Если человек не будет дышать, то он не сможет жить. Это факт бесспорный. Но, чтобы дышать, в воздухе должен быть кислород. Но необходимый для жизни кислород является агрессивным газом. Организм здорового человека с лёгкостью сопровтивляется агрессии, а вот при сахарном диабете всё обстоит иначе. В этой статье мы расскажем вам об антиоксидантной терапии при сахарном диабете.
У людей, страдающих сахарным диабетом, нарушаются процессы обмена, это может быть причиной повышенной концентрации реактивных форм кислорода (антиоксидантов, пероксидов) в крови. В результате чего окисляются липиды, белки, ДНК, наступает окислительный стресс.
Из этого следует, что повышенный уровень в крови сахара вызывает окислительный стресс, появление осложнений. Поэтому при сахарном диабете нужна антиоксидантная защита организма. Со свободными радикалами нам борются некоторые витамины, к примеру Е, С, и другие антиоксиданты. Антиоксидантная терапия при диабете приводит в норму процессы обмена, предотвращает наступление окислительных стрессов.
Расскажем вам поподробнее об антиоксидантах при сахарном диабете.
— альфа-липолевая кислота. Принимая средства, у которых в составе содержится тиоктовая, либо альфа-липолевая кислота, можно с лёгкостью лечить одно из осложнений сахарного диабета, такое как диабетическая нейропатия. Альфа-липолевая кислота участвует в обмене веществ, содействует регенерации окисленных антиоксидантов.
— витамин Е. Антиоксидантная терапия при диабете невозможна без этого сильного антиоксиданта, который препятствует повреждению липидов в клеточных мембранах, скоплению окисленных веществ. В сочетании с другими антиоксидантами повышается эффективность витамина Е, а его дефицит приводит к окислению селена, витамина А, потере их антиоксидантных свойств. Помимо этого, для обычной работы витамина Е необходима аскорбиновая кислота. Без неё данный витамин выделяет токсические вещества, которые повреждают белки клеток.
— селен. Исследования в науке показали, что продукты, которые содержат большое число селена, снижают в значительной степени вероятность появления сахарного диабета у представителей сильного пола. Потребность в данном веществе в сутки составляет пятьдесят пять миллиграмм, предельно допустимое число селена составляет четыреста миллиграмм в сутки. Одно куриное яйцо содержит пятнадцать миллиграмм селена, а бублик – примерно двадцать семь миллиграмм.
— витамин С, либо аскорбиновая кислота. Потребность людей, страдающих сахарным диабетом, в этом витамине достаточно высока, поэтому антиоксидантная терапия включает непременно употребление витамина С. Он ликвидирует свободные радикалы, защищает липиды от окисления. Помимо этого аскорбиновая кислота помогает защитить человеческие организм от инфекций, заживлять раны, повышает иммунитет. Все эти свойства делают витамин С незаменимым помощником для предотвращения большинства осложнений при диабете.
— витамин В1, либо тиамин. Витамин В1 применяется при лечении заболеваний периферической нервной системы. Дли людей, страдающих сахарным диабетом, он полезен тем, что защищает почки от неблагоприятного воздействия повышенного уровня сахара. Также он помогает предотвратить появление диабетической нефропатии. В медицинской практике нашёл широкой применение бенфотиамин (вещество с тиаминоподобными свойствами).
Главное соблюдать меру! Большинство необходимых человеческому организму полезных веществ оказывают обратное действие (наносят вред здоровью) в чрезмерном количестве. Не являются и исключением антиоксиданты при диабете. Свободные радикалы помогают клетками функционировать нормально, укрепляют мышцы, поддерживают в норме уровень сахара в крови. Помимо этого, умеренное число активных молекул кислорода предупреждает появление сахарного диабета. Если в чрезмерном количестве принимать антиоксиданты, то можно свести на “нет” не только неблагоприятно воздействие, но и пользу. Таким образом, антикосидантная терапия при сахарном диабете должна назначаться только доктором. Только он может подобрать правильно комплекс веществ, определить верную дозу.
Использование антиоксидантов требует обдуманный подход. Большинство природных антиоксидантов содержатся в таких продуктах, как чай, морковь, красное вино, капуста, растительные масла, перец, цитрусовые, томат, черника, земляника, другие ягоды, овощи фрукты. Все они помогают поддержать защитные силы организма, сохранить работоспособность, энергию, здоровье при сильных нагрузках. Только природные антиоксиданты снижают риск появления сердечно-сосудистых, онкологических болезней, сахарного диабета, болезней Альцгеймера, Паркинсона.
Окислительный стресс занимает важное место в патогенезе осложнений сахарного диабета (СД) типа 2. В исследовании, включавшем 133 больных СД типа 2, проведено сравнение эффективности антиоксидантного препарата Мексидол (оксиметилэтилпиридина сукцинат) и препаратов ɑ-липоевой кислоты (АПК). Показано, что Мексидол и АЛК благоприятно влияют на течение диабетической нейропатии, способствуя улучшению электромиографических показателей и повышению скорости передачи нервного импульса. При изучении влияния сравниваемых препаратов на активность антиоксидантных ферментативных систем и общую антиоксидантную активность оказалось, что Мексидол в значительно большей степени повышает активность супероксиддисмутазы, а АЛК более эффективно повышает активность каталазы и глутатионпероксидазы. Делают вывод о возможности комбинированного применения Мексидола и АЛК, патогенетические мишени действия которых различны, для лечения диабетической нейропатии.
Введение
В настоящее время ВОЗ определяет ситуацию с сахарным диабетом (СД) как эпидемию неинфекционного заболевания. В Российской Федерации, по данным ряда исследователей, СД страдают около 6-8 млн человек (4-5% населения).
СД входит в число 10 главных причин смертности. Общая смертность среди больных СД в 2,3 раза превышает таковую в общей популяции. При этом в 80% случаев она обусловлена сердечно-сосудистыми заболеваниями (в первую очередь инфарктом миокарда и мозговым инсультом), тогда как от самого СД (диабетическая кома) погибают не более 1% пациентов. В этой связи Американская кардиологическая ассоциация причисляет СД к сердечно-сосудистым заболеваниям (Grady S. и соавт., 1999). Инвалидизация вследствие СД составляет 2,6% в структуре общей инвалидности. В большинстве западных стран СД поглощает до 10 % средств национальных фондов здравоохранения. Так, в Германии ежегодные расходы, связанные с СД, составляют 12,44 млрд евро.
В настоящее время основной причиной инвалидности и смертности больных, страдающих СД, являются т. н. поздние осложнения, к которым относятся микро- и макроангиопатии, нейропатии. Связь гипергликемии и поздних осложнений является аксиомой. Гипергликемия вызывает избыточную продукцию свободных радикалов, которые активируют стрессчувствительные механизмы развития инсулинорезистентности и ослабляют продукцию инсулина (Maechler P. и соавт., 2001; Evans J.L. и соавт., 2003), особенно на первой стадии его глюкозоиндуцированной секреции (Sakai K. и соавт., 2003). Избыток жирных кислот также способствует образованию свободных радикалов, которые усиливают неблагоприятные эффекты гипергликемии (Evans J.L. и соавт., 2003).
Усиление образования активных форм кислорода провоцирует усиление нарушений в структуре митохондриального белка фратаксина в β-клетках поджелудочной железы, что приводит к прогрессированию СД (Ristow M. и соавт., 2003). Свободные радикалы увеличивают количество мутаций в митохондриальной ДНК, имеющей ограниченные возможности к репарации (Maechler P. и соавт., 2001), что ведет к еще большему усилению их образования.
Свободные радикалы могут способствовать в свою очередь развитию гипергликемии (West I.C., 2000) за счет дисфункции митохондрий (Schrauwen P., Hesselin M., 2004). Развитию окислительного стресса при гипергликемии способствует неферментативное гликозилирование, поскольку гликозилированные белки являются источником свободных радикалов (Pasaoglu H. и соавт., 2004). Окислительный стресс вызывает дисфункцию эндотелия, которая играет ключевую патогенетическую роль в развитии микро- и макроангиопатий (Parving H.H. и соавт., 1997, 2001).
Безусловно, оптимальной профилактикой поздних осложнений СД типа 2 является поддержание нормогликемии (данные исследований DCCT, UKPDS.) Однако в последнее время все чаще высказывается мнение, что этого не всегда достаточно. Так, Cohen RA. (2001) считает, что обычная терапия сахароснижающими препаратами нередко не восстанавливает функциональную активность клеток. При нормализации углеводного обмена полностью восстанавливается только функция тромбоцитов, а активация плазменного звена гемостаза сохраняется (Ileri N. и соавт., 1999). Строгий контроль уровня глюкозы не влияет на концентрацию маркеров дисфункции эндотелия (фактор фон Виллебранда, клеточный фибронектин, тромбомодулин, тканевой активатор плазминогена) в плазме крови пациентов с СД типа 2 (Yudkin J.S., и соавт., 2000). Это дает основание предполагать, что для улучшения функции эндотелия нормализации уровня глюкозы недостаточно.
