Эстрогены и андрогены при сахарном диабете

Наиболее точные данные относительно распространенности нарушений половой функции в общей популяции у больных сахарным диабетом были получены в результатах проспективного Массачусетского исследования по изучению старения мужчин (1994) и работах Vinik и Richardson.

Таким образом, были наглядно представлены новые данные о роли возрастных гормональных изменений, таких как снижении секреции тестостерона в развитии сахарного диабета 2 типа и инсулинорезистетнтности. Следовательно, имеется потенциальная возможность снижения риска развития сахарного диабета у мужчин с дефицитом андрогенов путем своевременного назначения им заместительной терапии препаратами тестостерона. Второе исследование показало, что при наличии сопутствующего сахарного диабета уровень тестостерона оказался на 10-15 % ниже, чем у здоровых людей тех же возрастных групп.

В ряде работ было выявлено, что при дефиците андрогенов у мужчин выявлены инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, а введение препаратов тестостерона ведет к их уменьшению. Исследованием TELECOM, в котором приняли участие 1292 пациента, была выявлена достоверная отрицательная связь между уровнями тестостерона и эндогенного инсулина. При этом данные ЭНЦ РАМН говорят об отсутствии снижения уровня тестостерона, у пациентов с СД 2 типа, находящихся на инсулинотерапии в отличие от получающих пероральные сахароснижающие препараты.

СД вносит ощутимый вклад в снижение секреции тестостерона. У мужчин с СД отмечается снижение уровня тестостеронав плазме крови на 10-15 % по сравнению со здоровыми мужчинами того же возраста. При этом скорость его снижения у них не отличается от таковой у здоровых лиц. Снижение уровня тестостеронана фоне СД обусловлено как уменьшением числа клеток Лейдига вследствие ухудшения кровоснабжения тестикулярной ткани, так и уменьшением на их поверхности количества рецепторов к лютеинизирую- щему гормону (ЛГ). Тем не менее, в отличие от первичного гипогонадизма у молодых лиц, секреция ЛГ в таких случаях не повышена и находится в пределах нормы, что говорит о нарушении механизмов отрицательной обратной связи при этом варианте гипогонадизма. В снижении уровня тестостерона играют роль и функциональные нарушения в секреции гона- дотропин-рилизинг-гормона и гонадотропинов.

По данным ряда работ, снижение концентрации тестостерона достаточно часто встречается у больных СД вкупе с морфологическими изменения в яичках, подтверждающими их сниженную способность к синтезу тестостерона. Некоторые авторы отмечают у больных СД мужчин снижение выброса тестостерона в ответ на введение хорионического гонадотропина. В ряде исследований отмечалась неадекватно низкая секреция ЛГ и ФСГ в ответ на введение гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), однако степень ответной реакции гона- дотрофов на введение ГнРГ коррелировала с уровнем гликемии.

Таким образом, патогенез снижения секреции тестостеронау больных с сахарным диабетом 2 типа представляется следующим:

Наблюдаемый при сахарном диабете 2 типа, особенно у пациентов с ожирением, низкий уровень свободного и общего тестостерона не связано со степенью декомпенсации диабета. Первой причиной следует назвать уменьшение числа клеток Лейдига и уменьшением на их поверхности количества рецепторов к лютеинизирующему гормону.

Другой причиной дефицита андрогенов при ожирении является вырабатываемый белой жировой тканью лептин, стимулирующий секрецию гонадотропин-рилизинг гормона. Предположительно, некоторая резистентность центральных структур к лептину у больных ожирением приводит к нарушению ритма секреции ГнРГ, что может являться еще одной причиной развития гипогонадотропногогипогонадизма.

У 30 % пациентов с СД, получающих терапию пероральными сахароснижающими препаратами, отмечается снижение уровня тестостерона.

Таким образом, в патогенезе гипогонадизма у мужчин с СД 2 типа существуют два разных механизма — гипогонадизм, обусловленный повышением активности ароматазы при избыточной массе тела и гипогонадизм, исходно обусловленный снижением секреции тестостерона в яичках.

Следовательно, возникновение дефицита андрогенов можно считать фактором развития инсулинорезистентности, СД 2 типа и ЭД как его осложнения.

Мы полагаем, что, с учетом большой распространенности андрогенного дефицита у больных с СД 2 типа необходимо включить в обязательное исследование определение уровня тестостерона. Назначение заместительной гормональной андрогенной терапии у мужчин с сахарным диабетом 2 типа и сопутствующей ЭД следует рассматривать как одно из звеньев его патогенетической терапии.

Множество клинических исследований указывают на релаксирующее действие тестостерона на кровеносные сосуды. Исследования последних лет показали, что дегидроэпи- андростерон стимулирует и активизирует выработку и устойчивость эндотелиальной NO синтетазы (eNOC), которая способствует образованию из L-аргинина нитрата азота и L-цит- руллина как побочного продукта.

Таким образом, тестостерон может влиять на вазодилатацию и вазоконстрикцию двумя путями: эндотелий-зависимым (опосредованно, через увеличение синтеза и выброса NO) и эндотелий-независимым, при этом эффект экзогенного тестостерона на реактивность сосудов зависит-как от наличия сопутствующих заболеваний, так и от дозировки тестостерона.

В последние годы появились важные данные о роли оксида азота, как важного регулятора потребления глюкозы мышечной тканью Известно, что синтез оксида азота является андрогензависимым процессом, следовательно, негативное влияние дефицита тестостерона на компенсацию сахарного диабета может быть опосредовано через дефицит оксида азота, синтез которого при дефиците тестостерона резко снижен.

У пациентов с метаболическим синдромом получены более высокие показатели риска сердечно-сосудистых заболеваний (по шкалам риска PROCAM Framingham). Относительный риск дефицита тестостерона выше у тех пациентов, кто имеет 3 и более факторов метаболического синдрома. Как показано в ряде исследований, дефицит тестостерона чаще наблюдается при метаболическом синдроме, причем данное состояние может усугубить уже нарушенный кровоток в различных органах, что выразится в типичных для андрогенодефицита синдромах. Например, у включенных в одно из исследований было включено около 2000 пациентов с сексуальной дисфункцией. Явный андрогенодефицит был установлен у 5,2 % пациентов. Ожирение и сахарный диабет 2-го типа являлись наиболее значимыми детерминантами снижения тестостерона. В связи с тем, что СД 2 типа, ожирение и гипо- тестостеронемия являются компонентами метаболического синдрома, автор говорит о влиянии этих состояний на сексуальную функцию. Распространенность андрогендефицита у больных сахарным диабетом 2 типа может достигать 75 %.

