Аутоиммунный гепатит при сахарном диабете

Аутоиммунный гепатит – это прогрессирующее хроническое воспаление печени, протекающее с признаками перипортального или более обширного поражения и наличием аутоантител к печеночным клеткам. Клинические проявления включают астеновегетативные расстройства, желтуху, боли в правом подреберье, кожные сыпи, гепатомегалию и спленомегалию, аменорею у женщин, гинекомастию – у мужчин. Диагностика основывается на серологическом выявлении антинуклеарных антител (ANA), тканевых антител к гладкой мускулатуре (SMA), антител к микросомам печени и почек и др., гипергаммаглобулинемии, увеличения титра IgG, а также данных биопсии печени. Основу лечения составляет иммуносупрессивная терапия глюкокортикостероидами.

В структуре хронических гепатитов в современной гастроэнтерологии на долю аутоиммунного поражения печени приходится 10-20% случаев у взрослых и 2% — у детей. Женщины заболевают аутоиммунным гепатитом в 8 раз чаще, чем мужчины. Первый возрастной пик заболеваемости приходится на возраст до 30 лет, второй – на период постменопаузы. Течение аутоиммунного гепатита носит быстропрогрессирующий характер, при котором довольно рано развивается цирроз печени, портальная гипертензия и печеночная недостаточность, ведущая к гибели пациентов.

Вопросы этиологии аутоиммунного гепатита изучены недостаточно. Считается, что в основе развития аутоиммунного гепатита лежит сцепленность с определенными антигенами главного комплекса гистосовместимости (HLA человека) — аллелями DR3 или DR4, выявляющаяся у 80-85% пациентов. Предположительными триггерными факторами, запускающими аутоиммунные реакции у генетически предрасположенных индивидуумов, могут выступать вирусы Эпштейна–Барр, гепатитов (А, В, С), кори, герпеса (HSV-1 и HHV-6), а также некоторые лекарственные препараты (например, интерферон). Более чем у трети пациентов с аутоиммунным гепатитом выявляются и другие аутоиммунные синдромы – тиреоидит, болезнь Грейвса, синовит, язвенный колит, болезнь Шегрена и др.

Основу патогенеза аутоиммунного гепатита составляет дефицит иммунорегуляции: снижение субпопуляции Т-супрессорных лимфоцитов, что приводит к неуправляемому синтезу В-клетками IgG и разрушению мембран клеток печени – гепатоцитов, появлению характерных сывороточных антител (ANA, SMA, анти-LKM-l).

В зависимости от образующихся антител различают аутоиммунный гепатит I (анти-ANA, анти-SMA позитивный), II (анти-LKM-l позитивный) и III (анти-SLA позитивный) типов. Каждый из выделяемых типов заболевания характеризуется своеобразным серологическим профилем, особенностями течения, откликом на иммуносупрессивную терапию и прогнозом.

• I тип. Протекает с образованием и циркуляцией в крови антинуклеарных антител (ANA) – у 70-80% пациентов; антигладкомышечных антител (SMA) у 50-70% больных; антител к цитоплазме нейтрофилов (pANCA). Аутоиммунный гепатит I типа чаще развивается в возрасте от 10 до 20 лет и после 50 лет. Характеризуется хорошим откликом на иммуносупрессивную терапию, возможностью достижения стойкой ремиссии в 20% случаев даже после отмены кортикостероидов. При отсутствии лечения в течение 3 лет формируется цирроз печени.
• II тип. В крови у 100% пациентов присутствуют антитела к микросомам печени и почек 1-го типа (анти-LKM-l). Данная форма заболевания развивается в 10-15% случаях аутоиммунного гепатита, преимущественно в детском возрасте и характеризуется высокой биохимической активностью. Аутоиммунный гепатит II типа более резистентен к иммуносупрессии; при отмене препаратов часто наступает рецидив; цирроз печени развивается в 2 раза чаще, чем при аутоиммунном гепатите I типа.
• III тип. Образуются антитела к растворимому печеночному и печеночио-панкреатическому антигену (анти-SLA и анти-LP). Довольно часто при этом типе выявляются ASMA, ревматоидный фактор, антимитохондриальные антитела (АМА), антитела к антигенам печеночной мембраны (антиLMA).

К вариантам атипичного аутоиммунного гепатита относят перекрестные синдромы, включающие также признаки первичного билиарного цирроза, первичного склерозирующего холангита, хронического вирусного гепатита.

В большинстве случаев патология манифестирует внезапно и в клинических проявлениях не отличается от острого гепатита. Вначале протекает с выраженной слабостью, отсутствием аппетита, интенсивной желтухой, появлением темной мочи. Затем в течение нескольких месяцев разворачивается клиника аутоиммунного гепатита. Реже начало заболевания постепенное; в этом случае преобладают астеновегетативные расстройства, недомогание, тяжесть и боли в правом подреберье, незначительная желтуха. У части пациентов аутоиммунный гепатит начинается с лихорадки и внепеченочных проявлений.

Период развернутых симптомов аутоиммунного гепатита включает выраженную слабость, чувство тяжести и боли в правом подреберье, тошноту, кожный зуд, лимфаденопатию. Для аутоиммунного гепатита характерны непостоянная, усиливающаяся в периоды обострений желтуха, увеличение печени (гепатомегалия) и селезенки (спленомегалия). У трети женщин при аутоиммунном гепатите развивается аменорея, гирсутизм; у мальчиков может наблюдаться гинекомастия. Типичны кожные реакции: капиллярит, пальмарная и волчаночноподобная эритема, пурпура, акне, телеангиэктазии на коже лица, шеи и рук. В периоды обострений аутоиммунного гепатита могу наблюдаться явления преходящего асцита.

