может 10-кратно возрастать, после чего его количество понижается,
- вторая фаза начинается примерно через 15 минут от начала гипергликемии и продолжается на протяжении всего ее периода, приводя к увеличению уровня гормона в 15-25 раз.
Чем дольше в крови сохраняется высокая концентрация глюкозы, тем большее число β-клеток подключается к секреции инсулина.
Индукция синтеза инсулина происходит от момента проникновения глюкозы в клетку до трансляции инсулиновой мРНК. Она регулируется повышением транскрипции гена инсулина, повышением стабильности инсулиновой мРНК и увеличением трансляции инсулиновой мРНК.
Активация секреции инсулина
1. После проникновения глюкозы в β-клетки (через ГлюТ-1 и ГлюТ-2) она фосфорилируется гексокиназой IV (глюкокиназа, обладает низким сродством к глюкозе),
2. Далее глюкоза аэробно окисляется, при этом скорость окисления глюкозы линейно зависит от ее количества,
3. В результате нарабатывается АТФ, количество которого также прямо зависит от концентрации глюкозы в крови,
4. Накопление АТФ стимулирует закрытие ионных K + -каналов, что приводит к деполяризации мембраны,
5. Деполяризация мембраны приводит к открытию потенциал-зависимых Ca 2+ -каналов и притоку ионов Ca 2+ в клетку,
6. Поступающие ионы Ca 2+ активируют фосфолипазу C и запускают кальций-фосфолипидный механизм проведения сигнала с образованием ДАГ и инозитол-трифосфата (ИФ3),
7. Появление ИФ3 в цитозоле открывает Ca 2+ -каналы в эндоплазматической сети, что ускоряет накопление ионов Ca 2+ в цитозоле,
8. Резкое увеличение концентрации в клетке ионов Ca 2+ приводит к перемещению секреторных гранул к плазматической мембране, их слиянию с ней и экзоцитозу кристаллов зрелого инсулина наружу,
9. Далее происходит распад кристаллов, отделение ионов Zn 2+ и выход молекул активного инсулина в кровоток.
Описанный ведущий механизм может корректироваться в ту или иную сторону под действием ряда других факторов, таких как аминокислоты, жирные кислоты, гормоны ЖКТ и другие гормоны, нервная регуляция .
Из аминокислот на секрецию гормона наиболее значительно влияют лизин и аргинин. Но сами по себе они почти не стимулируют секрецию, их эффект зависит от наличия гипергликемии, т.е. аминокислоты только потенциируют действие глюкозы.
Свободные жирные кислоты также являются факторами, стимулирующими секрецию инсулина, но тоже только в присутствии глюкозы. При гипогликемии они оказывают обратный эффект, подавляя экспрессию гена инсулина.
Логичной является положительная чувствительность секреции инсулина к действию гормонов желудочно-кишечного тракта – инкретинов (энтероглюкагона и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида), холецистокинина, секретина, гастрина, желудочного ингибирующего полипептида.
Клинически важным и в какой-то мере опасным является усиление секреции инсулина при длительном воздействии соматотропного гормона, АКТГ и глюкокортикоидов, эстрогенов, прогестинов. При этом возрастает риск истощения β-клеток, уменьшение синтеза инсулина и возникновение инсулинзависимого сахарного диабета. Такое может наблюдаться при использовании указанных гормонов в терапии или при патологиях, связанных с их гиперфункцией.
Нервная регуляция β-клеток поджелудочной железы включает адренергическую и холинергическую регуляцию. Любые стрессы (эмоциональные и/или физические нагрузки, гипоксия, переохлаждение, травмы, ожоги) повышают активность симпатической нервной системы и подавляют секрецию инсулина за счет активации α2-адренорецепторов. С другой стороны, стимуляция β2-адренорецепторов приводит к усилению секреции.
Также выделение инсулина повышается n.vagus, в свою очередь находящегося под контролем гипоталамуса, чувствительного к концентрации глюкозы крови.
Рецепторы инсулина находятся практически на всех клетках организма, кроме нервных, но в разном количестве. Нервные клетки не имеют рецепторов к инсулину, т.к. последний просто не проникает через гематоэнцефалический барьер.
После связывания инсулина с рецептором активируется ферментативный домен рецептора. Так как он обладает тирозинкиназной активностью, то фосфорилирует внутриклеточные белки — субстраты инсулинового рецептора. Дальнейшее развитие событий обусловлено двумя направлениями: MAP-киназный путь и ФИ-3-киназный механизмы действия (подробно).
