Алоглиптин таблетки от сахарного диабета

Алоглиптин — инструкция по применению, аналоги, отзывы и формы выпуска (таблетки 12,5 мг и 25 мг) лекарства для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета 2 типа у взрослых, детей и при беременности. Состав

В данной статье можно ознакомиться с инструкцией по применению лекарственного препарата Алоглиптин. Представлены отзывы посетителей сайта — потребителей данного лекарства, а также мнения врачей специалистов по использованию Алоглиптина в своей практике. Большая просьба активнее добавлять свои отзывы о препарате: помогло или не помогло лекарство избавиться от заболевания, какие наблюдались осложнения и побочные эффекты, возможно не заявленные производителем в аннотации. Аналоги Алоглиптина при наличии имеющихся структурных аналогов. Использование для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета 2 типа у взрослых, детей, а также при беременности и кормлении грудью. Состав препарата.

Алоглиптин — гипогликемический препарат, сильнодействующий и высокоселективный ингибитор дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). Его избирательность в отношении ДПП-4 более чем в 10 000 раз превосходит его действие в отношении других родственных ферментов, включая ДПП-8 и ДПП-9. ДПП-4 является основным ферментом, участвующим в быстром разрушении гормонов семейства инкретинов: глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП).

Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике, их концентрация повышается в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП увеличивают синтез инсулина и его секрецию бета-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также ингибирует секрецию глюкагона и уменьшает продукцию глюкозы печенью. Поэтому повышая концентрацию инкретинов, Алоглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и уменьшает секрецию глюкагона при повышенной концентрации глюкозы в крови. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению концентрации гликозилированного гемоглобина НbА1С и уменьшению концентрации глюкозы в плазме крови как натощак, так и постпрандиальной (после еды) глюкозы.

Алоглиптин + вспомогательные вещества.

Фармакокинетика

Фармакокинетика Алоглиптина имеет сходный характер у здоровых лиц и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Абсолютная биодоступность алоглиптина составляет приблизительно 100%. Одновременный прием с пищей с высоким содержанием жиров не оказывал влияние на фармакокинетику алоглиптина, поэтому его можно принимать вне зависимости от приема пиши. Связывание с белками плазмы составляет примерно 20-30%. Ни у здоровых добровольцев, ни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа не наблюдалось клинически значимой кумуляции Алоглиптина после многократного приема. Препарат не подвергается интенсивному метаболизму, от 60 до 70% алоглиптина выводится в неизмененном виде почками.

• инсулиннезависимый сахарный диабет 2 типа у взрослых для улучшения гликемического контроля при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок: в качестве монотерапии или в сочетании с другими пероральными гипогликемическими средствами или с инсулином.

Формы выпуска

Таблетки, покрытые оболочкой 12,5 мг и 25 мг.

Инструкция по применению и режим дозирования

Препарат Алоглиптин можно принимать независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая водой.

Рекомендуемая доза препарата Алоглиптин составляет 25 мг 1 раз в сутки в качестве монотерапии или в дополнение к метформину, тиазолидиндиону, производным сульфонилмочевины или инсулину, или в качестве трехкомпонентной комбинации с метформином, тиазолидиндионом или инсулином.

В случае если пациент пропустил прием препарата Алоглиптин, он должен принять пропущенную дозу как можно быстрее. Недопустим прием двойной дозы препарата в один и тот же день.

При назначении препарата Алоглиптин в дополнение к метформину или тиазолидиндиону дозу последних препаратов следует оставить без изменения.

При комбинировании препарата Алоглиптин с производным сульфонилмочевины или инсулином дозу последних целесообразно уменьшить для снижения риска развития гипогликемии.

В связи с риском развития гипогликемии следует соблюдать осторожность при назначении трехкомпонентной комбинации препарата Алоглиптин с метформином и тиазолидиндионом. В случае развития гипогликемии возможно рассмотреть уменьшение дозы метформина или тиазолидиндиона.

Эффективность и безопасность алоглиптина при приеме в тройной комбинации с метформином и производным сульфонилмочевины не исследовались.

Побочное действие

• головная боль;
• боль в эпигастральной области;
• гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;
• острый панкреатит (воспаление поджелудочной железы);
• нарушение функции печени, в том числе печеночная недостаточность;
• зуд, сыпь;
• эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона;
• ангионевротический отек, крапивница;
• инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит;
• реакции гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к алоглиптину или к любому вспомогательному веществу, или серьезные реакции гиперчувствительности к любому ДПП-4 ингибитору в анамнезе, в том числе анафилактические реакции, анафилактический шок и ангионевротический отек;
• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз;
• хроническая сердечная недостаточность;
• тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) из-за отсутствия клинических данных о применении;
• тяжелая почечная недостаточность;
• беременность (в связи с отсутствием клинических данных по применению);
• период грудного вскармливания (в связи с отсутствием клинических данных по применению);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с отсутствием клинических данных по применению).

Применение при беременности и кормлении грудью

Не проводилось исследований применения Алоглиптина у беременных женщин. Экспериментальные исследования на животных не показали прямого или непрямого негативного воздействия препарата на репродуктивную систему. Однако в целях предосторожности применение препарата Алоглиптин при беременности противопоказано.

Неизвестно, выделяется ли алоглиптин с грудным молоком у человека. В экспериментальных исследованиях на животных показано, что он выделяется с грудным молоком, поэтому нельзя исключить риск возникновения побочных эффектов у грудных детей. В связи с этим применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

Применение у детей

В связи с отсутствием клинических данных по применению противопоказано назначение препарата детям в возрасте до 18 лет.

Применение у пожилых пациентов

Не требуется коррекции дозы препарата Алоглиптин у пациентов старше 65 лет. Тем не менее следует особенно тщательно подбирать дозу в связи с потенциальной возможностью снижения функции почек у данной группы пациентов.