Логично предположить, что, если ведущим фактором эндотелиальной дисфункции являются процессы перекисного окисления липидов, уменьшить ее возможно с помощью антиоксидантов. Однако единая точка зрения по этому вопросу отсутствует. Хотя теоретическое обоснование необходимости ослабления воздействия окислительного стресса при СД существует (Giugliano D. и соавт., 1996), клинических исследований по оценке влияния антиоксидантов на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность при СД пока явно недостаточно. Тем не менее краткосрочные исследования их воздействия на факторы риска атерогенеза (гликозилирование белков, метаболизм глюкозы и липидов, артериальную гипертензию) принесли многообещающие результаты (Ceriello A. и соавт., 1991; Paolisso G.G., 1993).
У антиоксидантов обнаружено много положительных свойств. Они способны:
Это позволяет рассчитывать на эффективное применение антиоксидантов при СД, хотя необходимо определить наиболее предпочтительные для этой цели их подклассы, комбинации с препаратами других групп.
В последнее два десятилетия наблюдается интенсивное развитие химии и биологии производных 3-оксипири-дина, являющихся важнейшим классом шестичленных азотистых гетероциклических соединений. Они относятся к простейшим гетероциклическим аналогам ароматических фенолов и в этой связи проявляют антиоксидантные свойства, наиболее выраженные у оригинального отечественного препарата Мексидол (оксиметилэтилпиридина сукцинат). Целью настоящего исследования была оценка эффективности применения Мексидола в лечении больных СД типа 2.
Материалы и методы
В сравнительном исследовании была изучена эффективность применения Мексидола и препаратов ɑ-липоевой кислоты (АЛК).
В основную группу были включены 50 пациентов (средний возраст — 57 лет, средняя длительность СД — 7,9 года). Больные основной группы получали: 16 человек — Мексидол, 100 мг/сут, внутривенно капельно в 150 мл физиологического раствора натрия хлорида, 34 пациента — Мексидол, 200 мг/сут, внутривенно капельно на 150 мл физиологического раствора натрия хлорида. Курс лечения составлял 10 дней.
В контрольную группу входили 83 пациента, получавшие препараты АЛК (Тиогамма, Берлитион, Тиоктацид) по 600 мг/сут внутривенно капельно в 150 мл физиологического раствора натрия хлорида в течение 10 дней.
Критерии включения в исследование:
Группу практически здоровых добровольцев составили сопоставимые по возрасту 18 человек, не страдающих СД.
Всем больным до и после лечения проводилось общеклиническое обследование, включающее изучение гемодинамики в магистральных артериях головы (экстра- и интракраниальные отделы) методом ультразвуковой допплерографии с помощью аппаратов «Ангиодин» и «Премьер» (БИОСС, Россия), оценку функциональной активности периферических нервных волокон с электромиографическим определением амплитуды М-ответов, скорости проведения импульса по нервным волокам, а также холтеровское мониторирование ЭКГ (система «Астрокард», Россия) с определением показателей вариабельности ритма сердца во временной (SDNN, SDANN, SDNNi, NN50) и частотной (TotP, ULF, VLF, LF, HL, L/H) областях за небольшой промежуток времени (5 минут).
Биохимические исследования периферической крови проводили на гематологическом анализаторе ADVIA 60, позволяющем определять гликемический профиль с использованием анализатора «Биосен»; уровень гликозилированного гемоглобина оценивали с помощью автоматического анализатора (BIO-RAD, США).
Состояние прооксидантной системы оценивали по уровню хемилюминесцентной активности (Imax), содержанию молекулярных продуктов перекисного окисления липидов — диеновых конъюгатов (ДК), триеновых конъюгатов (ТК) на спектрофотометре СФ-26 фирмы «ЛОМО» (Россия), оснований Шиффа (ОШ) на флуориметре АСО-1. Состояние неферментативного звена системы антиоксидантной защиты оценивали по общей антиоксидантной активности (S), а ее ферментативного звена — по активности супероксиддисмутазы (СОД), каталазы и глутатионпероксидазы. Степень выраженности эндогенной интоксикации определяли по уровню веществ с низкой и средней молекулярной массой (ВНСММ).
Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с использованием прикладных программ Microsoft Excel и Statistica 6.0. Результаты представлены в виде M ± m, где М — среднее арифметическое, m — стандартное отклонение. Достоверность различий средних определялась по t-критерию Стьюдента. Две выборки считались принадлежащим к разным генеральным совокупностям при p Примечание. Содержание диеновых и триеновых конъюгатов и основания Шиффа приведено в ед. опт. плотности/общие липиды. * Достоверность различия с исходным уровнем.
Полученные результаты вполне согласуются с основными патогенетическими мишенями действия указанных препаратов. АЛК классифицируется как витаминоид и представляет собой природную простетическую группу в ɑ-кетокислотном дегидрогеназном комплексе митохондрий и системе расщепления глицина, играет важную роль в утилизации углеводов и осуществлении нормального энергетического обмена в клетках. Кроме того, АЛК влияет на различные биохимические процессы, инактивирует реактивные свободные радикалы, способствует регенерации окисленных антиоксидантных систем организма, в частности витамина Е. При этом АЛК функционирует в качестве резервной системы активации ряда антиоксидантов, являясь эффективной «ловушкой» для свободных радикалов. Мексидол, подобно всем производным 3-оксипиридина, обладает способностью стабилизировать клеточные мембраны, причем из всех препаратов экзогенной янтарной кислоты только его молекула может проникать внутрь клетки, где остатки пиридина и сукцината используются в качестве энергетических субстратов. В присутствии Мексидола происходит активация сукцинатоксидазного пути окисления, которая в условиях ограничения НАД-зависимого окисления на ранних стадиях гипоксии позволяет сохранять в митохондриях определенный уровень окислительного фосфорилирования. Активация сукцинатоксигеназного пути окисления при гипоксии способствует повышению резистентности клеток мозга, миокарда, печени к дефициту кислорода.
Отмеченные у всех больных основной группы выраженная положительная динамика церебрального кровотока и улучшение микроциркуляции объясняются нормализующим действием Мексидола на показатели эластичности и сладжирования эритроцитов, причем этот его эффект значительно превосходит действие АЛК (табл. 1).
Терапевтический эффект Мексидола на динамику изменений свойств эритроцитов и гематокрита оказался дозозависимым (табл. 2).
Таблица 2. Динамика эритроцитарных показателей при лечении больных различными дозами Мексидола
| Показатель | Здоровые добровольцы | Мексидол, доза | 100 мг, n = 16 | 200 мг, n = 34 |
| Динамика MCV, % | +1,9 ± 0,4 | +2,5 ± 0,4 | +5,4 ± 0,6* |
| Динамика гематокрита, % | +10,3 ± 2,6 | + 12,3 ± 0,6 | +35,4 ± 0,4* |
Наибольшую эффективность Мексидол проявлял в дозе 200 мг/сут.
Таким образом, в рамках современных подходов к патогенетическому лечению диабетической полинейропатии в качестве эффективных антиоксидантов могут рассматриваться АЛК и Мексидол, патогенетические мишени действия которых различны. Это делает возможным комбинированную терапию этими препаратами для достижения максимальной эффективности лечения осложнений СД типа 2. Отсутствие значимых изменений потребности в инсулине и колебаний гликемии на фоне приема Мексидола и АЛК свидетельствует о безопасности данного способа лечения при интенсифицированной инсулинотерапии.
Литература
1. Антонова К.В., Недосугова Л.В., Балаболкин М.И. и др. Влияние компенсации углеводного обмена на свободнорадикальное окисление липопротеидов низкой плотности и активность ферментативной антиоксидантной системы при сахарном диабете типа 2 //Пробл. эндокрокринологии. 2003. Т. 49. № 2. С. 51-54.
2. Стентон Г. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1999. 560 с.
3. Жирнова Е.В. Транскраниальная допплерографическая оценка адекватности мозгового кровообращения при немедикаментозных методах лечения. Дисс. канд. мед. наук. Н. Новгород, 2000. 202 с.
4. Кузьмина Е.И., Нелюбин А.С., Щенникова М.К. Применение индуцированной хемилюминесценции для оценки свободнорадикальных реакций в биологических субстратах / Межвузовский сборник биохимии и биофизики микроорганизмов. Горький, 1983. С. 179-183.
5. Плавинский С.Л., Плавинская С.И. Роль антиоксидантов в лечении и профилактике заболеваний человека / /Российский семейный врач. 2004. Т. 8. С. 65-75.
6. Северина А.С., Шестакова М.В. Нарушение системы гемостаза у больных сахарным диабетом // Сахарный диабет. 2004. № 1. С. 62-67.
7. Смирнова О.М., Никонова Т.В. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при сахарном диабете. Пособие для врачей / под редакцией И.И. Дедова. Москва, 2003. 40 с.
