Артериальная гипертензия и сахарный диабет в амбулаторной практике

Артериальная гипертония и сахарный диабет: принципы лечения Текст научной статьи по специальности « Медицина и здравоохранение»

Связь между почками и артериальной гипертонией (АГ) привлекает внимание ученых-медиков уже более 150 лет. Первыми в числе знаменитых исследователей, внесших существенный вклад в эту проблему, стоят имена R. Bright (1831) и F. Volhard (1914), которые указали на роль первичного поражения сосудов почек в развитии АГ и нефроск-лероза и представили связь между почками и АГ в виде порочного круга, где почки были одновременно и причиной гипертонии, и органом-мишенью. Пятьдесят лет назад, в 1948—1949 гг., Е.М. Тареев в своей монографии «Гипертоническая болезнь» и в статьях подробно рассмотрел роль почек в развитии и становлении болезни и выделил в качестве самостоятельной нозологической формы злокачественную артериальную гипертонию и вновь подтвердил тесную этиологическую взаимосвязь АГ и патологии почек. Этот постулат сохраняется и до настоящего времени, пополняясь все новыми данными об этиологической роли почек в развитии АГ любого генеза. Это — классические работы Н. Goldblatt и его последователей, заложившие основы знаний об почечной эндокринной системе, способной регулировать АД; исследования A.C. Guyton (1970—1980 гг.), утвердившие роль первично-почечной задержки натрия в генезе АГ, которые в дальнейшем получили неопровержимые подтверждения при «переносе артериальной гипертонии» при трансплантации почек от гипертензивного донора и мн. др. Одновременно учеными досконально разрабатывается механизм повреждения почек при АГ, как

органа-мишени: рассматривается роль ишемии почек и нарушений внутриклубочковой гемодинамики — повышения давления внутри почечных капилляров (внутриклубочковой гипертензии) и развития гиперфильтрации — в инициировании процессов склерозирования почки.

Состоявшийся в Москве 20—22 октября 1999 г. французско-русский школа-семинар по нефрологии «Артериальная гипертония и почки» обобщил последние достижения науки в этой важнейшей области внутренней медицины.

В работе семинара приняли участие ведущие ученые России и Франции и более 300 специалистов нефрологов, кардиологов, а также терапевтов общего профиля из различных городов России. В представленных на семинаре лекциях профессоров из ведущих научных медицинских центров Франции (Парижа, Реймса, Лиона, Страсбурга) и Москвы были освещены самые актуальные вопросы данной проблемы. Принимавшие участие в работе семинара врачи активно участвовали в дискуссиях, что подчеркивало актуальность темы и своевременность проведения данного симпозиума.

Мы выносим свою благодарность всем лекторам симпозиума, обеспечившим успех данного мероприятия, а также генеральному спонсору — фирме Нозра1 за поддержку и организацию проведения.

Проф. И.Е. Тареева Проф. З.СЬапаЫ Проф. И.М.Кутырина

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ: ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ M. V.Shestakova

ARTERIAL HYPERTENSION AND DIABETES MELLITUS: PRINCIPLES OF TREATMENT

Сахарный диабет и артериальная гипертония — две взаимосвязанные патологии, обладающие мощным взаимоусиливающим повреждающим действием, направленным сразу против не-

ДИАБЕТИЧЕСКОЕ ПОРАЖЕНИЕ ПОЧЕК

Снижение экскреции Na* и жидкости

Схема 1. Патогенез артериальной гипертонии при ИЗСД. РАС — ренин-ангиотензивная система; ОПСС — общее периферическое сосудистое

ft Симпатическая ftРеабсорбция Накопление Na* и Ca» Пролиферативный

Na* и воды в стенке сосудов 1_

скольких органов-мишенеи: сердца, почек, сосудов мозга, сосудов сетчатки. Основными причинами высокой инвалидизации и смертности больных с сахарным диабетом с сопутствующей артериальной гипертонией являются: ИБС, острый инфаркт миокарда, нарушения мозгового кровообращения, терминальная почечная недостаточность. Установлено,что повышение диастолического АД (АДЦ) на каждые 6 мм рт. ст. увеличивает риск развития ИБС на 25%, а риск развития инсульта — на 40%. Скорость наступления терминальной почечной недостаточности при неконтролируемом АД повышается в 3—4 раза. Поэтому крайне важно рано распознавать и диагностировать как сахарный диабет, так и присоединившуюся артериальную ги-пертензию, для того, чтобы вовремя назначить соответствующее лечение и остановить развитие тяжелых сосудистых осложнений.

Артериальная гипертония осложняет течение как инсулинозави-симого (ИЗСД) диабета I типа, так и инсулинонезависимого (ИНСД) диабета II типа. У больных диабетом I типа основной причиной развития артериальной гипертонии является диабетическая нефропатия (схема 1). Ее доля составляет приблизительно 80% от всех других причин повышения АД. При диабете П типа, напротив, в 70—80% случаев выявляется эссенциальная гипертония, которая предшествует развитию самого сахарного диабета, и только у 30% артериальная гипертония развивается вследствие поражения почек. Патогенез АГ при ИНСД (диабете II типа) представлен на схеме 2.

Схема 2. Патогенез артериальной гипертонии при ИНСД.

ЛЕЧЕНИЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ

Необходимость агрессивного антигипертен-зивного лечения у больных с сахарным диабетом не вызывает сомнений. Однако сахарный диабет, представляющий собой заболевание со сложным сочетанием метаболических нарушений и полиорганной патологии, ставит перед врачами целый ряд вопросов.

• При каком уровне АД необходимо начинать лечение?

• До какого уровня безопасно снижать систолическое и диастолическое АД?

• Какие препараты предпочтительно назначать при сахарном диабете, учитывая системность заболевания?

• Какие комбинации препаратов допустимы при лечении артериальной гипертонии при сахарном диабете?

При каком уровне АД у больных с сахарным диабетом следует начинать лечение?

В 1997 г. Шестое совещание Объединенного Национального комитета США по диагностике, профилактике и лечению артериальной гипертонии признало, что для больных с сахарным диабетом критическим уровнем АД для всех возрастных групп, выше которого следует начинать лечение, является АД систолическое (АДС) более 130 мм рт. ст. и АДД > 85 мм рт. ст. Даже незначительное превышение этих значений у больных с сахарным диабетом увеличивает риск сердечно-сосудистых катастроф на 35%. В то же время доказано, что стабилизация АД именно на таком уровне и ниже оказывает реальный органопротективный эффект.

До какого уровня безопасно снижать диастолическое АД?

Совсем недавно, в 1997 г., завершилось еще более крупное исследование «НОТ» (Hypertension Optimal Treatment study), целью которого было определить, какой же уровень АДД i Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

2) режим регулярных физических упражнений;

3) снижение избыточной массы тела;

4) умеренность в употреблении алкоголя;

6) уменьшение психического напряжения.

Все перечисленные нефармакологические

методы коррекции артериального давления можно применять как самостоятельную терапию только у лиц с пограничным уровнем АД (при повышении АД более 130/85 мм рт. ст., но не выше 140/90 мм рт. ст.). Отсутствие эффекта от проводимых мероприятий в течение 3 мес или же выявление более высоких значений АДС и АДД у больных с сахарным диабетом требует безотлагательного дополнения нефармакологических мер лекарственной терапией.

Выбор антигипертензивного препарата при сахарном диабете.

Выбор антигипертензивной терапии у больных с сахарным диабетом не прост, поскольку это заболевание накладывает целый ряд ограничений к применению того или иного лекарственного средства, учитывая спектр его побочных действий и, прежде всего, его воздействие на углеводный и липидный обмен. Кроме того, при выборе оптимального антигипертензивного препарата у больного с сахарным диабетом всегда необходимо учитывать сопутствующие сосудистые осложнения. Поэтому антигипертензивные препараты, используемые в практике для лечения больных с сахарным диабетом, должны соответствовать повышенным требованиям:

а) обладать высокой антигипертензивной активностью при минимуме побочных эффектов;

б) не нарушать углеводный и липидный обмены;

в) обладать кардиопротективным и нефро-протективным свойствами;

г) не ухудшать течение других (не сосудистых) осложнений сахарного диабета.

В настоящее время современные антигипер-тензивные препараты на отечественном и мировом фармацевтическом рынке представлены семью основными группами. Эти группы перечислены в таблице.

Современные группы антигипертензивных препаратов

Название группы препаратов

Препараты центрального действия

Антагонисты рецепторов к ангиотензину II

ДИУРЕТИКИ. Из этой группы препаратов для лечения артериальной гипертонии у больных с сахарным диабетом предпочтение отдается петлевым диуретикам (лазикс, фуросемид, уре-гит) и тиазидоподобным препаратам (индапа-мид—»Арифон» и ксипамид — «Аквафор»). Эти препараты не обладают диабетогенным влиянием, не нарушают метаболизм липидов, а также благоприятно воздействуют на почечную гемодинамику. Эти препараты можно назначать больным с хронической почечной недостаточностью. Тиазидовые диуретики не рекомендуются в связи с их выраженным диабетигенным эффектом, влиянием на липидный обмен и способностью ухудшить почечную гемодинамику.