Особые указания

С осторожностью следует применять при указаниях в анамнезе на острый панкреатит; у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести; в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином; в составе трехкомпонентной комбинации с метформином и тиазолидиндионом.

С целью уменьшения риска развития гипогликемии рекомендуется снижение дозы производных сульфонилмочевины, инсулина или комбинации пиоглитазона (тиазолидиндиона) с метформином при одновременном применении с Алоглиптином.

Пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести требуется коррекция дозы алоглиптина, поэтому рекомендуется проводить оценку функции почек до начала и периодически в течение лечения.

Применение ингибиторов ДПП-4 связано с потенциальным риском развития острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкая сильная боль в животе, которая может иррадиировать в спину. При подозрении на развитие острого панкреатита прием Алоглиптина следует прекратить и провести соответствующее обследование.

При развитии нарушения функции печени в период лечения, следует рассмотреть возможность отмены терапии алоглиптином.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Алоглиптин не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Тем не менее, следует учитывать риск развития гипогликемии при применении препарата в сочетании с другими гипогликемическими препаратами (производные сульфонилмочевины, инсулин или комбинированная терапия с пиоглитазоном и метформином) и соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Лекарственное взаимодействие

Влияние других лекарственных препаратов на Алоглиптин

Алоглиптин в основном выводится из организма в неизмененном виде почками, и в незначительной степени метаболизируется ферментной системой цитохрома CYP450.

В исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами на фармакокинетику алоглиптина не оказывали клинически значимого эффекта следующие препараты: гемфиброзил (ингибитор CYP2C8/9), флуконазол (ингибитор CYP2C9), кетоконазол (ингибитор CYP3A4), циклоспорин (ингибитор Р-гликопротеина), ингибитор альфа-гликозидазы, дигоксин, метформин, циметидин, пиоглитазон или аторвастатин.

Влияние Алоглиптина на другие лекарственные препараты

В исследованиях in vitro показано, что алоглиптин не ингибирует и не индуцирует изоферменты CYP450 в концентрациях, достигаемых при приеме алоглиптина в рекомендуемой дозе 25 мг. Взаимодействия с изоферментами CYP450 не ожидается, и выявлено не было.

В исследованиях in vitro выявлено, что Алоглиптин не является ни субстратом, ни ингибитором изоформ анион-переносящих белков (ОАТ1, ОАТ3 и ОСТ2). Кроме того, данные клинических исследований не указывают на взаимодействие с ингибиторами или субстратами Р-гликопротеина.

В клинических исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами Алоглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: кофеина, (R)- и (S)-варфарина, пиоглитазона, глибенкламида, толбутамида, декстрометорфана, аторвастатина, мидазолама, пероральных контрацептивов (норэтиндрона и этинилэстрадиола), дигоксина, фексофенадина, метформина или циметидина. Основываясь на этих данных, алоглиптин не ингибирует изоферменты системы цитохрома CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, Р-гликопротеин и ОСТ2.

Алоглиптин не влиял на протромбиновый индекс или международное нормализованное отношение (MHO) у здоровых добровольцев при одновременном приеме с варфарином.

При одновременном приеме Алоглиптина в комбинации с метформином, или пиоглитазоном (тиазолидиндион), или ингибитором альфа-гликозидазы, или глибенкламидом (производное сульфонилмочевины) не наблюдалось клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Аналоги лекарственного препарата Алоглиптин

Структурные аналоги по действующему веществу:

Аналоги препарата Алоглиптин по лечебному эффекту (средства для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета):

• Авандамет;
• Адебит;
• Амальвия;
• Антидиаб;
• Арфазетин;
• Багомет;
• Бетаназ;
• Биосулин Р;
• Виктоза;
• Випидия;
• Галвус;
• Генсулин;
• Глибенез;
• Глибенкламид;
• Глидиаб;
• Глимекомб;
• Глиформин;
• Глюкованс;
• Глюкофаж;
• Глюренорм;
• Гуарем;
• Даонил;
• Джардинс;
• Диабетон;
• Диабрезид;
• Диастабол;
• Инсулин С;
• Левемир;
• Ликсумия;
• Листата;
• Маниглид;
• Манинил;
• Метфогамма;
• Метформин;
• НовоРапид;
• НовоФормин;
• Онглиза;
• Орсотен;
• Панкраген;
• Пенсулин;
• Пиоглар;
• Предиан;
• Презартан;
• Реклид;
• Роглит;
• Саксенда;
• Силубин;
• Синджарди;
• Сиофор;
• Старликс;
• Телзап;
• Телсартан;
• Тражента;
• Трайкор;
• Трулисити;
• Ультратард;
• Форметин;
• Формин Плива;
• Хлорпропамид;
• Хумалог;
• Цыгапан;
• Эрбисол;
• Эуглюкон;
• Янувия;
• Янумет Лонг.

Отзыв врача эндокринолога

Подбор терапии пациентам с сахарным диабетом всегда не прост. Среди моих диабетиков есть такие, которые идут на одном Алоглиптине, и такие, кто получает его в комбинации с инсулином или другими гипогликемическими средствами. Особенно довольны те пациенты, которым хватает одной таблетки Алоглиптина 25 мг в сутки, так как это очень удобное лечение. Препарат хорошо держит уровень сахара в крови в течение суток. Переносится лекарство хорошо, побочных эффектов практически не бывает. Бывает, конечно, что пациенты жалуются на головную боль или боли в животе. Но утверждать, что это именно нежелательные реакции на Алоглиптин, я не стану. Почти все диабетики имеют сопутствующие заболевания, которые могут стать причиной возникновения подобных болей.

источник

Существует большой выбор лекарственных средств для терапии диабета. Современные препараты имеют минимум побочных действий и противопоказаний. Например, таблетки на основе алоглиптина. Рассмотрим инструкцию по его применению, свойства действующего вещества, препараты на его основе, а также аналоги.