8. Щербатюк Т.Г. Свободнорадикальные процессы и их коррекция у животных с экспериментальными опухолями. Автореф. дис. докт. мед. наук. Н. Новгород, 2003. 40 с.
9. Юшков П.В., Опаленов К.В. Морфогенез микроангиопатий при сахарном диабете // Сахарный диабет. 2001. № 1. С. 53-56.
10. Akkus I, et al. Leukocyte lipid peroxidation, superoxide dismutase, glutathione peroxidase and serum and leukocyte vitamin C levels of patients with type II diabetes mellitus. Clinica Chimica Acta 1996;244:22-227.
11. Assal JP, et al. Окислительный стресс и дисфункция эндотелия: показатели риска сердечно-сосудистых осложнений в будущем? // Международный журнал «Метаболизм». 2005. Т. 5. № 3. С. 35.
12. Baynes JW, Thorpe SR. The role of oxidative stress in diabetic complications. Curr Opin Endocrinol 1996;30:277-84.
13. Cohen RA. Дисфункция эндотелия при сахарном диабете 2 типа — показатель метаболического контроля и терапевтическая цель? // Диабет: литературный мониторинг. 2001. В. 3. С. 5-8.
14. Cohen RA. Endothelial dysfunction in diabetic vascular disease. Medicographia1997;19:157-61.
15. Culotta VC. Superoxide dismutase, oxidative stress, and cell metabolism. Curr Top Cell Regul 2000;36:117-32.
16. Memisogullari R, Taysi S, Bakan E, Capoglu I. Antioxidant status and lipid peroxidation in type II diabetes mellitus. Cell Biochem Funct 2003;21:291-96.
17. Nataly A. Haematocrit is a major determinant of endothelial function in Type 2 diabetes. Diabetologia 2002;45(Suppl. 1):A396.
18. Schrauwen P, Hesselin M. Oxidative Capacity, Lipotoxicity and Mitochondrial Damage in Type 2 Diabetes. Diabetes 2004;53:1412-17.
19. Vericel E, Januel C, et al. Diabetic Patients Without Vascular Complications Display Enhanced Basal Platelet Activation and Decreased Antioxidant Status. Diabetes 2004;53:1046-51.
Л. В. Деримедв едь, д. м. н., проф. кафедры фармакотерапии НФаУ, И. П. Бухтиярова, асп. кафедры фармакологии НФаУ
 |
Сахарный диабет (СД) является глобальной медико-социальной проблемой, которая входит в число 7 главных причин смертности населения в большинстве стран мира. Согласно прогнозу ВОЗ, к 2025 году, по сравнению с 2000 годом, ожидается увеличение числа больных сахарным диабетом с 150 млн до 300 млн человек, то есть в 2 раза. По данным медицинской статистики, за последнее десятилетие в Украине число больных, страдающих сахарным диабетом увеличилось в 1,5 раза и составляет около 1 млн больных.
Одним из патогенетических факторов развития СД является чрезмерная активация процессов свободнорадикального окисления (СРО). В данное время этот процесс рассматривают в качестве универсального механизма, который объединяет основные биохимические пути токсичного влияния гипергликемии на организм.
Инициатором СРО являются свободные радикалы — молекулы или фрагменты молекул, имеющие в одном из атомов кислорода неспаренный электрон. Одним из наиболее важных патогенетических механизмов, связанных с процессами свободнорадикального окисления (СРО) при сахарном диабете (СД), является способность образующихся свободных радикалов вступать в реакцию с фосфолипидами клеточных мембран. В результате наступают структурные изменения мембран, происходит обеднение фосфолипидами, нарушение проницаемости, потеря эластических свойств вплоть до разрыва мембран.
Как известно, островки поджелудочной железы содержат около 2000 эндокринных клеток, из которых 65 % приходится на (-клетки и 30 % — на (-клетки, а также другие эндокринные и неэндокринные клетки (макрофаги, фибробласты, эндотелиальные и дендрические клетки). Неэндокринные клетки островка опосредуют лизис островковых клеток, наблюдаемый при обработке интактных островков. Макрофагам принадлежит центральная роль в инициации каскада иммунных и свободно-радикальных процессов, приводящих в конечном итоге к аутоиммунной деструкции (-клеток.
Для защиты островков поджелудочной железы от потенциального повреждения избыточным количеством свободных радикалов (СР) кислорода, существует мощная внутриостровковая антиокcидантная защита. Повреждение и деструкция (-клеток наблюдается лишь в случаях оксидативного стресса. Оксидативный стресс — это нарушение в организме баланса между прооксидантами и компонентами системы антиоксидантной защиты, когда отсутствует их релевантное восстановление или имеет-ся недостаточность защитного антиоксидантного ферментного комплекса, что приводит к развитию СД. При СД это сопровождается различной степенью выраженности дефицита инсулина и инсулинрезистентности, являющихся обязательными компонентами патогенеза сосудистых осложнений диабета.
Следует отметить, что при СД не только активируется образование СР, но и снижается активность факторов антиоксидантной защиты: супероксиддисмутазы (СОД), каталазы, глютатионпероксидазы, НАДФН, витаминов С и Е.
Если в дебюте СД активность антиоксидантных ферментов несколько снижена, то при длительном течении заболевания у больных резко ухудшаются антиокислительные свойства крови и значительно активируются процессы ПОЛ.
Высокая активность окислительных реакций при СД напрямую коррелирует с выраженностью сосудистых осложнений. Развитие этих реакций приводят к гибели эндотелиальных клеток, оксидации липопротеидов и их модификации, реактивности тромбоцитов.
Хроническая гипергликемия является важным компонентом для формирования диабетических ангиопатий (ДА). Диабетические макроангиопатии в соответствии с локализацией и клиническими проявлениями подразделяются на следующие группы:
- поражения сосудов сердца;
- сосудов мозга;
- периферических артерий.
В диабетологии накоплен опыт использования различных антиоксидантов для профилактики и комплексного лечения СД. Принципиально назначение антиоксидантной терапии при СД может преследовать две цели: предупреждение (замедление развития) заболевания и его осложнений. В соответствии с первой целью объектом защитного действия являются (-клетки.
Ряд публикаций свидетельствует о положительном влиянии антиоксидантов на глюкозный и липидный метаболизм, а также на реологические показатели, которые создают предпосылки для их применения с целью предупреждения и лечения ДА.
Проф. Балаболкин М. И. так классифицирует эндогенные антиоксиданты:
- ингибиторы окисления (взаимодействующие с перекисными радикалами);
- ингибиторы, взаимодействующие с гидроперекисями и «разрушающие» их;
- вещества, блокирующие катализаторы СРО, прежде всего ионы металлов переменной валентности;
- структурные антиоксиданты (действие обусловлено изменением структуры мембран);
- вещества, повышающие активность или содержание ферментов-антиоксидантов.
Диабетогенные факторы (вирусы, химические вещества, интерлейкины) вызывают повреждение (-клеток посредством запуска свободнорадикальных реакций, в дальнейшем происходит цитолиз (-клеток под влиянием Т-лимфоцитов и аутоантител. На этом основано применение антиоксидантов для торможения деструкции (-клеток у больных СД 1 типа на этапе клинической манифестации.
Одним из наиболее часто используемых в диабетологии препаратов с антиоксидантными свойствами является никотинамид, участвующий в угнетении активности поли(АДФ-рибозо)полимеразы и (моно)АДФ-рибозилтрансфераз. Предотвращается снижение уровня NAD + в (-клетках, что важно для синтеза инсулина и контроля аутоиммунных процессов, в частности, экспрессии генов НLA II класса. Препарат подавляет продукцию цитокинов моноцитами и макрофагами. Имеются данные о его способности тормозить процесс апоптоза (-клеток, что оспаривается другими исследователями. Применение больших доз препарата препятствует снижению функции (-клеток. По данным ряда авторов, терапия никотинамидом приводит к существенному увеличению частоты клинической ремиссии заболевания со снижением потребности в экзогенном инсулине. Применение никотинамида в дебюте СД I способствует сохранению остаточной функции (-клеток.
Энергостим — новый комбинированный препарат, содержащий никотинамидадениндинуклеотид (НАД), цитохром С и инозин в соотношении: 0,5 мг, 10 мг и 80 мг соответственно. После внутривенного введения экзогенный НАД, проникая через сарколемму и мембраны митохондрий (Мх), ликвидирует дефицит цитозольного НАД, восстанавливает активность НАДзависимых дегидрогеназ, участвующих в синтезе АТФ гликолитическим путем, способствует интенсификации транспорта цитозольного протона и электронов в дыхательной цепи Мх. В свою очередь, экзогенный цитохром С в Мх нормализует перенос электронов и протонов к цитохромоксидазе, что суммарно стимулирует АТФ-синтезирующую функцию окислительного фосфорилирования Мх. Энергостим по механизму фармакологического воздействия на клеточный метаболизм оказывает комбинированное влияние на органы и ткани: антиоксидантное и антигипоксическое.