БЕТА-БЛОКАТОРЫ Предпочтение в лечении артериальной гипертонии при сахарном диабете отдают кардиоселективным бета-блока-торам (атенолол, метопролол, бетаксолол и др.), которые эффективно контролируют уровень артериального давления, не оказывая негативного влияния на углеводный и липидный обмен.

АЛЬФА-БЛОКАТОРЫ. Альфа-блокаторы (празозин, доксазозин) обладают целым рядом преимуществ перед другими антигипертензив-ными препаратами в отношении их метаболических эффектов. Так, эти препараты не только не нарушают липидный обмен, но, напротив, уменьшают атерогенность сыворотки крови, снижая холестерин липопротеидов низкой плотности и триглицериды. Более того, альфа-блокаторы являются практически единственной группой пре-

паратов, способных снизить инсулинорезистент-ность тканей, иными словами, повысить чувствительность тканей к действию инсулина. Этот эффект чрезвычайно важен для применения у больных диабетом II типа.

Однако альфа-блокаторы необходимо осторожно применять у больных с постуральной (ортоста-тической) гипотонией, которая может усугубиться на фоне применения этой группы препаратов.

ПРЕПАРАТЫ ЦЕНТРАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ. В настоящее время традиционные препараты центрального действия (клофелин, допе-гит) вследствие наличия у них огромного количества побочных эффектов (седактивный эффект, эффект отмены и др.) не используют для постоянного лечения гипертонической болезни. Их рекомендуют использовать в основном только для купирования гипертонических кризов. На смену старым препаратам центрального действия пришла новая группа препаратов — агони-сты 1.,-имидазолиновых рецепторов (моксонидин «Цинт»), которые лишены этих побочных эффектов. Кроме того, новая группа препаратов способна устранять инсулинорезистентность и, тем самым, улучшать углеводный обмен, а также способна стимулировать синтез инсулина бета-клетками поджелудочной железы.

АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ. Препараты, относящиеся к группе антагонистов кальция (или блокаторов кальциевых каналов), не оказывают неблагоприятного воздействия на углеводный и липидный обмен (метаболически нейтральны), поэтому их без опасений и с большой эффективностью можно применять у больных с сахарным диабетом и артериальной гипертонией. Однако выбор препаратов из этой группы при сахарном диабете определяется не только их гипотензивной активностью, но и способностью оказывать органопротективное действие. Антагонисты Са различных групп обладают неодинаковой кардио- и нефропротективной активностью. Антагонисты Са недигидропиридинового ряда (группа верапамила и дилтиазема) оказывают выраженное защитное действие на сердце и почки, что проявляется в достоверном уменьшении гипертрофии левого желудочка, снижении проте-инурии, стабилизации фильтрационной функции почек. Дигидропиридиновые антагонисты Са (группа нифедипина продленного действия: амло-дипин, фелодипин, исрадипин) обладают менее выраженными, но также достоверными протек-тивными свойствами. А нифедипин короткого действия, напротив, оказывает неблагоприятное воздействие и на сердце (вызывая синдром обкрадывания и аритмогенный эффект), и на почки, усиливая протеинурию.

Таким образом, при лечении артериальной гипертонии у больных с сахарным диабетом

источник

Существуют наиболее частые причины развития АГ при сахарном диабете.

Из приведенных данных видно, что основной причиной развития АГ при СД типа I является диабетическое поражение почек, при СД типа 2 — гипертоническая болезнь и изолированная систолическая гипертония.

К эндокринным причинам относятся: тиреотоксикоз, гипотиреоз, гиперкортицизм, альдостерома, феохромоцитома, акромегалия.

Необходимо помнить также о том, что АГ при СД может быть индуцирована злоупотреблением алкоголя или приемом некоторых лекарственных препаратов, повышающих АД, — глюкокортикоидов, контрацептивов.

При СД типа 1 генез АГ на 80-90 % связан с развитием ДН. Она наблюдается у 35-40 % больных СД типа 1 и проходит несколько стадий: стадия МАУ, стадия ПУ и стадия ХПН. Повышение АД (> 130/80 мм рт. ст.) выявляется у 20 % больных с МАУ, у 70 % — на стадии ПУ и у 95-100 % — на стадии ХПН. В наших исследованиях отмечена высокая корреляция между уровнем экскреции белка с мочой и степенью повышения АД. Коэффициент корреляции АД с МАУ составил 0,62 (р 160/95 мм рт. ст.);
— 63 % лиц с гиперурикемией (содержание мочевой кислоты в сыворотке крови > 416 мкмоль/л у мужчин и > 387 мкмоль/л у женщин);
— 84 % лиц с гипертриглицеридемией (ТГ > 2,85 ммоль/л);
— 88 % лиц с низким уровнем ХС ЛПВП ( 7,8 ммоль/л и через 2 ч после нагрузки глюкозой >11,1 ммоль/л).

При сочетании СД типа 2 (или НТГ) с дислипидемией, гиперурикемией и АГ, т. е. с основными компонентами метаболического синдрома, частота выявления ИР составляла 95 %. Это свидетельствует о том, что, действительно, ведущим механизмом развития метаболического синдрома является ИР.

ИР периферических тканей лежит в основе развития СД типа 2. Наибольшее клиническое значение имеет потеря чувствительности к инсулину мышечной, жировой и печеночной тканей. ИР мышечной ткани проявляется в снижении поступления глюкозы из крови в миоциты и ее утилизации в мышечных клетках, жировой ткани — в резистентности к антилиполитическому действию инсулина, проводящему к накоплению свободных жирных кислот (СЖК) и глицерина. СЖК поступают в печень, где становятся основным источником образования атерогенных липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). ИР ткани печени характеризуется сниженным синтезом гликогена и активацией распада гликогена до глюкозы (гликогенолиз) и синтеза глюкозы de novo из аминокислот, лактата, пирувата, глицерина (глюконеогенез), в результате чего глюкоза из печени поступает в кровоток. Эти процессы в печени активируются вследствие отсутствия их подавления инсулином.

ИР периферических тканей предшествует развитию СД типа 2 и может выявляться у ближайших родственников больных СД типа 2, не имеющих нарушений углеводного обмена. Долгое время ИР компенсируется избыточной продукцией инсулина β-клетками поджелудочной железы (гиперинсулинемией), что поддерживает углеводный обмен в норме. Гиперинсулинемия приравнивается к маркерам ИР и считается предвестником СД типа 2. Впоследствии при нарастании степени ИР β-клетки перестают справляться с увеличившейся нагрузкой глюкозой, что приводит к постепенному истощению инсулинсекреторной способности и клинической манифестации СД. В первую очередь страдает 1-я фаза секреции инсулина (быстрая) в ответ на пищевую нагрузку, 2-я фаза (фаза базальной секреции инсулина) также начинает снижаться.

Развившаяся гипергликемия еще больше усиливает ИР периферических тканей и подавляет инсулинсекреторную функцию β-клеток. Этот механизм получил название глюкозотоксичностъ.

Предполагают, что феномен ИР имеет прочную генетическую основу, закрепленную в ходе эволюции. Согласно гипотезе об «экономном генотипе», выдвинутой V. Neel в 1962 г., ИР — это эволюционно закрепленный механизм выживания в неблагоприятных условиях, когда периоды изобилия чередовались с периодами голода. Наличие ИР обеспечивало накопление энергии в виде отложений жира, запасов которого хватало на то, чтобы пережить голод. В ходе естественного отбора как наиболее целесообразные закреплялись те гены, которые обеспечивали ИР и накопление энергии. Гипотеза подтверждается в эксперименте на мышах, которых подвергали длительному голоданию. Выживали только те мыши, у которых имелась генетически опосредованная ИР. В современных условиях в странах с высоким уровнем жизни, характеризующимся гиподинамией и высококалорийным питанием, сохранившиеся в генетической памяти механизмы ИР продолжают «работать» на накопление энергии, что ведет к абдоминальному ожирению, дислипидемии, АГ и, наконец, СД типа 2.

К настоящему времени накоплено достаточно данных, позволяющих утверждать, что ИР и сопутствующая ей гиперинсулинемия являются факторами риска ускоренного атерогенеза и высокой летальности от ИБС. Недавно завершилось крупное исследование IRAS (Insulin Resistance Atherosclerosis Study), целью которого было оценить взаимосвязь между ИР (определяемой при внутривенном тесте толерантности к глюкозе) и сердечно-сосудистыми факторами риска в популяции лиц без СД и больных СД типа 2. В качестве маркера атеросклеротического поражения сосудов измерялась толщина стенки сонной артерии. В результате исследования выявлена четкая прямая зависимость между степенью ИР и выраженностью абдоминального ожирения, атерогенностью липидного спектра крови, активацией системы коагуляции, а также толщиной стенки сонной артерии как у лиц без СД, так и у больных СД типа 2. На каждую единицу ИР толщина стенки сонной артерии увеличивается на 30 мкм.