Выпускается в форме таблеток в двух вариантах дозировки алоглиптина — 12,5 и 25 мг.

Вспомогательные вещества (на примере «Випидии»):

• маннитол;
• целлюлоза микрокристаллическая;
• гипролоза;
• кроскармеллоза натрия;
• магния стеарат.

Таблетки овальной формы, расфасованные в блистеры. В упаковке 4 блистера по 7 штук.

Международное название — алоглиптин.

Производит компания «Такеда ГмбХ», Япония.

Цена за упаковку начинается от 850 рублей.

Гипогликемическое средство. Является ингибитором ДПП-4, который разрушает гормоны инкретины. Они помогают увеличить выработку инсулина бета-клетками поджелудочной железы, а также снизить продукцию глюкозы печенью. В результате падает гликозилированный гемоглобин и уменьшается концентрация глюкозы в крови, причем натощак и после еды в равной степени.

Биодоступность почти 100%. Можно употреблять вне зависимости от времени приема пищи, так как это не влияет на доступность и скорость всасывания активного вещества. Максимальная концентрация достигается через 1-2 часа. Не накапливается в организме. Выводится в неизмененном виде почками. Часть выводится кишечником. Период полувыведения из организма — 21 час.

Сахарный диабет второго типа при неэффективности диеты и упражнений.

• Повышенная чувствительность к компонентам;
• Тяжелая форма почечной и печеночной недостаточности;
• Сахарный диабет первого типа;
• Диабетический кетоацидоз;
• Кома в анамнезе;
• Сердечная недостаточность;
• Детский возраст младше 18 лет;
• Беременность и лактация.

Используют с осторожностью в следующих случаях:

• Панкреатит;
• Средняя степень почечной недостаточности;
• Прием совместно с иными гипогликемическими средствами.

Принимается внутрь, не разжевывая, но запивая большим количеством воды. Общая рекомендация — 25 мг алоглиптина в сутки. Точную дозу назначает лечащий врач на основании показаний анализов. Может использоваться в комбинированной терапии. В таком случае дозировку снижают, чтобы избежать гипогликемии. При пропуске приема желательно принять таблетку как можно скорее. Двойная доза, чтобы наверстать пропущенную, запрещена!

• Расстройства пищеварения (тошнота, рвота, диарея, боли);
• Симптомы острого панкреатита;
• Головные боли;
• Нарушения в работе печени;
• Аллергические реакции;
• Анафилактический шок;
• Воспаление слизистых оболочек носоглотки.

Возникает редко, может потребовать промывания желудка и госпитализации. Диализ неэффективен, применяется симптоматическое лечение. Реакции бывают в основном со стороны желудочно-кишечного тракта.

Не выявлено особых последствий взаимодействия алоглиптина с другими веществами.

Сам компонент не влияет на действие следующих препаратов:

• кофеина;
• глибенкламида;
• варфарина;
• толбутамида;
• пиоглитазона;
• аторвастатина;
• пероральных контрацептивов;
• декстрометорфана;
• фексофенадина;
• мидазолама;
• метформина;
• дигоксина;
• циметидина.

На эффект алоглиптина не влияют:

• гемфиброзил;
• циклоспорин;
• флуконазол;
• ингибитор альфа-глюкозидазы;
• кетоконазол;
• метформин;
• пиоглитазон;
• дигоксин;
• циметидин;
• аторвастатин.

То есть их взаимный прием безопасен. Однако следует помнить, что при лечении алоглиптином совместно с сульфонилмочевиной, инсулином требуется корректировка их дозы для снижения риска гипогликемии.

Диабетикам не рекомендуется принимать алкоголь и препараты с содержанием этанола, так как он способен усугублять их состояние. Особенно если пациент находится на комбинированной терапии с лекарствами, взаимодействие с которыми способно вызвать гипогликемию.

Важно при приеме с иными гипогликемиками правильно подобрать дозу лекарства, чтобы избежать негативных последствий.

Следует помнить об осторожности при назначении для терапии людям с печеночной и почечной недостаточностью, в пожилом возрасте.

Существует риск развития острого панкреатита. Его основной симптом — острая, продолжительная боль в животе. При любом подозрении на его развитие требуется госпитализация и соответствующее лечение.

При появлении отклонений в работе почек или печени во время терапии следует изменить курс лечения и отменить препарат.

Сам по себе алоглиптин не влияет на способность управлять транспортным средством, однако в комбинации с инсулином или сульфонилмочевиной такой риск появляется. Поэтому следует по возможности отказаться от вождения машины и работы с механизмами.

Отпускается только по рецепту врача!

Не используют в терапии беременных и кормящих женщин из-за отсутствия клинических данных о вреде для плода. Обычно в данном случае назначают инсулинотерапию.

Нет данных о влиянии на детский организм, поэтому препарат запрещен для лечения лиц младше 18 лет.

Противопоказаний к приему у пожилых пациентов нет, однако стоит помнить, что данная возрастная группа находится в зоне риска по гипогликемии и кетоацидозу. Требуется постоянный контроль состояния.

Хранить в сухом и темном, недоступном для детей месте при комнатной температуре. Срок — 3 года, после чего таблетки утилизируются.

Существует ряд препаратов с аналогичными свойствами. Следует их рассмотреть для сравнения.

«Випидия». Таблетки на основе алоглиптина. Стоимость — от 840 рублей за упаковку. Производит фирма «Такеда ГмбХ», Япония. Самое распространенное средство с данным веществом в составе.

«Янувия». Активное вещество — ситаглиптин. Пероральное средство, цена — от 1700 рублей. Производитель — «Мерк Шарп и Доум», США. Свойства лекарства максимально приближены к вышеописанным. Существует три формы по дозировке компонента. Немного противопоказаний, хорошие отзывы.