Коррекция андрогенного дефицита при СД препаратами тестостерона (при наличии гипогонадизма) существенно улучшает углеводный обмен и улучшает у них качество жизни.

источник

Стратегия заместительной гормональной терапии у женщин, больных сахарным диабетом второго типа, в климактерии

Современная женщина проводит около трети своей жизни в состоянии менопаузы. В этой же возрастной группе отмечается высокая распространенность сахарного диабета второго типа и ожирения. Поэтому каждому практикующему врачу необходимо иметь представление о к

Актуальность использования заместительной гормональной терапии у женщин с СД второго типа в климактерии

В настоящее время многие врачи негативно относятся к гормональным контрацептивам; это отношение автоматически переносится и на заместительную гормональную терапию (ЗГТ) в пременопаузальном и постменопаузальном периодах. И пероральная контрацептивная терапия, и заместительная гормональная терапия включают в себя назначение эстрогенов, обычно в комбинации с прогестагенами. Принципиальное отличие заключается в том, что при пероральной контрацептивной терапии проводится терапия синтетическими эстрогенами в дозах, превышающих физиологические, для подавления овуляции, в то время как при заместительной гормональной терапии имеющаяся гормональная недостаточность корректируется только натуральными эстрогенами, которые менее активны, чем синтетические, и имеют совершенно другую структуру. Помимо этого натуральные эстрогены в процессе метаболизма в печени не влияют на микросомальные ферменты, которые участвуют в процессах фибринолиза, гемокоагуляции и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Период менопаузы упрощенно рассматривают как состояние, обусловленное дефицитом гормонов яичников, а заместительную терапию — как лечение, направленное на восстановление пременопаузального гормонального гомеостаза. Лучше всего изучена и чаще всего применяется монотерапия эстрогенами. Добавление прогестагенов к монотерапии эстрогенами является более физиологичным режимом ЗГТ, однако они могут нивелировать благоприятное действие эстрогенов, особенно на сердечно-сосудистую систему.

Наряду с подавлением овуляции действие избыточного количества эстрогенов приводит к нарушениям метаболизма углеводов. Самым важным их звеном является повышение активности кортикостероидов, приводящее к инсулинорезистентности. Эти изменения не отмечаются при назначении физиологических доз заместительной гормональной терапии. Фактически физиологическая заместительная гормональная терапия эстрогенами приводит к улучшению показателей углеводного обмена.

По данным большинства исследований, считается целесообразным использование именно термина «заместительная гормональная терапия», однако необходимо время для формирования как у врачей, так и у самих женщин определенного стереотипа, согласно которому менопауза ассоциировалась бы с заместительной гормональной терапией.

Общеизвестно, что на пациенток сильное влияние оказывает как популярная литература, так и точка зрения врача, делающего акцент на возможные отрицательные эффекты ЗГТ. Создается впечатление, что, несмотря на интенсивную пропаганду ЗГТ, подавляющее большинство наших врачей и женщин смирились с необратимостью климактерических расстройств. Страх перед онкологическими заболеваниями затрудняет преодоление стереотипа: климактерический синдром — неизбежность, которую надо перетерпеть. Особенно это отчетливо видно на примере женщин, страдающих сахарным диабетом. Влияние ЗГТ на углеводный обмен и недостаток информации по данной проблеме становятся причиной того, что больные сахарным диабетом от проведения ЗГТ, как правило, отказываются.

Основными причинами отрицательного отношения врачей и пациенток, больных СД II типа, к заместительной терапии является, во-первых, разобщенность в работе акушеров-гинекологов и эндокринологов, а во-вторых, распространенное как среди пациентов, так и среди врачей убеждение, что заместительная гормональная терапия и СД несовместимы. Помимо этого на пациенток, больных СД II типа, огромную роль оказывает отрицательное отношение к заместительной гормональной терапии родственников и друзей. Определенное значение имеет также возраст, уровень образования и жизненная позиция самой больной.

Обучение женщин с климактерическим синдромом на фоне сахарного диабета второго типа в школах по менопаузе позволяет добиться психосоциальной адаптации к проводимой заместительной гормональной терапии.

Частота встречаемости сахарного диабета значительно увеличивается у женщин в возрасте старше 50 лет. Сахарный диабет гораздо чаще встречается у женщин, чем у мужчин аналогичного возраста; общая распространенность сахарного диабета у женщин в возрасте 55-64 года на 62% больше, чем у мужчин. Возможно, что менопауза оказывает определенное влияние на повышение распространенности СД в этой возрастной группе женщин (Дедов И. И., Сунцов Ю. И.).

У женщин с сахарным диабетом второго типа начало климактерия приходится на 48-49 лет, менопауза наступает в 49-50 лет, то есть на два — три года раньше, чем у здоровых женщин. Средняя продолжительность менструальной функции составляет 38-39 лет, а длительность климактерического синдрома — 3,5-4 года. У большинства больных выявляется средняя степень тяжести климактерического синдрома. При этом превалируют жалобы вегетососудистого характера. Длительность климактерического синдрома без лечения посредством ЗГТ в среднем составляет два — четыре года. При этом у 62% пациенток наступление климактерического синдрома происходит в осенне-весенний период на фоне декомпенсации основного заболевания, значительно ухудшая его течение.

У женщин с сахарным диабетом второго типа на первый план выступают жалобы вазомоторного и эмоционально-психического характера, что, по-видимому, обусловлено уже имеющейся висцеральной нейропатией и лабильностью вегетативной нервной системы. Наиболее часто выявляются жалобы на повышенную потливость, приливы жара, учащенное сердцебиение, депрессию, раздражительность. При этом 99% пациенток жалуются на сниженное либидо и 29% — на сухость кожи и выпадение волос. На втором месте — урогенитальные нарушения, в основе которых лежит длительная глюкозурия, развитие висцеральной нейропатии с поражением мочевого пузыря. Что касается поздних обменных нарушений, то сердечно-сосудистые заболевания выявляются у 69% женщин; остеопения у женщин в фазе пременопаузы — в 33,3% случаев, у женщин в фазе постменопаузы — в 50% случаев. В остальном течение климактерического синдрома у женщин, больных сахарным диабетом второго типа, и у здоровых женщин мало чем различаются.