Существует немало клинических доказательств тому, что гиперинсулинемия является независимым фактором риска ИБС у лиц без СД типа 2: исследования Paris prospective (около 7000 обследованных), Busselton (более 1000 обследованных) и Helsinki Policemen (982 обследованных) (метаанализ В. Balkau и др.). В последние годы аналогичная зависимость выявлена и у больных с СД типа 2. Этим данным есть экспериментальное обоснование. Работы R. Stout свидетельствуют о том, что инсулин оказывает прямое атерогенное действие на стенки сосудов, вызывая пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, синтез липидов в них, пролиферацию фибробластов, активацию свертывающей системы крови, снижение активности фибринолиза.

Таким образом, ИР и гиперинсулинемия привносят весомый вклад в прогрессирование атеросклероза как у лиц, предрасположенных к развитию СД, так и у больных СД типа 2.

Взаимосвязь гиперинсулинемии (маркера ИР) и эссенциальной АГ настолько прочна, что при высокой концентрации инсулина плазмы у больного можно прогнозировать развитие у него в скором времени АГ. Причем эта связь прослеживается как у больных с ожирением, так и у лиц с нормальной массой тела.

Существует несколько механизмов, объясняющих повышение АД при гиперинсулинемии. Инсулин способствует активации симпатической нервной системы, повышению реабсорбции Na и жидкости в почечных канальцах, внутриклеточному накоплению Na и Са, инсулин как митогенный фактор активирует пролиферацию гладко-мышечных клеток сосудов, что ведет к утолщению стенки сосуда.

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Артериальная гипертензия встречается у больных сахарным диабетом примерно в 2 раза чаще, чем в общей популяции. Частота артериальной гипертензии среди больных сахарным диабетом колеблется от 20 до 60% в зависимости от использованных критериев повышенного артериального давления (АД) и типа сахарного диабета. Артериальная гипертензия оказывает существенное влияние на судьбу больных сахарным диабетом, значительно повышая риск развития сердечно-сосудистых и почечных осложнений, которые являются главными причинами их преждевременной смерти. Так, по данным Фремингемского исследования, артериальная гипертензия в 5 раз увеличивает смертность среди больных сахарным диабетом [1]. У больных сахарным диабетом с артериальной гипертензией эффективная медикаментозная терапия в значительной мере предупреждает развитие сердечно-сосудистых осложнений и почечной недостаточности. Антигипертензивные препараты рекомендуется назначать всем взрослым больным сахарным диабетом с уровнем АД 130/85 мм рт. ст. и более [2].

Формы артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом

У больных сахарным диабетом наиболее часто встречаются две формы артериальной гипертензии: 1) гипертоническая болезнь и 2) гипертензия, связанная с диабетической нефропатией. Кроме того, причинами артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом могут быть стенозирующие поражения почечных артерий (односторонние и двусторонние), диффузный гломерулонефрит, хронический пиелонефрит, некроз почечных сосочков.
Гипертоническая болезнь — преобладающая форма артериальной гипертензии у больных с независимым от инсулина сахарным диабетом (II тип). Примерно у 10 — 20% больных сахарным диабетом II типа причиной артериальной гипертензии является диабетическая нефропатия. В отдельных случаях артериальная гипертензия может быть связана со стенозирующим поражением одной или обеих почечных артерий.
Таблица 1. Влияние различных антигипертензивных препаратов на метаболизм глюкозы.

Чувствительность тканей к инсулину

У подавляющего большинства больных с зависимым от инсулина сахарным диабетом (I тип) в первые годы после возникновения заболевания АД находится в пределах возрастной нормы. Примерно через 10 — 15 лет от начала заболевания у 50% больных СД I типа развивается диабетическая нефропатия, которая характеризуется стойкой протеинурией, артериальной гипертензией и прогрессирующей дисфункцией почек (снижение скорости клубочковой фильтрации ниже 80 мл/мин, повышение сывороточных уровней креатинина). На доклинической стадии диабетическая нефропатия проявляется повышенной скоростью клубочковой фильтрации (более 130 — 140 мл/мин) и микроальбуминурией (30 — 300 мг/сут или 20 — 200 мкг/мин). АД при этом может быть либо нормальным, либо повышенным, но средние уровни АД у больных со скрытой диабетической нефропатией значительно выше, чем у здоровых лиц того же возраста.

Таблица 2. Влияние нисолдипина и эналаприла на смертность и сердечно-сосудистые осложнения у больных сахарным диабетом II типа с артериальной гипертензией

Относительный риск с поправкой на другие факторы

Выбор антигипертензивного препарата для лечения артериальной гипертензии у больного сахарным диабетом

Как было сказано, антигипертензивные препараты необходимо назначать всем больным сахарным диабетом с уровнем АД не менее 130/85 мм рт. ст. по данным повторных измерений. При выборе лекарственного препарата для длительной терапии артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом следует учитывать не только выраженность его антигипертензивного действия, но и возможное влияние на углеводный обмен и патогенетические механизмы артериальной гипертензии.
В настоящее время для лечения гипертонической болезни применяются следующие группы антигипертензивных препаратов: тиазидные диуретики, b -адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов, блокаторы a ₁-адренорецепторов, агонисты центральных a ₂-адренорецепторов и агонисты I1-имидазолиновых рецепторов.

Таблица 3. Влияние фозиноприла и амлодипина на смертность и частоту сердечно-сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью в сочетании с сахарным диабетом II типа (на 100 больных в год)

В скобках указано число событий

Таблица 4. Влияние различных антигипертензивных препаратов на выраженность микро- и макроальбуминурии у больных сахарным диабетом (сводные данные литературы)

Влияние антигипертензивных препаратов на углеводный обмен

В индивидуально подобранных дозах препараты, относящиеся к различным фармакологическим группам, оказывают одинаковое воздействие на уровень АД, однако они различаются по влиянию на углеводный обмен, экскрецию альбуминов с мочой и функцию почек.
Антигипертензивные препараты можно разделить на три основные группы в зависимости от их влияния на углеводный обмен:
1. Препараты, оказывающие неблагоприятное влияние на углеводный обмен (диуретики, за исключением индапамида, и b -адреноблокаторы).
2. Препараты, не оказывающие существенного влияния на углеводный обмен (индапамид, b -адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами, антагонисты кальция, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов, агонисты центральных a ₂-адренорецепторов).
3. Препараты, оказывающие некоторое благоприятное влияние на углеводный обмен (ингибиторы АПФ, a ₁-адреноблокаторы и агонисты I₁ -имидазолиновых рецепторов).
Тиазидные диуретики и b -адреноблокаторы, обычно рекомендуемые к использованию у больных с неосложненной гипертонической болезнью, не вполне подходят при лечении артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом. Во-первых, тиазидные диуретики и b -адреноблокаторы могут нарушать толерантность к глюкозе. Во-вторых, по некоторым наблюдениям, они предрасполагают к возникновению и, возможно, прогрессированию сахарного диабета у больных гипертонической болезнью.
Тиазидные диуретики в высоких дозах (50 мг гидрохлортиазида или эквивалентные дозы других диуретиков) повышают уровни глюкозы натощак и концентрацию гликозилированного гемоглобина, а также нарушают толерантность к пероральной и внутривенной нагрузке глюкозой. Описаны случаи развития некетонемической гиперсмолярной комы при лечении тиазидными диуретиками больных сахарным диабетом. Предполагаемые механизмы нарушения толерантности к глюкозе при лечении тиазидными диуретиками включают уменьшение секреции инсулина и снижение чувствительности тканей к действию инсулина (инсулинорезистентность) [3] ( табл. 1).
b -Адреноблокаторы нарушают толерантность к глюкозе. У больных сахарным диабетом они усугубляют гипергликемию и в отдельных случаях могут вызывать развитие некетонемической гиперсмолярной комы. Наиболее неблагоприятное действие на метаболизм глюкозы оказывают неселективные b -адреноблокаторы (пропранолол, надолол, тимолол) и b ₁-селективные блокаторы (атенолол, метопролол и др.) в высоких дозах. С другой стороны, b -адреноблокаторы со внутренней симпатомиметической активностью (окспренолол, пиндолол и др.) оказывают незначительное влияние на углеводный обмен.
Предполагаемые механизмы нарушения толерантности к глюкозе при лечении b -адреноблокаторами включают торможение секреции инсулина, снижение чувствительности тканей к действию инсулина (инсулинорезистентность), торможение утилизации глюкозы в периферических тканях и повышение секреции гормона роста [3].
Наряду с нарушением толерантности к глюкозе клиническое значение имеет способность b -адреноблокаторов маскировать клинические проявления гипогликемии и тормозить мобилизацию глюкозы из печени в ответ на гипогликемию. Как известно, многие симптомы и признаки гипогликемии обусловлены повышенной активностью симпатико-адреналовой системы. Все b -адреноблокаторы, подавляя клинические проявления гиперсимпатикотонии, могут затруднять диагностику гипогликемических состояний у больных сахарным диабетом.
b -Адреноблокаторы тормозят мобилизацию глюкозы из печени в ответ на гипогликемию, как спонтанную (например, после интенсивной физической нагрузки или продолжительного голодания), так и индуцированную инсулином или пероральными сахароснижающими препаратами. Мобилизация глюкозы из печени опосредуется b ₂-адренорецепторами. Поэтому гипогликемические реакции на инсулин и пероральные сахароснижающие препараты чаще наблюдаются при лечении неселективными b -адреноблокаторами.
Таким образом, при сахарном диабете b -адреноблокаторы (в особенности неселективные), с одной стороны, нарушают толерантность к глюкозе, а с другой стороны, предрасполагают к развитию гипогликемии и затрудняют своевременную диагностику гипогликемических состояний.
В нескольких популяционных исследованиях показано, что тиазидные диуретики и b -адреноблокаторы увеличивают вероятность развития сахарного диабета у больных гипертонической болезнью среднего и пожилого возраста. Так, C. Bengtsson и соавт. [4] сообщили о 3,5-кратном увеличении риска возникновения сахарного диабета у женщин с гипертонической болезнью, леченных тиазидными диуретиками, по сравнению с нелеченными больными. По данным 10-летнего исследования, тиазидные диуретики повышают риск развития сахарного диабета II типа независимо от других факторов риска [5]. В сравнительном исследовании частота возникновения сахарного диабета была в 2 — 3 раза выше у пожилых больных гипертонической болезнью, получавших b -адреноблокаторы или тиазидные диуретики, по сравнению с нелеченными больными [6]. Наконец, по данным ретроспективного исследования, тиазидные диуретики ускоряют развитие диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом с артериальной гипертензией [7].
Предположение о неблагоприятном влиянии тиазидных диуретиков и b -адреноблокаторов на возникновение и прогрессирование сахарного диабета у больных с артериальной гипертензией, основанное на результатах ретроспективных и неконтролируемых проспективных исследований, недавно было подтверждено в исследовании САРРР (Captopril Prevention Project, 1998). В этом контролируемом исследовании частота возникновения сахарного диабета за 6 лет наблюдения была достоверно выше в группе больных гипертонической болезнью, леченных диуретиками и b -адреноблокаторами, по сравнению с больными, получавшими ингибитор АПФ каптоприл.
Учитывая влияние антигипертензивных препаратов на углеводный обмен, при лечении артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом без сопутствующих поражений сердца и почек следует использовать в первую очередь ингибиторы АПФ, блокаторы a ₁ -адренорецепторов и агонисты I1-имидазолиновых рецепторов ( см. табл. 1 ).
Однако способность антигипертензивных препаратов предупреждать сердечно-сосудистые и почечные осложнения у больных сахарным диабетом гораздо важнее их влияния на углеводный обмен.