«Янумет». Стоимость упаковки из 56 таблеток составит 2800 рублей. Состав — метформин и ситаглиптин в комбинации. Выпускается фирмой «Мерк Шарп и Доум», США. Используется как в монотерапии, так и совместно с другими лекарствами, в том числе инсулином. Много побочных реакций и запретов к приему. Однако в отзывах пишут, что помогает эффективно снижать вес, что очень важно для болеющих диабетом.

«Галвус Мет». Цена — от 1500 рублей. Производитель — «Новартис», Швейцария. В состав входят метформин и вилдаглиптин. Эффективное лекарство, также помогающее сбросить вес при соблюдении диеты. Много противопоказаний.

«Комбоглиз Пролонг». Содержит метформин и саксаглиптин. Цена — 3300 рублей и выше. Производит фирма «Бристол-Майерс Сквибб», США. Таблетки с модифицированным высвобождением. Много ограничений к приему. С осторожностью используют в терапии пожилых людей.

«Багомет». Более доступный по цене препарат (от 160 руб), но похож по общим свойствам. Производит фирма «Химика Монпелльер», Аргентина. При низкой стоимости качество остается достаточно высоким. Отзывы о лекарстве положительные. В составе метформин и глибенкламид.

«Глибомет». Таблетки производства фирмы «Берлин Хеми», Германия. Цена — от 350 рублей. Активные вещества — глибенкламид и метформин. У препарата есть ряд запретов к приему, отмечается, что подходит не всем диабетикам. Подходит для комбинированного лечения.

Решение о переходе на иной препарат принимает специалист. Самолечение запрещено!

В основном комментарии положительные. Люди отмечают хороший эффект как в монотерапии, так и в комбинированном лечении. Отмечается стойкое снижение веса. Редко отмечаются побочные эффекты.

Валентина: «У моей мамы диабетический стаж 10 лет. Перепробовали уже почти все таблетки, на инсулин садиться не хотим. Сейчас ей выписали «Глюкофаж Лонг» и «Випидию». Мы довольны результатом. Вес снизился. Самочувствие улучшилось, она стала более активной, ноги меньше опухают и болят. Причем уровень сахара уже давно стабильный. Просто замечательное лекарство»!

Денис: «Лечусь «Випидией» более двух лет. Это лучший препарат из всех, что я пробовал. Сахар стабилен, как и вес. Нет побочек. И что особо нравится — аппетит низкий, есть не особо хочется».

Лариса: «Раньше я лечилась «Диабетоном», но он мне не подошел. Сахар скакал. Врач посоветовал перейти на «Випидию». Сказал, что у нее меньше побочных действий, лучше работает в моем случае. И оказался прав. Стабильный уровень сахара, особенно если я диету не нарушаю. Хватает одной таблетки в день, чтобы организм работал хорошо. И главное — нет такого страха, что гипогликемия возникнет. Главное, не нарушать режим питания. Я очень довольна».

Алла: «Лечусь «Випидией» как основным препаратом уже пару лет. Постоянно добавляем с врачом дополнительные лекарства, так как потребности организма иногда меняются. Во время беременности переходила на инсулин, но после нее попросила вернуть на «Випидию». И вес ушел, который успела за тот период набрать, и здоровье подправилось. В общем, нравится это лекарство».

Игорь: «Использовал в лечении «Випидию». Постепенно понял, что препарат мне не подходит. Сахар не менялся, потом даже хуже стало. Доктор сказал, что мне таблетки просто не подошли. Пришлось переходить на инсулин по показаниям».

Данное средство оказывает стабильный и стойкий эффект при лечении диабета. У него хорошие отзывы среди пациентов и врачей. Назначают даже людям с легкими формами почечной и печеночной недостаточности, что обычно требует перехода на инсулин. Дополнительные плюсы препарата заключаются в его доказанной способности снижать вес и улучшать общее самочувствие. Так что средство заслуженно занимает свое место среди других рекомендуемых препаратов.

источник

Гипогликемическое средство, ингибитор ДПП-4.

Алоглиптина бензоат — кристаллический порошок белого или почти белого цвета, содержащий один асимметричный атом углерода в аминопиперидиновом фрагменте. Растворим в диметилсульфоксиде, умеренно растворим в воде и метаноле, слабо растворим в этаноле и очень слабо растворим в октаноле и изопропилацетате. Молекулярная — масса 461,51 Да.

Алоглиптин является сильнодействующим и высокоселективным ингибитором ДПП-4. Его избирательность в отношении ДПП-4 более чем в 10000 раз превосходит его действие в отношении других родственных ферментов, включая ДПП-8 и ДПП-9. ДПП-4 является основным ферментом, участвующим в быстром разрушении гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и ГИП.

Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике, их концентрация повышается в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП увеличивают синтез инсулина и его секрецию бета-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также ингибирует секрецию глюкагона и уменьшает продукцию глюкозы печенью. Поэтому, повышая концентрацию инкретинов, алоглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и уменьшает секрецию глюкагона при повышенной концентрации глюкозы в крови. У пациентов с сахарным диабетом типа 2 с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению концентрации гликозилированного гемоглобина (НbА_1с) и уменьшению концентрации глюкозы в плазме крови как натощак, так и постпрандиальной глюкозы.

Фармакокинетика алоглиптина схожа у здоровых лиц и пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Абсолютная биодоступность алоглиптина составляет приблизительно 100%. Одновременный прием с пищей с высоким содержанием жиров не оказывал влияние на AUC алоглиптина, поэтому его можно принимать вне зависимости от приема пищи. У здоровых лиц после однократного перорального приема до 800 мг алоглиптина отмечается быстрая абсорбция с достижением средней С_mах в интервале от 1 до 2 ч с момента приема.

Ни у здоровых добровольцев, ни у пациентов с сахарным диабетом типа 2 не наблюдалось клинически значимой кумуляции алоглиптина после многократного приема.