К системным проявлениям аутоиммунного гепатита относится рецидивирующий мигрирующий полиартрит, затрагивающий крупные суставы, но не приводящий к их деформации. Достаточно часто аутоиммунный гепатит протекает в сочетании с язвенным колитом, миокардитом, плевритом, перикардитом, гломерулонефритом, тиреоидитом, витилиго, инсулинозависимым сахарным диабетом, иридоциклитом, синдромом Шегрена, синдромом Кушинга, фиброзирующим альвеолитом, гемолитической анемией.

Аутоиммунный гепатит диагностируется в ходе консультации гепатолога или гастроэнтеролога. Критериями патологии служат серологические, биохимические и гистологические маркеры. Согласно международным критериям, об аутоиммунном гепатите можно говорить в случае, если:

• в анамнезе отсутствуют гемотрансфузии, прием гепатотоксичных препаратов, злоупотребление алкоголем;
• в крови не обнаруживаются маркеры активной вирусной инфекции (гепатитов А, В, С и др.);
• уровень γ-глобулинов и IgG превышает нормальные показатели в 1,5 и более раза;
• значительно повышена активность АсТ, АлТ;
• титры антител (SMA, ANA и LKM-1) для взрослых выше 1:80; для детей выше 1: 20.

Биопсия печени с морфологическим исследованием образца тканей позволяет выявить картину хронического гепатита с признаками выраженной активности. Гистологическими признаками аутоиммунного гепатита служат мостовидные или ступенчатые некрозы паренхимы, лимфоидная инфильтрация с обилием плазматических клеток. Инструментальные исследования (УЗИ печени, МРТ печени и др.) при аутоиммунном гепатите не имеют самостоятельного диагностического значения.

Патогенетическая терапия заболевания заключается в проведении иммуносупрессивной терапии глюкокортикостероидами. Такой подход позволяет снизить активность патологических процессов в печени: повысить активность Т-супрессоров, уменьшить интенсивность аутоиммунных реакций, разрушающих гепатоциты.

Обычно иммуносупрессивная терапия при аутоиммунном гепатите проводится преднизолоном или метилпреднизолоном в начальной суточной дозе 60 мг (1-ю неделю), 40 мг (2-ю неделю), 30 мг (3-4-ю недели) со снижением до 20 мг в качестве поддерживающей дозы. Уменьшение суточной дозировки проводят медленно, учитывая активность клинического течения и уровень сывороточных маркеров. Поддерживающую дозу пациент должен принимать до полной нормализации клинико-лабораторных и гистологических показателей. Лечение аутоиммунного гепатита может продолжаться от 6 месяцев до 2-х лет, а иногда и на протяжении всей жизни.

При неэффективности монотерапии возможно введение в схему лечения аутоиммунного гепатита азатиоприна, хлорохина, циклоспорина. В случае неэффективности иммуносупрессивного лечения аутоиммунного гепатита в течение 4-х лет, множественных рецидивах, побочных эффектах терапии ставится вопрос и трансплантации печени.

При отсутствии лечения аутоиммунного гепатита заболевание неуклонно прогрессирует; спонтанные ремиссии не наступают. Исходом аутоиммунного гепатита служит цирроз печени и печеночная недостаточность; 5-летняя выживаемость не превышает 50%. С помощью своевременной и четко проводимой терапии удается достичь ремиссии у большинства пациентов; при этом выживаемость в течение 20 лет составляет более 80%. Трансплантация печени дает результаты, сопоставимые с лекарственно достигнутой ремиссией, 5-летний прогноз благоприятен у 90% пациентов.

При аутоиммунном гепатите возможна лишь вторичная профилактика, включающая регулярное наблюдение гастроэнтеролога (гепатолога), контроль активности печеночных ферментов, содержания γ-глобулинов, аутоантител для своевременного усиления или возобновления терапии. Пациентам с аутоиммунным гепатитом рекомендуется щадящий режим с ограничением эмоциональных и физических нагрузок, соблюдение диеты, отвод от профилактической вакцинации, ограничение приема лекарственных препаратов.

источник

Аутоиммунный гепатит — это заболевание, характеризующееся хроническим воспалением печени, которое поддерживается аутоиммунным процессом, но причина которого до сих пор неизвестна.

Это часто затрагивает людей, у которых уже есть сопутствующее аутоиммунное заболевание, такое как:

Основными признаками являются симптомы, типичные для хронического гепатита, хотя в 30% случаев патология может протекать бессимптомно (т.е. без клинических признаков и/или симптомов):

В долгосрочной перспективе, если эффективная терапия не будет организована быстро, будет развиваться цирроз печени с картиной печеночной недостаточности.

Диагноз основывается на анамнезе и физикальном осмотре с помощью лабораторных анализов и визуализационных исследований (ультразвуковое исследование, компьютерная томография и магнитно-резонансная томография); 30% пациентов имеют картину цирроза печени на момент постановки диагноза.

Лечение аутоиммунного гепатита основано на назначении кортикостероидов и иммунодепрессантов, таких как кортизон и азатиоприн, с продолжительностью лечения до 2 лет. В 80% случаев происходит полное выздоровление, и лишь в редких случаях необходима трансплантация печени: прогноз становится отрицательным при форме II типа, которая в основном поражает детей, при невосприимчивых к лечению формах и на последних стадиях цирроза, с картиной хронической печеночной недостаточности.

Больше всего данным гепатитом страдают молодые женщины с соотношением примерно 3: 1 к мужчинам. Иногда она возникает даже в детстве или у пожилых людей после 65 лет.

В целом аутоиммунный гепатит затрагивает 1 из 1000 человек, без этнических или географических различий.

Исследователи обнаружили существование генетической предрасположенности, характеризующейся ассоциацией HLA-DR3 и HLA-DR4; однако, единственного генетического компонента недостаточно, чтобы оправдать появление воспаления, которое запускается аутоиммунной атакой антител против клеток печени, вызванными одним или несколькими внешними факторами, такими как:

• предыдущие инфекции:
  • корь;
  • вирусный гепатит;
  • цитомегаловирус (цитомегаловирусная инфекция);
  • вирус Эпштейна – Барр (этиологический агент мононуклеоза);
• прием препаратов (например, аторвастатин, миноциклин, тразодон).