Влияние антигипертензивных препаратов на сердечно-сосудистые осложнения у больных сахарным диабетом

К сожалению, в длительных исследованиях профилактическая эффективность различных антигипертензивных препаратов у больных сахарным диабетом изучена недостаточно. В контролируемых исследованиях доказана способность тиазидных диуретиков и b -адреноблокаторов предупреждать сердечно-сосудистые осложнения у больных сахарным диабетом с артериальной гипертензией, несмотря на неблагоприятное влияние на метаболизм глюкозы [2]. Недавно опубликованные результаты исследования КАРРР (1998) свидетельствуют о том, что у больных гипертонической болезнью в сочетании с сахарным диабетом ингибитор АПФ каптоприл более эффективно предупреждает сердечно-сосудистые осложнения, чем диуретики и b -адреноблокаторы. В двух других контролируемых исследованиях показано превосходство ингибиторов АПФ над «вазоселективными» антагонистами кальция в профилактике сердечно-сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью в сочетании с сахарным диабетом II типа. Так, в контролируемом исследовании ABCD (Appropriate Blood Pressure Control Diabetes) [8] у больных сахарным диабетом II типа с артериальной гипертензией, леченных ингибитором АПФ эналаприлом, инфаркт миокарда и другие сердечно-сосудистые осложнения развивались значительно реже, чем в группе больных, получавших антагонист кальция нисолдипин ( табл. 2 ).
В рандомизированном исследовании FACET (Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events randomized Trial) [9] сердечно-сосудистые осложнения значительно реже развивались в группе больных гипертонической болезнью в сочетании с сахарным диабетом II типа, леченных ингибитором АПФ фозиноприлом, по сравнению с больными, получавшими антагонист кальция амлодипин ( табл. 3 ).
Способность a ₁ -адреноблокаторов и агонистов I1-имидазолиновых рецепторов улучшать отдаленный прогноз у больных сахарным диабетом с артериальной гипертензией, насколько известно, не исследовалась. Поэтому, учитывая результаты контролируемых исследований KAPPP, ABCD и FACET, ингибиторы АПФ можно считать препаратами выбора для лечения гипертонической болезни у больных сахарным диабетом II типа.
При недостаточной антигипертензивной эффективности ингибиторов АПФ добавляют антагонисты кальция и(или) диуретики. Недавние исследования продемонстрировали кардиопротективное действие комбинации ингибитора АПФ и таких дигидропиридиновых антагонистов кальция, как амлодипин и фелодипин-ретард.
b ₁ -Селективные b -адреноблокаторы (атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол и др.) по-прежнему играют важную роль в лечении артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом в сочетании с ИБС. Ведь у больных ИБС особенно высок риск внезапной смерти и развития инфаркта миокарда, которые предупреждают b -адреноблокаторы.

Влияние антигипертензивных препаратов на протеинурию и функцию почек у больных сахарным диабетом

Антигипертензивные препараты по-разному влияют на экскрецию альбуминов с мочой, которая отражает тяжесть поражения почек и является прогностически неблагоприятным признаком при сахарном диабете I типа ( табл. 4 ).
Ингибиторы АПФ и «кардиоселективные» антагонисты кальция (верапамил и дилтиазем) при назначении в качестве монотерапии в наибольшей степени уменьшают микро- и макроальбуминурию у больных сахарным диабетом (в среднем на 20 — 60%). В комбинации с верапамилом или дилтиаземом ингибиторы АПФ уменьшают экскрецию альбуминов с мочой почти на 80%. Из диуретиков индапамид сравним с ингибиторами АПФ по влиянию на экскрецию альбуминов с мочой у больных с диабетической нефропатией.
В многочисленных контролируемых исследованиях установлена способность ингибиторов АПФ замедлять прогрессирование диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом I типа. Так, E. Lewis и соавт. [10] показали, что длительная терапия каптоприлом примерно на 50% снижает риск развития почечных осложнений у больных сахарным диабетом с явной нефропатией. Каптоприл был одинаково эффективным у больных с повышенным и нормальным АД.
В других исследованиях обнаружено благоприятное влияние ингибиторов на прогрессирование скрытой диабетической нефропатии (скорость экскреции альбуминов с мочой от 30 до 300 мг/сут) у больных с сахарным диабетом I типа. По сводным данным трех длительных исследований, лечение ингибиторами АПФ более чем в 4 раза снижает вероятность трансформации скрытой диабетической нефропатии в явную (скорость экскреции альбуминов с мочой более 300 мг/сут) [11].
Не столь убедительны доказательства ренопротективного действия ингибиторов АПФ у больных сахарным диабетом II типа с явной нефропатией. Например, M. Ravid и соавт. [12] обнаружили, что ингибитор АПФ эналаприл при длительном применении предотвращает развитие дисфункции почек у больных сахарным диабетом II типа с микроальбуминурией.
В кратковременных сравнительных исследованиях «кардиоселективные» антагонисты кальция оказывали такое же благоприятное влияние на скорость экскреции альбуминов с мочой и функцию почек у больных с явной диабетической нефропатией, как и ингибиторы АПФ. Результаты исследований по изучению почечных эффектов «вазоселективных» антагонистов длительного действия противоречивы.
Таким образом, у больных с диабетической нефропатией ингибиторы АПФ, а также верапамил и дилтиазем можно считать антигипертензивными препаратами первого ряда. При недостаточной эффективности монотерапии ингибитором АПФ следует добавить антагонист кальция (верапамил или дилтиазем) или диуретик (в первую очередь индапамид).