AUC алоглиптина пропорционально увеличивается при однократном приеме в терапевтическом диапазоне доз от 6,25 до 100 мг. Коэффициент вариабельности AUC алоглиптина среди пациентов небольшой (17%). AUC_0–inf алоглиптина после однократного приема была схожа с AUC_0–24 после приема такой же дозы один раз в сутки в течение 6 дней. Это указывает на отсутствие временнóй зависимости в кинетике алоглиптина после многократного приема.

После однократного в/в введения алоглиптина в дозе 12,5 мг у здоровых добровольцев V_d в терминальной фазе составлял 417 л, что указывает на то, что алоглиптин хорошо распределяется в тканях. Связь с белками плазмы составляет примерно 20–30%.

Алоглиптин не подвергается интенсивному метаболизму, от 60 до 70% алоглиптина выводится в неизмененном виде почками.

После введения 14 С-меченного алоглиптина внутрь были определены два основных метаболита: N-деметилированный алоглиптин, M1 ( in vitro было выявлено, что CYP2D6 и CYP3A4 участвуют в ограниченном метаболизме алоглиптина.

Также исследования in vitro показывают, что алоглиптин не индуцирует CYP1A2 , CYP2C9 , CYP2B6 и не ингибирует CYP1A2 , CYP2B6 , CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C19 , CYP2D6 или CYP3A4 в концентрациях, достигаемых при рекомендуемой дозе 25 мг алоглиптина. В условиях in vitro алоглиптин может в небольшой степени индуцировать CYP3A4 , однако в условиях in vivo алоглиптин не индуцирует CYP3A4 .

Алоглиптин не ингибирует почечные транспортеры органических анионов человека первого (ОАТ1), третьего (ОАТ3) типов и почечные транспортеры органических катионов человека второго (ОСТ2) типа.

Алоглиптин существует преимущественно в виде (R)-энантиомера (>99%) и в условиях in vivo или в небольших количествах, или вообще не подвергается хиральному преобразованию в (S)-энантиомер. (S)-энантиомер не обнаруживается при приеме алоглиптина в терапевтических дозах.

После перорального приема 14 С-меченного алоглиптина 76% общей радиоактивности было выведено почками и 13% — через кишечник. Средний почечный клиренс алоглиптина (170 мл/мин) больше, чем средняя СКФ (около 120 мл/мин), что позволяет предположить, что алоглиптин частично выводится за счет активной почечной экскреции. Средний терминальный Т_1/2 алоглиптина составляет приблизительно 21 ч.

Отдельные группы пациентов

Почечная недостаточность. Исследование алоглиптина в дозе 50 мг/сут было проведено у пациентов с различной степенью тяжести ХПН . Включенные в исследование пациенты были разделены на 4 группы в соответствии с формулой Кокрофта-Голта: пациенты с легкой ( Cl креатинина от 50 до 80 мл/мин), средней степени тяжести ( Cl креатинина от 30 до 50 мл/мин) и тяжелой почечной недостаточностью ( Cl креатинина менее 30 мл/мин), а также пациенты с терминальной стадией ХПН , нуждающиеся в гемодиализе.

AUC алоглиптина у пациентов с легкой почечной недостаточностью увеличивалась приблизительно в 1,7 раза по сравнению с контрольной группой. Тем не менее, данное увеличение AUC находилось в пределах допустимого отклонения для контрольной группы, поэтому коррекция дозы у таких пациентов не требуется. Увеличение AUC алоглиптина приблизительно в два раза по сравнению с контрольной группой отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Приблизительно четырехкратное увеличение AUC отмечалось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией ХПН по сравнению с контрольной группой. Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности проводили гемодиализ сразу же после приема алоглиптина. Около 7% дозы удалялось из организма в течение 3-часового сеанса диализа.

Таким образом, для достижения терапевтической концентрации алоглиптина в плазме крови, сходной с таковой у пациентов с нормальной функцией почек, необходима коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Алоглиптин не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а также с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа.

Печеночная недостаточность. У пациентов со средней степенью тяжести печеночной недостаточности AUC и С_mах алоглиптина уменьшаются приблизительно на 10 и 8% соответственно по сравнению с этими показателями у пациентов с нормальной функцией печени. Данные показатели клинически не значимы. Таким образом, коррекция дозы при легкой и средней степени тяжести печеночной недостаточности (от 5 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Нет клинических данных о применении алоглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Другие группы пациентов. Возраст (65–81 год), пол, раса, масса тела пациентов не оказывали клинически значимое воздействие на фармакокинетические параметры алоглиптина. Коррекция дозы не требуется.

Фармакокинетика у детей до 18 лет не исследовалась.

Сахарный диабет типа 2 для улучшения гликемического контроля при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок у взрослых в качестве монотерапии, в сочетании с другими пероральными гипогликемическими средствами или инсулином.

Гиперчувствительность к алоглиптину или серьезные реакции гиперчувствительности к любому ингибитору ДПП-4 в анамнезе, в т.ч. анафилактические реакции, анафилактический шок и ангионевротический отек; сахарный диабет типа 1; диабетический кетоацидоз; хроническая сердечная недостаточность (функциональный класс III–IV по функциональной классификации хронической сердечной недостаточности NYHA); тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд- Пью) из-за отсутствия клинических данных о применении; тяжелая почечная недостаточность; беременность, период грудного вскармливания — в связи с отсутствием клинических данных по применению; возраст до 18 лет — в связи с отсутствием клинических данных по применению.

Острый панкреатит в анамнезе (см. «Меры предосторожности»); пациенты с почечной недостаточностью средней степени тяжести (см. «Меры предосторожности»); комбинация с производным сульфонилмочевины или инсулином (см. «Меры предосторожности»); прием трехкомпонентной комбинации алоглиптина с метформином и тиазолидиндионом (см. «Меры предосторожности»).