По данным наших исследований, 87% женщин, больных СД II типа, предъявляют жалобы на сухость, зуд и жжение во влагалище; 51% — на диспареунию; 45,7% — на цистальгию и примерно 30% — на недержание мочи. Это обусловлено тем, что снижение уровня эстрогенов после наступления менопаузы приводит к прогрессирующим атрофическим процессам в слизистой уретры, влагалища, мочевого пузыря, связочном аппарате тазового дна, в периуретральных мышцах. Однако у женщин с СД второго типа на фоне возрастного эстрогенового дефицита важную роль в развитии мочевых инфекций играют: снижение иммунитета; длительная глюкозурия; развитие висцеральной нейропатии с поражением мочевого пузыря. При этом формируется нейрогенный мочевой пузырь, нарушается уродинамика и постепенно нарастает объем остаточной мочи, что создает благоприятные условия для восходящей инфекции.

Все вышеперечисленное приводит к прогрессирующим атрофическим процессам в слизистой уретры, влагалища, мочевого пузыря, в связочном аппарате тазового дна и в периуретральных мышцах. Указанные процессы лежат в основе формирования нейрогенного мочевого пузыря. Естественно, что все описанные факторы в совокупности с тяжелым эмоциональным настроем влекут за собой снижение полового влечения у 90% женщин. Наряду с этим урогенитальные нарушения приводят сначала к диспареунии, а затем и к невозможности половой жизни, что еще больше усугубляет депрессивное состояние, вызванное возрастным процессом.

Основные положения по использованию заместительной гормональной терапии у женщин, больных сахарным диабетом второго типа в климактерии

В настоящее время общепринятыми считаются следующие положения по использованию ЗГТ.

1. Использование натуральных эстрогенов и их аналогов.

2. Назначение физиологических (малых) доз эстрогенов, которые соответствуют концентрации эстрадиола в фазе ранней пролиферации у молодых женщин.

3. Сочетание эстрогенов с прогестагенами или (редко) с андрогенами, которое позволяет исключить гиперпластические процессы в эндометрии.

4. Назначение женщинам, перенесшим гистерэктомию, монотерапии эстрогенами (эстрадиол) прерывистыми курсами.

5. Продолжительность гормонопрофилактики и гормонотерапии составляет 5-7 лет; именно этот временной период требуется для обеспечения профилактики остеопороза, инфаркта миокарда и нарушений мозгового кровообращения.

В клинической практике наиболее распространен пероральный метод назначения заместительной гормональной терапии в постменопаузе, о котором лучше осведомлены и пациентки, и врачи. Это связано также с простотой и дешевизной метода.

К настоящему времени представлено лишь несколько исследований по влиянию конъюгированных эстрогенов в обычно назначаемой дозе, составляющей 0,625 мг/день, на углеводный обмен у женщин с сахарным диабетом второго типа. Половина из них свидетельствует об улучшении углеводного обмена, другая — об отсутствии какого-либо влияния на углеводный обмен. Вместе с тем гипергликемизирующий эффект эстрогенов является временным, зависит от дозы и длительности их применения и не является противопоказанием к назначению при соответствующей коррекции углеводного обмена. Считается, что доза эстрогенов, превышающая 1,25 мг/день, приводит к значительному ухудшению глюкозотолерантности и инсулинорезистентности. Однако, по данным наших исследований, пероральное использование b-эстрадиола в дозе 2 мг в сутки не ухудшает углеводный обмен и не влияет на инсулинорезистентность.

Существует два основных метода введения натуральных эстрогенов: пероральный и парентеральный. У этих методов есть два важных отличия (рис. 3).

1. Натуральные эстрогены частично превращаются в эстрон в желудочно-кишечном тракте. Перорально назначенные эстрогены подвергаются первичному метаболизму в печени с образованием биологически неактивных сульфатных форм. Таким образом, для достижения физиологического уровня эстрогенов в органах-мишенях необходимо их назначение в супрафизиологических дозах.

2. Парентерально введенные эстрогены достигают органов-мишеней в меньших дозах, и соответственно уменьшается терапевтический эффект, так как исключается их первичный метаболизм в печени.

Конъюгированные эстрогены (премарин) получают из мочи жеребых кобыл. Они представляют собой смесь нескольких эстрогенных субстанций: эстрона и эквиллина. В США более 30 лет используются конъюгированные эстрогены. В Европе чаще используется эстрадиол, эстрадиола валерат.

Эстриол и эстриола сукцинат дают выраженный кольпотропный эффект и широко используются при урогенитальных расстройствах. Однако эстриол дает слабый системный эффект.

Этинилэстрадиол, входящий в состав оральных контрацептивов, не рекомендуется для ЗГТ в постменопаузе из-за возможных побочных реакций.

При парентеральном назначении эстрогенов используются различные пути введения. Системный эффект достигается при внутримышечном, вагинальном, чрескожном (в виде пластырей) и накожном (в виде мази) введении. Местный эффект достигается при вагинальном введении эстрогеновых препаратов в виде мазей, свечей, колец, пессариев для лечения урогенитальных расстройств.

При длительном непрерывном приеме эстрогенов отмечается увеличение частоты различных типов гиперплазии и даже рака эндометрия. Поэтому в настоящее время при назначении терапии в пери- и постменопаузе является обязательным циклическое добавление к эстрогенам прогестагенов в течение 10-12-14 дней. Назначение натуральных эстрогенов с добавлением прогестагенов позволяет исключить гиперплазию эндометрия. Благодаря гестагенам происходит циклическая секреторная трансформация пролиферирующего эндометрия и, таким образом, обеспечивается его отторжение. Для женщин, находящихся в постменопаузе, оптимальным режимом ЗГТ является непрерывное назначение прогестагенов, что приводит к атрофии эндометрия и отсутствию нежелательных кровотечений отмены.

Установлено, что для снижения частоты гиперплазии эндометрия более важна продолжительность приема прогестагенов, нежели ежедневная доза. Так, добавочный прием гестагенов в течение 7 дней снижает частоту гиперплазии эндометрия до 4%, а в течение 10-12 дней — практически исключает ее. Низкие дозы прогестагенов и циклический их прием позволяют свести к минимуму их отрицательное действие на липопротеиды.