Цели антигипертензивной терапии у больных сахарным диабетом

До недавнего времени у больных сахарным диабетом рекомендовалось поддерживать АД на уровне не выше 130/85 мм рт. ст. В контролируемом исследовании НОТ (Hypertension Optimal Treatment) показано, что у больных сахарным диабетом целесообразно снижать АД до более низкого уровня [13]. В этом исследовании смертность и частота сердечно-сосудистых осложнений были наименьшими в группе больных, у которых диастолическое АД поддерживалось на уровне 80 мм рт. ст. и ниже.
В исследованиях MDRD (Modifica tion of Diet in Renal Disease) показано, что у больных с поражениями почек различной этиологии желаемый уровень снижения АД зависит от выраженности протеинурии. У больных с протеинурией более 1 г/сут оптимальный уровень АД в плане прогрессирования дисфункции почек составляет 125/75 мм рт. ст. и ниже, а у больных с суточной протеинурией от 0,25 до 1,0 г — 130/80 мм рт. ст. У больных с протеинурией менее 0,25 г/сут АД достаточно поддерживать на уровне не выше 130/85 мм рт. ст. [13].
Следовательно, в большинстве случаев у больных сахарным диабетом следует поддерживать АД на уровне не выше 130/80 мм рт. ст. И лишь у больных с диабетической нефропатией и выраженной протеинурией важно снижать АД до более низкого уровня.
Таким образом, представленные данные литературы свидетельствуют, что подходы к лечению артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом значительно отличаются от подходов к лечению неосложненной гипертонической болезни. Не тиазидные диуретики и b -адреноблокаторы должны в первую очередь применяться для лечения артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом, а ингибиторы АПФ, профилактическая эффективность которых при сахарном диабете доказана в трех контролируемых исследованиях. У больных сахарным диабетом медикаментозную антигипертензивную терапию следует начинать при более низких уровнях АД, которые формально не считаются повышенными. Уровень АД, который необходимо стремиться поддерживать с помощью антигипертензивных препаратов, у больных сахарным диабетом также более низкий, чем у больных гипертонической болезнью без сахарного диабета.

1. Wilson PW, Cupples CF, Kannel WB. Is hyperglycemia associated with cardiovascular disease? The Framingham Study. — Amer. Heart J 1991;121:586-90.
2. The sixth report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation abd treatment of high blood pressure — Arch. Intern. Med 1997;157 (11):2413-46.
3. Houston MC. The effects of antihypertensive drugs on glucose intolerance in hypertensive nondiabetic and diabetics -Amer Heart J 1988;115(3):640-56.
4. Bengtsson C, Blohme G, Lapidus L, Lundgren H. Diabetes in hypertensive women: an effect of antihypertensive drugs or the hypertensive state per se? — Diabetes Med. 1988;5:261-4.
5. Skarfors ET, Selinus KI, Lithell HO. Risk factors for development of noninsulin-dependent diabetes in middle-aged men — Brit. Med. J 1991;303:755-60.
6. Mykkanen L, Kuusisto J, Pyorala K. et al. Increased risk of non-insulin-dependent diabetes mellitus in elderly hypertensive subjects — J. Hypertens 1994;12:1425-32.
7. Walker WG, Herman J, Yin DP. et al. Diuretics accelerate diabetic nephropathy in hypertensive insulin-dependent and non-insulin-dependent subjects — Trans. Amer. Assoc. Phys. 1987;100:305-15.
8. Estacio RO, Jeffers BW, Hatt WR. et al. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non-insulin-dependent diabetes and hypertension — New Engl. J. Med. 1998;338 (10):645-52.
9. Tatti P, Guarisco R, Pahor M. et al. Outcome results of the fosinipril versus amlodipine cardiovascular events randomized trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM — Diabetes Care 1998;21 (4):597-603.
10. Lewis EJ, Hunsicker LO, Baix R. et al. The effects of angiotensin-converting enzyme inhibition on diabetic nephropathy — New Engl. J. Med 1993;329 (20):1456-62.
11. Parving HH, Rossing P. The use of antihypertensive agents in prevention and treatment of diabetic nephropathy — Curr. Opin. Nephrol. Hypertrytens. 1994;3:292-300.
12. Ravid M, Brosh D, Levi Z. et al. Use of enalapril to attenuate decline in renal function in normotensive normoalbuminuric patients with type 2 diabetes mellitus — Ann. Intern, Med 1998;128 (12):982-8.
13. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG. et al. Effects of intensive blood pressure-lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principle results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial — Lancet 1998;351 (9118):1755-62.
14. Peterson JC, Adler S, Burkart JM. et al. Blood pressure control, proteinuria, and the progression of renal disease — Ann. Intern. Med. 1995;123 (10):754-62.

источник

Сахарный диабет и артериальная гипертензия Текст научной статьи по специальности « Медицина и здравоохранение»

Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — Ермакова Е.А., Аметов А.С., Черникова Н.А.

Многочисленными исследованиями показано, что сахарный диабет и артериальная гипертензия схожим образом ассоциированы с увеличением сердечно-сосудистой смертности. Наличие обоих заболеваний повышает риск смерти в 2 раза. При этом в 80% случаев сахарный диабет сопровождается артериальной гипертензией [1, 2]. В основе тесной взаимосвязи этих заболеваний лежит единство патогенетических звеньев, в частности инсулинорезистентности и гиперсимпатикотонии.

Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Ермакова Е.А., Аметов А.С., Черникова Н.А.,

Numerous studies have shown that diabetes and hypertension are similarly associated with increased cardiovascular mortality. The presence of both diseases increases mortality risk two-fold. At the same time, 80% of cases of diabetes mellitus are associated with hypertension . [1, 2] The strong relationship between the diseases is based on the similarity of their pathogenetic links, such as insulin resistance and hypersympathicotonia.

Е.А. ЕРМАКОВА, А.С. АМЕТОВ, д.м.н., профессор, Н.А.ЧЕРНИКОВА, к.м.н. Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ И АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

сахарный диабет 2-го типа артериальная гипертензия самоконтроль гликемии контроль артериального давления

Известно, что инсулинорезистентность еще до развития клинических проявлений сахарного диабета и гипертонической болезни приводит к повреждению сосудистой стенки. По данным исследования Atherosclerosis Rise in Communities (ARIC), жесткость сосудистой стенки являлась предиктором развития артериальной гипертензии: при снижении эластичности сосудистой стенки на одно стандартное отклонение риск развития артериальной гипертензии увеличивался на 15% [3].

Для понимания связи инсулинорезистентности и повреждений сосудистой стенки напомним механизм действия инсулина. В норме инсулин через рецептор сосудистой стенки IRS-1 активирует фосфатидилинозитол-3-киназу, протеинкиназу В, что в итоге инициирует эндо-телиальную NO-синтазу и приводит к синтезу NO и, соответственно, вазодилатации. С другой стороны, инсулин стимулирует синтез эндотелина-1 через воздействие на митоген-активированную протеинкиназу MAPK, т. е. вызывает вазоконстрикцию. Таким образом, воздействие инсулина на эндотелий создает баланс между вазодилатирую-щим, антитромботическим и противовоспалительным эффектами и вазоконстрикторными, воспалительными и тромботическими эффектами.

При инсулинорезистентности вследствие фосфорили-рования IRS-1 снижается синтез NO, т. е. нарушается процесс вазодилатации. При этом сохраняются вазокон-стрикторные эффекты инсулина. Таким образом, инсулинорезистентность провоцирует увеличение жесткости и ригидности сосудистой стенки, что приводит к развитию артериальной гипертензии.

Еще одним пусковым механизмом развития гипертонии и сахарного диабета является дисбаланс вегетативной нервной системы, проявляющийся гиперсимпатикото-нией. В основе этого явления среди прочих причин лежат

гиперлептинемия и гиперинсулинемия. Остановимся на них подробнее.

Считается, что при ожирении формируется избирательная резистентность к лептину. По каким-то причинам, не установленным в настоящий момент, возникает нарушение чувствительности к лептину в аркуатных ядрах гипоталамуса (рецептор STAT 3), в результате блокируется анорексигенный эффект лептина. Однако при этом сохраняется чувствительность в вентромедиальных и дорсальных ядрах гипоталамуса, воздействие на них лептина приводит к активации симпатического влияния [4].

Гиперсимпатикотония приводит к повышению экспрессии гена, ответственного за синтез ангиотензиногена в жировой ткани, что активирует ренин-ангиотензиновую систему в почках. Образующийся при этом ангиотензин II, в свою очередь, является мощным вазоконстрикторным пептидом и дополнительно к этому, через воздействие на рецепторы АТ1, увеличивает экспрессию рецепторов SGLT2 в почках. Соответственно, повышается реабсорб-ция глюкозы, и происходит задержка натрия [5]. Этим можно объяснить способность ингибиторов рецепторов SGLT2 оказывать умеренный гипотензивный эффект, снижая риск сердечно-сосудистых осложнений.

Инсулинорезистентность провоцирует увеличение жесткости и ригидности сосудистой стенки, что приводит к развитию артериальной гипертензии

Помимо этого, ангиотензин II стимулирует выработку в надпочечниках альдостерона. В то же время известно, что имеется прямая связь между увеличением уровня альдостерона и сердечно-сосудистыми осложнениями. Также было выявлено, что пациенты с сахарным диабетом и повышенным уровнем альдостерона имели на 10% выше риск сердечно-сосудистой смертности по сравнению с пациентами с нормальным уровнем альдостерона [6, 8]. Патогенетический механизм этой зависимости объясняется воздействием альдостерона на сосуды. Альдостерон за счет активации NADPH-оксидазы и перекисного окисления липидов приводит к снижению биодоступности NO, дополнительно он модулирует экспрессию натриевых

каналов на поверхности эндотелиальных клеток [7]. Кроме того, альдостерон способствует дальнейшему про-грессированию инсулинорезистентности, т. к. активирует серин-киназу, что вызывает деградацию IRS-1 (рис. 1).