Широко используется в диабетологии и Актовегин — высокоочищенный гемодиализат, получаемый методом ультрафильтрации из крови телят, содержащий аминокислоты, олигопептиды, нуклеозиды, промежуточные продукты углеводного и жирового обмена (олигосахариды, гликолипиды), электролиты (Mg, Na, Ca, P, K), микроэлементы (Si, Cu), применяемые при лечении ДА. Он улучшает транспорт, утилизацию глюкозы и поглощения кислорода: повышается обмен высокоэнергетических фосфатов (АТФ); активируются ферменты окислительного фосфорилирования (пируват- и сукцинатдегидрогеназы, цитохром С-оксидаза). Активные компоненты Актовегина оказывают инсулиноподобное действие. Олигосахариды активируют транспорт глюкозы внутрь клетки, минуя рецепторы инсулина. Одновременно он модулирует активность внутриклеточных носителей глюкозы, что сопровождается интенсификацией липолиза. Действие препарата инсулиннезависимое и сохраняется у пациентов с инсулинзависимым СД, способствует замедлению прогрессирования ДА и восстановлению капиллярной сети за счет новообразования сосудов и уменьшает активность СРО.
Исследования показали, что низкая обеспеченность витамином Е является фактором риска СД I типа. Как известно, токоферол тормозит ПОЛ, предупреждая повреждение мембран, усиливает метаболизм холестерина и липопротеидов. Одна молекула (-токоферола защищает от переокисления около 10000 молекул ненасыщенных жирных кислот. Протекторный эффект (-токоферола (15 мг / кг / сут) на функцию (-клеток у пациентов с недавно возникшим СД I типа близок к таковому никотинамида. Поскольку механизмы протективного действия никотинамида и (-токоферола различны, комбинация этих препаратов может быть более эффективной, чем монотерапия.
Многими исследованиями было доказано, что антиоксиданты способствуют уменьшению проявлений нейропатии. Антиоксиданты улучшают также состояние глазного дна, особенно на ранних стадиях диабетической ретинопатии. Их назначение приводит к улучшению состояния периферических нервов и уменьшению всех видов болей в ногах у 80 % больных, но эффект наступает, как правило, только через 3 недели.
 |
Клинические исследования показали, что применение в комплексной терапии СД антиоксидантов способствует снижению выраженности микро- и макроангиопатий, улучшает показатели гликемического профиля. Следовательно, антиоксидантная терапия должна быть одной из составляющих лечения больных СД.
Показано улучшение эндотелийзависимой дилатации периферических сосудов у больных СД I и II типа при внутриартериальном введении аскорбиновой кислоты. Такой же эффект обнаружен при пероральном приеме витамина С у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и ишемической болезнью сердца. Как известно, молекула аскорбиновой кислоты содержит полярные и неполярные группировки, усиливающие антиокислительный эффект липидных антиоксидантов и глутатиона. Являясь водорастворимым компонентом АОС, аскорбат принимает участие как в интра-, так и экстрацеллюлярных процессах. Аскорбиновая кислота и токоферол входят в состав ряда поливитаминных препаратов (Триовит, Триовит СКВ, Макровит, Суперантиоксидант, Три-ви-плюс, Витамакс плюс с антиоксидантами, Веторон-Е и др.), которые используются для профилактики и комплексной терапии СРО — обусловленных заболеваний, в т. ч. и СД. Хорошо зарекомендовала себя в диабетологии и липоевая кислота (син. — тиоктовая кислота), которая участвует в процессе биоокисления в липидном и углеводном обмене, также обладает выраженными антиокислительными свойствами. Под ее влиянием увеличивается фонд НАДН, что способствует восстановлению окисленного глутатиона. Тиоктовая кислота является коферментом, входящим в состав энзимов группы кокарбоксилаз, участвующих в углеводном и жировом обмене. В организме тиоктовая кислота образует динамичную окислительно-восстановительную систему, которая участвует в переносе ацильных групп в составе многокомпонентных ферментных систем. Основное значение имеет ее участие в качестве кофактора в окислительном декарбоксилировании (-кетокислот (пировиноградной и кетоглутаровой), протекающем в матриксе митохондрий. Тиоктовая кислота облегчает превращение молочной кислоты в пировиноградную с последующим ее декарбоксилированием, т. е. способствует ликвидации метаболического ацидоза.
Антиоксидантный эффект тиоктовой кислоты обусловлен наличием двух тиоловых групп в молекуле, а также способностью связывать молекулы радикалов и свободное тканевое железо (предотвращая его участие в ПОЛ). Она не только обладает самостоятельным антиоксидантным потенциалом, но и обеспечивает мощную поддержку работы других антиоксидантных звеньев в организме. В этом отношении ее протективное действие тесно связано с гомеостазом в системе глутатиона и убихинона.
Для тиоктовой кислоты доказано наличие антиоксидантного, гипогликемического, гиполипидемического, детоксицирующего, иммунотропного, нейропротекторного и энергетического эффектов. В экспериментах показано, что сочетанное применение витамина Е, пробукола, ацетилцистеина и тиоктовой кислоты предупреждают нарушения функций нервных волокон при СД.
Кверцетин — мощный современный антиоксидант из класса флавоноидов. Его антиоксидантное действие обусловливается способностью «гасить» образующиеся в результате перекисного окисления СР. Он устраняет продукты ПОЛ, защищает липидный слой клеточных мембран от повреждения, причем блокирование свободнорадикальной липопероксидации связано не только со структурными особенностями препарата, но и с его способностью взаимодействовать с мембранами и проникать через их липидный слой. За счет увеличения фагоцитарной активности перитонеальных макрофагов кверцетин повышает неспецифическую резистентность организма, являясь иммуномодулятором. Антилейкотриеновое действие кверцетина позволяет использовать его как компонент консервативной терапии острого панкреатита. Есть данные об эффективности применения кверцетина в комплексной терапии ДА.
Триметазидин — препарат сложного метаболического действия, обладающий выраженными свойствами антигипоксанта и обеспечивающий сохранение энергетических продуктов (АТФ). Повышение толерантности к гипоксии достигается путем улучшения окисления глюкозы. Препарат хорошо переносится пожилыми людьми и особенно показан у больных СД в сочетанной патологии. Среди других препаратов, обладающих антиоксидантными свойствами, в клинической практике, в том числе при СД, ис-пользуются Цитохром С, Пробукол, Эмоксипин, Мексидол. Последние два препарата могут быть показаны больным пожилого и старческого возраста при сочетании СД с различными нейропатиями.
В соответствии с мультигенной концепцией развития СД приоритет принадлежит антидиабетическим препаратам, действие которых не ограничивается гипогликемическим эффектом, а направлено на блокирование основных патогенетических звеньев заболевания. Примером такого подхода является препарат фенсукцинал (производное янтарной кислоты). В последние годы было показано, что представители этой группы соединений способны проникать в митохондрии панкреатических (-клеток, метаболизироваться в цикле Кребса и тем самым индуцировать синтез АТФ, необходимый для секреции инсулина. Кроме того, установлено, что производные янтарной кислоты стимулируют биосинтез проинсулина, повышают инсулинотропную активность сахароснижающих сульфаниламидных препаратов и репаглинида, защищают (-клетки от цитотоксической агрессии иммунологических и химических факторов. Наиболее известным представителем этой группы веществ является метиловый эфир янтарной кислоты. Разработка эффективного и нетоксичного производного янтарной кислоты, которым является фенсукцинал, позволит обеспечить совершенно новое направление фармакологического вмешательства с целью коррекции метаболических нарушений, присущих СД. Следует отметить, что по способности стимулировать регенеративные процессы в панкреатических (-клетках фенсукцинал в два раза превосходит никотинамид, который в настоящее время является единственным препаратом с подобным видом активности, разрешенным для клинического использования. Исследование влияния фенсукцинала на развитие диабетических микрососудистых осложнений показало, что препарат предупреждает развитие диабетической нефропатии у животных с различными формами инсулиновой зависимости. Ангиопротекторный эффект препарата проявлялся в торможении развития диффузного гломерулосклероза и утолщения базальной мембраны капилляров, в снижении веса почки и степени микроальбуминурии. Кроме того, у экспериментальных животных после обработки фенсукциналом отмечали активацию антиоксидантной системы и нормализацию липидного обмена.
Таким образом, установленный в результате доклинических исследований спектр фармакологического действия фенсукцинала включает: антиоксидантную активность, стимулирующее действие на регенерацию панкреатических (-клеток и их защиту от цитотоксической и аутоиммунной агрессии, протективный эффект в отношении диабетических микроангиопатий у животных с абсолютной и относительной инсулиновой недостаточностью и превентивное влияние на развитие инсулинорезистентности. На основании вышесказанного препарат может быть использован для предупреждения или торможения клинической манифестации СД I и II типа, а также с целью профилактики и лечения диабетических микрососудистых осложнений, т. е. для первичной, вторичной и третичной профилактики СД I и II типа.