Не проводилось исследований применения алоглиптина у беременных женщин. Исследования на животных не показали прямое или непрямое негативное воздействие алоглиптина на репродуктивную систему. Однако в целях предосторожности применение во время беременности противопоказано.

Отсутствуют данные о проникновении алоглиптина в грудное молоко у людей. Исследования на животных показали, что алоглиптин проникает в грудное молоко, поэтому нельзя исключить риск возникновения побочных эффектов у грудных детей. В связи с этим применение в период грудного вскармливания противопоказано.

Недостаточно данных применения алоглиптина у беременных женщин, чтобы определить лекарственноассоциированный риск врожденных дефектов или выкидыша. Существуют риски для матери и плода, связанные с плохо контролируемым диабетом во время беременности (см. Риск, ассоциированной с заболеванием матери, и/или эмбриональный/фетальный риск).

Не наблюдалось неблагоприятных эффектов развития при введении алоглиптина беременным крысам и кроликам в период органогенеза при экспозиции ( AUC ) в 180 и 149 раз соответственно превышающей таковую при клинической дозе 25 мг.

Фоновый риск серьезных врожденных дефектов у женщин с прегестационным диабетом при HbA_1c >7 оценивается в 6–10% и при HbA_1c >10 может достигать 20–25%. В целом для населения США оцениваемый фоновый уровень риска серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически установленной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Риск, ассоциированный с заболеванием матери, и/или эмбриональный/фетальный риск. Плохо контролируемый диабет во время беременности увеличивает риск для матери, выражающийся в развитии диабетического кетоацидоза, преэклампсии, возникновении выкидышей, преждевременных родов, рождении мертвого плода и осложнениях при родах. Плохо контролируемый диабет увеличивает риск для плода, проявляющийся в возникновении врожденных пороков развития, мертворождении, а также связанной с макросомией заболеваемости.

Данные о присутствии алоглиптина в женском молоке, влиянии на грудного ребенка или воздействии на выработку грудного молока отсутствуют. Алоглиптин присутствует в молоке крыс. Следует оценивать риск и пользу, исходя из клинической потребности матери в алоглиптине и потенциальных неблагоприятных эффектов на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Частота побочных эффектов расценивается следующим образом: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, ЖКТ : часто — боль в эпигастральной области, ГЭРБ; частота не установлена — острый панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота не установлена — нарушение функции печени, в т.ч. печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — зуд, сыпь; частота не установлена — эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, крапивницу.

Инфекционные или паразитарные заболевания: часто — инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.

Со стороны иммунной системы: частота не установлена — реакции гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих исследованиях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.

В 14 рандомизированных двойных слепых контролируемых клинических испытаниях принимали участие 14778 пациентов с сахарным диабетом типа 2, из них 9052 пациента получали алоглиптин, 3469 — плацебо и 2257 — активный контроль. Средняя продолжительность заболевания диабетом составляла семь лет, средний ИМТ — 31 кг/м 2 (49% пациентов имели ИМТ ≥30 кг/м 2 ), средний возраст — 58 лет (26% больных ≥65 лет). Средняя экспозиция алоглиптина составила 49 нед , и 3348 пациентов получали лечение в течение более одного года.

В объединенном анализе этих 14 контролируемых клинических испытаний общая частота побочных реакций составила 73% у пациентов, получавших алоглиптин в дозе 25 мг, по сравнению с 75% в группе плацебо и 70% в группе активного контроля. В целом прекращение терапии из-за побочных реакций составило 6,8% при приеме алоглиптина в дозе 25 мг по сравнению с 8,4% в группе плацебо или 6,2% в группе с активным контролем.

Побочные реакции, отмеченные у ≥4% пациентов, получавших алоглиптин в дозе 25 мг, и развивавшиеся чаще, чем у пациентов, получавших плацебо

Результаты представлены следующим образом: рядом с названием побочного эффекта через / указано количество пациентов, у которых был зафиксирован данный эффект (в скобках указана частота встречаемости этого эффекта в процентах) при применении алоглиптина в дозе 25 мг (N=6447), плацебо (N=3469) и активного контроля (N=2257).

Назофарингит — 309 (4,8)/ 152 (4,4)/ 113 (5).

Инфекции верхних дыхательных путей — 287 (4,5)/ 121 (3,5)/ 113 (5).

Головная боль — 278 (4,3)/ 101 (2,9)/ 121 (5,4).

Случаи гипогликемии были зарегистрированы на основании значения уровня глюкозы в крови и/или клинических признаков и симптомов гипогликемии.

В исследовании при монотерапии частота гипогликемии составила 1,5% у пациентов, получавших алоглиптин, по сравнению с 1,6% в группе плацебо. Использование алоглиптина в качестве дополнительной терапии к глибенкламиду или инсулину не увеличивало частоту гипогликемии по сравнению с плацебо. В исследовании монотерапии алоглиптином в сравнении с производным сульфонилмочевины у пациентов пожилого возраста частота гипогликемии была 5,4% при приеме алоглиптина и 26% — при приеме глипизида.

Частота гипогликемии 1 в плацебо- и актив-контролируемых исследованиях при использовании алоглиптина в качестве дополнительной терапии к глибенкламиду, инсулину, метформину, пиоглитазону или в сравнении с глипизидом или метформином

В дополнение к глибенкламиду (26 нед): алоглиптин 25 мг (N=198) и плацебо (N=99).

В дополнение к инсулину (± метформин) (26 нед): алоглиптин 25 мг (N=129) и плацебо (N=129).

В дополнение к метформину (26 нед): алоглиптин 25 мг (N=207) и плацебо (N=104).

В дополнение к пиоглитазону (± метформин или производное сульфонилмочевины) (26 нед): алоглиптин 25 мг (N=199) и плацебо (N=97).