В дальнейшем по мере прогрессирования сахарного диабета происходит поражение всех отделов вегетативной нервной системы, что было подтверждено в исследовании, проведенном на нашей кафедре. В исследовании приняло участие 86 пациентов с установленным диагнозом сахарного диабета 2-го типа и сопутствующей артериальной гипертензией. Всем пациентам проводилось суточное мониторирование АД. Параллельно определялись параметры углеводного обмена по исследованию гликемии капиллярной крови, уровня гликированного гемоглобина (НвА1с) с помощью прибора непрерывного мониторирования гликемии CGMS (Continuous GLucose Monitoring System) аппаратом CGMS System Gold фирмы Medtronic MiniMed. Напомним, что для калибровки данного прибора необходимо как минимум четырехкратное определение гликемии в капиллярной крови с помощью портативного глюкометра. Глюкометр выбирался на основании рекомендаций американской Ассоциации диабета от 2011 г. [29] по качеству тест-полосок, в которых при гликемии £100 мг/дл (5,5 ммоль/л) погрешность измерений не должна превышать 15%, а при гликемии меньше данной цифры погрешность не более 15 мг/дл (0,83 ммоль/л). Также учитывались рекомендации ISO

(Международная организация по стандартизации) от 2003 г. [30], по которым расхождение при гликемии >75 мг/дл (4,2 ммоль/л) не должно превышать 20% и 15 мг/дл (0,83 ммоль/л) при гликемии ^ 75 мг/дл. Учитывая, что большинство пациентов были из старшей возрастной группы (средний возраст составил 67,5 ± 8,4), при выборе обращалось внимание на простоту использования глюкометра. Известно, что многие модели глюкоме-тров требуют кодирования — это усложняет работу с ними. При этом результатами исследования Raine с соавт. было выявлено, что до 16% пациентов неверно кодируют свои глюкометры [31]. На настоящий момент наиболее простым в использовании является глюкометр с системой «no coding», который и был выбран для проведения исследования.

В ходе проведенного исследования были получены данные, подтверждающие вовлечение автономной нервной системы, но с преимущественным поражением парасимпатического отдела и с развитием относительной гиперсимпатикотонии. Данный результат подтверждает выявленная нами достоверная прямая связь между уровнем НвА1с и индексом отношения LF/HF (r = 0,346, p = 0,021). Низкочастотный компонент (LF) характеризует симпатический отдел автономной нервной системы, высокочастотный компонент HF отражает функциональные особенности парасимпатического отдела нервной системы. В свою очередь относительная гиперсимпатико-

Рисунок 1. Связь сердечно-сосудистых осложнений с активацией ренин-ангиотензиновой системы

Воспаление Оксидативный стресс

Увеличение реабсорбции натрия

МР рецептор Т Активности редокс-серин-киназы ^Чувствительности к инсулину ^Синтез NO !Вазодилатации

тония ведет к дальнейшему росту артериального давления. Это подтверждает выявленная нами прямая достоверная связь между отношением LF/HF и средним уровнем диастолического артериального давления (r = 0,6023, p = 0,024), суточным индексом времени (ИВ) (r = 0,5607, p = 0,037) и индексом площади (ИП) (r = 0,5423, p = 0,034). Высокочастотный компонент (HF), характеризующий парасимпатический отдел автономной нервной системы, обратно коррелировал со средним уровнем систолического давления (r = -0,405, p = 0,05) и индексом площади гипертонии (r = -0,405, p = 0,04). С поражением парасимпатической нервной системой также были связаны такие характеристики артериального давления, как величина утреннего подъема и вариабельность артериального давления. Чем больше была подавлена парасимпатическая система, тем выше были эти показатели.

Таким образом, гиперсимпатикотония является общей отправной точкой в развитии как сахарного диабета, так и артериальной гипертензии. Формирование по мере прогрессирования заболевания относительной гипер-симпатикотонии приводит к дальнейшему прогрессиро-ванию нарушения углеводного обмена и росту артериального давления.

Широкое распространение артериальной гипертонии среди пациентов с сахарным диабетом указывает на необходимость проведения своевременной диагностики.

Гиперсимпатикотония является общей отправной точкой в развитии как сахарного диабета, так и артериальной гипертензии

МЕТОДЫ ОЦЕНКИ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ

На настоящий момент основным методом оценки артериального давления, согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов и Всероссийского медицинского общества по артериальной гипертонии, является клиническое измерение артериального давления. Этот метод позволяет оценить артериальное давление в данный момент времени. С клинической точки зрения крайне важно оценивать показатели артериального давления в течение суток. К показателям, характеризующим суточное давление, можно отнести среднее артериальное давление, индекс площади и время гипертонии, отражающие процент времени, когда цифры артериального давления превышают целевые значения. Данную информацию можно получить с помощью суточного мониторирования артериального давления. По данным мониторирования рассчитываются средние дневные и средние ночные значения артериального давления и их соотношение. Важность оценки данных показателей у пациентов с сахарным диабетом показывают результаты нашего исследования, т. к. повышение среднего уровня систолического артериального давления у пациентов с СД 2-го типа и ИБС является предиктором ишемии миокарда и желудочковых нарушений ритма.

Уровень систолического артериального давления оказался достоверно выше в группе пациентов с ишемией миокарда в дневное время (p = 0,043) и в ночное время (p = 0,01). Кроме того, у пациентов с желудочковыми нарушениями ритма были зафиксированы достоверно более высокие показатели артериального давления.

Относительный риск сердечно-сосудистой смертности при отсутствии ночного снижения артериального давления у нормотоников повышается в 2,78 раза, а у гипертоников в 6,27 раза

Аритмогенный характер гипертонии среди прочего проявляется удлинением корригированного интервала QT. Нами была выявлена достоверная прямая связь между среднесуточным систолическим артериальным давлением (r = 0,98, p = 0,001) и среднесуточным диа-столическим артериальным давлением (r = 0,65, p = 0,04) с продолжительностью интервала QT. При этом продолжительность интервала QT у пациентов с желудочковыми нарушениями ритма была достоверно длиннее (p = 0,003). Для оценки индивидуального сердечно-сосудистого риска необходимо не только исследование среднего уровня артериального давления, но и его вариабельности, величины ночного снижения и утреннего подъема артериального давления. Напомним, что в норме у человека существуют циркадные ритмы со снижением артериального давления в ночные часы, достигающие минимума между 2 и 5 ч, с последующим резким повышением артериального давления (превышающее ночное давление в среднем на 20 мм рт. ст. и дневное давление на 10 мм рт. ст.). У здоровых лиц в норме происходит ночное снижение АД на 10-22% (группа dipper) по сравнению с уровнем дневного АД. Недостаточным снижением АД в ночное время считается уменьшение менее чем 10% (группа non-dipper), отсутствие снижения АД в ночное время или его повышение относится к устойчивому повышению АД в ночное время (группа night-peaker), к чрезмерному снижению ночного АД относится уменьшение более чем на 20% (группа оver-dipper). Как показывают исследования, 73,5% пациентов с СД 2-го типа имеют недостаточную степень снижения ночного артериального давления (группа non-dipper), у 11% ночное давление превышает дневное (night-piker) [1]. При этом в исследовании PIUMO было выявлено, что отсутствие ночного снижения артериального давления приводит к значимому увеличению сердечно-сосудистой смертности [1]. Схожие данные были получены и в Охасамском исследовании [9]: относительный риск сердечно-сосудистой смертности при отсутствии ночного снижения артериального давления у нормотоников повышается в 2,78 раза, а у гипертоников в 6,27 раза. При нормальном профиле артериального давления у нормотоников относительный риск составляет 1,0, а у гипертоников 1,92. Таким образом, относительный риск сердечно-сосудистой смертности у нормотоников при нарушении суточ-