В настоящее время в Европе широко используются четыре прогестагена: норэтистерона ацетат, левоноргестрел, медроксипрогестерона ацетат и дидрогестерон. В результате анализа влияния этих препаратов на метаболизм глюкозы и инсулина дидрогестерон и норэтистерона ацетат признаны практически нейтральными средствами; в то же время установлено, что левоноргестрел и медроксипрогестерона ацетат способствуют развитию инсулинрезистентности. При комбинации с эстрогенами прогестагены могут оказывать то же влияние, что и при монотерапии, однако в этом случае выявляется ряд новых особенностей. Сочетание норэтистерона ацетата с эстрогенами является нейтральным по отношению к показателям углеводного обмена. В противоположность этому комбинации левоноргестрела и медроксипрогестерона ацетата с эстрогенами могут приводить к ухудшению толерантности к углеводам. Однако, по данным отдельных авторов, при лечении больных с СД второго типа не отмечено отрицательного влияния ЗГТ на углеводный обмен при использовании эстроген-гестагенных препаратов, в состав которых входит медроксипрогестерона ацетат, в течение трех месяцев. Вот почему считается, что особую значимость для проведения ЗГТ у больных с климактерическим синдромом на фоне сахарного диабета приобретает именно подбор препарата.

В последние годы на нашем рынке появилось множество современных гормональных препаратов, и для правильного назначения ЗГТ с учетом показаний и противопоказаний от врачей требуется наличие базовых знаний.

Для женщин, больных сахарным диабетом второго типа, в период пери- и пременопаузы препаратами выбора являются трисеквенс и фемостон.

Трисеквенс — трехфазный препарат, имитирующий менструальный цикл женщины в пременопаузальной фазе: 12 дней 17-b-эстрадиола; затем 10 дней 17-b-эстрадиола 2 мг + норэтистерона ацетата 1 мг; затем 6 дней 17-b-эстрадиола 1 мг.

Фемостон — комбинированный двухфазный препарат, содержащий в качестве эстрогенового компонента микронизированный 17-b-эстрадиол, а в качестве гестагенного составляющего — дидрогестерон. Оба компонента химически и биологически идентичны эндогенным половым гормонам женщины.

В фазе постменопаузы для непрерывной комбинированной терапии используется препарат клиогест.

Клиогест является монофазным препаратом и используется у женщин в фазе постменопаузы. В его состав входят 2 мг 17-b-эстрадиола и 1 мг норэтистерона ацетата.

У женщин, перенесших гистерэктомию, а также в сочетании с любым прогестагеновым компонентом при индивидуальном подборе ЗГТ препаратом выбора является эстрофем — эстрогенный препарат, в состав которого входит 17-b-эстрадиол.

Препарат дюфастон выпускается в дозировке 10 мг и является прогестагеном. Препарат применяется для лечения эндометриоза, предменструального синдрома, вторичной аменореи, дисфункциональных маточных кровотечений; его прием не ухудшает инсулинорезистентность. Может использоваться как гестагенный компонент ЗГТ в сочетании с любым эстрогеновым компонентом (при индивидуальном подборе в случае непереносимости женщиной готовых лекарственных форм).

Режимы назначения ЗГТ перечислены ниже.

1. Монотерапия эстрогенами — используется у женщин, перенесших гистерэктомию. Эстрогены назначают прерывистыми курсами по 3-4 недели с 5-7-дневными перерывами. У женщин, страдающих сахарным диабетом второго типа, оптимальным является использование следующих препаратов: эстрофем (17-b-эстрадиол 2 мг) в течение 28 дней; при чрескожном пути введения — дерместрил и климара.

2. Эстрогены в комбинации с гестагенами. У женщин в пери- и пременопаузальной фазах используется циклическая или комбинированная заместительная гормональная терапия.

В клинике ЭНЦ РАМН накоплен большой опыт использования препаратов трисеквенс и клиогест у женщин в возрасте 42-56 лет, страдающих КС на фоне СД II типа. Более 92% больных к концу третьего месяца от начала лечения отмечают исчезновение вазомоторных и эмоционально-психических нарушений, повышение либидо. К этому времени достоверно снижается базальный уровень гликированного гемоглобина (НbA1c) с 8,1±1,4%, до 7,6±1,4%, а снижение массы тела на фоне ЗГТ составляет в среднем 2,2 кг к концу третьего месяца лечения.

Необходимо отметить, что женщины с сахарным диабетом второго типа и гипертриглицеридемией составляют группу риска ИБС. Назначение им алкилированных или конъюгированных форм эстрогенов может способствовать повышению уровня триглицеридов, тогда как 17-b-эстрадиол таким действием не обладает. Эффект эстрогенов также связан со способом их введения: при чрескожном введении, когда отсутствует прохождение препаратов через печень, уровень триглицеридов меняется в меньшей степени, чем при пероральном назначении.

При лечении местных урогенитальных нарушений и для профилактики рецидивирующих инфекций мочеполовых органов у женщин, больных сахарным диабетом второго типа, в постменопаузальной фазе целесообразно использовать препараты, включающие в свой состав эстриол в виде вагинального крема (1 мг/г) и свечей (0,5 мг).

Овестин выпускается в различных формах (таблетки, мазь, вагинальные суппозитории). Активное вещество — эстриол. Не обладает системным эффектом и наиболее удачен при лечении урогенитальных проявлений менопаузального синдрома.

На стабильность показателей гликемии и гликированного гемоглобина (HbA1с), индекса массы тела (ИМТ) при проведении ЗГТ у женщин с сахарным диабетом оказывают влияние и такие факторы, как, во-первых, проведение с женщинами обучающих бесед об особенностях пищевого поведения при СД II типа, необходимости уменьшения в рационе доли жиров животного происхождения и обязательной дозированной физической нагрузке; во-вторых, благотворное влияние оказывает снижение массы тела в результате соблюдения режимов питания и двигательной активности.

По данным отечественной литературы, анализ побочных эффектов, возникающих на фоне ЗГТ у женщин с СД II типа, свидетельствует о низком проценте побочных явлений при сравнении с общей популяцией, что объясняется тщательным обследованием перед проведением ЗГТ у данной категории больных.

Исходя из вышеизложенного, важно отметить, что информация о развитии менопаузы должна быть включена в программу обучения женщин, больных СД II типа. Менопауза ассоциируется со снижением скорости метаболических процессов, в результате чего требуется меньше калорий для поддержания массы тела. Если количество калорий у данной категории женщин не снижено по крайней мере на 20%, то неизбежно повышение массы тела. При отсутствии дозированной физической нагрузки и снижения в рационе больной СД II типа жиров животного происхождения, естественно, очень скоро повышение массы тела приведет к прогрессированию инсулинорезистентности, повышению уровня сахара в крови и увеличению дозы сахаропонижающих препаратов.

По мере того как женщина, страдающая сахарным диабетом, стареет, ЗГТ может предотвратить повышенный риск развития остеопороза, ишемической болезни сердца, купировать проявления климактерического синдрома и урогенитальных нарушений.