При активации фосфатидилинозитол-3-киназного механизма результатом являются быстрые эффекты – активация ГлюТ-4 и поступление глюкозы в клетку, изменение активности «метаболических» ферментов – ТАГ-липазы, гликогенсинтазы, гликогенфосфорилазы, киназы гликогенфосфорилазы, ацетил-SКоА-карбоксилазы и других.
При реализации MAP-киназного механизма (англ. MAP — mitogen-activated protein) регулируются медленные эффекты – пролиферация и дифференцировка клеток, процессы апоптоза и антиапоптоза.
Биологические эффекты инсулина подразделяются по скорости развития:
Эти эффекты связаны с изменением трансмембранных транспортов :
1. Активации Na + /K + -АТФазы , что вызывает выход ионов Na + и вход в клетку ионов K + , что ведет к гиперполяризации мембран чувствительных к инсулину клеток (кроме гепатоцитов).
2. Активация Na + /H + -обменника на цитоплазматической мембране многих клеток и выход из клетки ионов H + в обмен на ионы Na + . Такое влияние имеет значение в патогенезе артериальной гипертензии при сахарном диабете 2 типа.
3. Угнетение мембранной Ca 2+ -АТФазы приводит к задержке ионов Ca 2+ в цитозоле клетки.
4. Выход на мембрану миоцитов и адипоцитов переносчиков глюкозы ГлюТ-4 и увеличение в 20-50 раз объема транспорта глюкозы в клетку.
Быстрые эффекты заключаются в изменении скоростей фосфорилирования и дефосфорилирования метаболических ферментов и регуляторных белков.
- торможение эффектов адреналина и глюкагона (фосфодиэстераза),
- ускорение гликогеногенеза (гликогенсинтаза),
- активация гликолиза (фосфофруктокиназа, пируваткиназа),
- превращение пирувата в ацетил-SКоА (ПВК-дегидрогеназа),
- усиление синтеза жирных кислот (ацетил-SКоА-карбоксилаза),
- формирование ЛПОНП,
- повышение синтеза холестерина (ГМГ-SКоА-редуктаза),
- торможение эффектов адреналина (фосфодиэстераза),
- стимулирует транспорт глюкозы в клетки (активация ГлюТ-4),
- стимуляция гликогеногенеза (гликогенсинтаза),
- активация гликолиза (фосфофруктокиназа, пируваткиназа),
- превращение пирувата в ацетил-SКоА (ПВК-дегидрогеназа),
- усиливает транспорт нейтральных аминокислот в мышцы,
- стимулирует трансляцию (рибосомальный синтез белков).
- стимулирует транспорт глюкозы в клетки (активация Глют-4),
- активирует запасание жирных кислот в тканях (липопротеинлипаза),
- активация гликолиза (фосфофруктокиназа, пируваткиназа),
- усиление синтеза жирных кислот (активация ацетил-SКоА-карбоксилазы),
- создание возможности для запасания ТАГ (инактивация гормон-чувствительной-липазы).
Медленные эффекты заключаются в изменении скорости транскрипции генов белков, отвечающих за обмен веществ, за рост и деление клеток, например:
1. Индукция синтеза ферментов в печени
- глюкокиназы и пируваткиназы ( гликолиз ),
- АТФ-цитрат-лиазы, ацетил-SКоА-карбоксилазы, синтазы жирных кислот, цитозольной малатдегидрогеназы ( синтез жирных кислот ),
- глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы ( пентозофосфатный путь ),
2. Индукция в адипоцитах синтеза глицеральдегидфосфат-дегидрогеназы и синтазы жирных кислот.
3. Репрессия синтеза мРНК, например, для ФЕП-карбоксикиназы ( глюконеогенез ).
4. Обеспечивает процессы трансляции, повышая фосфорилирование по серину рибосомального белка S6.
Очень медленные эффекты реализуют митогенез и размножение клеток. Например, к этим эффектам относится
1. Повышение в печени синтеза соматомедина, зависимого от гормона роста.
2. Увеличение роста и пролиферации клеток в синергизме с соматомединами.
3. Переход клетки из G1-фазы в S-фазу клеточного цикла.
Удаление инсулина из циркуляции происходит после его связывания с рецептором и последующей интернализации (эндоцитоза) гормон-рецепторного комплекса, в основном в печени и мышцах. После поглощения комплекс разрушается и белковые молекулы лизируются до свободных аминокислот. В печени захватывается и разрушается до 50% инсулина при первом прохождении крови, оттекающей от поджелудочной железы. В почках инсулин фильтруется в первичную мочу и, после реабсорбции в проксимальных канальцах, разрушается.