ного профиля артериального давления даже выше, чем у гипертоников при сохранном суточном ритме. Отсутствие ночного снижения артериального давления также приводит к дополнительному поражению почек. В исследовании у пациентов с гипертонической болезнью сердца пациенты с суточным профилем non-dipper имели достоверно большее снижение клиренса креатинина и повышение экскреции белка с мочой через 3 года наблюдений по сравнению с пациентами с сохранным суточным профилем [10]. Недостаточное снижение артериального давления увеличивает риск и цереброваскулярных осложнений [11]. В настоящее время существует несколько гипотез о возможных причинах нарушения суточного профиля. В некоторых исследованиях была выявлена взаимосвязь атеросклеротического поражения сосудов и нарушения суточного профиля артериального давления. Но не совсем ясно, что является причиной, а что следствием. С одной стороны, ночная гипертензия усугубляет поражение органов-мишеней при гипертонической болезни, но с другой — атеросклероз приводит к нарушению барорефлекторной чувствительности в зоне каро-тидного синуса, что может быть причиной нарушения суточного профиля артериального давления. Так, по данным исследования Зелвеян П.А с соавт., увеличение толщины интима-медиа отмечалось у 30% с профилем non-dipper и только у 9% при профиле dipper. В нескольких работах отмечалась связь недостаточного ночного снижения артериального давления с дисбалансом вегетативной нервной системы (повышение активности симпатического отдела и снижение парасимпатического) 12. Возможный механизм данных изменений: прямое вазо-констрикторное действие гиперсимпатикотонии или опосредованно через увеличение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы во время сна. Так, по результатам исследования N. Frizina с соавт., у non-dipper отмечается недостаточное повышение парасимпатической нервной системы в ночное время. В японском исследовании было установлено, что степень ночного снижения артериального давления зависит от уровня норадреналина днем. В работе DeyneLi c соавт. была выявлена обратная корреляционная связь повышения дисперсии QT со степенью снижения ДАД ночью. На основании чего авторы сделали выводы, что недостаточное снижение АД в ночные часы может служить ранним маркером кардиоваскулярной формы автономной полинейропатии [15]. Поэтому при ее выявлении всем пациентам рекомендовано проведение суточного мони-торирования артериального давления с целью исключения нарушения суточного ритма АД, скрытой гипертен-зии. Нами была установлена достоверная связь между ночным систолическим артериальным давлением и количеством желудочковых нарушений ритма (r = 0,45, p = 0,02), что отражает влияние нарушенного суточного профиля АД на развитие аритмий. Недостаточное ночное снижение АД также увеличивает риск ишемических событий. У пациентов с эпизодами ишемии суточный индекс (отношение дневного и ночного артериального давления) был достоверно ниже, чем у пациентов без

ишемии миокарда: суточный индекс САД при ишемии составил 3,54 ± 5,65 против 9,3 ± 3,75 мм рт. ст. (p = 0,02). Взаимосвязь суточного индекса САД с частотой и длительностью ишемии подтверждает полученная корреляционная достоверная обратная связь с частотой (r = -0,27, p = 0,06) и длительностью ишемии (r = -0,34, p = 0,02). Полученные данные свидетельствуют о необходимости оценки суточного профиля артериального давления у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с целью увеличения эффективности терапии. Важным компонентом в определении особенностей артериальной гипертензии является также оценка утреннего подъема АД. С утренним подъемом артериального давления связывают развитие острых сердечно-сосудистых катастроф, большинство из которых приходится именно на ранний утренний период. При изучении 557 историй болезней больных, перенесших инсульт, отмечено, что максимальное количество случаев происходило между 10 и 12 ч, чуть реже между 4-6 ч утра. По результатам Ohasama-исследования получены прямые доказательства патологической роли утреннего подъема АД в увеличении смертности от сердечно-сосудистых причин на фоне АГ. Этот факт был установлен при длительном (более 10 лет) наблюдении за более чем 1 200 больными с АГ среднего и пожилого возраста. Значение утреннего подъема определяется в период с 4 до 10 ч утра по формулам:

где САЛ — максимальное и САД . — минимальное

систолическое артериальное давление.

где ДАДт,„ — максимальное и ДАД • — минимальное диа-

столическое артериальное давление.

Для наиболее точного представления об утреннем пике АД дополнительно рассчитывается скорость утреннего подъема (СУП)по формуле:

СУП = (^max — ^min) / (время АД^ — время АДМиН)

Недостаточное ночное снижение АД увеличивает риск ишемических событий. У пациентов с эпизодами ишемии суточный индекс (отношение дневного и ночного артериального давления) был достоверно ниже, чем у пациентов без ишемии миокарда

В норме скорость утреннего подъема не должна превышать 10 мм рт. ст. в час. Причиной избыточного утреннего подъема считается нарушение нейрогуморальной активности, прежде всего повышение активности симпатической нервной системы, что ведет к повышению сосудистого тонуса, в особенности в утренние часы.

Помимо средних величин АД, важными показателями, влияющими на прогноз, являются вариабельность систо-

лического и диастолического АД, что наглядно продемонстрировали результаты исследования ASCOT. По данным этого исследования было выявлено неблагоприятное влияние вариабельности артериального давления, которую можно оценивать как достоверный предиктор развития инсульта и инфаркта независимо от среднего уровня артериального давления, возраста, пола.

Под вариабельностью артериального давления принято понимать колебания артериального давления. Оценивается вариабельность артериального давления как стандартное отклонение от среднего значения за каждый период суток отдельно для систолического и диа-столического артериального давления. За норму принималось стандартное отклонение систолического артериального давления (АД ST сист) днем менее 15 мм рт. ст., ночью 14,5 мм рт. ст. Стандартное отклонение диастоличе-ского артериального давления (АД ST диаст) днем менее 13 мм рт. ст. и ночью менее 11 мм рт. ст.

По данным исследования было выявлено неблагоприятное влияние вариабельности артериального давления, которую можно оценивать как достоверный предиктор развития инсульта и инфаркта независимо от среднего уровня артериального давления, возраста, пола

Увеличение вариабельности артериального давления повышает риск поражения органов-мишеней. Так, гипертрофия миокарда левого желудочка у пациентов с нормальной вариабельностью давления в течение суток встречается примерно в 25% случаев, а у пациентов с повышенной вариабельностью — в 50%. Наблюдается взаимосвязь и с поражением сосудов. Атеросклероз сонных артерий, по данным УЗИ, выявлялся у одного из пяти пациентов с артериальной гипертонией и нормальной вариабельностью давления в течение суток, при этом у пациентов с повышенной вариабельностью АД в четырех из пяти случаев определялось либо утолщение комплекса интима-медиа, либо атеросклеротическая бляшка.

Связь вариабельности АД с сосудистыми изменениями обусловлена различными причинами. Было показано, в частности, что высокая вариабельность АД способствует развитию эндотелиальной дисфункции, т. к. при суточном мониторинге артериального давления (СМАД) у таких пациентов с высокой вариабельностью АД выявлялись более выраженные нарушения функции эндотелия по сравнению с пациентами с нормальной вариабельностью. Существует предположение, что повышение вариабельности АД вызывает эндотелиальную дисфункцию вследствие подавления продукции оксида азота и влияния на интиму сосудов, что, в свою очередь, может приводить к атерогенезу [16]. Предполагается также, что высокая вариабельность АД и значительный утренний подъем АД могут способствовать повышению агрегации тромбоцитов, что, безусловно, влияет на риск возникновения

тромботических осложнений [18]. В нашем исследовании было установлено, что высокая вариабельность АД повышает риск развития желудочковых нарушений ритма (r = 0,403, p = 0,007).

Итак, результаты приведенных исследований наглядно демонстрируют, что для полноценного контроля за артериальным давлением необходимо определение суточного ритма АД, ночных гипо- и гипертензий.

ЛЕЧЕНИЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ

Нужно отметить, что в настоящий момент существуют четкие доказательства, что снижение артериального давления приводит к уменьшению числа сердечно-сосудистых событий 20. По последним рекомендациям начало гипотензивной терапии показано всем пациентам с АГ 2-й и 3-й степени вне зависимости от сердечнососудистого риска и пациентам с АГ 1-й степени в сочетании с сахарным диабетом, поражением органов-мишеней и в случае, если изменение образа жизни не привело к снижению цифр давления. При этом выбор целевых значений артериального давления может отличаться у различных категорий пациентов. По данным UKPDS, жесткий контроль (среднее АД 144/82) по сравнению с менее жестким (среднее АД 154/87) уменьшал частоту сердечно-сосудистых событий на 24%. Bangalore et al. провели метаанализ 13 исследований с общим числом пациентов 37 736 с СД, НТГ или высокой ГП натощак, которые в группе интенсивного лечения имели систолическое АД ^ 135 мм рт. ст., а в стандартной ^ 140 мм рт. ст. Более интенсивный контроль был связан с 10%-ным снижением общей смертности (95% ДИ 0,83-0,98), снижением инсультов на 17%, однако повышением серьезных побочных эффектов на 20%. Систолическое АД ^ 130 мм рт. ст. было связано с более выраженным снижением инсультов, но не влияло на другие сердечно-сосудистые события. Следует учитывать, что более выраженное снижение может быть связано с более высоким риском серьезных побочных явлений, особенно у пожилых пациентов с более долгим течением СД 2-го типа. Поэтому риски и польза интенсивного снижения АД должны быть оценены индивидуально.

При определении гипотензивной терапии нужно помнить, что в настоящий момент нет доказательств приоритета одних групп гипотензивных препаратов над другими, что демонстрируют проведенные метаанализы [21, 22]. Однако при выборе фармакотерапии для конкретного пациента необходимо учитывать сопутствующие заболевания, чтобы индивидуализировать терапию. У пациентов с ишемической болезнью сердца, особенно после перенесенного инфаркта миокарда, препаратами первой линии являются p-адреноблокаторы, преимущество которых в данной клинической ситуации было доказано исследованиями [23], а препаратами второй линии являются ингибиторы АПФ. При наличии у пациента стенокардии в первую очередь необходимо назначить либо Р-блокаторы, либо антагонисты кальция. В случае наличия у пациентов сердечной недостаточности доказана эффек-

тивность диуретиков, р-блокаторов, ингибиторов АПФ, при этом антагонисты кальция уступают по эффективности [24]. Гипертрофия левого желудочка увеличивает сердечно-сосудистый риск, особенно концентрическая форма — на 20% [25]. Нужно напомнить, что по имеющимся данным уменьшение гипертрофии связано в первую очередь с уровнем снижения артериального давления. Но, как показали исследования, ингибиторы АПФ и блокаторы кальциевых каналов оказывают более выраженное влияние по сравнению с р-адреноблокаторами при одинако-

вом гипотензивном эффекте [26]. Атеросклероз сонных артерий по имеющимся данным в большей степени замедляют антагонисты кальциевых рецепторов, что делает их более предпочтительными в профилактике инсультов по сравнению с другими группами препаратов [27, 28]. При хронической болезни почек для снижения протеину-рии рекомендовано назначение ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов к ангиотензину, которые по результатам исследований в большей степени снижают протеинурию, чем препараты других групп [29, 30].