Механизм, лежащий в основе этой аутоиммунной атаки, представляет собой так называемую «молекулярную мимикрию»: некоторые вирусные или фармакологические антигены сходны с таковыми у нормальных гепатоцитов; антитела, которые вырабатываются против этих антигенов, распознают клетки печени как чужие и атакуют их, вызывая воспалительный процесс, который приводит к гепатиту.

В медицине различают два варианта аутоиммунного гепатита:

• аутоиммунный гепатит I типа: представляет 75% от общего числа случаев. Он характеризуется наличием антител против АНА (против ядра) и SMA (против гладких мышц). Она может начаться в любом возрасте, особенно в молодом возрасте с 30 лет. Довольно хорошо поддается лечению, почти всегда полностью лечится;
• аутоиммунный гепатит II типа: представляет 25% случаев с наличием антител против KLM (печеночных и почечных антимикросом) и антицитозола. Эта форма встречается в основном у детей с более тяжелой клинической картиной, молниеносным началом и довольно быстрой эволюцией к циррозу. Плохо реагирует на лечение, протекает с различными рецидивами и с необходимостью длительной терапии, которое длится в течение многих лет, вплоть до необходимости пересадки печени.

Аутоиммунный гепатит часто ассоциируется с другими аутоиммунными заболеваниями, включая:

Клиническая картина схожа с хроническим гепатитом:

• лихорадка;
• желтуха;
• тошнота и рвота;
• гепатомегалия (увеличение печени);
• головная боль.

Со временем, при отсутствии диагноза и относительного лечения, могут появиться:

• потеря аппетита с прогрессивным похудением;
• аменорея у женщин (отсутствие менструального цикла в течение нескольких месяцев);
• другие типичные симптомы явного цирроза.

Цирроз — это заболевание печени, при котором происходит разрушение гепатоцитов и образование фиброзной рубцовой ткани, которая заменяет здоровую паренхиму печени. Затем следует прогрессирующая картина печеночной недостаточности с довольно серьезными симптомами, такими как:

• желтуха (желтоватая окраска кожи, слизистых оболочек и глаз);
• асцит (выпот жидкости внутри брюшной полости со значительным вздутием живота);
• изменение показателей функции печени (например, трансаминаз);
• печеночная энцефалопатия (одна из форм заболеваний головного мозга с неврологическими симптомами, такими как:
  • умственная путаница;
  • изменение сознания и поведения;
  • кома;)
• кровохарканье из-за разрыва варикозно-расширенных вен пищевода (выделения крови изо рта),
• портальная гипертензия (повышение артериального давления в воротной вене, после цирроза).

Следует помнить, что до 30% случаев аутоиммунного гепатита не показывают каких-либо поразительных симптомов, которые ухудшают прогноз, так как он диагностируется поздно, с наличием цирроза и меньшей реакцией на терапию.

Диагностический путь начинается с анамнеза: врач обращается к пациенту с просьбой предоставить информацию о появлении первых признаков, их характера и наличии любых сопутствующих патологий.

При физикальном обследование выявляются типичные симптомы и признаки гепатита.

Лабораторные исследования в большинстве случаев позволяют поставить достоверный диагноз, исключая другие причины гепатита. У больных пациентов в основном обнаруживаются следующие признаки указывающие на данный тип гепатита:

• высокий уровень трансаминазы;
• увеличение γ-глобулинов, в ущерб IgG;
• наличие специфических аутоантител, ANA, анти-SMA, анти-LKM, анти-LC1,…

Тем не менее, 10% пациентов не имеют положительных антител.

Визуальные исследования (ультразвуковое исследование печени, компьютерная томография и магнитно-резонансная томография) полезны для оценки тяжести повреждения печени и для исключения других болезней печени, имеющих одинаковую клиническую картину.

В случае диагностических сомнений и до начала терапии может быть необходимым проведение биопсии печени, инвазивное исследование, которое, однако, позволяет диагностировать заболевание с гистологической точки зрения и оценить степень повреждения печени (с описанием того, на какой стадии цирроза печени) у пациента.

Лечение этой формы гепатита направлено на отключение аутоиммунного воспалительного процесса, предотвращение прогрессирования повреждения и возникновения цирроза.

Медикаментозная терапия основана на использовании:

• Кортикостероидов: снижают воспалительный процесс и активность иммунной системы. Используются кортизон и его самые мощные синтетические производные: преднизон, метилпреднизолон и бетаметазон.
• Иммунодепрессанты: очень эффективно блокируют выработку аутоантител, что приводит к временной иммуносупрессии. Из иммуносупрессивных препаратов в основном используется азатиоприн.

В зависимости от тяжести клинической картины лечение может длиться даже дольше 2 лет, особенно при форме II типа.

Трансплантация печени показана пациентам, которые не реагируют на лечение аутоиммунного гепатита лекарственными препаратами, и имеют достоверную картину цирроза печени. Однако в 40% случаев заболевание повторяется с рецидивами даже после трансплантации печени.

Если не лечить аутоиммунный гепатит, то патология будет регрессировать, вызывая следующие осложнения:

• цирроз печени (тяжелое патологическое состояние, при котором гибнут ткани печени);
• печеночная недостаточность (клинический синдром, который развивается при нарушении функций печени);
• рак печени;
• портальная гипертензия (повышение артериального давления в воротной вене);
• гемолитическая анемия (заболевание, при котором продолжительность жизни эритроцитов уменьшается);
• язвенный колит (воспаление толстого кишечника);
• миокардит сердца (воспаление миокарда);
• ревматоидный артрит (заболевание, которое ведет к искривлению суставов);
• кожный васкулит (воспалительный процесс в мелких артериях по кожей).