Для улучшения состояния микроциркуляции в комплексной терапии СД применяются антиагреганты. Классическим примером таковых являются дипиридамол, пентоксифиллин, ацетилсалициловая кислота. Если в отношении дипиридамоли и пентоксифиллина давно установлены антиокислительные эффекты, в отношении ацетилсалициловой кислоты информация появилась относительно недавно. Согласно экспериментальным данным АСК и ее метаболит — салициловая кислота обладают антиоксидантными свойствами и могут обеспечивать защиту от активных форм кислорода, включая и его радикалы. АСК — один из наиболее активных дезактиваторов OH-радикалов. Она также стимулирует образование ферритина, участвующего в хранении и обеспечении организма человека железом, в защите клетки от повреждающего воздействия окислительно-восстановительных процессов, повышает устойчивость внутренней стенки сосудов к повреждающим окислительным воздействиям. Рекомендуемая ежедневная доза АСК — 75–150 мг и до 325 мг в сутки как обладающая наилучшим соотношением эффективность / безопасность.
Однако все эти препараты действуют на 1, 2, 3 и 4 стадиях СРО, когда запущен каскад деструктивных изменений. На наш взгляд, более целесообразным является использование антиоксидантов, действующих на нулевой стадии СРО. Этим требованиям соответствует антиоксидант супероксиддисмутаза (СОД). Физиологическая функция СОД заключается в защите клетки от токсического действия супероксидного аниона путем перевода его в перекись водорода. При отсутствии или снижении содержания СОД в условиях спонтанной дисмутации этот процесс приводит к образованию более реакционноспособного синглентного кислорода О 2 . Следовательно, эта система защиты клетки от токсического влияния активных форм кислорода обеспечивает удержание на оптимальном уровне процессов СРО. Кроме того, катализируемые СОД реакции являются существенным механизмом регуляции в клетке стационарной концентрации липо- и водорастворимых антиоксидантов.
Учитывая вышеизложенное, а также тот факт, что при СД активность процессов СРО повышена, а активность эндогенных антиоксидантов значительно снижена, то использование антиоксидантов в комплексной терапии СД является патогенетически оправданным.
Антиоксиданты в лечении и профилактике сахарного диабета Текст научной статьи по специальности « Медицина и здравоохранение»
Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Бондарь И.А., Климентов В.В.,
Антиоксиданты в лечении и профилактике сахарного диабета
я И.А. Бондарь. В.В. Климентов
Кафедра эндокринологии (зав. — проф П.Л. ¡¡опдорь) 1 Новосибирской государственной медицинской академии \
В патогенезе сахарного диабета (СД) важная роль принадлежит активации процессов свободнорадикального окисления (СРО): дисбаланс между прооксидантами и антиокислителями, приводящий к избытку свободных радикалов и накоплению высокотоксичных продуктов СРО («окислительный стресс»). В серии экспериментальных работ показано, что развитие диабета и его осложнений можно предупредить или замедлить с помощью антиоксидантной терапии [9, 12, 49]. В последние годы интенсивно изучалось использование антиоксидантов и у больных СД, что позволило получить сведения о механизме их действия и эффективности.
Под общим названием «антиоксиданты» понимается класс соединений, способных тормозить или устранять радикалопо-средованное окисление органических веществ молекулярным кислородом |3|. На смену представлению об антиоксидантах как соединениях, непосредственно взаимодействующих с радикалами и прерывающих цепные реакции СРО, пришло более общее определение: к антиоксидантам стали относить вещества, предотвращающие СРО и снижающие его интенсивность.
Общепринятой номенклатуры антиоксидантов не существует. Различия между ними касаются химической структуры (белки-ферменты, аминокислоты, фенолы, флавоноиды, стероидные гормоны и др.), растворимости (водо- и жирорастворимые), механизма действия (ингибиторы, связывающие радикалы; антиокислители, разрушающие перекиси; хелаторы, взаимодействующие с ионами металлов переменной валентности, и т. д.).
» С учетом направленности действия различают
внутриклеточные и внеклеточные антиоксиданты. Антиокислительная активность некоторых веществ — лишь часть их действия; таковы никотинамид и а-липоевая кислота (а-токоферол является антиоксидантом в классическом понимании термина).
В диабетологии накоплен опыт использования всех антиоксидантов. Принципиально назначение антиоксидантной терапии при СД может преследовать две цели: предупреждение (замедление развития) заболевания; предупреждение (замедление развития) его осложнений. В соответствии с первой целью объектом защитного действия избираются р-клетки.
Антиоксиданты в дебюте СД: стратегия защиты р — клеток
Большинство исследований посвящено применению антиоксидантов в дебюте СД 1 типа. Диабетогенные факторы (вирусы, химические вещества, интерлейкины) вызывают повреждение р-клеток посредством запуска свободнорадикальных реакций, в дальнейшем происходит цитолиз р-клеток под влиянием Т-лимфоцитов и аутоантител [45]. На этих представлениях основано применение антиоксидантов для торможения деструкции р-клеток у больных СД 1 типа на этапе клинической манифестации. Никотинамид, помимо антиоксидантного эффекта, участвует в угнетении активности поли(АДФ-рибо-зо)полимеразы и (моно)АДФ-рибозилтрансфераз. Предотвращается снижение уровня ЫАО+ в р-клет-ках, что имеет значение для синтеза инсулина и контроля аутоиммунных процессов, в частности, экспрессии генов НЬА II класса [37]. Препарат подавляет продукцию цитокинов моноцитами и макрофагами [39]. Имеются данные о способности никоти-намида тормозить процесс апоптоза р-клеток [46], что оспаривается другими исследователями 125].
Клинические испытания никотинамида у больных с дебютом СД 1 типа проводятся с середины 80-х годов. Применение больших доз препарата (в десятки раз превышающих физиологические) препятствует снижению функции р-клеток, о чем можно судить по уровню базального и стимулированного С-пеп-тида [2, 37, 50]. По данным ряда авторов [37, 65], терапия никотинамидом приводит к существенному увеличению частоты клинической ремиссии заболевания со снижением потребности в экзогенном инсулине. Применение никотинамида в дебюте СД I способствует сохранению остаточной функции р-клеток, однако нет однозначного вывода о влиянии препарата на потребность в экзогенном инсулине и на уровень гликированного гемоглобина [51].
Вопрос о том, в какой дозе использовать никотинамид у больных СД, не решен. В большинстве исследований применялись дозы 20-25 мг/кг массы тела в сутки. В исследовании 11УЮ1АВ VI
установлено, что прием никотинамида в дозе 25 и 50 мг/кг равноценен по влиянию на функцию 13-клеток и частоту клинической ремиссии СД [67]. В очень больших дозах (2 г/сут) никотинамид способен снижать периферическую чувствительность к инсулину [22]. Достаточной следует считать дозу 20-25 мг/кг в сутки. В отличие от других препаратов, предложенных для вторичной профилактики СД 1 (циклоспорин А, глюкокортикоиды и др.), никотинамид редко дает побочные эффекты (при лечении 291 пациента лишь в двух случаях отмечено транзиторное повышение уровня трансаминаз, в двух — кожные высыпания и в двух — повторяющиеся гипогликемии) [51].
а-Токоферол является скавенджером свободных радикалов и основным антиоксидантом мембранных структур: одна его молекула защищает от переокис-ления около 10 ООО молекул ненасыщенных жирных кислот. Протективный эффект а-токоферола (15 мг/кг в сут) на функцию (3-клеток у пациентов с недавно возникшим СД 1 близок к таковому никотинамида (25 мг/кг в сут): спустя год больные, получавшие токоферол и никотинамид, не различались по уровню базального и стимулированного глюкагоном С-пептида, однако потребность в экзогенном инсулине у больных в возрасте до 15 лет была ниже при лечении никотинамидом [52[.
Поскольку механизмы протективного действия никотинамида и а-токоферола различны, комбинация этих препаратов может быть более эффективной, чем монотерапия. Так, в исследовании [37] частота клинической ремиссии (включая неполную) на фоне лечения только инсулином составила 17%, при включении в терапию а-токоферола -34%, никотинамида — 45%; комбинации никотинамида и а-токоферола — 89%.
Данные свидетельствуют о перспективности использования антиоксидантов (в дополнение к ин-сулинотерапии) у больных СД 1 типа на этапе клинической манифестации с целью защиты [3-клеток от опосредованного свободными радикалами аутоиммунного поражения. Единичные сообщения касаются влияния антиоксидантов на функцию 13-клеток при СД 2 типа. В исследовании М. И. Ба-лаболкина и соавт. [1] установлено, что двухнедельный прием а-токоферола ацетата в дозе 600 и 1200 мг в день оказывает стимулирующее влияние на секрецию инсулина у больных СД 2 типа.