Инсулинзависимый и инсулиннезависимый сахарный диабет. Для диагностики этих патологий в клинике активно используют нагрузочные пробы и определение концентрации инсулина и С-пептида.
Инсулин усиливает синтез жирных кислот из глюкозы в гепато- и липоцитах. Пол его влиянием активируется реакция карбоксилирования ацетил-КоА с последующим образованием малонил-КоА, удлиняющего молекулу СЖК, мишенью гормона служит фермент ацетил-КоА-карбоксилаза (ацетил-КоА СО2-лигаза).
Инсулин противодействует влияниям всех липолитичсских гормонов (адреналина, глюкагона, СТГ, глюкокортикоилов), а также создает избыток изоцитрата и -кетоглутарата —активаторов ацетил-КоА-карбоксилазы.
Известно, что жирные кислоты транспортируются из печени в жировую ткань в составе липоп-ротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), секретируемых печенью Инсулин усиливает активность липопротеиновой липазы, осуществляющей клиренс ЛПОНП с переходом жирных кислот в адипоциты.
Инсулин ускоряет транспорт глюкозы в адипоциты и ингибирует основной липолитический фермент клеток жировой ткани —гормонзависимую липазу.
Под действием инсулина активация гликолиза обеспечивает липогенез пластически (альфа-глицерофосфатом), а активация пентозного пути —энергетически (поставкой НАДФН2). [4;2000]
Инсулинорезистентность —пониженная эффективность действия инсулина. Встречается не только при сахарном диабете типа 2,но и при других заболеваниях, сопровождающихся нарушениями обмена веществ. Инсулинорезистентносгь встречается более чем у 25%практически здоровых лиц без ожирения, степень выраженности которой сопоставима с инсулинорезистентностью у больных сахарным диабетом типаII. Изучая с помощью биостатора распространенность инсулинорезистентности у больных с нарушением толерантности к глюкозе, сахарным диабетом типа 2,с дислипидемией, гиперурикемией и гипертензией, Е. Вогопа и др. (1998) показали, что таковая встречается при сахарном диабете типа 2 у 83,9%больных; при нарушенной толерантности к глюкозе — у 65,9%;при гиперхолестеринемии —у 53,5%;при гипертриглицеридемии —у 84,2%;при снижении липопротеидов высокой плотности —у 88, 1%;при гиперурикемии —у 62,8%и при гипертензии —у 58%.
Причины инсулинорезистентности при сахарном диабете типа 2гетерогенны. Несмотря на то что полностью ее механизмы не раскрыты, тем не менее за последние годы ученые намного продвинулись вперед в понимании этиологических и других причин, приводящих к наличию инсулинорезистентности при диабете типа 2.В развитии инсулинорезистентности четко прослеживается два компонента: генетический, или наследственный, и приобретенный. Родственники 1-й степени родства с нарушенной и даже с нормальной толерантностью к глюкозе имеют выраженную Инсулинорезистентность по сравнению с лицами контрольной группы. У монозиготных близнецов, больных сахарным диабетом типа 2,инсулиновая рези-стентность также более выражена по сравнению с близнецами без диабета. Приобретенный компонент инсулинорезистентности проявляется уже в период манифестации диабета. В ряде исследований показано, что имеющаяся умеренная Инсулинорезистентность у родственников 1-й степени родства при сохранении нормальной толерантности к глюкозе значительно усугубляется при нарушении у них углеводного обмена. Аналогичные данные получены при проведении исследований у монозиготных близнецов.
Механизмы развития инсулиновой резистентности при сахарном диабете типа 2гетерогенны. В настоящее время клиническими и экспериментальными исследованиями показано, что одной из причин проявления инсулинорезистентности в более выраженной степени является глюкозотоксичность, т. е. состояние длительной гипергликемии. Помимо этого, глюкозотоксичность способствует десенситизации-клеток, что проявляется ухудшением их секреторной активности. Установлено также, что некоторые аминокислоты, в частности глутамин, значительно влияют на действие инсулина, модулируя поглощение глюкозы. Наблюдаемая в этих случаях десенситизация является следствием образования продуктов обмена гексозаминов (гексозаминовый шунт). Глутамин и фермент фруктозо-6-фосфатаминотрансфераза необходимы для конверсии фруктозо-6-фосфата в глюкозамин-6-фосфат и для нормального функционирования этого шунта.