В сравнении с глипизидом (52 нед): алоглиптин 25 мг (N=222) и глипизид (N=219).

В сравнении с метформином (26 нед): алоглиптин 25 мг (N=112) и метформин (по 500 мг 2 раза в день) (N=109).

В дополнение к метформину в сравнении с глипизидом (52 нед): алоглиптин 25 мг (N=877) и глипизид (N=869).

В целом (%) — 12 (1,4) и 207 (23,8).

1 Неблагоприятные реакции в виде гипогликемии были основаны на всех сообщениях о симптоматической и бессимптомной гипогликемии; одновременное измерение уровня глюкозы не требовалось; популяция больных, включенных в испытания.

2 Случаи тяжелой гипогликемии были определены как эпизоды, требующие медицинской помощи или проявляющиеся сниженным уровнем глюкозы или потерей сознания или судорогами.

В испытании EXAMINE частота сообщенной исследователями гипогликемии составила 6,7% у пациентов, получавших алоглиптин, и 6,5% у пациентов, получавших плацебо. Серьезные побочные реакции в виде гипогликемии были зарегистрированы у 0,8% пациентов, получавших алоглиптин, и у 0,6% пациентов, получавших плацебо.

В испытаниях с гликемическим контролем у пациентов с сахарным диабетом типа 2 у 3,4% пациентов, получавших алоглиптин, и 1,3% пациентов, получавших плацебо, как побочная реакция отмечалось нарушение почечной функции. Наиболее часто сообщалось о таких неблагоприятных реакциях как почечная недостаточность (0,5% для алоглиптина и 0,1% для препаратов сравнения или плацебо), снижение Cl креатинина (1,6% для алоглиптина и 0,5% для препаратов сравнения или плацебо) и повышение уровня креатинина в крови (0,5% для алоглиптина и 0,3% для препаратов сравнения или плацебо) (см. «Меры предосторожности»).

В испытании EXAMINE у больных сахарным диабетом типа 2 с высоким сердечно-сосудистым риском о нарушении функции почек как неблагоприятной реакции сообщалось у 23% пациентов, получавших алоглиптин, и 21% пациентов, получавших плацебо. Наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях, как почечная недостаточность (7,7% для алоглиптина и 6,7% — плацебо), снижение СКФ (4,9% для алоглиптина и 4,3% — плацебо) и снижение почечного клиренса (2,2% для алоглиптина и 1,8% — плацебо ). Лабораторные показатели функции почек также были оценены. Рассчитанная СКФ была снижена на 25% или более у 21,1% пациентов, получавших алоглиптин, и 18,7% пациентов, получавших плацебо. Обострение хронического заболевания почек наблюдалась у 16,8% больных, получавших алоглиптин, и 15,5% пациентов, получавших плацебо.

Следующие побочные реакции были выявлены в ходе постмаркетингового использования алоглиптина. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, как правило, не представляется возможным достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с действием ЛС .

Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, сыпь, крапивницу и тяжелые кожные побочные реакции, в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона, повышение уровня печеночных ферментов, фульминантная печеночная недостаточность, тяжелая и инвалидизирующая артралгия, острый панкреатит, диарея, запор, тошнота, кишечная непроходимость.

Влияние других ЛС на алоглиптин

Алоглиптин в основном выводится из организма в неизмененном виде почками и в незначительной степени метаболизируется ферментной системой цитохрома (CYP) Р450. В исследованиях по взаимодействию с другими ЛС на фармакокинетику алоглиптина не оказывали клинически значимый эффект следующие вещества: гемфиброзил (ингибитор CYP2C8 /9), флуконазол (ингибитор CYP2C9 ), кетоконазол (ингибитор CYP3A4 ), циклоспорин (ингибитор P-gp), ингибитор α-гликозидазы, дигоксин, метформин, циметидин, пиоглитазон или аторвастатин.

Влияние алоглиптина на другие ЛС

В исследованиях in vitro показано, что алоглиптин не ингибирует и не индуцирует изоформы CYP450 в концентрациях, достигаемых при приеме алоглиптина в рекомендуемой дозе 25 мг. Взаимодействие с изоформами CYP450 не ожидается и выявлено не было.

В исследованиях in vitro выявлено, что алоглиптин не является ни субстратом, ни ингибитором ОАТ1, ОАТ3 и ОСТ2. Кроме того, данные клинических исследований не указывают на взаимодействие с ингибиторами или субстратами P-gp .

В клинических исследованиях по взаимодействию с другими ЛС алоглиптин не оказывал клинически значимое влияние на фармакокинетику следующих средств: кофеина, (R)- и (S)- варфарина, пиоглитазона, глибенкламида, толбутамида, декстрометорфана, аторвастатина, мидазолама, пероральных контрацептивов (норэтиндрон и этинилэстрадиол), дигоксина, фексофенадина, метформина или циметидина. Основываясь на этих данных, алоглиптин не ингибирует изоферменты системы цитохрома CYP1A2 , CYP3A4 , CYP2D6 , CYP2C9 , P-gp и ОСТ2.

Алоглиптин не оказывал воздействие на протромбиновый индекс или MHO у здоровых добровольцев при одновременном приеме с варфарином.

Прием алоглиптина в комбинации с метформином или пиоглитазоном (тиазолидиндион), или ингибитором α-гликозидазы, или глибенкламидом (производное сульфонилмочевины) не показал клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Симптомы: максимальная доза алоглиптина в клинических исследованиях составляла 800 мг/сут у здоровых добровольцев и 400 мг/сут у пациентов с сахарным диабетом типа 2 в течение 14 дней. Это в 32 и 16 раз соответственно превышает рекомендуемую суточную дозу 25 мг алоглиптина. Какие-либо серьезные нежелательные явления при приеме препарата в этих дозах отсутствовали.