Антиоксиданты в первичной профилактике СД
Некоторые данные свидетельствуют о том, что развитию СД может способствовать антиоксидантная недостаточность. Проводившееся в Финляндии на
протяжении 21 года проспективное исследование показало, что низкая обеспеченность витамином Е является фактором риска СД 1 типа [36]. На животных (крысы линии ВВ) продемонстрировано, что прием антиоксидантов способствует снижению частоты развития диабета и отодвигает сроки его проявления [9]. Известно, что риск возникновения СД 1 типа велик у детей и молодых лиц с высоким титром антител к островковым клеткам (более 20 единиц JDF), имеющих родственников I степени родства с уже развившимся СД 1. В пилотном исследовании [13] показано, что применение никотинамида у таких детей (доза — 150-300 мг на год жизни, но не более 3 г/сут) задерживает наступление клинической манифестации СД. В исследовании DENIS (Deutsche Nicotinamide Intervention Study) попытка профилактики СД 1 у детей группы высокого риска с помощью никотинамида (1200 мг/м’) оказалась неудачной: изменения частоты и сроков развития заболевания не произошло. У получавших никотинамид отмечено снижение первой фазы секреции инсулина в ответ на внутривенную нагрузку глюкозой [41].
Для оценки эффективности никотинамида в профилактике СД 1 в настоящее время проводится крупное многоцентровое исследование ENDIT (European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial). В него включены 552 человека с высоким титром анти-островковых антител, отобранные путем скрининга 40 000 ближайших родственников больных СД 1 типа в центрах Европы и Северной Америки.
Влияние [3-каротина на частоту развития СД 2 типа изучено в США [42]. Исследование продолжалось 12 лет и включало 22 071 мужчину в возрасте от 40 до 84 лет. Оказалось, что частота развития диабета не различалась у принимавших [3-каротин (50 мг через день) и плацебо.
Необходимы дальнейшие доказательства того, что прием антиоксидантов может снижать угрозу развития СД как в группах высокого риска, так и в общей популяции.
Антиоксиданты в лечении и профилактике диабетических ангиопатий (ДА)
У пациентов с уже возникшим СД состояние окислительного стресса поддерживается нарушениями метаболизма. Важнейшую роль при этом играют аутоокисление глюкозы, неферментативное пикирование белков и образование поздних продуктов гликирования (AGE’s), усиление NADPH-оксидаз-ной активности, интенсификация сорбитолового пути, недостаточность ряда антиоксидантных ферментов и неферментативных скавенджеров свободных радикалов [10, 56]. С активацией свободноради-
кальных процессов связаны нарушения, лежащие в патогенезе — диабетических ангиопатий: дисфункция эндотелия, дисбаланс прессорных и депрессорных систем, окислительная модификация липопротеидов, внутрисосудистое тромбообразование [20, 33, 56|. Возникло предположение, что антиоксиданты могут контролировать ряд патогенетических блоков формирования ангиопатий.
In vitro и экспериментах на животных обнаружено, что различные по химической структуре антиоксиданты (а-токоферол, аскорбиновая кислота, глю-татион, каталаза и супероксиддисмутаза) уменьшают возникающую при гипергликемии дисфункцию эндотелия, ингибируют гиперпродукцию растворимых молекул адгезии (ICAM) и улучшают образование и/или действие эндотелиального фактора релаксации (оксида азота — NO). Это способствует нормализации взаимодействий между эндотелием и клетками крови и улучшает зависимую от эндотелия ва-зодилатацию [15, 19, 61]. Нарушение ответа на вазо-дилататоры с эндотелийзависимым эффектом (аце-тилхолин, брадикинин) — характерная черта поражений сосудистых бассейнов при СД. В экспериментальных работах установлена способность антиоксидантов блокировать развитие эндотелиальной дисфункции у животных с СД [49]. Показано улучшение эндотелийзависимой дилатации периферических сосудов у больных СД 1 и 2 типа при внутриар-териальном введении аскорбиновой кислоты [62]. Такой же эффект обнаружен при пероральном приеме витамина С у пациентов с хронической сердечной недостаточностью [26] и ишемической болезнью сердца [21]. Имеются данные [48], что к улучшению эндотелийзависимой реактивности у больных СД 2 приводит двухмесячный курс лечения витамином Е, что не совпадает с результатами других исследователей [18].
Улучшение гемодинамики и функции эндотелия под действием антиоксидантов может быть связано с их способностью снижать активность протеинки-назы С (ПКС) и ее p-изоформы. Активация ПКС при гипергликемии связана с повышением уровня диацилглицерола. ПКС стимулирует ряд митоген-активируемых киназ, осуществляющих фосфорили-рование транскрипционных факторов, что приводит к нарушению продукции компонентов базальной мембраны, молекул адгезии и цитокинов, гиперпродукции внеклеточного матрикса, нарушениям проницаемости сосудистой стенки. Исследования на культурах клеток, эксперименты и клинические наблюдения показали, что ингибирование ПКС при гипергликемии и СД может уменьшать дисфункцию сосудов сетчатки, почек и микроциркуляторного русла [6, 27, 63]. Снижать уровень диацилглицерола и предотвращать активацию ПКС в сосудах и гломе-
рулярных клетках может витамин Е [6, 14, 38, 40]. С данным эффектом препарата связана его способность устранять нарушения гемодинамики в почках и сетчатке глаз при СД.
В развитии дисфункции эндотелия при СД важную роль играет активация ядерного транскрипционного фактора kappa-B (NF-kB) и других факторов транскрипции, чувствительных к оксидативному стрессу [43, 56]. В эндотелиальных клетках NF-kB контролирует экспрессию ряда цитокинов, факторов роста вазопрессора эндотелина-1. Интересным свойством некоторых антиоксидантов оказалась способность ингибировать образование NF-kB. Так, A. Bierhaus и соавт. показали, что а-липоевая кислота (а-ЛК) блокирует активацию и поступление в ядро NF-kB и экспрессию генов, находящихся под его контролем, в клетках эндотелия в условиях вызванного AGE-альбумином окислительного стресса [4]. Имеются данные, что трехдневное введение 600 мг a-JIK per os приводит к снижению повышенного уровня NF-kB в моноцитах крови у больных СД 124]. Нейтрализуя свободные радикалы, антиоксиданты защищают от окисления сывороточные липопротеи-ды низкой плотности (ЛПНП). Исследования in vitro показали, что среди жирорастворимых антиоксидантов наиболее эффективен а-токоферол, среди водорастворимых — аскорбиновая кислота [3]. С. J. Fuller и соавт. [16] подтвердили защитный эффект а-токо-ферола (доза — 1632 мг/сут в течение 2 мес.) на окисление ЛПНП у больных СД 1 и 2 типа.
Важным свойством антиоксидантов является способность ингибировать гиперфункцию тромбоцитов и пристеночное тромбообразование. Об этом свидетельствуют результаты экспериментов и контролируемого клинического испытания [30], в котором пациенты с СД получали а-токоферол в дозе 100 МЕ/сут в течение трех месяцев. Антиагрегант-ный эффект в данном случае связан с ингибированием образования тромбоксана А2 и торможением перекисного окисления липидов. По некоторым данным [10, 29], антиоксиданты могут уменьшать процессы неферментативного гликирования белков. В 1991 г. A. Ceriello и соавт. сообщили, что назначение больным СД витамина Е в дозе 600 и 1200 мг/сут в течение 2 мес. приводит к снижению интенсивности гликирования белков, причем этот эффект не связан с изменениями гликемии [8]. Однако данные о торможении процессов гликирования под влиянием а-токоферола были подтверждены не во всех исследованиях [16].
Необычным свойством некоторых антиоксидантов оказалась способность улучшать утилизацию глюкозы тканями. Данный эффект обнаружен у а-ЛК — антиоксиданта с высокой метаболической активностью; а-ЛК выполняет роль коэнзима мульти-
ферментных комплексов окислительного декарбок-силирования пирувата и а-кетокислот и играет важную роль в процессе образования энергии. Ее стимулирующий эффект на утилизацию глюкозы связан с фосфорилированием тирозиновых остатков инсулиновых рецепторов, активацией транспортеров глюкозы GLUT-1 и GLUT-4 и рядом других эффектов в инсулинзависимых тканях [34, 68]. В пла-цебоконтролируемом исследовании S. Jacob и соавт. показали, что улучшение чувствительности к инсулину у больных СД 2 типа наблюдается через 4 нед. после перорального приема а-ЛК (600 мг 1, 2 или 3 раза в день) [28]. Способность улучшать утилизацию глюкозы приписывается и а-токоферолу [58].
Антиоксидантная терапия (витамины С и Е) у животных с индуцированным диабетом предупреждает появление и уменьшает выраженность ранних морфологических и гемодинамических изменений в почках и нарастание альбуминурии [12, 38]. В 8-месячном исследовании S. Bursell и соавт. [5] установлено, что а-токоферола ацетат в дозе 1800 мг/сут корригирует гемодинамические изменения в почках и сетчатке глаза у больных СД 1 типа. Снижение величины экскреции альбумина с мочой при СД наблюдалось при трехмесячном применении а-токо-ферола (1200 мг/сут), а-ЛК (600 мг/сут) или селена (100 мкг/сут) [32]. Все описанные эффекты являются следствием влияния препаратов на биохимические или патофизиологические параметры («суррогатные точки»), С клинических позиций наибольшее значение имеет вопрос: может ли антиоксидантная терапия предотвратить или замедлить развитие сосудистых осложнений СД? Ответ на него может быть получен только в плацебоконтроли-руемых испытаниях с достаточной статистической достоверностью и длительностью наблюдения.