Прогноз аутоиммунного гепатита зависит от своевременности и адекватности терапии. При отсутствии терапии прогноз не самый благоприятный – летальность в течение 5 лет достигает 50%. При правильной современной терапии этот показатель падает до 20%.

Увы, аутоиммунный гепатит, не та болезнь, что можно предотвратить. При данном виде гепатита возможна только вторичная профилактика, состоящая из регулярных посещений гастроэнтеролога и постоянном контроле уровня антител, иммуноглобулинов и активности ферментов печени.

Больным с данным заболеванием рекомендуется соблюдать щадящий режим и диету, ограничить физические и эмоциональные нагрузки, отказаться от профилактической вакцинации, ограничить приём различных непрописанных врачом лекарственных препаратов.

источник

Аутоиммунный гепатит — заболевание, отличающееся хроническим воспалением печени, этиология которого неизвестна. В основе болезни лежит образование аутоантител (агрессивных веществ, взаимодействующих с антигенами собственного организма), поражающих ткань печени.

Данный недуг развивается достаточно редко, встречается около 15 случаев на 100000 населения, однако в последнее время врачи отмечают рост заболеваемости. Общее число больных в России, по подсчётам специалистов, составляет около двадцати тысяч человек.

Аутоиммунный гепатит встречается чаще у женского пола, на каждого заболевшего мужчину приходится в среднем три женщины с данной патологией. Болезни подвержены люди всех возрастных групп: дети, лица среднего возраста, пожилые, однако наибольшее число больных находятся в диапазоне от 20 до 30 лет и от 50 до 70 лет.

Среди всех хронических патологий, касающихся поражений печёночной ткани, аутоиммунный гепатит встречается в 20% случаев.

Серьёзность данного заболевания состоит в том, что примерно у трети больных аутоиммунным гепатитом к моменту установления диагноза уже развивается цирроз печени.

Считается, что в основе заболевания лежит нарушение функций иммунной системы, в результате которых защитные механизмы собственного организма перестают узнавать свои клетки и ткани и начинают их атаковать, вызывая воспаление, повреждение и разрушение. Специалисты предполагают, что предпосылками для аутоагрессии иммунной системы являются:

• генетические особенности (предрасположенность к развитию иммуноопосредованных реакций);
• вирусные инфекции, в особенности те, которые поражают печёночную ткань;
• частое бесконтрольное использование лекарственных средств;
• неблагоприятные факторы окружающей среды.

Несмотря на наличие этих теорий и предположений, официальных и достоверных причин развития аутоиммунного гепатита в настоящее время не установлено.

Исходя из выявленных серологических маркеров, специалисты выделяют два типа аутоиммунного гепатита:

• первый тип отличается наличием в сыворотке крови АNА и SMA (аутоантитела); до 80% больных имеют именно этот тип, причём 70% из них — лица женского пола;
• второй тип характеризуется появлением в сыворотке крови анти-LKM-1 и/или анти-LC1 и/или анти-LC3 аутоантител; до 95% всех больных — дети.

Клинические проявления отмечают у себя примерно две трети больных, при этом пациенты акцентируют внимание на непостоянности симптомов, их периодическом появлении; редко возникают одновременно все из перечисленных:

• общая слабость, вялость, нарушение работоспособности, утомляемость;
• боли в суставах;
• повышение температуры тела;
• тяжесть и дискомфорт в правом подреберье;
• тошнота, снижение аппетита;
• кожный зуд, сыпь;
• желтушный синдром.

В случае формирования цирроза печени развиваются специфические признаки:

• «голова медузы» (расширенная венозная сеть, обнаруживаемая при осмотре живота);
• кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода (рвота с кровью);
• пальмарная эритема (покраснение ладонной поверхности кисти);
• увеличение размеров селезёнки;
• асцит (скопление свободной жидкости в брюшной полости);
• нарушение пищеварения (диарея, тошнота, вздутие живота);
• боли в животе;
• «сосудистые звёздочки» на коже;
• гинекомастия (увеличение размеров молочных желёз у мужчин);
• желтуха (желтушное окрашивание слизистых оболочек и кожного покрова вследствие увеличения содержания билирубина в крови);
• отёки нижних конечностей;
• печёночная энцефалопатия (расстройства центральной нервной системы, развивающиеся при печёночной недостаточности).

• злокачественные новообразования (гепатоцеллюлярный рак, а также опухоли внепечёночной локализации);
• цирроз печени (с возможным развитием его осложнений);
• риск увеличения заболеваемости инфекционными болезнями на фоне иммуносупрессивной терапии;
• осложнения, связанные с возникновением побочных эффектов на фоне лечения (артериальная гипертензия, повышенное тромбообразование, остеопороз, язвы желудочно-кишечного тракта, психические нарушения и многие другие).

Для дифференциальной диагностики аутоиммунного поражения печени и других гепатитов (вирусного, лекарственного, алкогольного, токсического и других), а также болезни Вильсона-Коновалова, жировой дистрофии печени и так далее должны выполняться:

1. Сбор анамнеза. Врача интересует, были ли у больного переливания крови и её компонентов, злоупотребление алкоголем, внутривенное введение наркотических средств, незащищённые случайные половые контакты, приём гепатотоксичных препаратов (вызывающих нарушения печени).
2. Общий анализ мочи (обнаруживается увеличение билирубина).
3. Выявление уровня ферритина, трансферритина и сывороточного железа крови (повышение их уровня свидетельствует о наличии гемохроматоза — накопления железа в тканях, в частности, в печени).
4. Определение уровня церулоплазмина крови (снижение выявляется при болезни Вильсона-Коновалова — нарушения обмена меди и её отложение во многих органах, в том числе и в печени, вызывая формирование цирроза).
5. Исследование мочи и кровина наличие в них меди (повышение свидетельствует о наличии болезни Вильсона-Коновалова).
6. Анализ крови на маркеры вирусных гепатитов.
7. Ультразвуковое исследование печени.
8. Компьютерная и магнитно-резонансная томография.