1. Боровков Н.Н., Сидоров Н.В. Взаимосвязь показателей суточного профиля артериального давления и вариабельности ритма сердца у больных с артериальной гипертензией с инсулиннезависисмым сахарным диабетом. Клинич. Медицина, 2002, 7: 19-21.

2. Schmider R, Rockstroh J, Aepferbacher F. Gender-specific cardiovascular adaption due to circadi-an blood pressure variations in essential hypertension. Am J Hypertens, 1995, 8: 1160-1226.

3. Liao D, Arnett DK, Tyroler HA, Riley WA, Chambless LE, Szklo M, Heiss G. Arterial stiffness and the development of hypertension. The ARIC study. Hypertension, 1999, 34(2): 201-6.

4. Bouret SG. Crossing the border: developmental regulation of leptin transport to the brain. Endocrinology, 2008, 149(3): 875-6. doi: 10.1210/en.2007-1698.

5. Bautista R, Manning R, Martinez F, Avila-Casado Mdel C, Soto V, Medina A, Escalante B. Angiotensin II-dependent increased expression of Na+-glucose cotransporter in hypertension. Am J Physiol Renal Physiol., 2004, 286(1): 12733. Epub 2003 Sep 23.

6. Ivanes F, Susen S, Mouquet F, Pigny P, Cuilleret F, Sautière K, Collet JP, Beygui F, Hennache B, Ennezat PV, Juthier F, Richard F, Dallongeville J, Hillaert MA, Doevendans PA, Jude B, Bertrand M, Montalescot G, Van Belle E. Aldosterone, mortality, and acute ischaemic events in coronary artery disease patients outside the setting of acute myocardial infarction or heart failure. Eur Heart J., 2012, 33(2): 191-202. doi: 10.1093/ eurheartj/ehr176. Epub 2011 Jun 30.

7. Pitt B, Remme W, Zannad F, Neaton J, Martinez F, Roniker B, Bittman R, Hurley S, Kleiman J, Gatlin M. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study Investigators. N Engl J Med., 2003, 3, 348(14): 1309-21. Epub 2003 Mar 31.

8. Grassi G, Facchini A, Trevano FQ, Dell’Oro R, Arenare F, Tana F, Bolla G, Monzani A, Robuschi M. Obstructive sleep apnea-dependent and -independent adrenergic activation in obesity. Mancia Hypertension., 2005, 46(2): 321-5. Epub 2005 Jun 27.

9. Schmider R, Rockstroh J, Aepferbacher F. Gender-specific cardiovascular adaption due to circadian blood pressure variations in essential hypertension. Am J Hypertens, 1995, 8: 11601226.

10. Ohkubo T, Imai Y, Tsuji I. Relation between nocturnal decline in bLood pressure and mortality. The Ohasama Study. Am J Hypertens., 1997,10: 1201-1207.

11. Timio M, Venanzi S, LoLLyS, Lippi G. Non-dipper» hypertensive patients and progressive renal infsufficiency: a 3 year Longitudinal study. Clin. Nephrol., 1995, 43: 382-387.

12. Sander D, Winbeck K, KLingeLhofer J, et aL. Extent of cerebraL white matter Lesions is reLated to changes bLood pressure rhythmicity. Arch Neurol., 2000, 9: 1302-1307.

13. Nakano S, Fukuda M. Reversed circadian bLood pressure rhythm is associated with occurrence of both fataL and non-fataL vascuLar events in NIDDM subjects. Diabetes, 1998, 47: 1501-1506.

14. SpaLone V, Bernardi L, Ricrdi L et aL. ReLationship between the circadian rhythms of bLood pressure and sympathjvagaL in diabetic autonomic neuropathy. Diabetes, 1993, 42: 1745-1752.

15. SpaLone V, MaieLLo MR, Cicconetti E, Menzinger G. Autonomic neuropathy and cardiovascuLar risk factors in insuLin-dependet and non insu-Lin-dependet diabetes. Diabetes Res Clin Pract, 1997, 34, 3: 169-179.

16. QT dispersion in type 2 diabetes patients with aLtered diurnaL bLood pressure rhythm. Diabetes Obes Metab., 2005, 7(2): 136-143.

17. Александров А.А., Ядрихинская М.Н., Кухаренко С.С. Мерцательная аритмия: новый лик сахарного диабета в XXI веке. Сахарный диабет, 2011,1:53-60.

18. Brittton КА , Gaziano JM, Djousse L. NormaL systoLic bLood pressure and risk of heart faiLure in USmaLe physicians . Eur J Heart Fail, 2009, 11: 1129-1134.

19. KaLaitzidis RG, Bakris GL. Prehypertension: is it reLevant for nephroLogists? Kidney Int 2010; 77:194-200.

20. Conroy RM, PyoraLa K, FitzgeraLd AP et aL. Estimation of ten-year risk of fataL cardiovascuLar disease in Europa: the SCORE project. Eur. heart J., 2003, 24: 987-1003.

21. Law MR, Morris JK, WaLd NJ. Use of bLood pressure Lowering drugs in the prevention of cardiovascuLar disease: meta-anaLysis of 147 randomised triaLs in the context ofexpectations from prospective epidemioLogicaL studies. BMJ, 2009, 338: b1665.

22. Verdecchia P, ReboLdi G, AngeLi F, Gattobigio R, BentivogLio M, Thijs L, et aL. Angiotensin-Con-verting Enzyme Inhibitorsand CaLcium ChanneL BLockers for Coronary Heart Diseaseand Stroke Prevention. Hypertension 2005; 46:386-392.

23. Schmieder RE, HiLgers KF, SchLaich MP, Schmidt BM. Renin-angiotensin system andcardiovascu-Lar risk. Lancet, 2007, 369: 1208-1219.

24. Kunz R, Friedrich C, Wolbers M, Mann JF. Metaanalysis: effect of monotherapy and combination therapy with inhibitors of the rennin angi-otensin system on proteinuria in renaldisease. Ann Intern Med, 2008, 148: 30-48.

25. Zanchetti A, Hennig M, Hollweck R, Bond G, Tang R, Cuspidi C, et al. Baseline values but nottreatment-induced changes in carotid inti-mamediathickness predict incidentcardiovas-cular events in treated hypertensive patients: findings in the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA). Circulation, 2009, 120: 1084-1090.

26. ALLHAT officers and co-ordinators for the ALLHAT collaborative research group. The antihypertensive and lipid lowering treatment to prevent heart attack trial. Major outcomes-in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomized to pravastatin vsusual care: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart AttackTrial (ALLHAT-LLT). JAMA, 2002; 288:2998-3007.

27. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM Jr, Kastelein JJ, et al., JUPITERStudy Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevatedC-reactive protein. N Engl J Med, 2008, 359: 2195-2207.

28. Cassis LA, Lynch KR, Peach MJ. Localization of angiotensinogen messenger RNA in rat aorta. Circ Res., 1988, 62: 1259-12.

29. Saye JA, Ragsdale NV, Carey RM, Peach MJ. Localization of angiotensin peptide-forming enzymes of 3T3-F442A adipocytes. Am J Physiol., 1993, 264(6 pt 1): 1570-1576.

30. Shenoy U, Cassis L. Characterization of renin activity in brown adipose tissue. Am J Physiol., 1997, 272(3 pt 1): 989-999.

31. Sacks DB, Arnold M, Bakris GL, Bruns DE, Horvath AR, Kirkman MS, et al. Position statement executive summary: Guidelines and recommendations for laboratory analysis in the diagnosis and management of diabetes melli-tus. Diabetes Care, 2011, 34: 1419-23.

32. Freckmann G, Schmid C, Baumstark A, Pleus S, Link M, Haug C. System Accuracy Evaluation of 43 Blood Glucose Monitoring Systems for Self-Monitoring of Blood Glucose according to DIN EN ISO 15197. J Diabetes Sci Technol., 2012, 6: 1060-75.

33. Raine CH, 3rd, Schrock LE, Edelman SV, Mudaliar SRD, Zhong W, Proud LJ, et al. Significant insulin dose errors may occur if blood glucose results are obtained from miscoded meters. J Diabetes Sci Technol., 2007, 1: 205-10.

источник

Антигипертензивные препараты

Число больных

Изменения, %