Особый интерес представляют результаты исследования HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation). Стояла задача: определить, приводит ли терапия ингибиторами АПФ и антиоксидантами к снижению частоты инфарктов и инсультов, а также смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в группах высокого риска. В исследование включены 9540 человек в возрасте 55 лет и старше с кардиоваскулярной патологией или с наличием факторов ее риска, в том числе 3657 больных СД (субпроект MICRO-HOPE, в котором оценивалась также частота развития нефропатии). В соответствиии с рандомизацией пациенты получали рамиприл в дозе 10 мг/сут (либо плацебо), витамин Е в дозе 400 МЕ/сут (плацебо дизайн «2×2»), Исследование было завершено на полгода раньше планируемого срока в связи с очевидным преимуществом лечения рамипри-лом: в группе пациентов с СД достигнуто снижение смертности от сердечно-сосудистых болезней на
37%, числа инфарктов — на 22%, инсультов — на 33%, нефропатии — на 24%; не обнаружено достоверной разницы между показателями при применении витамина Е и плацебо [23, 69, 70].
Данные об эффективности антиоксидантов при сердечно-сосудистой патологии противоречивы. Эпидемиологические исследования показали, что лица, употребляющие с пищей большое количество антиоксидантных витаминов (Е, А и С), имеют меньший риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. У лиц, принимавших в качестве добавки к пище витамин Е более 2 лет, риск ИБС снижался на 40%. Терапевтический эффект отсутствововал при небольшой длительности приема и дозах витамина Е менее 100 МЕ/сут [59]. Результаты контролируемых испытаний оказались не столь однозначны. В исследовании CHAOS (Cambridge Heart Antioxidant Study) установлено, что терапия витамином Е в дозе 800 или 400 МЕ/сут приводит к снижению (66%) частоты нефатального инфаркта миокарда у больных с ангиографически верифицированным коронарным атеросклерозом, однако не сопровождается снижением общей смертности от сердечно-сосудистых причин [60]. Другие исследования дали разноречивые данные [14, 17, 53]. В настоящее время продолжается изучение использования антиоксидантов при сердечно-сосудистой патологии как в виде монотерапии, так и в различных сочетаниях. До получения результатов широкомасштабных исследований большинство специалистов избегает делать выводы о целесообразности приема антиоксидантов для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Следует подчеркнуть, что антиоксиданты можно рассматривать как перспективные в лечении сосудистых осложнений СД.
Антиоксиданты в лечении диабетической нейропатии
В последние годы получены убедительные доказательства участия процессов СРО в развитии диабетической нейропатии. Повышенная генерация свободных радикалов оказывает как прямой повреждающий эффект на нейроны и шванновские клетки нервных волокон, так и опосредованный, связанный с нарушениями кровотока и эндонев-ральной гипоксией. В экспериментах показано, что витамин Е, пробукол, ацетилцистеин и а-ЛК предупреждают нарушения функций нервных волокон при СД [7, 44]. Большинство клинических работ в данной области посвящено применению а-ЛК; ней-ропротективный эффект связан с антиоксидантаыми свойствами [47], важное значение имеют также улучшение утилизации глюкозы и повышение уровня ми-оинозитола и креатинфосфата в нервах [35]. Несмот-
ря на то, что опыт эмпирического применения a-JIK в диабетологии насчитывает уже несколько десятилетий, доказательства ее терапевтической эффективности получены недавно. В исследованиях ALADIN (Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy) и DECAN (Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie) установлена высокая эффективность больших доз а-липоевой (тиоктовой) кислоты в лечении диабетической нейропатии. Исследование ALADIN показало, что внутривенное введение больным СД 2 типа а-ЛК (600 и 1200 мг в течение 3 нед.) уменьшает клинические симптомы нейропатии: боль, жжение, онемение, парестезии [72]. В исследовании DECAN доказана способность а-ЛК (800 мг/сут per os в течение 4 мес.) контролировать проявления кардиальной автономной нейропатии, в частности, улучшать сердечный ритм [71]. Позже опубликованы результаты других клинических испытаний и постмаркетинго-вых исследований, подтверждавших эффективность а-ЛК. Важные данные получены в исследовании ALADIN-II. В рамках данного проекта было показано, что длительная пероральная терапия а-ЛК (600 или 1200 мг в течение 2 лет) позволяет не только контролировать симптомы периферической нейропатии, но и улучшать электрофизиологические показатели функции нервов [54]. Показан профиль безопасности а-ЛК: частота побочных эффектов у принимавших препарат и плацебо была одинаковой. Очевидным недостатком ALADIN-II стал высокий процент выбывания больных и выбраковки данных (в окончательный анализ включено лишь 65 из 299 пациентов).
Обычно лечение а-ЛК рекомендуют начинать с 34-недельного курса внутривенных инфузий с последующим длительным пероральным приемом препарата. Представляют интерес результаты исследования ALADIN-III, завершенного к настоящему времени (509 больных СД 2 типа с периферической нейропатией). Продолжение приема а-ЛК per os (1800 мг/сут в течение 6 мес.) после курса внутривенных инъекций (600 мг в течение 3 нед.) способствует закреплению достигнутого эффекта и дальнейшему улучшению неврологических показателей [73]. По предварительным данным (исследование OPRIL: ORal PILot Study), пероральный прием больших доз а-ЛК (1800 мг/сут в течение 3 нед.) эффективно контролирует
симптомы периферической нейропатии и без предшествующего внутривенного введения препарата. Для оценки влияния длительной пероральной терапии тиоктовой кислотой на прогрессирование диабетической нейропатии в настоящее время проводится исследование NATHAN I, в которое включены больные из североамериканских и европейских центров.
В одном из недавних пилотных исследований [64] показано, что улучшение электрофизиологических параметров у больных СД 2 типа наблюдается на фоне лечения а-токоферолом (900 мг/сут в течение 6 мес.).
В последние годы намечены подходы к профилактике и лечению других осложнений СД с помощью антиоксидантов. Установлено, что свободные радикалы вносят важный вклад в развитие диабетической фетопатии. М. Viana и соавт. [66] в плацебоконтроли-руемом исследовании показали, что назначение а-то-коферола крысам со стрептозотоциновым диабетом с первого дня беременности позволяет уменьшить частоту пороков развития плода с 24,3 до 4,6%. Другим антиоксидантом, оказывающим антитератогенный эффект у крыс с СД, оказался витамин С [57].
Таким образом, накопленные к настоящему времени данные позволяют рассматривать антиоксиданты как весьма перспективные препараты, способные оказывать протективное действие как на функцию р-клеток и секрецию инсулина, так и на механизмы развития ангио-, нейропатий и других осложнений диабета. Еще недостаточно контролируемых испытаний данных препаратов у больных СД с длительным сроком наблюдения и оценкой клинических исходов. Нерешенными остаются вопросы об адекватных дозах различных антиоксидантов, длительности их применения, критериях эффективности. Большинство авторов подчеркивает, что реальным средством профилактики окислительного стресса при СД является поддержание стабильной нормогликемии. Некоторые сахароснижающие вещества обладают определенными антиоксидантными свойствами (гликлазид) [31, 55]. Данные экспериментов свидетельствуют о наличии антиоксидантных свойств у троглитазона [11]. Достижение стабильной компенсации заболевания и использование патогенетических средств являются необходимыми методами коррекции окислительного стресса у больных СД.
1. Балаболкин М. И., Михайлова Е. В., Князева А. П., Панкова С. С. // Пробл. эндокринол. — 1994. — Т. 40, № 3. — С. 10-12.
2. Горелышева В. А., Смирнова О. М., Дедов И. И. // Пробл. эндокринол. — 1996. — Т. 42, №6. — С. 26-30.
3. Зенков И. К., Меньщикова Е. Б., Шергин С. М. Окислительный стресс. Диагностика, терапия, профилактика. — Новосибирск, 1993. — 181 с.
4. Bierhaus A., Chevion S., Chevion М. et al. // Diabetes. — 1997. — Vol. 46, N9.-P. 1481-1490.
5. Bursell S. E., Clermont A. C., Aiello L. P. et al. // Diabetes Care. — 1 999. -Vol. 22, N 8. — P. 1245-51.
6. Bursell S. E., King G. L. // Diabetes Res. Clin. Pract. — 1 999. — Vol. 45, N 2-3. — P. 169-182.
7. Cameron N. E., Cotter M. A. // Diabetes Res. Clin. Pract. — 1999. — Vol. 45, N 2-3. — P. 137-146.
8. Ceriello A., Giugliano D., Quatraro A. et al. // Diabetes Care. — 1 991. -Vol. 14, N 1,-P. 68-72.
9. Ceriello A. // Diabet. Med. — 1 997. — Vol. 14, Suppl. 3. — P. S45-S49.
10. Ceriello A. // Diabetes Nutr. Metab. — 1 999. — Vol. 12, N 1. — P. 42-46.
1 1. Cominacini L., Garbin U., Pastorino A. M. // Diabetologia. — 1 997. —
1 2. Craven P. A., DeRubertis F. R., Kagan V. E. et al. // J. Am. Soc.