Лабораторные и инструментальные методы диагностики, подтверждающие наличие аутоиммунного гепатита

1. Биохимический анализ крови. Выявляются следующие изменения: повышение содержания билирубина, печёночных трансаминаз (причём отмечается увеличение преимущественно АЛТ, а не АСТ), ГГТ, иммуноглобулина G (IgG).
2. Выявление аутоантител, способных вызвать поражение печёночных клеток.
3. Гистологическое исследование биоптатов печени. Выполняется для определения патологических изменений, встречающихся при возникновении аутоиммунного гепатита.
4. Отсутствие признаков поражения печени другой этиологии.

1. Общий анализ крови (анемия, снижение количества эритроцитов, тромбоцитов, увеличение количества лейкоцитов и скорости оседания эритроцитов).
2. Биохимический анализ крови (снижение общего белка, фибриногена, протромбина, увеличение печёночных трансаминаз, билирубина, щелочной фосфатазы).
3. Фиброгастродуоденоскопия (варикозно расширенные вены пищевода, иногда — кровотечение из них).
4. Фиброэластометрия (указывает на степень фиброза (замещение нормальной ткани печени соединительной), с большой вероятностью определяет наличие цирроза).
5. Ультразвуковое исследование печени (характерно наличие признаков фиброза).
6. Компьютерная томография печени (определяет новообразования и цирроз).
7. Биопсия печени (гистологическое исследование ткани позволяет выявить очаги фиброза).
8. Копрологический анализ (креаторея — обилие непереваренного белка в кале, стеаторея — появление жира в стуле, светлый кал).

Иммуносупрессивное лечение — терапия, применяемая с целью подавления активности аутоиммунных механизмов. Обычно с целью сдерживания синтеза аутоантител используются Азатиоприн, Циклоспорин, Метотрексат, Преднизолон и другие.

• выраженное повышение печёночных трансаминаз или сочетание умеренного повышения их уровня и увеличения содержания иммуноглобулина G;
• наличие некрозов в печени (гибели участков тканей);
• интенсивность клинических проявлений.

• умеренное повышение печёночных трансаминаз и иммуноглобулина G;
• наличие перипортального гепатита;
• умеренно выраженные желтуха, боли в суставах, астения;
• наличие эмоциональной лабильности, артериальной гипертензии, сахарного диабета, остеопении, умеренное снижение числа тромбоцитов и лейкоцитов.

Показано динамическое наблюдение за состоянием больного:

• бессимптомное течение на фоне нормального или незначительно повышенного уровня АСТ и иммуноглобулина G;
• наличие неактивного цирроза или портального гепатита;
• выраженное снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов;
• психоз, переломы костей, ухудшение течения артериальной гипертензии, сахарного диабета;
• противопоказания к назначению иммуносупрессивных препаратов.

Образование: высшее, 2004 г. (ГОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет»), специальность «Лечебное дело», квалификация «Врач». 2008-2012 гг. – аспирант кафедры клинической фармакологии ГБОУ ВПО «КГМУ», кандидат медицинских наук (2013 г., специальность «фармакология, клиническая фармакология»). 2014-2015 гг. – профессиональная переподготовка, специальность «Менеджмент в образовании», ФГБОУ ВПО «КГУ».

Информация является обобщенной и предоставляется в ознакомительных целях. При первых признаках болезни обратитесь к врачу. Самолечение опасно для здоровья!

источник

Иммунолог Надежда Кнауэро патогенезе, клинике и лечении иммунного поражения печени

Аутоиммунный гепатит (АИГ) — это хроническое воспалительное заболевание печени, характеризующееся утратой иммунологической толерантности организма к тканевым антигенам [1, 2].

Впервые сведения о тяжелом поражении печени с выраженной желтухой и гиперпротеинемией появились в 30–40‑х гг. XX века. В 1950 г. шведский врач Ян Вальденстрем (Jan Waldenström) наблюдал у 6 молодых женщин хронический гепатит с желтухой, телеангиоэктазиями, повышением СОЭ, гипергаммаглобулинемией. Гепатит хорошо отвечал на лечение кортикотропином [3]. Из-за сходства лабораторных изменений с картиной системной красной волчанки (наличие антинуклеарных антител в сыворотке, положительные результаты LE-теста) одним из названий патологии стал «люпоидный ­гепатит».

В настоящее время аутоиммунный гепатит определяют как хронический, преимущественно перипортальный гепатит с лимфоцитарно-плазмоцитарной инфильтрацией и ступенчатыми некрозами (рис. 1). Характерные проявления: гипергаммаглобулинемия, появление аутоантител в ­крови.

В зависимости от вида аутоантител выделяют три типа ­заболевания:

1. АИГ 1 типа встречается наиболее часто и характеризуется появлением в крови антинуклеарных антител (АНА, antinuclear antibodies, ANA) и/или антител к гладким мышцам (АГМА, smooth muscle antibodies, ­SMA).
2. При АИГ 2 типа образуются аутоантитела к микросомальным антигенам печени и почек (anti-liver kidney microsomal type-1 antibodies, anti-LKM-1).
3. АИГ 3 типа связан с образованием аутоантител к растворимому печеночному антигену, ткани печени и поджелудочной железы (anti-soluble liver antigen/liver-pancreas antibodies, anti-SLA/LP).

Некоторые авторы объединяют АИГ 1 и АИГ 3 в силу сходства клинико-эпидемиологических особенностей [4].Существуют также перекрестные формы (overlap syndrome) различных аутоиммунных патологий печени, включающие в себя АИГ: АИГ+ПБЦ (первичный билиарный цирроз), АИГ+ПСХ (первичный склерозирующий холангит). Пока не вполне ясно, следует ли считать эти заболевания параллельно текущими самостоятельными нозологиями или частями непрерывного патологического ­процесса.

В качестве отдельной нозологии рассматривается АИГ, развившийся de novo после трансплантации печени, выполненной по поводу печеночной недостаточности, связанной с другими заболеваниями [1, 5].

Аутоиммунный гепатит встречается повсеместно. Распространенность АИГ в европейских странах — около 170 случаев на 1 млн населения. При этом до 80 % всех случаев составляет АИГ 1 типа. АИГ 2 типа распространен неравномерно — до 4 % в США и до 20 % в ­Европе.

Болеют преимущественно женщины (соотношение полов среди пациентов в странах Европы составляет 3–4:1). Возраст заболевших — от 1 года до 80 лет, средний возраст — около 40 лет [6].

Этиология АИГ неизвестна, однако считается, что на развитие заболевания влияют как генетические факторы, так и факторы ­окружения.

Важным звеном патогенеза могут быть определенные аллели генов HLA II (человеческий лейкоцитарный антиген типа II, Human leucocyte antigen II) и генов, связанных с регуляцией деятельности иммунной системы [7, 8].

Отдельно стоит сказать об АИГ, входящем в клиническую картину аутоиммунного полиэндокринного синдрома (autoimmune polyendocrine syndrome, autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy, APECED). Это моногенное заболевание с аутосомно-рецессивным наследованием, связанное с мутацией в гене AIRE1. Таким образом, в данном случае генетическая детерминированность является доказанным фактом [4, 9].

Аутоиммунный процесс при АИГ представляет собой Т-клеточный иммунный ответ, сопровождающийся образованием антител к аутоантигенам и воспалительным повреждением ­тканей.

• провоспалительные факторы (цитокины), продуцируемые клетками в ходе иммунного ответа. Косвенным подтверждением может служить то, что аутоиммунные заболевания часто бывают сопряжены с бактериальными или вирусными ­инфекциями;
• угнетение активности регуляторных Т-клеток, играющих важнейшую роль в поддержании толерантности к ­аутоантигенам;
• нарушение регуляции апоптоза, в норме — механизма, контролирующего иммунный ответ и его ­«правильность»;
• молекулярная мимикрия — явление, когда иммунный ответ против внешних патогенов может затрагивать и структурно схожие с ними собственные компоненты. Важную роль в этом могут играть вирусные агенты. Так, в нескольких исследованиях было показано наличие пула циркулирующих аутоантител (ANA, SMA, anti-LKM-1) у пациентов, страдающих вирусными гепатитами В и С [2,4];
• фактор токсического лекарственного воздействия на печень. Некоторые исследователи связывают манифестацию АИГ с употреблением противогрибковых препаратов, нестероидных противовоспалительных ­средств.

Примерно у четверти больных АИГ начинается остро, описаны даже редкие случаи развития острой печеночной недостаточности. Острый гепатит с желтухой чаще встречается у детей и молодых людей, у этой же группы чаще отмечается фульминантное течение заболевания [6].

Следует отметить, что у некоторых пациентов с явлениями острого АИГ в отсутствие лечения может наблюдаться спонтанное улучшение состояния и нормализация лабораторных показателей. Однако через несколько месяцев обычно наступает повторный эпизод АИГ. Гистологически также определяется персистирующий воспалительный процесс в печени [6].

Чаще клиника АИГ соответствует клинике хронического гепатита и включает в себя такие симптомы, как астения, тошнота, рвота, боли или дискомфорт в правом верхнем квадранте живота, желтуха, порой сопровождающаяся кожным зудом, артралгии, реже — пальмарная эритема, телеангиэктазии, гепатомегалия [2, 6]. При развившемся циррозе печени могут превалировать симптомы портальной гипертензии, явления ­энцефалопатии.

АИГ может быть сопряжен с аутоиммунными заболеваниями различных ­профилей:

• гематологического (тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунная гемолитическая ­анемия);
• гастроэнтерологического (воспалительные заболевания ­кишечника);
• ревматологического (ревматоидный артрит, синдром Шегрена, системная ­склеродермия);
• эндокринного (аутоиммунный тиреоидит, сахарный ­диабет); и других профилей (узловая эритема, пролиферативный гломерулонефрит) [1, 2].

Диагностика АИГ основывается на результатах клинического, серологического и иммунологического исследований и исключении других заболеваний печени, протекающих с аутоиммунным компонентом или без оного (хронический вирусный гепатит, токсический гепатит, неалкогольный стеатоз, болезнь Вильсона, гемохроматоз, а также криптогенный гепатит).

Необходимо помнить о вероятном АИГ у пациентов с повышением уровня печеночных ферментов, а также у пациентов с циррозом печени. При наличии признаков холестаза в круг патологий для проведения дифференциального диагноза следует включить первичный билиарный цирроз и первичный склерозирующий ­холангит.

Клинический поиск включает в себя определение таких лабораторных показателей, как активность аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы (АЛТ и АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), уровень альбумина, гамма-глобулина, IgG, билирубина (связанного и несвязанного). Необходимо также определение уровня аутоантител в сыворотке крови и получение данных гистологического исследования [9].