Поэтому больным, страдающим климактерическим синдромом на фоне сахарного диабета второго типа, следует рекомендовать проведение заместительной гормональной терапии эстроген-гестагенными препаратами, включающими в свой состав прогестагеновый компонент в виде дидрогестерона, норэтистерона ацетата. При наличии у женщины отягощенного гинекологического анамнеза (миома матки, гиперплазия эндометрия, эндометриоз) целесообразнее использовать препараты, гестагенным компонентом которых является норэтистерона ацетат, так как именно он обладает наибольшей активностью в отношении секреторной трансформации эндометрия.

Выбор режима заместительной гормональной терапии (краткосрочный или долгосрочный) должен определяться индивидуально в каждом конкретном случае, а проведение заместительной гормональной терапии в долгосрочном режиме показано женщинам, владеющим навыками самоконтроля, с нормальной массой тела, в состоянии компенсации или субкомпенсации основного заболевания.

Изучение анамнеза с учетом противопоказаний
Исследование гениталий — УЗИ органов малого таза
Исследование молочных желез, маммография
Онкоцитология
Измерение АД, роста, массы тела, факторов коагуляции, уровня холестерина крови
Измерение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c)
Измерение уровня гликемии в течение суток
Консультация окулиста, невропатолога, нефролога

У женщин, которым проводится гормонотерапия каждые три месяца, необходим контроль АД, проведение один раз в год УЗИ гениталий и маммографии, определение уровня гликированного гемоглобина, регулярный самоконтроль уровня гликемии, ИМТ, консультация эндокринолога и офтальмолога, а также целесообразны мини-лекции и групповые беседы о безопасности проводимой ЗГТ

Гормонозависимые опухоли матки и молочных желез
Маточные кровотечения неясного генеза
Острый тромбофлебит
Острая тромбоэмболическая болезнь
Тромбоэмболические расстройства, связанные с приемом эстрогенов в анамнезе
Почечная и печеночная недостаточность
Меланома
Менингиома
Декомпенсация основного заболевания
Выраженность сосудистых осложнений сахарного диабета второго типа (диабетических микроангиопатий — диабетическая ретинопатия, нефропатия; диабетических макроангиопатий — наличие в анамнезе инфарктов миокарда, нарушений мозгового кровообращения)

Требуется осторожность при наличии заболеваний, на течении которых может отразиться задержка жидкости (астма, мигрень, эпилепсия), а также при эндометриозе, бессимптомной миоме матки малых размеров, указаниях на желтуху беременных в анамнезе

источник

Сахарный диабет у женщин возникает реже, если они получают заместительную терапию препаратами эстрогена. При этом риск заболевания снижается на 35%. Об этом сообщили швейцарские ученые, которые провели исследование. Также выяснилось, что эстроген участвует в механизме поддержания нормального уровня сахара в крови.

Группа ученых из Женевского университета (Швейцария) обнаружила, что сахарный диабет у женщин можно остановить. Риск развития заболевания у женщин, получающих эстроген в качестве заместительной терапии, снижен на 35%. Учеными было проведено исследование этого феномена, которое показало: один из трех протеинов эстрогена вовлечен в сложный механизм поддержания здорового уровня сахара в крови.

Исследователи сообщают, что открытое ими влияние белка эстрогена на уровень сахара может быть использовано для создания нового лекарства от диабета второго типа, которое будет помогать не только женщинам, но и мужчинам.

Как предполагается, возможно создание молекулы, которая будет активировать только специфический рецептор, «выключающий» клетки, продуцирующие глюкагон. Это гормон, который, если говорить упрощенно, заставляет распадаться гликоген (сложный полисахарид, в форме которого организм запасает и хранит глюкозу), превращая его в более простой сахар (глюкозу в ее обычном виде). А излишне повышенный уровень глюкозы в крови как раз и приводит к развитию сахарного диабета.

Швейцарские ученые заявляют, что их открытие позволит создать лекарство без побочных эффектов , которые обычно свойственны гормональной терапии. Таким образом надеются победить сахарный диабет у женщин и мужчин.

Ученым давно известно, что молодые женщины менее склонны к развитию диабета второго типа, чем молодые мужчины. Однако по достижении ими возраста постменопаузы, а мужчинами — столь же пожилого возраста, тенденция резко меняется. Теперь сахарный диабет у женщин возникает так же часто.

Оказывается, молодых женщин от диабета второго типа защищает эстроген. Женский половой гормон тесно связан с секрецией глюкагона, о котором говорилось выше, а также глюкагоноподобного пептида-1 или GLP-1. Последний вовлечен в множество обменных процессов в организме человека и, в частности, участвует в контроле уровня глюкозы в крови (тоже подавляет выработку глюкагона, а главное — усиливает секрецию инсулина).

Швейцарскими исследователями была хороша доказана связь количества в крови эстрогена и уровня гормона глюкагона и GLP-1. Ранее такая связь не изучалась — проследить ее удалось впервые.

Причиной диабета считают дисбаланс в количествах инсулина и глюкагона, которые в идеале должны поддерживать уровень глюкозы в крови на нормальном уровне. Инсулин «захватывает» сахар, а глюкагон делает прямо противоположное — высвобождает его.

Ученые из Женевского университета провели эксперименты на мышах, находящихся в возрасте постменопаузы. Им вводили эстроген, «в ответ» на это организмы грызунов повышали толерантность к глюкозе и таким образом «защищались» от диабета.

Исследователи не скрывают, что они были удивлены полученными результатами, когда «вскрыли» способ, которым эстроген воздействует на уровни глюкагона и GLP-1. Возможно, благодаря этому открытию удастся победить сахарный диабет у женщин и мужчин.

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Эндокринологический научный центр РАМН, Москва

С индром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза или гиперандрогенная дисфункция яичников, называемый ранее синдромом Штейна — Левенталя, в настоящее время, согласно классификации ВОЗ, больше известен в мировой литературе, как синдром поликистозных яичников (СПЯ).

Клиническая картина СПЯ проявляется хроническим ановуляторным состоянием яичников или выраженной гипофункцией желтого тела, что приводит к двустороннему увеличению размеров яичников с утолщением и склерозом белочной оболочки. Эти изменения проявляются нарушением менструальной функции — опсоменореей, аменореей, однако не исключается и развитие метроррагии. Нарушения фолликулогенеза приводят к развитию ановуляторного первичного или вторичного бесплодия.

Одним из основных диагностических критериев СПЯ является гиперандрогенемия — повышение уровня андрогенных стероидов в крови (таких как тестостерон, андростендион), что приводит к развитию гирсутизма и других андрогензависимых дермопатий.