Лечение: при передозировке может быть рекомендовано промывание желудка и симптоматическое лечение. Алоглиптин слабо диализируется. В клинических исследованиях только 7% дозы удалялось из организма в течение 3-часового сеанса диализа. Данных об эффективности перитонеального диализа алоглиптина нет.

Применение с другими гипогликемическими средствами

С целью уменьшения риска развития гипогликемии рекомендуется снижение дозы производных сульфонилмочевины, инсулина или комбинации пиоглитазона (тиазолидиндиона) с метформином при одновременном применении с алоглиптином.

Эффективность и безопасность применения алоглиптина в комбинации с ингибиторами натрийзависимых котранспортеров глюкозы 2 или аналогами ГПП и в тройной комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины не исследовались.

Пациентам с легкой почечной недостаточностью ( Cl креатинина от >50 до ≤80 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести ( Cl креатинина от ≥30 до ≤50 мл/мин) доза составляет 12,5 мг один раз в сутки.

Алоглиптин не должен применяться у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией ХПН , требующей гемодиализа ( Cl креатинина от 2 ) и у 4 пациентов — тяжелая почечная недостаточность (СКФ 2 )/терминальная стадия почечной недостаточности (СКФ 2 соответственно). Снижение HbA_1c, как правило, было сходным в этих подгруппах пациентов. Общая частота побочных реакций в целом была сходной между подгруппами пациентов, получавших алоглиптин либо плацебо.

В испытании EXAMINE у пациентов с диабетом типа 2 с высоким сердечно-сосудистым риском у 694 пациентов было умеренное нарушение функции почек и у 78 пациентов была зафиксирована тяжелая почечная недостаточность или терминальная стадия заболевания почек в исходном состоянии. Общая частота побочных реакций, серьезных побочных реакций и побочных реакций, ведущих к отмене ЛС , как правило, были схожими между группами лечения.

Применение ингибиторов ДПП-4 связано с потенциальным риском развития острого панкреатита. В обобщенном анализе 13 клинических исследований применения алоглиптина в дозе 25 мг/сут; 12,5 мг/сут; препарата сравнения и плацебо частота развития острого панкреатита составила 3, 1, 1 или 0 случаев на 1000 пациенто-лет в каждой группе соответственно. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкая сильная боль в животе, которая может иррадиировать в спину. При подозрении на развитие острого панкреатита прием алоглиптина прекращают; при подтверждении острого панкреатита прием не возобновляют. Нет данных о том, существует ли повышенный риск развития панкреатита на фоне приема алоглиптина у пациентов с панкреатитом в анамнезе. Поэтому пациентам с панкреатитом в анамнезе следует соблюдать осторожность.

О развитии острого панкреатита сообщалось в рандомизированных клинических испытаниях и в постмаркетинговый период. В испытаниях, проводившихся под контролем уровня гликемии у пациентов с сахарным диабетом типа 2, об остром панкреатите сообщалось у 6 пациентов (0,2%), получавших алоглиптин в дозе 25 мг и у 2 пациентов ( АЛТ в сыворотке крови более чем в 3 раза выше ВГН сообщалось у 1,3% пациентов, получавших алоглиптин в дозе 25 мг, и 1,7% пациентов, получавших препарат сравнения или плацебо.

В испытании EXAMINE (влияние алоглиптина на сердечно-сосудистые исходы у больных сахарным диабетом типа 2 с высоким сердечно-сосудистым риском) увеличение АЛТ в сыворотке в 3 раза выше ВГН отмечалось у 2,4% пациентов, получавших алоглиптин, и 1,8% пациентов, получавших плацебо.

Следует быстро провести печеночные тесты у пациентов, сообщивших о симптомах, которые могут указывать на поражение печени, включая повышенную утомляемость, анорексию, дискомфорт в правой верхней части живота, темную мочу или желтуху. В этих клинических условиях при обнаружении у пациента клинически значимого повышения уровня ферментов печени и если печеночные тесты сохраняются аномальными или ухудшаются, следует прервать лечение алоглиптином и провести обследование для установления возможной причины. Нельзя вновь начинать прием алоглиптина у этих больных без установления причины аномальных печеночных тестов.

Тяжелая и инвалидизирующая артралгия

Имеются постмаркетинговые сообщения о серьезной и инвалидизирующей артралгии у пациентов, принимающих ингибиторы ДПП-4. Время возникновения симптомов после начала лекарственной терапии варьировало от 1 дня до нескольких лет. Пациенты испытывали облегчение симптомов после прекращения лечения. У некоторых пациентов отмечался рецидив симптомов при повторном возобновлении лечения тем же препаратом или другим ингибитором ДПП-4. Ингибиторы ДПП-4 могут являться возможной причиной возникновения сильной боли суставах. В этом случае необходимо прекратить прием ЛС .

Не проведено клинических исследований, представляющих убедительные доказательства снижения макрососудистого риска при применении алоглиптина или любого другого противодиабетического ЛС .

Не требуется коррекция дозы у пациентов старше 65 лет. Тем не менее следует особенно тщательно подбирать дозу алоглиптина в связи с потенциальной возможностью снижения функции почек у данной группы пациентов.

Из общего числа пациентов (N=9052) в клинических исследованиях безопасности и эффективности алоглиптина 2257 пациентов (24,9%) были в возрасте 65 лет и старше и 386 пациентов (4,3%) были 75 лет и старше. Не было обнаружено различий в безопасности или эффективности у пациентов 65 лет и старше и более молодых пациентов. Хотя этот клинический опыт не выявил различий между пожилыми и молодыми пациентами, нельзя исключать бóльшую чувствительность некоторых пожилых людей.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Алоглиптин не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Тем не менее, необходимо учитывать риск развития гипогликемии при его применении в сочетании с другими гипогликемическими средствами (производные сульфонилмочевины, инсулин или комбинированная терапия с пиоглитазоном и метформином) и соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

источник