Свободные жирные кислоты оказывают ингибирующее влияние на окисление глюкозы (цикл Рэндла) и участвуют в поддержании и усилении состояния инсулинорезистентности. G.Paolissoи др. (1995)установили, что повышенный уровень неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК) является фактором риска развития сахарного диабета типа 2.Однако, как показано исследованиями последних лет, НЭЖК являются необходимыми для нормальной глюкозостимулированной секреции инсулина. Эффективное и быстрое снижение НЭЖК в крови у здоровых и больных диабетом снижает базальный уровень секреции инсулина.Кроме того, снижение уровня НЭЖК в крови у родственников 1-й степени родства, больных сахарным диабетом типа 2,при длительном приеме аципимокса сопровождалось улучшением секреции инсулина поджелудочной железой и инсулинопосредованного поглощения глюкозы периферическими тканями,тогда как инфузия липидов здоровым добровольцам в течение 48ч приводит к инсулиновой резистентности, хронической гипергликемии, которая сопровождается гиперинсулинемией. Инсулинотропная активность жирных кислот повышается со степенью их насыщенности.
В эксперименте на модели ожирелых диабетических крыс (Zuckerdiabeticfattyrat) показано, что значительное повышение в плазме крови концентрации НЭЖК и триглицеридов в предиабетический период сочетается с резким увеличением содержания триглицеридов в островках поджелудочной железы, выявляемое у этих животных в возрасте 9—11нед [LeeY.etal., 1994]. Это ингибирующее влияние повышенной концентрации липидов на функцию р-клеток поджелудочной железы названо липотоксичностью. Интересно, что диета с ограничением жиров, назначенная указанным экспериментальным животным в возрасте 6нед, снижает гиперлипидемию, гипертриглицеридемию и накопление липидов в островках поджелудочной железы у этих животных, что сопровождается улучшением функции-клеток. Липотоксичность или длительное влияние повышенных концентраций НЭЖК на снижение функции р-клеток, по данным М.Shimabukuroи др. (1997), опосредуется нарушением регуляции индуцируемойNО-синтазы и повышенным образованиемNO. При проведении в этой лаборатории другого исследования было выявлено, что применение различных веществ (лептин или троглитазон), снижающих содержание триглицеридов в островках поджелудочной железы, предупреждает повышение уровняNOв-клетках в ответ наIL-lи последующие явления цитотоксичности [ShimabukuroМ.etal., 1997b]. Не исключается, что липотоксичность может опосредоваться и другими механизмами. Установлено, что повышение аккумуляции жирных кислот в островках поджелудочной железы приводит к ускорению апоптоза в-клетках и повышению в них синтеза церамидов. В исследованияхinvivoна модели ожирелых диабетических крыс также показано, что апоптоз принимает участие в развитии недостаточности-клеток, при этом невозможно компенсировать проявления инсулиновой резистентности. Таким образом, перечисленное свидетельствует в пользу того, что нарушение липидного обмена и избыточное накопление НЭЖК в островках поджелудочной железы приводит к снижению их функциональной активности, наблюдаемой при сахарном диабете типа 2.Нарушение пульсирующей секреции инсулина и влияние инсулина на распределение глюкозы в организме также являются факторами, способствующими инсулинорезистентностн.
Под инсулинорезистентностью (ИР) понимают состояние, когда для предотвращения гипергликемии и кетоацидоза необходимо 200и более международных единиц гормона ежесуточно.
Однако, в зависимости от возраста и массы тела, цифры могут быть и иными. Поэтому наиболее корректна клиническая оценка ИР по количеству инсулина, потребного для утилизации одного моля экзогенной глюкозы. [2;2000]
ИР может быть первичной, существующей до начала инсулинотерапии, и вторичной, вызванной реакцией на инсулинотерапию.
При ИНСД всегда имеется первичная ИР. При ИЗСД, несмотря на частое присутствие до начала инсулинотерапии антител к собственному инсулину, эти иммуноглобулины не обусловливают сколько-нибудь выраженной первичной ИР. Однако вторичная ИР при ИЗСД встречается нередко, особенно, если используют ксеногенные инсулины. Бычий инсулин отличается от человеческого тремя, а свиной —одной аминокислотой китовый имеет более далёкую от человеческого структуру.Тем не менее даже свиной инсулин, в отличие от рекомбинантного человеческого, вызывает достаточно выраженный иммунный ответ, что способствует развитию вторичной ИР
По локализации дефекта, обусловливающего снижение эффективности гормона, Ир делится на следующие формы: