Сахарный диабет (Diabetes mellitus) — широко распространенное заболевание, которое наблюдается при абсолютном или относительном дефиците инсулина . Нехватка этого пептидного гормона (см. сс. 78, 82) отражается главным образом на обмене углеводов и липидов. Сахарный диабет встречается в двух формах. При диабете I типа (инсулинзависимом сахарном диабете) уже в раннем возрасте происходит гибель инсулинсинтезирующих клеток в результате аутоиммунной реакции. Менее тяжелый диабет II типа (инсулиннезависимая форма) обычно проявляется в более пожилом возрасте. Он может быть вызван различными причинами, например пониженной секрецией инсулина или нарушением рецепторных функций.
Инсулин синтезируется в β-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы . Как и многие секреторные белки, предшественник гормона (препроинсулин) содержит сигнальный пептид, который направляет пептидную цепь внутрь эндоплазматического ретикулума (см. с. 226), где после отщепления сигнального пептида и замыкания дисульфидных мостиков образуется проинсулин. Последний поступает в аппарат Гольджи и депонируется в клеточных везикулах, β-гранулах. В этих гранулах путем отщепления С-пептида образуется зрелый инсулин, который сохраняется в форме цинксодержащего гексамера (см. с. 82) вплоть до секреции.
Воздействие инсулина на обмен углеводов рассмотрено на с. 160. Его механизм сводится к усилению утилизации глюкозы и подавлению ее синтеза de novo. К этому следует добавить, что транспорт глюкозы из крови в большинство тканей также является инсулинзависимым процессом (исключения составляют печень, центральная нервная система и эритроциты).
Инсулин влияет также на липидный обмен в жировой ткани: он стимулирует синтез жирных кислот из глюкозы, что связано с активацией ацетил-КоА-карбоксилазы (см. с. 164), и усиливает генерацию НАДФН + Н + в ГМП (см. с. 154). Другая функция инсулина — торможение расщепления жиров и деградации белков в мышцах. Таким образом, недостаточность инсулина ведет к глубоким нарушениям промежуточного метаболизма, что и наблюдается у больных сахарным диабетом.
Характерный симптом заболевания — повышение концентрации глюкозы в крови с 5 мМ (90 мг/дл) до 9 мМ (160 мг/дл) и выше ( гипергликемия , повышенный уровень глюкозы в крови). В мышцах и жировой ткани, двух наиболее важных потребителях глюкозы, нарушаются усвоение и утилизация глюкозы. Печень также утрачивает способность использовать глюкозу крови. Одновременно повышается глюконеогенез и вместе с тем усиливается протеолиз в мышцах. Это еще более увеличивает уровень глюкозы в крови. Нарушение реабсорбции глюкозы в почках (при концентрации в плазме 9 мМ и выше), приводит к ее выведению с мочой ( глюкозурия ).
Особенно серьезные последствия имеет повышенная деградация жиров. Накапливающиеся в больших количествах жирные кислоты частично используются в печени в синтезе липопротеинов ( гиперлипидемия ), остальные распадаются до ацетил-КоА. Избыточные количества ацетил-КоА, возникающие в результате неспособности цитратного цикла полностью его утилизировать, превращаются в кетоновые тела (см. с. 304). Кетоновые тела — ацетоуксусная и 3-гидроксимасляная кислоты — повышают концентрацию протонов и влияют на физиологическую величину рН. Вследствие этого может возникать тяжелый метаболический ацидоз (диабетическая кома, см. с. 280). Образующийся ацетон придает дыханию больных характерный запах. Кроме того, в моче увеличивается содержание анионов кетоновых тел ( кетонурия ).
При неадекватном лечении сахарный диабет может приводить к долгосрочным осложнениям: изменению состояния кровеносных сосудов (диабетические ангиопатии), повреждению почек (нефропатии), нервной системы и глаз, например хрусталика (катаракта).
Сахарный диабет (СД) – полиэтиологическое заболевание, связанное:
- со снижением количества β клеток островков Лангерганса,
- с нарушениями на уровне синтеза инсулина,
- с мутациями, приводящими к молекулярному дефекту гормона,
- со снижением числа рецепторов к инсулину и их аффинности в клетках-мишенях,
- с нарушениями внутриклеточной передачи гормонального сигнала.
Выделяют два основных типа сахарного диабета:
1. Инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД, диабет 1 типа) – диабет детей и подростков (ювенильный), его доля составляет около 20% от всех случаев СД.
2. Инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНЗСД, диабет 2 типа) – диабет взрослых, его доля – около 80%.
Подразделение типов СД на взрослый и ювенильный не всегда корректно, так как встречаются случаи развития ИНЗСД в раннем возрасте, также ИНЗСД может переходить в инсулинзависимую форму.
Развитие ИЗСД (СД 1 типа) обусловлено недостаточным синтезом инсулина в β-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы. Среди причин этого в настоящее время на первый план выдвигаются аутоиммунные поражения и инфицирование β-тропными вирусами (вирусы Коксаки, Эпштейна-Бар, эпидемического паротита).
Помним, что проницаемость стенки кишечника у младенцев выше, чем у взрослых, и это позволяет в первые дни и месяцы жизни сформировать у него пассивный иммунитет за счет перехода антител матери в кровь ребенка.
В связи с этим при использовании коровьего молока или молочных смесей для вскармливания младенцев имеется риск развития ИЗСД из-за возможного развития иммунного ответа на молочный альбумин и переключения иммунной атаки на β-клетки поджелудочной железы.
Происходит это в результате того, что некоторые пептидные участки альбумина коровьего молока и человеческого инсулина схожи между собой. Поэтому при проникновении их через кишечный барьер у детей-носителей антигенов главного комплекса гистосовместимости D3/D4 может возникнуть перекрестная иммунная реактивность и, как следствие, аутоиммунный ответ против собственных β-клеток, что приводит к инсулинзависимому сахарному диабету.
Для ИНЗСД (СД 2 типа) ведущей причиной является инсулинорезистентность из-за снижения чувствительности клеток-мишеней к гормону. Здесь выделяют две глобальные причины:
- снижение активности рецепторов (рецепторные механизмы),
- нарушение проведения сигнала от рецептора к внутриклеточным ферментам (пострецепторные механизмы).
Функциональные нарушения рецепторов — замедляют связывание инсулина и ответ на него:
- увеличение диаметра и площади поверхности жировых клеток (ожирение) — снижение скорости образования рецепторных микроагрегатов,
- повышенная вязкость мембран (снижение доли ненасыщенных жирных кислот в фосфолипидах, увеличение содержания холестерина),
- блокирование инсулиновых рецепторов антителами,
- нарушение мембран в результате активации процесов ПОЛ.
Структурные нарушения рецепторов — не позволяют связываться с гормоном или отвечать на его сигнал.
- изменение конформации рецепторов инсулина при воздействии свободных радикалов (продуктов окислительного стресса).
Пострецепторные механизмы сопровождаются ослаблением проведения сигнала через фосфатидил-4,5-инозитол-3-киназный путь.
В результате развиваются снижение активации белков этого сигнального пути, отсутствие быстрых эффектов инсулина — активация трансмембранных переносчиков глюкозы (ГлюТ4) и метаболических ферментов утилизации глюкозы.
Предложено два механизма нарушения ФИ-3-киназного пути:
- Фосфорилирование серина (но не тирозина) в составе IRS уменьшает его способность связываться с ФИ-3-киназой и ослабляет ее активирование. Данный процесс катализируется множеством серин-треониновых киназ, активность которых повышается при воспалении, стрессе, гиперлипидемиях, ожирении, переедании, дисфункции митохондрий.
- Нарушение баланса между количеством субъединиц ФИ-3-киназы (p85 и p110), т.к. эти субъединицы могут конкурировать за одни и те же участки связывания с белком IRS. Этот дисбаланс меняет активность фермента и снижает передачу сигнала. Причиной патологического повышения отношения p85/p110 предполагают высококалорийное питание.
Сахарный диабет – одна из самых распространённых болезней: в мире насчитыва6ется около 30 млн. больных диабетом. В основе болезни – нарушение регуляции обмена инсулином. При некоторых формах диабета снижен синтез инсулина, и его концентрация в крови в несколько раз меньше, чем в норме. Такие формы поддаются лечению инсулином: это так называемый инсулинозависимый диабет, или диабет I типа. Есть формы, когда содержание инсулина в крови нормально – инсулинонезависимый диабет, или диабет II типа; очевидно, в этих случаях имеются нарушения не синтеза инсулина, а других звеньев инсулиновой регуляции.
Все формы проявляются как недостаточность инсулина.
Рассмотрим основные симптомы диабета и биохимические механизмы их возникновения.
1. Гиперглюкоземия и глюкозурия. Вследствие недостаточности инсулина ослаблены все процессы использования глюкозы тканями. Глюкоза, всасывающаяся из кишечника, накапливается в крови в больших концентрациях и надолго задерживается в ней. Адреналин, кортизол, глюкагон являются антагонистами инсулина в отношении влияния на концентрацию глюкозы в крови. Эти гормоны при диабете продолжают действовать и усугубляют гиперглюкоземию. Концентрация глюкозы в крови после приёма пищи превышает величины, характерные для нормальной алиментарной гиперглюкоземии, и может достигать 500 мг/дл. Гиперглюкоземия сохраняется и в постабсорбтивном состоянии. Самые лёгкие формы диабета проявляются гиперглюкоземией лишь после приёма пищи, т.е. снижением толерантности к глюкозе (обнаруживается методом сахарной нагрузки). Это так называемый скрытый диабет.
Когда концентрация глюкозы в крови превышает почечный порог (180 мг/дл), глюкоза начинает выделяться с мочой (глюкозурия). В норме концентрация глюкозы в моче 10-20 мг/дл; при диабете она увеличивается в десятки раз. В норме за сутки с мочой выводится меньше 0,5 г глюкозы; при диабете может выводиться больше 100 г. Именно глюкозурия послужила основанием для названия болезни – diabetes mellitus (от лат. diabetes – прохожу через, melle – мёд). Название возникло в те времена, когда врачи, анализируя мочу, пробовали её на вкус.
2. Кетонемия и кетонурия. Вследствие недостаточности инсулина уменьшается отношение инсулин/глюкагон, т.е. имеется относительная избыточность глюкагона. По этой причине печень постоянно функционирует в режиме, который у здоровых людей характерен для постабсорбтивного состояния, т.е. интенсивно окисляет жирные кислоты и продуцирует кетоновые тела. Поскольку глюкоза при недостаточности инсулина усваивается клетками плохо, значительная часть потребностей организма в энергии обеспечивается за счёт использования кетоновых тел. Однако скорость синтеза кетоновых тел может превышать даже увеличенное в этих условиях их потребление тканями. Напомним, что концентрация кетоновых тел в крови в норме меньше 2 мг/дл, при голодании до 30 мг/дл. При диабете кетонемия часто бывает 100 мг/дл, а может достигать и 350 мг/дл. При такой кетонемии возникает и кетонурия – с мочой выделяется до 5 г кетоновых тел в сутки. В тканях происходит декарбоксилирование ацетоуксусной кислоты: от больных исходит запах ацетона, который ощущается даже на расстоянии.
Кетоновые тела, являясь кислотами, снижают буферную ёмкость крови, а при высоких концентрациях снижают и рН крови – возникает ацидоз. В норме рН в крови равна 7,4+0,04. При содержании кетоновых тел 100 мг/дл и больше рН крови может быть близко к 7,0. Ацидоз такой степени резко нарушает функции мозга, вплоть до потери сознания.
3. Азотемия и азотурия. При недостаточности инсулина снижается синтез белков и соответственно увеличивается катаболизм аминокислот. В связи с этим у больных повышена концентрация мочевины в крови и увеличено её выведение с мочой.
4. Полиурия и полидипсия. Концентрационная способность почек организма, поэтому для выведения больших количеств глюкозы, кетоновых тел и мочевины при диабете требуется выделение больших количеств воды. Больные выделяют мочи в 2-3 раза больше, чем в норме (полиурия). Соответственно и потребление воды у них увеличивается (полидипсия). При тяжёлых формах диабета может наступать обезвоживание организма: в результате выделения больших количеств мочи уменьшается объём крови; в неё поступает вода из межклеточной жидкости; межклеточная жидкость становится гиперосмоляльной и «всасывает» воду из клеток. Быстро развиваются внешние признаки дегидратации – сухие слизистые оболочки, дряблая и морщинистая кожа, запавшие глаза. Кровяное давление при этом падает, и поэтому ухудшается снабжение тканей кислородом.
Ацидоз, вызванный накоплением кетоновых тел, и дегидратация – наиболее грозные симптомы диабета. Они являются предшественниками диабетической комы – резкого нарушения всех функций организма с потерей сознания. Больного, находящегося в предкоматозном или коматозном состоянии, можно спасти введением в кровь инсулина и больших количеств физиологического раствора.
Здесь рассмотрены наиболее характерные симптомы диабета. Существует много форм диабета, различающихся как по тяжести, так и по набору симптомов. В регуляции обмена углеводов, жиров и аминокислот участвуют не только те гормоны, о которых здесь шла речь, но и ряд других – соматотропин, соматостатин, тироксин, половые гормоны. Различные состояния этих систем у разных людей создают разнообразие форм диабета. Кроме того, проявления диабета могут быть разными в зависимости от того, в каком звене нарушена инсулиновая регуляция: это может быть снижение скорости синтеза или секреции инсулина на любом из многочисленных этапов процесса или увеличение скорости инактивации инсулина в печени и крови, или нарушение его связывания с рецепторами. В первых двух случаях концентрация инсулина в крови снижена (в 2-10 раз, диабет I типа), в третьем случае нормальная или даже больше нормы (диабет II типа).
Частота заболеваемости диабетом среди родственников больных выше, чем в случайной подборке людей. Это свидетельствует о наследственной предрасположенности к диабету; предрасположенность наследуется как рецессивный признак. С другой стороны, заболеваемость зависит и от условий существования, прежде всего от питания: высококалорийная, богатая жирами и углеводами пища способствует проявлению болезни у предрасположенных к ней людей.
Основным методом лечения диабета является заместительная терапия, т.е. систематическое введение недостающего гормона. Лечение продолжается всю жизнь. Заместительная терапия применима только при формах диабета I типа, когда понижена концентрация инсулина в крови. Эти формы лечат и стимуляторами секреции инсулина – производными сульфанилмочевины. Известны случаи, когда больные при таком лечении доживали до 100 лет. Но всё же в среднем продолжительность жизни больных диабетом примерно на 1/3 меньше средней продолжительности жизни в популяции: это обусловлено главным образом осложнениями диабета.
 |  |
 |  |
Катаболизм Катаболизм Снижение Катаболизм
белков гликогена утилизации жиров
глюкозы
| |
Глюконеогенез Гиперглюкозоземия Кетогенез
 | |  |
Азотемия Полиурия Ацидоз Кетонурия
 |  |  |
+
Дегидратация Потеря Nа
 |
+ Недостаточность
Потеря К и периферического
других ионов кровообращения
 |
Гипоксия тканей Гипотензия Уменьшение
мозгового кровотока
 |
| |
Вообще существует несколько форм диабета, вызываемых различными причинами.
I. Диабет сахарный инсулинозависимый(недостаток инсулина)
Клетки испытывают углеродный голод à источником Е является интенсивное окисление ВЖК.
Продукт окисления — ац КоА ЦТК не включается из-за нед. о-ац (который образуется из ПВК, а его нет из-за отсутствия гликолиза в клетках) и ац-КоА идёт на синтез кетоновых тел (ацето-УК, В-ОН масленая кислота.) à возникает первичный ацидоз (рН 7,36-7,38), при рН 7,01 – кома диабетическая, судороги и рвота, центральный происхождения.
Лечение: введением инсулина
Кома гипогликэмич (при концентрации глю. ниже 2,2мМ/л) имеет 2 причины:
Лечение: введение в/в глю. и немного инсулина чтобы резко не перевести в гипергликэмию..
II. Диабет сахарный инсулиннезависимый
сиптоматика таже, механизм другой (отсутствие рецепторов)
Кома гиперосмолярная, гипергликэмическая.
Глю. по органической структуре является многоат. спиртом, он тянет воду на себя à гиперволемия ( ОЦК ) и происходит обезвоживание тканей
Лечение: инсулин медленно капельно с большим объёмом физ-рра
III. Диабет не сахарный.
Отсутствие вазопрессина (способствующего реабсорбции Н2О)
I\/. Стероидный диабет (гиперкортицизм, синдром Иценко-Кушинга) возникает в результате активации глюкокортикоидами глюконеогенеза, является следствием опухоли надпочечника, тимуса бронхов пожелудочной железы.
Основной признак остеопороз (хрупкость костей, переломы)
\/. Почечный диабет сопровождает нефрозы.
Причина: наруш реабс. глю. в поч. канальцах => глюкозурия, гипогликемия.
Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:
Лучшие изречения: Для студента самое главное не сдать экзамен, а вовремя вспомнить про него. 9723 — 
| 7356 — 
или читать все.
178.45.150.72 © studopedia.ru Не является автором материалов, которые размещены. Но предоставляет возможность бесплатного использования. Есть нарушение авторского права? Напишите нам | Обратная связь.
Отключите adBlock!
и обновите страницу (F5)
очень нужно
студент 2 курса медико-профилактического факультета НГМУ,
старший преподаватель кафедры медицинской химии, НГМУ,
Сахарный диабет — одна из серьезнейших проблем, масштабы которой продолжают увеличиваться и, которая касается людей всех возрастов и всех стран.
Сахарный диабет занимает третье место среди непосредственных причин смерти после сердечнососудистых и онкологических заболевании, поэтому решение многих вопросов, связанных с проблемой этого заболевания, поставлено во многих странах на уровень государственных задач [1].
В настоящее время во всех странах мира заболеваемость сахарным диабетом неуклонно растет. Число больных диабетом во всем мире составляет 120 млн. — (2,5% населения). Каждые 10-15 лет количество больных удваивается. На мой взгляд, проблема, связанная с заболеваемостью сахарным диабетом является серьёзной проблемой современности. Любой из видов сахарного диабета является опасным. При игнорировании лечения сахарного диабета последствия для здоровья человека могут быть катастрофическими.
Биохимия сахарного диабета
С биохимической точки зрения сахарный диабет — заболевание, которое наблюдается при абсолютном или относительном дефиците инсулина. Нехватка этого пептидного гормона отражается главным образом на обмене углеводов и липидов.
Инсулин синтезируется в β-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы. Как и многие секреторные белки, предшественник гормона (препроинсулин) содержит сигнальный пептид, который направляет пептидную цепь внутрь эндоплазматического ретикулума, где после отщепления сигнального пептида и замыкания дисульфидных мостиков образуется проинсулин. Последний поступает в аппарат Гольджи и депонируется в клеточных везикулах, β-гранулах. В этих гранулах путем отщепления С-пептида образуется зрелый инсулин, который сохраняется в форме цинксодержащего гексамера вплоть до секреции.
Недостаточность инсулина ведет к глубоким нарушениям промежуточного метаболизма, что и наблюдается у больных сахарным диабетом.
Характерный признак заболевания — повышение концентрации глюкозы в крови с 5 мМ/л (90 мг/дл) до 9 мМ/л (160 мг/дл) и выше (гипергликемия, повышенный уровень глюкозы в крови). В мышцах и жировой ткани, двух наиболее важных потребителях глюкозы, нарушаются процессы усвоения и утилизации глюкозы в результате исчезновения из состава мембран белков-переносчиков глюкозы ГЛЮТ-4 (их появление в мембранах зависит от инсулина). В связи с дефицитом инсулина печень также утрачивает способность использовать глюкозу крови на синтез гликогена и ТАГ. Одновременно в связи с повышением в крови концентрации глюкагона и кортизола повышается глюконеогенез и усиливается протеолиз в мышцах. При сахарном диабете инсулин-глюкагоновый индекс снижен [3; с. 298].
Диагностика и лечение сахарного диабета
Диагноз сахарного диабета часто можно поставить уже на основе жалоб больного на полиурию, полидипсию, полифагию, ощущение сухости во рту. Однако нередко необходимы специальные исследования, в том числе лабораторные.
Основные традиционные методы лечения ИЗСД — это диетотерапия, инсулинотерапия, а также специфические методы лечения осложнений. К диете при лечении диабета предъявляют строгие требования: 4–5-кратный прием пищи в течение суток, исключение легкоусвояемых («быстрых») углеводов (сахара, пива, спиртных напитков, сиропов, соков, сладких вин, пирожных, печенья, бананов, винограда и подобных им продуктов). Иногда соблюдение диеты можно использовать как единственный метод лечения. Однако гораздо чаще приходится прибегать и к другим методам, прежде всего к инсулинотерапии. Инсулинотерапия остается основным методом лечения. Она имеет целью поддерживать концентрацию инсулина в крови и препятствовать нарушениям складирования энергоносителей, в основном гликогена и жиров. Сахаропонижающие препараты наиболее широко и эффективно применяются для лечения ИНСД (инсулиннезаваисимого сахарного диабета). Они представляют собой производные сульфонилмочевины или бигуаниды. Механизм действия этих лекарств, найденных эмпирически, до сих пор остается не вполне ясным. Общим для них является то, что они снижают концентрацию глюкозы в крови [3; с. 303].
Диетотерапия
При любых клинических формах СД всегда назначается определенная диета. Основные принципы данной системы лечения сводятся к следующим параметрам:
– индивидуальный подбор суточной калорийности питания;
– исключение из рациона легкоусвояемых углеводов;
– обязательное содержание физиологических количеств белков, жиров, углеводов, витаминов и минеральных веществ;
– питание должно быть дробным, причем калории и углеводы необходимо равномерно распределять на каждый прием пищи.
Суточная калорийность продуктов питания для каждого отдельного случая рассчитывается индивидуально, с учетом массы тела больного и ежедневной физической нагрузки, которой он подвергается. Если физическая нагрузка умеренная, то диета строится из расчета 30–35 ккал на 1 кг идеальной массы тела, при этом учитывается рост в сантиметрах минус 100.
Содержание белков, жиров и углеводов в пище должно находиться в соотношении, близком к физиологическому.
Рафинированные углеводы следует по возможности исключить из рациона питания или свести их содержание к минимуму.
Содержание холестерина и насыщенных жиров необходимо также свести к меньшему количеству, чем обычно.
Принимать пищу следует дробно – 4–6 раз в день. Подобная система позволит улучшить процесс усвояемости содержащихся в продуктах питания полезных веществ, особенно при наличии минимальной гипергликемии и глюкозурии [2].
Причины возникновения сахарного диабета могут быть самые различные. Зачастую их нелегко определить. Однако в каждом отдельном случае выявить эти причины крайне необходимо, а для этого необходимо проводить тщательное обследование больного. В противном случае тот или иной курс терапии, который назначает врач, может не дать положительного результата.
Наконец, еще раз необходимо указать на такой неблагоприятный фактор, отрицательно влияющий на развитие сахарного диабета, как неправильное питание. Возникновению болезни способствует длительное переедание, особенно употребление продуктов, содержащих большое количество углеводов. Об этом свидетельствует уже тот факт, что часто с сахарным диабетом сочетается и ожирение. Установлено, что среди людей, у которых вес превышает нормальный более чем на 20%, сахарный диабет встречается в 10 раз чаще, чем среди лиц с нормальным весом. Поэтому правильному питанию нужно уделять большее внимание, чтобы предотвратить риск заболевания сахарным диабетом.
Министерство здравоохранения Украины
Запорожский государственный медицинский университет
Кафедра биологической химии и лабораторной диагностики
«Биохимия сахарного диабета»
студентка 2 курса 14 группы
— Инсулинзависимый сахарный диабет
— Иммунный ответ на эндогенные и эндоцитированные белки
— Модель аутоиммунной гибели -клеток
— Коматозные состояния (острые осложнения) при диабете
— Гликирование белков — одна из главных причин поздних осложнений сахарного диабета
Инсулинзависимый сахарный диабет
1. При ИЗСД происходит разрушение -клеток в результате аутоиммунной реакции
Гипергликемия и другие первичные симптомы ИЗСД обусловлены дефицитом инсулина, который в свою очередь вызван уменьшением количества -клеток (а также островков Лангерганса) в поджелудочной железе. Множество экспериментальных и клинических исследований указывает на то, что разрушение островков происходит в результате клеточной аутоиммунной реакции.
При манифестации (т.е. первом клиническом проявлении) ИЗСД почти всегда обнаруживается воспалительная реакция в поджелудочной железе — инсулит. Панкреатический инфильтрат при ИЗСД содержит Т-лимфоциты, В-лимфоциты, натуральные киллеры и макрофаги. При этом инфильтрат образуется только в тех островках, в которых есть -клетки. В островках, продуцирующих глюкагон, соматостатин, но не содержащих -клеток, нет и инфильтрата. Такая локальность, точечность реакции указывает на то, что причиной ее являются компоненты и свойства, присущие только -клеткам. Как показывают многие наблюдения, специфичность повреждения -клеток может быть следствием клеточной аутоиммунной реакции.
Клеточный иммунитет. Основными молекулами, обеспечивающими клеточный иммунитет, являются Т-рецепторы и белки главного комплекса гистосовместимости (белки ГКГ). Эти два семейства молекул принадлежат к суперсемейству иммуноглобулинов, в которое входит также семейство иммуноглобулинов (антител), давших название всему суперсемейству. В отличие от антител, которые находятся в жидкостях организма в растворенном состоянии, Т-рецепторы и белки ГКГ — это интегральные белки клеточных мембран.
Т-рецепторы имеются на поверхности Т-лимфоцитов, а белки ГКГ — на поверхности практически всех клеток. Т-рецепторы представляют собой гетеродимеры , содержащие межцепочечную дисульфидную связь. Каждая цепь содержит глобулярные вариабильный и константный домены, экспонированные на наружной поверхности мембраны, а также трансмембранный домен и короткий цитоплазматический домен:
Строение Т-рецепторов (а) и белков ГКГ классов I (б) и II (в). Стрелки указывают на пептиды — лиганды белков ГКГ; М — 2-микроглобулин
Т-рецептор составляет часть многомолекулярного белкового комплекса, включающего в общей сложности 7- 9 пронизывающих мембрану пептидных цепей. Этот комплекс формируется в цитозоле и затем включается в мембрану. Существует множество клонов Т-лимфоцитов, различающихся по структуре вариабильного домена, т.е. множество Т-рецепторов с разной специфичностью к лигандам. Разнообразие Т-рецепторов возникает так же, как и разнообразие антител, т.е. в результате соматической рекомбинации генов. Лигандами для Т-рецепторов служат короткие пептиды (10 — 20 аминокислотных остатков), которые образуются из чужеродных белков в результате протеолитической фрагментации. При этом для узнавания рецепторами необходимо, чтобы такие пептиды были соединены с белками ГКГ.
Известны два класса белков ГКГ, несколько различающихся по структуре и функциям. Белки класса I содержат две нековалентно связанные пептидные цепи — легкую и тяжелую. Тяжелая цепь своей большой N-концевой частью экспонирована на наружной поверхности клеточной мембраны, далее следуют небольшие трансмембранный и цитоплазматический домены. Легкая цепь представлена 2-микроглобулином (2m). Внеклеточная часть тяжелой цепи содержит три глобулярных домена: 1 и 2 — вариабильные домены, 3 — константный домен, сходный по структуре с пептидом 2m.
Белки ГКГ класса II — это гомодимеры; на поверхности клетки экспонированы вариабельный и константный глобулярные домены обеих цепей.
Белки ГКГ класса I имеются практически во всех клетках организма человека, а класса II — только в макрофагах, В-лимфоцитах и некоторых специализированных эпителиальных клетках. В геноме человека имеется лишь несколько генов (генных локусов) белков ГКГ (гены HLA). Однако в популяциях человека известно большое количество аллельных вариантов этих белков — варианты белков класса I и варианты белков класса II; отдельные индивиды могут наследовать лишь один (гомозиготы) или два (гетерозиготы) из этих вариантов, причем вероятность наследования разными индивидами одинаковых вариантов ничтожна. Т.о. между людьми существуют индивидуальные различия по белкам ГКГ. Именно с этим связана трансплантационная несовместимость индивидов.
Белки ГКГ являются рецепторами небольших пептидов (длиной в 10 — 20 аминокислотных остатков). Центр связывания этих пептидов образуют вариабельные домены белков ГКГ. Пептиды-лиганды могут образоваться в результате протеолитической фрагментации как собственных белков организма, так и чужеродных белков; в последнем случае пептиды-лиганды служат антигенами, вызывают иммунную реакцию с участием Т-лимфоцитов. К пептидам, образовавшимся из собственных нормальных (не мутантных) белков на ранних стадиях эмбрионального развития вырабатывается иммунологическая толерантность.
Комплекс белка ГКГ с пептидом служит лигандом Т-рецептора определенного клона Т-лимфоцитов. Т-лимфоцит своим Т-рецептором присоединяется к клетке, представившей на своей поверхности комплекс ГКГ/пептид, и если пептид в этом комплексе происходит не из собственного, а из чужеродного белка, Т-лимфоцит активируется, и включается механизм уничтожения клетки, несущей чужеродный пептид. Подчеркнем, что Т-рецептор связан не отдельно с белком ГКГ, и не отдельно с петидом-антигеном, а именно с комплексом этих молекул, которые вместе и в равной мере участвуют в образовании центра связывания для Т-рецепторов. Т.о. специфичность иммунного ответа есть результат вариабельности белков ГКГ, которые определяют и выбор пептида-антигена, и выбор Т-лимфоцита соответствующего клона.
Т-лимфоциты в организме человека представлены тремя типами: цитотоксические Т-лимфоциты (Т-киллеры), имеющие механизм уничтожения клеток, и два типа лимфоцитов, выполняющих регуляторные функции — Т-хелперы и Т-супрессоры. Т-хелперы, присоединившие антиген, стимулируют остальные компоненты иммунной системы: специфичные к данному антигену другие Т-лимфоциты, а также и В-лимфоциты. Т-супрессоры, наоборот, подавляют активность этих клеток. Т-хелперы, вероятно, играют главную роль в инициации иммунного ответа. В частности, пролиферация и окончательная дифференцировка В-лимфоцитов, узнавших чужеродный антиген, требует активации Т-лимфоцитами.
Таблица 2. Иммунный ответ на эндогенные и эндоцитированные белки
Чужеродные белки могут появиться в клетке двумя путями: 1) образоваться в самой клетке (вирусные белки, мутантные белки); 2) проникнуть путем эндоцитоза в клетки макрофагов и некоторых других фагоцитирующих клеток (любые белки, появляющиеся в жидкостях организма). Ответ клеточного иммунитета в этих случаях будет несколько различным (табл. 2).
На рисунке приведена схема инициации клеточного иммунного ответа на эндоцитированный чужеродный белок:
Антиген (Аг), обычно растворимый белок , часто гликопротеин, эндоцитируется антигенпредставляющими клетками (АПК; например, тканевыми макрофагами или В-лимфоцитами). В эндоцитозе участвует рецептор антигена на поверхности АПК. Комплекс Аг-рецептор интернализуется, в эндосоме происходит частичный протеолиз с образованием пептидов длиной в 10 — 20 аминокислотных остатков, пептиды соединяются с белками класса II главного комплекса гистосовместимости. Затем эндосома сливается с плазматической мембраной, и комплекс антигенный пептид/класс II-ГКГ экспонируется на поверхности клетки. Экспонированный комплекс может быть распознан Т-хелперами специфического клона, несущими подходящий Т-рецептор.
Когда Аг узнается Т-хелпером, он (Т-хелпер) активируется прежде всего в отношении транскрипции ряда цитокиновых генов. Продукция цитокинов (см. ниже) вызывает хемотаксис лейкоцитов к месту, где происходят эти события, активацию эндотелиальных клеток, пролиферацию и дифференцировку рекрутированных лейкоцитов, апоптоз и много других биологических активностей.
2. Интерлейкин-1 может быть токсичным для -клеток
В развитии клеточной аутоиммунной реакции участвуют цитокины. Это сигнальные молекулы паракринного и аутокринного действия, но некоторые из них иногда бывают и в крови в физиологически активной концентрации. Известны десятки разных цитокинов. К ним относятся интерлейкины (лимфокины и монокины), интерфероны, пептидные факторы роста, колониестимулирующие факторы. Цитокины представляют собой гликопротеины, содержащие 100 — 200 аминокислотных остатков. Большинство цитокинов образуется и действует во многих типах клеток и реагирует на разные стимулы, включая механическое повреждение, вирусную инфекцию, метаболические нарушения и др. Исключение составляют интерлейкины (ИЛ-1 и ИЛ-1) — их синтез регулируется специфическими сигналами и в небольшом количестве типов клеток.
Сахарный диабет (греч. diabetes; diabaino проходить сквозь, протекать)-это синдром хронической гипергликемии, развивающийся вследствие относительной или абсолютной недостаточности инсулина, характеризующийся нарушением всех видов обмена веществ и в первую очередь углеводного, также развитием сосудистых осложнений[7].
У здорового человека в сутки секретируется 40-50 ед инсулина [2]. В условиях физиологической нормы важнейший стимулятор продукции инсулина — глюкоза. Содержащаяся в крови глюкоза стимулирует (по-видимому, через рецепторы β-клеток инсулярного аппарата) продукцию инсулина. Неясно, реализуется этот эффект через цАМФ или цГМФ. Кроме того, эффект глюкозы на продукцию инсулина реализуется, видимо, и за счет ее метаболитов, образующихся в β-клетках (возможно, это глицеральдегид и диоксиацетон). Стимулирует продукцию инсулина и манноза.
Активаторы продукции инсулина — также аминокислоты лейцин и глута-миновая кислота. Механизм их влияния неясен, однако в раннем детстве можно наблюдать возникновение гипогликемии после нагрузки лейцинсодержащим белком (лейцинчувствительная гипогликемия).
Продукцию инсулина активируют соматотропный гормон и глюкагон, а также неидентифицированный продукт из ядра вентромедиальной области гипофиза (соматолиберин?), энтерогормоны секретин и панкреозим, а также кетоновые тела, пропионовая, масляная и лауриновая кислоты [2].
Глюкагон может непосредственно стимулировать продукцию инсулина, однако может осуществлять это и косвенно, через способность повышать содержание глюкозы в крови. Соматотропный гормон ускоряет выход инсулина из β-клеток непосредственно, но благодаря способности тормозить проникновение глюкозы в клетку и активировать липолиз обладает заметным диабетогенным действием.
Энтерогормоны обеспечивают усиленный выход инсулина в ответ на оральный прием глюкозы. В связи с этим уровень инсулина при таком пути введения сахара повышается заметнее, чем при внутривенном введении.
Ингибиторы секреции инсулина — моносахариды — производные глюкозы и маннозы (2-дезоксиглюкоза и манногептулоза), а также инсулин, адреналин, АКТГ, кортизол (три последних могут рассматриваться как факторы, определяющие развитие диабета при хроническом стрессе). Кроме того, ингибитор секреции инсулина — соматостатин, который действует еще и опосредованно, снижая продукцию гормона роста — одного из стимуляторов секреции инсулина.
Дефект инсулина, лежащий в основе сахарного диабета , может возникать в связи с нарушениями разных этапов синтеза или механизмов, обеспечивающих его действие. Из важнейших молекулярных дефектов можно назвать дефекты:
(1) превращения проинсулина в инсулин, что связано с мутациями в участкесоединения α- и β-цепей с С-пептидом в проинсулине (в этом случае в кровибольных содержится в большом количестве гормонально неактивный проинсулин);
(2) молекулярной структуры инсулина (замена Фен на Лей вблизи С-конца β-цепи), снижающее его активность на порядок;
(3) рецепторов инсулина при продуцировании нормального гормона, нарушающего связывание инсулина с мембраной клеток-мишеней;
(4) сопряжения между инсулин-рецепторным комплексом и вторым звеном передачи сигнала в клетку при нормальной продукции и обычном количестве инсулиновых рецепторов в клетках-мишенях [2].
Предрасположенность к заболеванию обусловливается наличием диабета у обоих родителей или близнеца, массой тела при рождении выше 4,5 кг частыми абортами или мертворождениями в анамнезе.
Вместе с тем диагноз «преддиабет» обычно ставят ретроспективно.
Классификация сахарного диабета:
1.Эссенциальный диабет(первичный, идеопатический)
Инсулинзависимый сахарный диабет (1-й тип)для которого характерно абсолютная недостаточность инсулина, склонность к развитию кетоацидоза. Страдают чаще дети, подростки, молодые люди до 40 лет.
Морфологический субстрат болезни — деструкции β-клеток под влиянием вирусной инфекции у лиц с отягощенной наследственностью. Жизнь больных зависит от введения инсулина.
Исулин зависимый сахарный диабет делят на:
Сахарный диабет 1а: в основе лежит дефект противовирусного иммунитета (дефект в 6 — 1 хромосоме, связанный с системой НLА -D3,D4), при чем чаще определяется НLА антиген В15. Основную роль в генезе играет вирусная инфекция (вирус неспецифичен: это может быть вирус гриппа, Коксаки, паратифа, краснухи и т.д.). Антитела к клеткам островков обнаруживаются не всегда (т.е. исчезают через 1-3 года).
Сахарный диабет 1б — аутоиммунное заболевание. При наличии вирусов свинки, краснухи, Коксаки вырабатываются антитела перекрестно реагирующие с антигенами β-клеток, следствием является деструкция β-клеток и развивается недостаточность выработки инсулина — сахарный диабет. В первую очередь определяется НLА — антигены В3 В8. Имеется связь сд1б с другими аутоиммуными заболеваниями. Например, аутоиммуный тиреоидит. Антитела обнаруживаются в течении всего периода болезни. При сд1а и сд1б клиника одинакова: нарастает бурно, остро, быстро. Возникает жажда до 10-15 л/сут, полиурия, резкая слабость, гипокалиемия и гипокалийгистия (уменьшение концентрации калия в тканях), резкое похудание (на 10-20 кг) за счет липолиза. У больных отмечается тошнота, рвота, анорексия. В течение нескольких дней может быть летальный исход. 25% детей попадает в стационар в состоянии тяжелого кетоацидоза.
Инсулин независимый сахарный диабет (2-й тип)-диабет более легкий по течению, однако при переходе относительной недостаточности в абсолютную требует серьезного лечения.
В возникновении заболевания играет роль следующие факторы:
1. наследственность (имеет большее значение чем при ИЗСД), что проявляется снижением рецепторов к инсулину.
2. факторы окружающей среды(несбалансированное питание, при этом чаще страдают лица пожилого возраста
3.недостаточность биологического эффекта инсулина при нормальном или повышенном его содержании: часто нарушается сродство (чувствительность) рецепторов тканей к инсулину и наблюдается гиперинсулинизм который ведет к повышению аппетита, что в свою очередь ведет к истощению инсулярного аппарата.
Чаще всего при сд2 имеет место гиперинсулинизм. По этому на первых порах больные часто не худеют, полнеют, но при возникновении декомпенсации все равно худеют.
Сахарный диабет 2-го типа протекает с минимальными обменными нарушениями: нет жажды, полиурии и т.п. но может быть склонность к фурункулезу, парадонтозу, зуд кожи из-за этого диабет диагностируется случайно, либо при декомпенсации (при появлении больных симптомов сд: жажда, полиурия и т.п.) [3]
Осложнения развиваются и при 1-м и при 2-м типе диабета. Соотношение сахарного диабета 1 типа к сахарному диабету 2 типа составляет 1:4.
Симптоматический диабет (другие типы сд, связанные с определенными состояниями и синдромами). Это тот диабет, который развивается при других заболеваниях:
1.заболевания поджелудочной железы:панкреатиты,
опухоли, травмы, операции на поджелудочной железе.
2.болезни гормональной природы:все остальные гормоны являются контринсулярными, поэтому повышение их концентрации ведет к гипергликемии. Например, при диффузном и узловой тиреотоксическом зобе, при акромегалии, при синдроме Иценко-Кушинга, при альдостеронизме и т.д.
3. гипергликемия, вызванная лекарственными средствами. Например, лечение каких-либо заболеваний глюкокортикоидами (преднизолон наиболее часто дает гипергликемию). Некоторые гипотензивные, мочегонные, β-блокаторы, и др.
4.гипергликемии при генетических синдромах и заболеваниях:синдром Клайнфельтера, Дауна, Шерешевского-Тернера и др.
3. Cахарный диабет беременных.Сахарным диабетом страдает около 2% беременных женщин. Выявляемый сахарный диабет при беременности связан с повышением контринсулярных гормонов во время беременности. Сахарный диабет после родов может проходить, может оставаться. Особенностью лечения беременных является то, что им не назначают таблетированные препараты, лечат только диетой и инсулином.
4. Тропический диабетвстречается в африканских странах. В России не актуален.
5. Нарушение теста толерантности к глюкозе (скрытый сахарный диабет).Протекает без клинических симптомов и при нормальной уровне глюкозы в крови. Хотя могут быть малые симптомы сд: зуд кожи, фурункулез и т.п. Такой тип диабета выявляется с помощью тестов нагрузки глюкозой .
6. Генуинный диабет — заболевание полиэтиологической природы. Главные причины проявления его у взрослых — избыточная масса тела и первичная гиперлипемия [2].
В эксперименте диабет можно вызвать субстанциями, повреждающими β-клетки панкреас (аллоксан, стрептозотоцин, дитизон, флоридзин) [4].
Хроническое отравление животного аллоксаном, избирательнодействующим на островки Лангерганса, вызывает их перерождение.
Аллоксан — производное пиримидинового ряда — может, по-видимому, образовываться и в организме при определенных нарушениях обмена. Не исключено, что заболевание сахарным диабетом и у человека связано с появлением в организме и действием этого продукта извращенного обмена. Во всяком случае несомненно, что аллоксановый диабет по своей клинической картине наиболее близок к сахарному диабету у человека, при котором также нарушена внутрисекреторная функция лангергансовых островков. Таким образом, при помощи аллоксана удается почти точно производить у животных картину сахарного диабета человека, что, конечно, очень облегчает изучение этого заболевания [5].
Выделяют три степени тяжести диабета. К диабету легкой степени относят те формы заболевания, где компенсация обменных нарушений, в частности, нормогликемия, поддерживается одной диетой и в анамнезе не было случаев кетоза. Могут быть начальные проявления осложнений диабета (диабетическая ангиопатия, обратимая нейропатия, микроальбуминурическая стадия нефропатии).
При диабете средней тяжести нормогликемия поддерживается только благодаря приему сахароснижающих препаратов (таблетированных или инсулина); редко возникающий кетоз (на фоне стресса) легко устраняется диетой и адекватной заместительной терапией. Выражены осложнения диабета, но не инвалидизирующие больного (диабетическая ретинопатия, протеинурическая стадия нефропатии, стойкие проявления нейропатии без нарушения функции органов).
Диабет тяжелого течения определяется наличием инвалидизирующих больного специфических осложнений диабета в развернутой стадии. К ним относятся трудно устраняемый длительный, рецидивирующий кетоз или частые кетоацидотические состояния и комы; лабильное течение диабета со склонностью к частым гипогликемиям; пролиферативная стадия диабетической ретинопатии с нарушением остроты зрения; диабетическая нефропатия с явлениями почечной недостаточности; висцеральная и/или периферическая нефропатия с нарушением функции органов; диабетическая стопа с трофическими нарушениями и, в частности, стопа Шарко; инвалидизирующие больного проявления диабетической макроангиопатии [3,9].
Биохимические нарушения при недостаточности инсулина включают:
1.Гипергликемию, вызванную нарушением транспорта глюкозы в клетки и компенсаторно ускоренным распадом гликогена. Росту содержания глюкозы способствует также и активация глюконеогенеза в связи со снятием
репрессорного действия инсулина на синтез ключевых энзимов глюконеогенеза и усиленной секрецией глюкокортикоидов, индуцирующих продукцию ферментов глюконеогенеза (в первую очередь фосфоенолпируваткарбоксикиназы) в печени и почках.
2.Глюкозурию и полиурию, сопровождающиеся нарушением способности почечных канальцев к реабсорбции глюкозы (транспортная глюкозурия), вместе с которой выделяется много воды. Больной испытывает чувство жажды и голода.
3. Кетонемию и кетонурию, отмеченные тем, что дефицит глюкозы в клетках приводит к более интенсивному использованию в качестве источника энергии липидов. Ацетил-КоА, образующийся усиленно при распаде жиров, не сгорает полностью в ЦТК, и часть его идет на синтез кетоновых тел. Избыточное накопление последних обусловливает их выделение с мочой. Накопление кислых продуктов вызывается еще и тем, что в отсутствие инсулина затормаживаются реакции ЦТК.
4.Нарушение кислотно-щелочного состояния объясняется накоплением кислых продуктов — кетоацидозом. В начале процесс компенсирован за счет
полной нейтрализации кислых оснований буферными системами. По мере
истощения емкости буферных систем рН смещается в кислую сторону (некомпенсированный ацидоз).
5.Отрицательный азотистый баланс. Усиление глюконеогенеза из глюкогенных аминокислот приводит, с одной стороны, к потере аминокислот и нарушению синтеза белка, с другой — к росту синтеза мочевины.
6. Гиперосмотическую дегидратацию в связи с выделением с мочой большого количества растворимых веществ — глюкозы, кетоновых тел, азотсодержащих соединений и натрия. Клеточная дегидратация с поражением функций мозга ведет к развитию диабетической комы, гиперосмотической по существу [3,9].
Симптомы неосложненного сахарного диабета обусловлены, главным образом, инсулиновой недостаточностью, что проявляется гипергликемическим синдромом. Поскольку инсулин обладает анаболическим действием, то при его дефиците больные худеют, несмотря на компенсаторно повышающийся аппетит, достигающий иногда степени булемии (“волчий голод”) [2].
Когда развиваются осложнения диабета, то к вышеописанным симптомам присоединяются и специфические клинические признаки соответствующих осложнений.
Выделяют острые осложнения диабета (кетоацидотическая кома, гиперосмолярная кома, лактацидоз; см выше) и поздние осложнения (ретинопатия, нефропатия, нейропатия, диабетическая стопа, дерматопатия, макроангиопатия, некоторые редкие инфекции), которые развиваются при любом типе сахарного диабета и главная их причина — неполная компенсация обменных нарушений.
Клинические проявления ИЗСД и ИНСД имеют характерные отличительные особенности.
Инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД), тип I, обусловлен вирусным и/или аутоиммунным разрушением бета-клеток и потому с самого начала болезни такие больные нуждаются в заместительной инсулинотерапии, откуда его название инсулинзависимого. При ИЗСД часто находят специфические лейкоцитарные антигены, носители которых, вероятно, предрасположены к аутоиммунным заболеваниям. Но, вместе с тем, наследственность по сахарному диабету обычно не отягощена. ИЗСД болеют до 10-20% всех больных диабетом и он обычно развивается в молодом возрасте, до 30-35 лет. У больных ИЗСД имеется склонность к развитию кетоза и кетоацидоза.
Инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД), тип II или диабет взрослых, связан с резистентностью инсулинзависимых тканей к биологическому действию инсулина, что приводит к гиперпродукции глюкозы печенью и нарушению ее утилизации тканями. Развивается этот тип диабета обычно у полных лиц старше 35-40 лет. Им болеют до 80-90% всех больных диабетом и у многих больных отягощена наследственность по диабету. При ИНСД не отмечается повышенной склонности к развитию кетоза или кетоацидоза. В начале заболевания уровень инсулина в крови повышен, но в дальнейшем, спустя несколько лет, продукция инсулина падает и больные нуждаются в заместительной инсулинотерапии, т.е. развивается так называемый инсулинопотребный диабет второго типа. У очень небольшого числа больных инсулиннезависимый сахарный диабет развивается в молодом возрасте, до 20 лет, и тогда он носит название диабета взрослых у молодых [3,9].
Следует заметить, что не всегда удается однозначно определить по клиническим проявлениям и даже лабораторным признакам тип сахарного диабета, особенно, когда он развивается после 30 лет. Тогда тип диабета определяется клиницистом относительно произвольно, с учетом преобладания у больного признаков, характерных для одного из его типов.
Включает в себя прежде всего определение концентрации глюкозы в крови. Указанием на наличие диабета может служить ее содержание, превышающее 7,22 ммоль/л (натощак), величины более 9,99 ммоль/л — прямое свидетельство. При подозрении, основанном на анамнестических данных, или при отнесении пациента по каким-либо признакам к группе риска однократное определение при отрицательном результате не исключает возможности заболевания. Нередки и ложноположительные результаты.
Более информативны пробы с сахарной нагрузкой:
1. Орально натощак 50 г глюкозы с отбором проб крови через 60 и 120 мин. Перед постановкой пробы в течение трех дней рекомендуется диета, содержащая 250-300 г углеводов. Не рекомендуется проводить пробу при наличии лихорадки, приеме кортикостероидов, диуретиков, контрацептивов и салицилатов, повышающих толерантность к глюкозе.
На фоне здоровья результаты пробы таковы, ммоль/л: натощак — ниже 5,55, через 60 мин — ниже 8,88, через 120 — ниже 6,66 [2,3].
2. Оральный прием 100 г глюкозы — тест более чувствительный, но и болеее трудоемкий: результаты учитывают натощак, через 60, 120 и 180 мин.
Через 120 мин содержание глюкозы в норме ниже 6,66 ммоль/л, значение выше 7,77 указывает на диабет. После 180 мин в норме достигается исходный уровень. Максимальные значения (через 1 ч) не должны превышать 9,99 (обычно — 8,88 ммоль/л) [3].
Для оценки глкимических кривых введено несколько показателей, из которых наиболее важное значение имеет коэффициент Бодуэна:
где А- уровень глюкозы в крови натощак; максимальное содержание глюкозы в крови после нагрузки глюкозой. В норме этот коэффициент составляет около 50%. Значения превышающие 80%, свидетельствуют о серьезном нарушении обмена углеводов [1].
Диабетический кетоацидоз связан с накоплением в крови кетоновых тел (ацетона, ацетоацетата и β-гидроксибутирата) на фоне выраженной инсулиновой недостаточности и гиперпродукции глюкагона. Клинические симптомынарастают постепенно, в течении суток или нескольких дней, и вначале прогрессирует гипергликемический синдром, к которому присоединяется кетоацидотическое состояние с симптомами: тошнота, рвота, шумное глубокое дыхание с запахом ацетона в выдыхаемом воздухе, мышечные боли, боли в животе, сонливость и заторможенность, которые могут перейти в явную кому. При осмотре, кроме признаков дегидратации, выявляются тахикардия и гипотония.
Лабораторные признаки диабетического кетоацидоза:сывороточный бикарбонат снижается менее 15 мэкв/л, рН артериальной крови — менее 7,3, ацетон плазмы положителен в разведении 1:2 и более, уровень гликемии превышает 350 мг% (19,5 ммоль/л), гиперкалиемия, гиперфосфатемия, умеренная гипонатриемия, повышенный уровень азота мочевины и креатинина [3].
В состоянии кетоацидоза лечение проводится в следующих основных направлениях: устранение дегидратации, заместительная инсулинотерапия, коррекция электролитных нарушений и поиск и устранение причины (острое инфекционное заболевание, инфаркт, инсульт и др.), спровоцировавшей кетоацидоз.
Для устранения дегидратации обычно требуется ввести до 6-10 л жидкости за сутки. Больным с гипотонией вводится изотонический физиологический раствор, а в остальных случаях — 0,45% физиологический раствор, так как осмолярность плазмы обычно значительно повышена. При этом скорость введения жидкости должна быть высокой: 1000 мл/час в первые 1-2 часа, в дальнейшем — 300-500 мл/час в течении первых 24 часов. Скорость введения зависит от интенсивности мочеотделения, артериального давления и циркуляторной реакции на большую водную нагрузку. Как только гликемия снизится до 250 мг%, вместо физиологического раствора начинают вводить 5% раствор глюкозы, поддерживая гликемию на уровне 250-300 мг%, чтобы предотвратить трудно прогнозируемую гипогликемию и развитие отека мозга [3,9].
Предложен целый ряд схем инсулинотерапии диабетического кетоацидоза, но определяет успех лечения, главным образом, регулярное ежечасовое исследование гликемии с оперативной оценкой эффективности введения предшествующей дозы инсулина. Используется для лечения только простой инсулин, предпочтительно человеческий. Вначале вводится струйно внутривенно простой инсулин в дозе 10 ед и одновременно начинают постоянное внутривенное введение инсулина со скоростью 6 ед/час или точнее 0,1 ед/кг/час. Раствор инсулина для внутривенного введения готовится из расчета — 25 ед простого на 250 мл физиологического раствора. Когда для выведения из комы используют внутримышечный способ введения инсулина, то его вводят каждый час из расчета 0,1 ед/кг массы тела. Постоянное внутривенное или ежечасовое внутримышечное введение инсулина продолжают до тех пор пока не нормализуется рН крови. Далее переходят на интенсивную инсулинотерапию [3,9].
Гликогенозы (glycogenosis; син. болезнь глнкогеновая). Ряд наследственных болезней связан с нарушением обмена гликогена. Эти болезни получили название гликогенозов. Они возникают в связи с дефицитом или полным отсутствием ферментов, катализирующих процессы распада или синтеза гликогена, и характеризуются избыточным его накоплением в различных органах и тканях[7].
Для понмания развития гликогенозов необходимо рассмотреть основные моменты обмена гликогена. Этот полисахарид — полимер субъединиц D-глюкозы, связанных 1,4-гликозидными связями в линейные цепи, у которых имеются ответвления через 1,6-гликозидные связи. 
Мономеры глюкозы в составе УДФ-глюкозы включаются в цепь гликогена гликогенсинтетазой (с выделением воды), образуя связи 1,4. Боковые цепи (за счет связей 1,6) присоединяют ветвящий фермент (а-глюкангликозил-1,6-трансфераза).Молекулы гликогена агрегируют, образуют крупные частицы видимые в электронный микроскоп. С этими частицами связаны нековалентно ферменты синтеза и деградации гликогена.
Гликоген расщепляется фосфорилазой, атакующей 1,4-гликозидные связи с высвобождением глюкозо-1-фосфата. Связи ветвлений расщепляет амило-1,6-глюкозидаза, высвобождающая глюкозу. Глюкозо-1-фосфат включается в гликолиз, или в пентозный цикл, либо гидролизуется фосфатазой до глюкозы.Синтез и распад гликогена контролируются гормонами, которые через адени-латциклазную систему обеспечивают фосфорилирование-дефосфорилирование гликогенсинтетазы и фосфорилазы. Фосфорилирование повышает активность фосфорилазы и снижает активность синтетазы.
При немедленной потребности в глюкозе а-клетки поджелудочной железы секретируют глюкагон, который через аденилатциклазу активирует путем фосфорилирования фосфорилазу, переводя ее в активную форму. Последняя высвобождает из молекул гликогена глюкозу. Одновременное фосфорилирование синтетазы гликогена ограничивает его синтез. При избыточном поступлении углеводов с пищей в-клетки панкреатической железы секретируют инсулин, активирующий гликогенсинтетазу. Поступающая в клетки глюкоза частично инактивирует фосфорилазу путем связывания с ней [2,8].
Гликогеноз I типа (син.: болезнь Гирке, синдром Гирке — Ван-Кревельда, Г. гепатонефромегальный, Г. нефромегалический) встречается наиболее часто, характеризуется гипотрофией с гепатомегалией, нередким увеличением почек, гипогликемией, гиперлактатемией, гипертриглицеридемией, гиперурикемией и кровоточивостью. Патологические симптомы появляются уже на первом году жизни. Характерно выражение лица — «вид китайской куклы» [2,3,7].
В основе заболевания — дефект печеночной глюкозо-6-фосфатазы, ограничивающий выход глюкозы в кровь при расщеплении гликогена в печени. В связи с этим большая часть глюкозо-6-фосфата вовлекается в основной путь превращений и в пентозофосфатный цикл. В результате увеличивается продукция лактата, который тормозит выделение почками уратов.
Ускорение гликолиза и гликогенолиза ведет к истощению пула АТФ и, следовательно, к ускорению распада нуклеотидов до мочевой кислоты. Таким образом, гиперурикемия обусловлена, с одной стороны, задержкой выведения уратов (торможение лактатом), с другой — усиленным образованием из-за ускоренного распада нуклеотидов.
Гипогликимия(причина судорог), обусловленная недостаточным поступлением в кровь глюкозы, сопровождается снижением уровня инсулина , что ускоряет липолиз, выход свободных жирных кислот. С другой стороны за счет ускоренного гликолиза увеличивается образование 3-фосфоглицеринового альдегида и его окисление в 1,3-дифосфоглицериновую кислоту, сопровождающееся накоплением НАДН2. Рост концентрации НАДН2 стимулирует синтез триглицеридов из α-глицерофосфата и свободных жирных кислот. В итоге гипертриглицеридемия [2].
Наличие гиперлактатемии, гиперурикемии и гипогликемии заставляют заподозрить болезнь Гирке. Уточнить диагноз позволяет отсутствие гипергликемической реакции на введение глюкагона, глюкозы или галактозы. Дело в том, что при отсутствии глюкозо-6-фосфатазы образующийся глюкозо-6-фосфат не превратится в глюкозу и уровень ее в крови не повысится.
Абсолютная уверенность в диагнозе обеспечивается выявлением дефицита глюкозо-6-фосфатазы в биоптате печени.
Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Гликогеноз II типа (син.: болезнь Помпе, Г. генерализованный,)проявляется уже в начале первого года жизни: вялость, медленная прибавка массы тела, цианотичность, часто увеличен язык. Причина заболевания — дефект кислой мальтазы (α -1,4-глюкозидазы), являющейся лизосомным ферментом, который расщепляет гликоген до глюкозы. В отсутствии фермента гликоген накапливается в лизосомах, а позднее — и в цитозоле.
Диагноз устанавливают путем исследования биоптатов печени или мышцы — отсутствие кислой мальтазы. Возможно пренатальное установление дефекта по результатам исследования амниотических клеток [2,7,8].
Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Гликогеноз III типа (син.: болезнь Кори, лимитдекстриноз, болезнь Форбса) характеризуется мышечной гипотонией, гипертрофией отдельных мышечных групп, нарушениями сердечной проводимости и кровообращения, гипогликемией, кукловидным лицом.
В основе заболевания лежит дефект амило-1,6-глюкозидазы, нарушающий отщепление ветвлений в молекуле гликогена. |
Лабораторные признаки близки к наблюдающимся при болезни Гирке: гипергликемия, гипертриглицеридемия, гиперурикемия, а также гиперхолестеролемия.
В отличиеот симптомов при болезни Гирке введение галактозы или фруктозы повышает гликемию, так как глюкозо-6-фосфатаза функционирует. Проба с глюкагоном не вызьшает гипергликемии, но и не увеличивает содержание лактата.
В биоптатах печени снижена активность амило-1,6-глюкозидазы.
Наследуется по аутосомно-рецессивному типу [2,7,8].
Гликогеноз IV типа (син.: болезнь Андерсена, амилопектиноз, , Г. диффузный с циррозом печени) проявляется как цирроз печени с желтухой и печеночной недостаточностью, обусловленный накоплением гликогена в печени. Позднее может присоединиться мышечная слабость, также вызванная накоплением гликогена. Его избыточное отложение связано с дефектом ветвящего фермента (амило-1,4;1,6-трансглюкозидазы). Этот фермент лимитирует рост наружных ветвей, в его отсутствии гликоген отличается очень длинными наружными ветвями с редкими точечными ветвлениями.
Наличие печеночной недостаточности в качестве единственного признака требует исключить галактоземию и наследственную непереносимость фруктозы, тирозинемию и болезнь Вильсона. Диагноз ставят по результатам исследования активности ветвящего фермента в лейкоцитах.
Наследуется по аутосомно-рецессивному типу [2].
Гликогеноз V типа (син.: болезнь Мак-Ардла, болезнь Мак-Ардла — Шмида — Пирсона, миофосфорилазная недостаточность) проявляется впервые около 30 лет: боли в мышцах после умеренной физической нагрузки, слабость мышц, мышечные спазмы, тахикардия. Установлена связь заболевания с дефицитом мышечной фосфорилазы, отличающейся от печеночной.
Дефект диагностируется на основании лабораторных данных: после напряженной мышечной работы в крови увеличивается активность мышечных ферментов — креатинфосфокиназы, альдолазы и лактатдегидрогеназы, но остается в норме концентрация лактата. Дело в том, что лактат при мышечной нагрузке растет в связи с ускоренным потреблением мышцами глюкозы. При отсутствии мышечной фосфорилазы энергетика мышцы обеспечивается не глюкозой, а жирными кислотами.
Наследуется по аутосомно-рецессивному типу [7,8].
Гликогеноз VI типа (син.: болезнь Герса, гепато-фосфорилазная недостаточность) — самый легкий по течению однако вариант болезни накопления гликогена, проявляющийся гепатомегалией, слабовыраженным замедлением темпов роста, умеренной гипогликемией, липемией. В основе заболевания лежит нарушение активации печеночной фофорилазы. Участок нарушения активации фермента у разных больных неодинаков — дефект активации протеинкиназы, киназы фосфорилазы или собственно фосфорилазы. У большей части больных наблюдали отсутствие киназы фосфорилазы.
Лабораторно: гипогликемия обнаруживается не всегда, однако глюкагон не вызывает роста гликемии. Это изменение наряду с легкостью течения позволяет заподозрить заболевание. Однако окончательный диагноз
можно установить, только оценив активность фосфорилазного комплекса в лейкоцитах.
Наследуется по аутосомно-рецессивному типу [2,7,8].
Гликогеноз VII типа (син.: болезнь Томсона ,гепатофосфоглюкомутазная недостаточность,) напоминает болезнь Мак-Ардля тем, что мышечная нагрузка вызывает боли в мышцах и сопровождается гиперлактат-и гиперпируватемией, возможна миоглобулинурия. Отличается механизмом нарушения углеводного обмена в мышцах — дефицит фосфоглюкомутазы. Диагноз ставят на основании сниженной активности этого фермента в эритроцитах [2,8]. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Гликогеноз VIII типа (син.: болезнь Таруи, миофосфофруктокиназная недостаточность,) — гликогеноз, обусловленный недостаточностью или полным отсутствием активности фосфофруктокиназы в мышцах; характеризуется мышечной слабостью, повышенной утомляемостью и отсутствием гиперлактацидемии после физической нагрузки [2].
Гликогеноз IX типа (син.: болезнь Хага) — сходен по проявлениям с глико-генозом типа YI. Причина — низкая активность фосфорилазы В гепатоцитов.; характеризуется гепатомегалией, отсутствием аппетита; наследуется по рецессивному, связанному с полом типу. Может рассматриваться как один из уточненных вариантов болезни Герса.
Гликогеноз комбинированный (g, combinata) -гликогеноз, обусловленный сочетанной недостаточностью нескольких ферментов, например глюкозо-6-фосфатазы и амило-1,6-глюкозидазы и (или) гликоген-ветвящего фермента [2].
Таблица 2. Типы гликогенозов и их характеристика [8].
Тип гликогеноза, название болезни
Молекулярная причина болезни
Основные органы, ткани и клетки, депонирующие гликоген
Дефицит кислой а-1,4 глюкозидазы
Печень, селезенка, почки, мышцы, нервная ткань, эритроциты
III тип,болезнь Форбса, или болезнь Кори
Полное или частичное отсутствие активности амило-(1 →6)-глюкозидазы и(или) гликогенвет-вящего фермента
Короткие многочисленные внешние ветви (лимит-декстрин)
Печень, мышцы, лейкоциты, эритроциты
Длинные внешние и внутренние ветви с малым числом точек ветвления (амилопектин)
Недостаточность фосфорилазы мышц
Недостаточность фосфорилазы печени
Недостаточность или полное отсутствие фосфофруктокиназы мышц
Недостаточность киназы фосфорилазы В
Регуляция скорости протекания реакций определенного метаболического пути является необходимым аспектом в согласованном функционировании сопряженных метаболических путей с целью удовлетворения потребностей отдельных клеток, органов или организма в целом. В большинстве случаев регуляция осуществляется путем изменения скорости одной или двух ключевых реакций, катализируемых «регуляторными ферментами». Главным регуляторным фактором для таких ферментов является концентрация субстрата, определяющий общую скорость образования продукта данного пути метаболизма. В то же время другие факторы, влияющие на активность ферментов, например температура и рН, у теплокровных животных постоянны и практически не имеют значения для регуляции скорости процессов метаболизма. Кроме того, существуют определенные реакции, ферменты которых имеют Км меньше чем концентрация субстрата в норме, их называют лимитирующими реакциями.
Ясно, что основной точкой регуляторных воздействий является «регуляторные ферменты». Активность таких ферментов, чаще всего, осуществляется по принципу «обратной связи» или «прямой связи» под действием аллостерических модуляторов. Они изменяют конформацию макромолекулы регуляторного фермента, увеличивая или уменьшая его каталитическую активность.
Не меньшее значение имеет и гормональная регуляция, осуществляющаяся с помощью нескольких механизмов, одним из которых является ковалентная модификация фермента путем фосфорилирования и дефосфорилирования. Этот процесс протекает с участием цАМФ и цАМФ-зависимой протеинкиназы и называется быстрой гормональной регуляцией. Второй механизм, – медленная гормональная регуляция, гормоны при этом выступают в качестве индукторов или репрессоров синтеза мРНК в ядре или как стимуляторы стадии трансляции белкового синтеза на уровне рибосом. Такой механизм реализуется достаточно медленно.
Одной из важнейших задач системы регуляции обмена углеводов является также поддержание концентрации глюкозы на определенном уровне в пределах 3,3 — 5,5 мМ/л — обеспечивающей нормальное течение процессов катаболизма и анаболизма в тканях. Постоянная концентрация глюкозы в крови есть результат достаточно сложого баланса процессов поступления глюкозы в кровь и процессов её утилизации в органах и тканях. Важную роль в поддержании постоянной концентрации глюкозы в крови играет эндокринная система организма. При этом гормоны делят на: повышающие уровень глюкозы в крови (глюкагон, адреналин, глюкокортикоиды (для человека это в основном кортизол), соматотропный гормон, тироксин) и понижающие уровень глюкозы в крови.
Ко второй группе относится только инсулин. Также гормоны можно разделить на гормоны прямого действия на энергетический метаболизм и гормоны косвенного действия (соматотропный гормон).
Патология углеводного обмена.В отношении содержания углеводов в крови выделяют две формы отклонения: гипогликемия и гипергликемии. Увеличение содержания глюкозы в крови — гипергликемия может происходить вследствие чрезмерно интенсивного глюконеогенеза либо в результате понижения способности утилизации глюкозы тканями, например при нарушении процессов ее транспорта через клеточные мембраны. Понижение содержания глюкозы в крови — гипогликемия — может являться симптомом различных болезней и патологических состояний, причем особенно уязвимым в этом отношении является мозг: следствием гипогликемии могут быть необратимые нарушения его функций.
В ряде случаев, генетически обусловленные дефекты ферментов углеводного обмена являются причиной многих наследственных болезней. Примером генетически обусловленного наследственного нарушения обмена моносахаридов может служить галактоземия (дефект синтеза фермента галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы),
фруктозурия (дефект фруктозофосфатальдолазы). Значительную группу составляют
гликогеновые болезни связаные с наследственными,т.е. генетически обусловленными нарушениями метаболических путей синтеза или распада гликогена. Могут наблюдаться или избыточное накопление гликогена в клетках ── гликогеноз, или отсутствие (пониженное содержание) гикогена в клетках ── агликогеноз. При гликогенозах в результате отсутствия одного из ферментов, участвующих в расщеплении гликогена, гликоген накапливается в клетках, причем избыточное накопление гликогена приводит к нарушению функции клеток и органов. В некоторых случаях дефектным является один из ферментов синтеза гликогена, в результате в клетках накапливается гликоген с аномальной структурой, который расщепляется медленнее и в результате он накапливается в клетках. По распространенности гликогенозы могут быть локальными, в этом случае гликоген накапливается в каком-либо одном (иногда двух) органе, но они могут быть и генерализованными, в таком случае гликоген накапливается в
клетках многих органов. Известно более десятка гликогенозов, отличающихся друг от друга характером энзимного дефекта.
Среди патологических состояний углеводного обмена, в данной работе рассматривается, актуальное на сегодняшний день заболевание — сахарный диабет. Выделяют две основные формы сахарного диабета: инсулинзависимый (тип 1) и инсулиннезависимый (тип 2) сд..
Пик заболеваемости ИНСД приходится на возраст 10-12 лет , тогда как ИЗСД страдают люди пожилого возраста. По данным ВОЗ в настоящее время насчитывается около 100 млн. больных сахарным диабетом, и 200-300 млн. страдает скрытым сахарным диабетом.
Все выше изложенное подтверждает огромную значимость углеводного обмена в организме человека. И проявляется как в наличие многочисленных связей углеводного обмена и обмена белков, липидов и минеральных веществ, так и в изобилии энзимопатий (генетически обусловленных), в большинстве своем требующих дальнейших исследований и разработки методов лечения.