Nephrol. — 1997. — Vol. 8, N 9. — P. 1405-1414.
13. Elliot R. B., Chase H. P. // Diabetologia. — 1991. — Vol. 34, N 3. — P. 362-365.
14. Emmert D. H., Kirchner J. T. // Arch. Fam. Med. — 1999. — Vol. 8, N 6. -P. 537-542.
15. Frei B. // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. — 1999. — Vol. 222, N 3. — P. 1 96204.
16. Fuller C. J., Chandalia M., Garg A. et al. // Am. J. Clin. Nutr. — 1996. -Vol. 63, N 5. — P. 753-759.
17. Gaziano J. M. // Nutrition. — 1996. — Vol. 1 2, N 9. — P. 583-588.
1 8. Gazis A., White D. J., Page S. R., Cockcroft J. R. // Diabet. Med. —
1999. — Vol. 16, N 4. — P. 304-31 1.
19. Giugliano D., Acampora R., D’Onofrio F. // Diabete Metab.- 1994. -Vol. 20, N 5. — P. 445-453.
20. Giugliano D., Ceriello A., Paolisso G. // Diabetes Care. — 1 996. — Vol.
21. Gokce N., Keaney J. F. Jr., Frei B. et al. // Circulation. — 1999. — Vol.
22. Greenbaum C. J., Kahn S. E., Palmer J. P. // Diabetes. — 1996. — Vol. 45, N 1 1. — P. 1631-1634.
23. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. // Lancet. —
2000. — Vol. 22, N 355. — P. 253-259.
24. Hofmann M. A., Schiekofer S., Isermann B. et al. // Diabetologia. —
25. Hoorens A., Pipeleers D. // Diabetologia. — 1999. — Vol. 42, N 1. — P. 55-59.
26. Hornig B., Arakawa N., Kohler C., Drexler H. // Circulation. — 1998. -Vol. 97, N 4. — P. 363-368.
27. Ishii H., Koya D., King G. L. // J. Mol. Med. — 1998. — Vol. 76, N 1. — P. 21-31.
28. Jacob S., Ruus P„ Hermann R. et al. // Free Radic. Biol. Med. — 1999. -Vol. 27, N3-4.-P. 309-314.
29. Jain S. K., Palmer M. // Free Radic. Biol. Med. — 1 997. — Vol. 22, N 4. -P. 593-596.
30. Jain S. K., Krueger K. S., McVie R. et al. // Diabetes Care. — 1998. -Vol. 21, N 9. — P. 1511-1516.
31. Jennings P. E., Belch J. J. // Metabolism. — 2000. — Vol. 49, N 2, Suppl.
32. Kahler W., Kuklinski B., Ruhlmann C., Plotz C. // Z. Gesamte Inn. Med. -1993. — Vol. 48, N 5. — P. 223-232.
33. Kennedy A. L., Lyons T. J. // Metabolism. — 1997. — Vol. 46, N 1 2, Suppl. 1. — P. 14-21.
34. Khamaisi М., Potashnik R., Tirosh A. et al. // Metabolism. — 1 997. — Vol.
35. Kishi Y., Schmelzer J. D., Yao J. K. et al. // Diabetes. — 1 999. — Vol. 48, N 10.-P. 2045-2051.
36. Knekt P., Reunanen A., Marniemi J. et al. // J. Intern. Med. — 1 999. -Vol. 245, N 1, — P. 99-102.
37. Kolb H., Burkart V. // Diabetes Care. — 1999. — Vol. 22, Suppl. 2. — P. B16-B20.
38. Koya D., Lee I. K., Ishii H. et al. // J. Am. Soc. Nephrol. — 1 997. — Vol.
39. Kretowski A., Mysliwiec J., Szelachowska M. et al. // Diabetes Res.
Clin. Pract. — 2000. — Vol. 47, N 2. — P. 81-86.
40. Kunisaki M., Bursell S. E., Umeda F. et al. // Biofactors. — 1998. — Vol. 7, N 1-2.-P. 55-67.
41. Lampeter E. F., Klinghammer A., Scherbaum W. A. et al. // Diabetes. -1998. — Vol. 47, N 6. — P. 980-984.
42. Liu S., Ajani U., Chae C. et al. // JAMA. — 1999. — Vol. 282, N 1 1. — P. 1073-1075.
43. Mohamed A. K., Bierhaus A., Schiekofer S. et al. // Biofactors. — 1999. -Vol. 10, N 2-3. — P. 157-167.
44. Nagamatsu M., Nickander K. K., Schmelzer J. D. et al. // Diabetes Care. — 1995. — Vol. 18, N 8. — P. 1160-1167.
45. Nerup J. // Diabetologia. — 1 994. — Vol. 37, Suppl.2. — P. S82-S89. 46. O’Brien B. A., Harmon B. V., Cameron D. P., Allan D. J. // J. Pathol. —
47. Packer L., Tritschler H. J., Wessel K. // Free Radic. Biol. Med. — 1997. -Vol. 22, N 1-2. — P. 359-378.
48. Paolisso G., Tagliamonte M. R., Barbieri M et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2000. — Vol. 85, N 1. — P. 109-1 15.
49. Pieper G. M., Siebeneich W. J. // Cardiovasc. Pharmacol. — 1998. -Vol. 32, N 1. — P. 101-105.
50. Pozzilli P., Visalli N., Signore A. et al. // Diabetologia. — 1995. — Vol.
51. Pozzilli P., Browne P. D., Kolb H. // Diabetes Care. — 1996. — Vol. 19, N 12.-P. 1357-1363.
52. Pozzilli P., Visalli N., Cavallo M. G. et al. // Eur. J. Endocrinol. — 1 997. -Vol. 137, N 3. — P. 234-239.
53. Pryor W. A. // Free Radic. Biol. Med. — 2000. — Vol. 28, N 1. — P. 141164.
54. Reljanovic M., Reichel G., Rett K. et al. // Free Radic. Res. — 1999. -Vol. 31, N3,-P. 171-179.
55. Renier G., Desfaits A. C., Serri O. // Metabolism. — 2000. — Vol. 49, N
56. Rosen P., Du X., Tschope D. // Mol. Cell. Biochem. — 1 998. — Vol. 1 88,
57. Siman C. M., Eriksson U. J. .// Diabetologia. — 1 997. — Vol. 40, N 12. -P. 1416-1424.
58. Skrha J., Sindelka G., Hilgertova T. // J. Ann. N.-Y. Acad. Sei. — 1 997. -Vol. 827. — P. 556-560.
59. Stampfer M. J., Rimm E. B. // Am. J. Clin. Nutr. — 1 995. — Vol. 62, N 6, Suppl.-P. 1365S-1369S.
60. Stephens N. G., Parsons A., Schofield P. M. et al. // Lancet. — 1996. -Vol. 347, N 9004. — P. 781-786.
61. Tesfamariam B., Cohen R. A. // Am. J. Physiol. — 1992. — Vol. 263. — P. Hl 153-H1 161.
62. Timimi F. K., Ting H. H., Haley E. A. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. -1998. — Vol. 31, N 3. — P. 552-557.
63. Tomlinson D. R. // Diabetologia. — 1 999. — Vol. 42, N 1 1. — P. 12711281.
64. Tutuncu N. B., Bayraktar M., Varli K. // Diabetes Care. — 1 998. — Vol.
65. Vague P., Vialettes B., Lassmann-Vague V. // Lancet. — 1987. — Vol. 1. -P. 619-620.
66. Viana M., Herrera E., Bonet B. // Diabetologia. — 1996. — Vol. 39, N. 9.
67. Visalli N., Cavallo M. G., Signore A. et al. // Diabetes Metab. Res. Rev.
68. Yaworsky K., Somwar R., Ramlal T. // Diabetologia. — 2000. — Vol. 43, N 3. — P. 294-303.
69. Yusuf S., Dagenais G., Pogue J. et al. // N. Engl. J. Med. — 2000. — Vol. 342, N3. — P. 154-160.
70. Yusuf S., Sleight P., Pogue J. et al. // N. Engl. J. Med. — 2000. — Vol. 342, N3. — P. 145-153.
71. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K. J. et al. // Diabetologia. — 1995. -Vol. 38, N 12. — P. 1425-1433.
72. Ziegler D., Schatz H., Conrad F. et al. // Diabetes Care. — 1 997. — Vol.
73. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K. J. et al. // Diabetes Care. — 1999. -Vol. 22, N 8. — P. 1296-1301.