Ожирение или избыточная масса тела часто сопутствуют СПЯ. Определение индекса массы тела (ИМТ) позволяет выявить степень ожирения. Измерение показателей объема талии (ОТ) и бедер (ОБ) и их соотношение указывает на тип ожирения (прогностически неблагоприятным является абдоминальный тип ожирения, при котором ОТ/ОБ > 0,85).

Кроме основных симптомов заболевания, клиническая картина во многом определяется общими обменными нарушениями, такими как дислипидемия, нарушение углеводного обмена, повышенным риском развития гиперпластических и опухолевых процессов со стороны гениталий. Дислипидемия заключается в повышении уровня триглицеридов, холестерина, липопротеидов низкой плотности, липопротеидов очень низкой плотности и снижении липопротеидов высокой плотности. Эти нарушения ведут к риску раннего развития атеросклеротических изменений сосудов, гипертонической болезни и ишемической болезни сердца.

Нарушения углеводного обмена заключаются в развитии комплекса инсулинорезистентность-гиперинсулинемия, что в последнее время является основным направлением в изучении патогенетических звеньев развития СПЯ.

В 60-х годах патогенез СПЯ связывали с первичным ферментативным дефектом овариальной 19-гидроксилазы и/или 3b-дегидрогеназы, объединяя эти нарушения в понятие первичного поликистоза яичников. Однако в работах последующих лет было показано, что ароматазная активность клеток гранулезы является ФСГ зависимой функцией.

Выявленный при СПЯ повышенный уровень лютенизирующего гормона (ЛГ), отсутствие его овуляторного пика, нормальный или сниженный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) при нарушенном соотношении ЛГ/ФСГ (2,5-3) предполагал первичное нарушение гонадотропной регуляции стероидогенеза в овариальной ткани [3] с развитием вторичного поликистоза яичников.

До середины 80-х годов считалось (теория S.S.C. Yen) [14], что пусковым механизмом в патогенезе СПЯ является избыточный синтез андрогенов надпочечниками в период адренархе в результате измененной чувствительности надпочечников к АКТГ или чрезмерной стимуляции сетчатой зоны коры надпочечников не АКТГ-подобным фактором или под влиянием b-эндорфинов [4,5], нейротрансмиттеров, например, дофамина [6]. При достижении критической массы тела (особенно при превышении ее нормы) увеличивается периферическая конверсия андрогенов в эстрогены, прежде всего в печени и жировой ткани [7]. Повышение уровня эстрогенов, в первую очередь эстрона, приводит к гиперсенсибилизации гонадотрофов по отношению к люлиберину (ГнРГ). Одновременно под действием эстрона увеличивается продукция гипоталамусом ГнРГ, повышается амплитуда и частота импульсов его секреции, в результате чего увеличивается продукция аденогипофизом ЛГ, нарушается соотношение ЛГ/ФСГ, возникает относительная недостаточность ФСГ [8]. Усиление влияния ЛГ на яичники способствует повышению продукции андрогенов текальными клетками и их гиперплазии. Относительно низкий уровень ФСГ приводит к снижению активности ФСГ-зависимой ароматазы, и клетки гранулезы теряют способность ароматазировать андрогены в эстрогены. Гиперандрогения препятствует нормальному росту фолликулов и способствует формированию их кистозной атрезии. Отсутствие роста и созревания фолликулов еще более ингибирует секрецию ФСГ. Возросший пул андрогенов в периферических тканях конвертируется в эстрон. Замыкается порочный круг.

Таким образом результатом нарушения центральных и периферических механизмов регуляции стероидогенеза является развитие у больных с СПЯ функциональной овариальной гиперандрогении.

Патогенез СПЯ по S.S.C. Yen представлен на схеме 1:

В начале 80-х годов ряд авторов [9,10,11,12,13] предложили новую теорию патогенеза синдрома поликистозных яичников, отличную от теории S.S.C. Yen [14]. Было обнаружено, что СПЯ связан с гиперинсулинемией, и этому синдрому свойственны как нарушение репродуктивной функции, так и метаболических процессов.

На наличие взаимосвязи между гиперинсулинемией и гиперандрогенией указывали еще в 1921 году Achard and Thieris [15]. Они описали гиперандрогению у женщины, страдавшей ожирением и сахарным диабетом 2-го типа и назвали это состояние “диабет бородатых женщин”.

В дальнейшем Д. Барген [16] обнаружил, что у женщин с СПЯ и гиперандрогенией отмечалась базальная и глюкозостимулированная гиперинсулинемия по сравнению с контрольной группой женщин одинакового веса, что предполагало наличие инсулинорезистентности. Выявилась прямая зависимость между уровнями инсулина и андрогенов, и было высказано предположение, что причиной гиперандрогении может быть гиперинсулинемия.

В 1988 году G. Reaven впервые высказал предположение о том, что ИР и компенсаторная гиперинсулинемия (ГИ) играют основную роль в развитии синдрома метаболических нарушений. Он назвал его “синдромом Х”. В настоящее время наиболее часто употребляют термин “метаболический синдром” или “синдром инсулинорезистентности” [2].

Гипотезы патогенеза гиперинсулинемии и гиперандрогении

Механизм возникновения гиперандрогении и гиперинсулинемии окончательно не изучен. Теоретически возможны три варианта взаимодействия: гиперандрогения (ГА) вызывает ГИ; ГИ приводит к ГА: имеется какой-то третий фактор, ответственный за оба феномена [1].

1. Предположение о том, что ГА вызывает ГИ основано на следующих фактах. У женщин, которые принимают оральные контрацептивы, содержащие прогестины с “андрогенными свойствами”, выявляется нарушение толерантности к глюкозе. Длительное назначение тестостерона транссексуалам сопровождается возникновением ИР [11]. Показано, что андрогены влияют на состав мышечной ткани, увеличивая количество мышечных волокон второго типа, менее чувствительных к инсулину по сравнению с волокнами первого типа [12].