Методы визуальной диагностики (УЗИ, КТ, МРТ) не имеют решающего вклада в диагностику АИГ, однако позволяют установить факт прогрессии АИГ и исход в цирроз печени, а также исключить наличие очаговой ­патологии.В целом диагностика базируется на 4 пунктах [10]:

1. Гипергаммаглобулинемия — один из наиболее доступных тестов. Показательно повышение уровня IgG при нормальном уровне IgA и IgM. Однако существуют трудности при работе с пациентами с исходно низким уровнем IgG, а также с пациентами (5–10 %) с нормальным уровнем IgG при АИГ. В целом этот тест считается полезным при мониторинге активности заболевания на фоне лечения [6].
2. Наличие аутоантител. При этом антитела типов ANA и SMA не являются специфическим признаком аутоиммунного гепатита, также как и антитела anti-LKM-1, встречающиеся у 1/3 детей и малой части взрослых, страдающих АИГ. Только антитела anti-SLA/LP специфичны для АИГ. Также у пациентов могут определяться антитела к двухцепочечной ­ДНК.
3. Гистологические изменения, оцениваются в комплексе с предыдущими показателями. Не существует строго патогномоничных признаков АИГ, но многие изменения являются весьма типичными. Портальные поля инфильтрированы в разной степени Т-лимфоцитами и плазмоцитами. Воспалительные инфильтраты способны «отсекать» и разрушать отдельные гепатоциты, проникая в паренхиму печени, — данное явление описано как ступенчатый (мелкоочаговый некроз), пограничный гепатит (interface hepatitis). Внутри долек возникает баллонная дегенерация гепатоцитов с их отеком, образованием розеток и некрозом отдельных гепатоцитов — рис. 2. Для фульминантного течения часто характерны центролобулярные некрозы. Также могут наблюдаться мостовидные некрозы, соединяющие соседние перипортальные поля [2, 6].
4. Отсутствие маркеров вирусного ­гепатита.
5. Международной группой по исследованию АИГ разработана балльная система для оценки достоверности диагноза — табл. 1.

АИГ относится к заболеваниям, при которых лечение позволяет существенно повысить выживаемость ­больных.

• повышение активности АСТ в сыворотке крови в 10 раз по сравнению с нормой или в 5 раз, но в сочетании с двукратным повышением уровня гамма-­глобулина;
• наличие мостовидных или мультилобулярных некрозов при гистологическом ­исследовании;
• выраженная клиника — общие симптомы и симптомы поражения ­печени.

Менее выраженные отклонения в лабораторных показателях в сочетании с менее выраженной клиникой являются относительным показанием к лечению. При неактивном циррозе печени, наличии признаков портальной гипертензии в отсутствие признаков активного гепатита, при «мягком» гепатите со ступенчатыми некрозами и без клинических проявлений лечение не показано [1, 9].

Общая концепция терапии при АИГ предполагает достижение и поддержание ремиссии. Базовой является иммуносупрессивная терапия — глюкокортикостероиды (преднизолон) в качестве монотерапии или в сочетании с азатиоприном [2, 6, 9, 11]. Терапия продолжается до достижения ремиссии, причем важно достичь именно гистологически подтвержденной ремиссии, которая может отставать от нормализации лабораторных показателей на 6–12 мес. Лабораторная же ремиссия описывается как нормализация уровня АСТ, АЛТ, гамма-глобулина, IgG [2].

Поддерживающую терапию более низкими дозами иммуносупрессантов для снижения вероятности рецидива после достижения ремиссии проводят по крайней мере в течение 2 ­лет.

Кроме того, обсуждается возможность применения препаратов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК)при аутоиммунном гепатите в качестве сопутствующей терапии или даже монотерапии [11]. АИГ у пациентов, получавших препараты УДХК при моно- и комбинированной терапии, характеризовался более мягким течением и ускоренной нормализацией лабораторных ­показателей.

Результаты лечения преднизолоном и азатиоприном при АИГ могут быть ­следующими:

• Полный ответ — нормализация лабораторных показателей, которая сохраняется в течение года на фоне поддерживающей терапии. При этом нормализуется и гистологическая картина (за исключением небольших остаточных изменений). О полной эффективности лечения говорят и в тех случаях, когда достоверно уменьшается выраженность клинических маркеров аутоиммунного гепатита, и в течение первых месяцев терапии лабораторные показатели улучшаются по крайней мере на 50 % (а в последующие 6 месяцев не превышают нормальный уровень более чем в 2 ­раза).
• Частичный ответ — отмечается улучшение клинических симптомов и в течение первых 2 месяцев наблюдается улучшение лабораторных показателей на 50 %. В последующем положительная динамика сохраняется, однако полной или практически полной нормализации лабораторных показателей в течение года не ­происходит.
• Отсутствие терапевтического эффекта (неэффективность лечения) — улучшение лабораторных показателей менее чем на 50 % в первые 4 недели лечения, причем дальнейшего их снижения (вне зависимости от клинического или гистологического улучшения) не ­происходит.
• Неблагоприятный исход терапии характеризуется дальнейшим ухудшением течения заболевания (хотя в некоторых случаях и отмечается улучшение лабораторных ­показателей).

О рецидиве заболевания говорят, когда после достижения полного ответа вновь появляются клинические симптомы и ухудшаются лабораторные ­показатели.

Обычно терапия дает хороший эффект, однако у 10–15 % больных она не приводит к улучшению, хотя и хорошо переносится. Причинами неэффективности терапии могут служить [6]:

• отсутствие ответа на ­препарат;
• отсутствие комплаенса и приверженности ­терапии;
• непереносимость ­препаратов;
• наличие перекрестных ­синдромов;
• гепатоцеллюлярная ­карцинома.

В качестве альтернативных препаратов для лечения аутоиммунного гепатита используют и другие иммуносупрессоры: будесонид, циклоспорин, циклофосфамид, микофенолата мофетил, такролимус, метотрексат [1, 2, 6, 11].

Девочка восьми лет наблюдалась по поводу кожных высыпаний (эритематозные и нодулярные элементы без какого‑либо отделяемого на нижних конечностях), беспокоящих ее в течение 5–6 мес. Два месяца использовала местные средства от экземы, улучшения не было. Позднее возникли дискомфорт в эпигастральной области, слабость, периодически — тошнота и ­рвота.

Высыпания локализовались на ногах. При гистологическом исследовании кожного биоптата выявлена инфильтрация подкожной жировой клетчатки лимфоцитами без признаков васкулита. Данные явления были расценены как узловатая ­эритема.При осмотре выявлена невыраженная гепатоспленомегалия, в остальном соматический статус — без выраженных особенностей, состояние ­стабильное.