2. Большинство факторов свидетельствуют в пользу того, что ГИ приводит к ГА. Было показано, что ИР сохраняется у пациенток, подвергшихся субтотальному или тотальному удалению яичников, а также у женщин, длительно применявших агонисты-ГнРГ, когда отмечалась выраженная супрессия уровня андрогенов [13]. Назначение диазоксида — препарата, подавляющего выделение инсулина поджелудочной железой, вызвало снижение уровня тестостерона (Т) и повышение уровня сексстероидсвязывающего глобулина (СССГ) у пациенток с СПЯ, ожирением и гиперинсулинемией. Внутривенное введение инсулина женщинам с СПЯ приводило к повышению уровня циркулирующих андростендиона и Т. Мероприятия, направленные на повышение чувствительности к инсулину (снижение веса, голодание и низкокалорийная диета), сопровождались понижением уровня андрогенов [14]. Есть данные, что инсулин напрямую может подавлять продукцию СССГ печенью, а в условиях гиперинсулинемии этот эффект усиливается. При этом полагают, что инсулин, а не половые гормоны, является основным регулятором синтеза СССГ. Понижение уровня СССГ приводит к возрастанию концентрации свободного и, следовательно, биологически активного Т (в норме 98% Т находится в связанном состоянии) [11].

Гипотеза, связывающая ГА с гиперинсулинемией, не дает ответа на вопрос, каким образом яичник сохраняет чувствительность к инсулину при инсулинорезистентном состоянии организма. Было предложено несколько возможных объяснений. Так как инсулин обладает множеством функций, можно предположить селективный дефект некоторых из них. Может наблюдаться органоспецифичность чувствительности к инсулину. Но более вероятно предположение о том, что инсулин действует на яичник не только через рецепторы инсулина, но также через рецепторы инсулиноподобных факторов роста (ИФР) [15].

Инсулиновые рецепторы и рецепторы ИФР-1 были идентифицированы в яичниках человека (в стромальной ткани яичников здоровых женщин, женщин с СПЯ, в фолликулярной ткани и клетках гранулезы) [15]. Инсулин может связываться с рецепторами ИФР-1, хотя с меньшим сродством, чем с собственными рецепторами. Однако при ГИ, а также в ситуации, когда рецепторы инсулина блокированы или имеется их дефицит, можно ожидать, что инсулин будет связываться с рецепторами ИФР-1 в большей степени [17].

Возможно, механизмы стимуляции инсулином/ИФР-1 стероидогенеза в яичнике могут быть разделены на неспецифические и специфические. Неспецифические заключаются в классическом действии инсулина на метаболизм глюкозы, аминокислот и синтез ДНК. В результате повышается жизнеспособность клетки и, следовательно, усиливается синтез гормонов [15]. Специфические механизмы включают прямое действие инсулина/ИФР-1 на стероидогенные ферменты, синергизм между инсулином и ЛГ/ФСГ и влияние на количество рецепторов к ЛГ [15].

Инсулин/ИФР-1, действуя синергично с ФСГ, стимулируют ароматазную активность в культуре клеток гранулезы и тем самым увеличивают синтез эстрадиола. Кроме того, они приводят к повышению концентрации рецепторов ЛГ, усиливая ЛГ-зависимый синтез андростендиона тека- и стромальными клетками.

Возрастающая концентрация андрогенов в яичнике под действием инсулина/ИФР-1 вызывает атрезию фолликулов, что приводит к постепенной элиминации эстроген- и прогестеронпродуцирующих клеток гранулезы, с последующей гиперплазией текальных клеток и лютеинизацией межуточной ткани яичника, которые являются местом продукции андрогенов. Этим объясняется тот факт, что стимуляция яичникового стероидогенеза инсулином проявляется преимущественно в виде гиперандрогении.

Было высказано предположение, что инсулин/ИФР-1 могут стимулировать как ЛГ-зависимую активность цитохрома Р450с17a в яичниках, так и АКТГ-зависимую активность Р450с17a в надпочечниках. Этим, по-видимому, объясняется частое сочетание яичниковой и надпочечниковой форм гиперандрогении у пациенток с СПЯ.

Возможна также взаимосвязь с теорией S.S.C. Yen об участии надпочечникового стероидогенеза в патогенезе СПЯ (схема 2).

Схема 2. Действие инсулина при синдроме поликистозных яичников

V. Insler (1993), проведя исследование уровней инсулина, ИФР-1, гормона роста и их корреляции с уровнями гонадотропинов и андрогенов у женщин с СПЯ, предложил две модели развития данного синдрома. У пациенток с ожирением ГИ вызывает избыточную продукцию андрогенов через рецепторы ИФР-1, которые, действуя в синергизме с ЛГ, вызывают повышение активности цитохрома Р450с17a, основного контролирующего фермента в синтезе андрогенов. У пациенток с нормальной массой тела относительное повышение концентрации гормона роста стимулирует избыточную продукцию ИФР-1. С этого момента синергизм с ЛГ приводит к гиперпродукции андрогенов по тому механизму, что и у пациенток с ожирением. Повышение уровня андрогенов вызывает изменение функции гипоталамических центров, приводя к нарушению секреции гонадотропинов и типичным для СПЯ изменениям [1] (схема 3).

Схема 3. Патогенез синдрома поликистозных яичников

3. Однако имеется ряд хорошо известных состояний ИР, которые не связаны с ГА, например, простое ожирение и СД 2 типа [11]. Для объяснения, почему не у всех пациенток с ожирением и ГИ развивается гиперандрогения и СПЯ, выдвинута гипотеза о существовании генетической предрасположенности к стимулирующему действию инсулина на синтез андрогенов в яичнике. Очевидно, существует ген или группа генов, которые делают яичники женщины с СПЯ более чувствительными к стимуляции инсулином продукции андрогенов [13].

Молекулярные механизмы, приводящие к развитию инсулинорезистентности, до конца не изучены. Однако последние достижения в области молекулярной биологии позволили определить структуру гена, кодирующего рецептор к инсулину у женщин с овариальной гиперандрогенией.

Moller и Flier [15] изучали последовательность аминокислот в структуре ДНК-цепей у больных с овариальной гиперандрогенией. Они обнаружили замещение триптофана на серозин в кодоне 1200. Исследователи предположили, что такое изменение нарушает процесс активации тирозин-киназной системы в рецепторе к инсулину. Низкая активность инсулиновых рецепторов приводит к развитию ИР и компенсаторной ГИ.

Yoshimasa et al. [18] описали другой вариант точечной мутации у больной с гиперандрогенией, инсулинорезистентностью и черным акантозом. Они обнаружили замещение серина на аргинин в тетрамерной структуре инсулинового рецептора. Данная мутация в активном локусе приводила к невозможности соединения a- и b-субъединиц, в результате чего функционально активный рецептор не синтезировался. Приведенные исследования – лишь первые попытки выявления специфической генетической этиологии стромального текоматоза яичников.