По результатам лабораторных ­исследований:

• ОАК: лейкоциты — 4,5×109/л; нейтрофилов 39 %, лимфоцитов 55 %; признаки гипохромной микроцитарной анемии (гемоглобин 103 г/л); тромбоциты — 174,000/мкл, СОЭ — 24 мм/ч;
• биохимический анализ крови: креатинин — 0,9 мг/дл (норма 0,3–0,7 мг/дл); билирубин общий — 1,6 мг/дл (норма 0,2–1,2 мг/дл), билирубин прямой – 0,4 мг/дл (норма 0,05–0,2 мг/дл); АСТ — 348 Ед/л (норма — до 40 Ед/л), АЛТ — 555 Ед/л (норма — до 40 Ед/л); щелочная фосфатаза — 395 Ед/л (норма — до 664 Ед/л), лактатдегидрогеназа — 612 Ед/л (норма — до 576 Ед/л).

Показатели системы гемостаза (протромбиновое время, международное нормализованное отношение), уровень общего белка, сывороточного альбумина, гамма-глобулина, уровень ферритина, церулоплазмина, альфа-антитрипсина, гамма-глутамилтранспептидазы — в пределах референсных ­значений.

В сыворотке крови не выявлены HBs-антиген, антитела к HBs, HBc, антитела к вирусу гепатита А и С. Также отрицательными были тесты на цитомегаловирус, вирус Эпштейна — Барр, токсоплазму, бруцеллу. Титр АСЛ-О в пределах ­нормы.Данных за сахарный диабет, тиреоидит, болезнь Грейвса, пролиферативный гломерулонефрит — не ­выявлено.

При УЗИ органов брюшной полости визуализировалась увеличенная печень с измененной эхоструктурой, без признаков портальной гипертензии и асцита. Офтальмологический осмотр не выявил наличия кольца Кайзера — ­Флейшера.

Титр антител anti-SMA — 1:160, ANA, AMA, anti-LKM-1 антитела не выявлены. Пациентка позитивна по гаплотипам HLA DR3, HLA DR4.

При гистологическом исследовании биоптата печени зафиксированы фиброз, лимфоцитарная инфильтрация, образование розеток гепатоцитов и другие признаки хронического аутоиммунного ­гепатита.

Пациентке выставлен диагноз «аутоиммунный гепатит 1 типа, ассоциированный с узловатой эритемой», начата терапия преднизолоном и азатиоприном. Счет по шкале IAIHG составлял 19 баллов до начала лечения, что характеризуется как «достоверный ­АИГ».

Через 4 недели терапии отмечалось купирование общеклинической симптоматики, нормализация лабораторных показателей. Через 3 месяца терапии кожные высыпания полностью регрессировали. Через 6 месяцев после окончания терапии состояние пациентки было удовлетворительным, лабораторные показатели — в пределах референсных ­значений.

Адаптировано из Kavehmanesh Z. et al. Pediatric Autoimmune Hepatitis in a Patient Who Presented With Erythema Nodosum: A Case Report. Hepatitis monthly, 2012. V. 12. — N. 1. — P. 42–45.

Таким образом, АИГ — это достаточно редкое и относительно хорошо поддающееся лечению заболевание. На фоне внедрения современных протоколов иммуносупрессивной терапии 10‑летняя выживаемость больных достигает 90 %. Менее благоприятен прогноз у больных с аутоиммунным гепатитом 2 типа, особенно у детей и подростков, у которых АИГ прогрессирует гораздо быстрее, а эффективность терапии в целом ниже. Следует помнить и о риске развития гепатоцеллюлярной карциномы (4–7 % в течение 5 лет после установления диагноза цирроза ­печени).

1. Вирусные гепатиты и холестатические заболевания / Юджин Р. Шифф, Майкл Ф. Соррел, Уиллис С. Мэддрей; пер. с англ. В. Ю. Халатова; под ред. В. Т. Ивашкина, Е. А. Климовой, И. Г. Никитина, Е. Н. Широковой. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.
2. Kriese S., Heneghan M. A. Autoimmune hepatitis. Medicine, 2011. V. 39. — N. 10. — P. 580–584.
3. Аутоиммунный гепатит и его вариантные формы: классификация, диагностика, клинические проявления и новые возможности лечения: пособие для врачей. Т. Н. Лопаткина. — М. 4ТЕ Арт, 2011.
4. Longhia M. S. et al. Aethiopathogenesis of autoimmune hepatitis. Journal of Autoimmunity, 2010. N. 34. — P. 7–14.
5. Muratori L. et al. Current topics in autoimmune hepatitis. Digestive and Liver Disease, 2010. N. 42. — P. 757–764.
6. Lohse A. W., Mieli-Vergani G. Autoimmune hepatitis. Journal of Hepatology, 2011. V. 55. — N. 1. — P. 171–182.
7. Oliveira L. C. et al. Autoimmune hepatitis, HLA and extended haplotypes. Autoimmunity Reviews, 2011. V. 10. — N. 4. — P. 189–193.
8. Agarwal, K. et al. Cytotoxic T lymphocyte antigen-4 (CTLA-4) gene polymorphisms and susceptibility to type 1 autoimmunehepatitis. Hepatology, 2000. V. 31. — N. 1. — P. 49–53.
9. Manns M. P. et al. Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis. Hepatology, 2010. V. 51. — N. 6. — P. 2193–2213.
10. Lohse A. W., Wiegard C. Diagnostic criteria for autoimmune hepatitis. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2011. V. 25. — N. 6. — P. 665–671.
11. Strassburg C. P., Manns M. P. Therapy of autoimmune hepatitis. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2011. V. 25. — N. 6. — P. 673–687.
12. Ohira H., Takahashi A. Current trends in the diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis in Japan. Hepatology Research, 2012. V. 42. — N. 2. — P. 131–138.

Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.

источник