Позднее Dunaif A. отмечает, что при синдроме поликистозных яичников ИР может быть обусловлена нарушением аутофосфорилирования b-субъединиц инсулинового рецептора (иР), цитоплазматическая часть которых обладает тирозинкиназной активностью. При этом повышается инсулиннезависимое фосфорилирование остатков серина (СПЯ-ser) с подавлением активности тирозинкиназы (вторичный передатчик сигнала, определяющий чувствительность инсулина к одноименным рецепторам). Данный дефект характерен только для СПЯ-зависимой ИР, при других инсулинорезистентных состояниях (ожирение, ИНСД) эти изменения не выявляются [19].

Нельзя исключить, что при СПЯ-ser существует некий серинфосфорилирующий фактор. Так, например, выделяют ингибитор серин/треонинфосфатазы, который, по-видимому, и нарушает фосфорилирование иР при СПЯ-ser. Данное соединение схоже с недавно выделенным мембранным гликопротеидом РС-1 (ингибитор тирозинкиназы инсулинового рецептора), но последний не увеличивает инсулиннезависимое фосфорилирование серина иР.

Подобными свойствами обладает и фактор некроза опухоли-a (ФНО-a): фосфорилирование остатков серина IRS-1 (один из вторичных передатчиков сигнала иР) под влиянием ФНО-a влечет за собой подавление тирозинкиназной активности иР.

Moller et al. [15] обнаружили, что фосфорилирование серина Р450с17 человека, ключевого фермента, регулирующего биосинтез надпочечниковых и овариальных андрогенов, повышает 17,20-лиазную активность. Модулирование энзимной активности стероидогенеза за счет фосфорилирования серина было описано для 17b-гидроксистероиддегидрогеназы. Если предположить, что один и тот же фактор (энзим) фосфорилирует серин инсулинового рецептора, вызывая ИР, и серин Р450с17, вызывая гиперандрогению, то тогда можно объяснить взаимосвязь СПЯ и ИР. В экспериментах in vitro было показано, что протеинкиназа А (серин/треонинкиназа) катализирует фосфорилирование серина инсулиновых рецепторов (схема 4).

Схема 4. Ген инсулинорезистентности при СПЯ

В последнее время проводился ряд исследований, посвященных биологической роли лептина, результаты которых обнадеживают. Являясь протеиновым гормоном, лептин влияет на пищевое поведение и оказывает пермиссивное действие в отношении инициации полового созревания у животных. Роль данного гормона в регуляции метаболизма и репродуктивной функции у человека, к сожалению, окончательно не выяснена. По этой причине данные об уровне лептина при овариальной гиперандрогении в сочетании с инсулинорезистентностью и представления о его роли в развитии этих изменений весьма противоречивы.

Так, согласно результатам исследования, проведенного Brzechffa et al. (1996), значительная часть женщин в популяции с СПЯ имеет уровень лептина выше, чем ожидалось с учетом их ИМТ, свободного тестостерона, чувствительности к инсулину. С другой стороны, последние работы в этой области не показали существенных различий уровней лептина в исследуемых группах при СПЯ и в группах контроля. Кроме того, было установлено, что на содержание лептина не оказывают влияние базальный уровень инсулина, содержание гонадотропинов и половых стероидов. Однако Zachow и Magffin (1997), принимая во внимание данные о наличии мРНК рецепторов лептина в овариальной ткани, продемонстрировали прямое действие указанного гормона на стероидогенез клеток гранулезы крыс in vitro. При этом было показано дозозависимое подавляющее действие лептина на ИФР-1, потенцированное увеличением ФСГ-стимулированного синтеза Е₂ клетками гранулезы. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что повышение уровня лептина у лиц с ожирением может противодействовать созреванию доминантного фолликула и овуляции. Весьма интересными являются данные Spicer и Franciso (1997), свидетельствующие о том, что лептин в нарастающих концентрациях (10-300 нг/мл) ингибирует инсулинзависимую продукцию Е₂ и прогестерона в культуре клеток гранулезы. Этот эффект обусловлен наличием специфических сайтов связывания для лептина. По аналогии с этим можно предположить, что высокий уровень лептина может снижать чувствительность у других тканей-мишеней к действию эндогенного инсулина, приводя к развитию ИР при ожирении.

Диагностика синдрома овариальной гиперандрогении при типичной клинической картине не представляет трудностей. Прежде всего это нарушение менструальной функции по типу олиго-, опсо- или аменореи, ановуляция и обусловленное ею первичное или вторичное бесплодие, гирсутизм, угревая сыпь, у 40% больных имеется ожирение различной степени выраженности. При гинекологическом осмотре выявляется двухстороннее увеличение размеров яичников, нередко на фоне гипопластичной матки.

Важное место в диагностике СПЯ занимают гормональные методы исследования, направленные на выявление гиперандрогении, ее источника и определение уровня гонадотропных гормонов: ЛГ и ФСГ. У больных с СПЯ часто встречается преобладание уровня ЛГ над ФСГ, соотношение их нарушено и увеличено (больше 2,5-3). Уровень пролактина нормальный, хотя у 30% больных наблюдается его некоторое повышение.

Уровень экскреции с мочой суммарных 17-КС при СПЯ колеблется в широких пределах и мало информативен. Определение фракций 17-КС (ДГА, 11-окисленных кетостероидов, андростерона, этиохоланолона) также не обеспечивает выявление локализации источника гиперандрогении [3]. Подтверждением овариального источника гиперандрогении является повышение уровня андростендиона (А) и тестостерона (Т) крови и повышение соотношения А/Т. Надпочечниковый генез гиперандрогении подтверждается при повышении уровня дегидроэпиандростерона (ДГА) и его сульфата (ДГА-С) и 17-оксипрогестерона (17-ОН-Р) в крови. Для уточнения локализации источника гиперандрогении предложены различные функциональные тесты, наибольшее распространение из которых получили проба с дексаметазоном, синактеном-депо.

С учетом открытия новых патогенетических звеньев в развитии СПЯ для оценки состояния углеводного обмена необходимо проводить стандартный глюкозо-толерантный тест (75 мл глюкозы per os) с определением уровня глюкозы и иммуно-реактивного инсулина (ИРИ). Свидетельством в пользу инсулинорезистентности являются также ИМТ более 25 и ОТ/ОБ больше 0,85, а также дислипидемия.

В основе современного подхода к патогенетическому лечению СПЯ лежит принцип восстановления нарушенной функции яичников, то есть устранение ановуляции, что в свою очередь приводит к снижению гиперандрогении и восстановлению фоликулогенеза. Однако изучение особенностей этиопатогенеза овариальной гиперандрогении приводит к заключению, что выбор методов адекватного лечения СПЯ оказывается непростой задачей.

Комбинированные оральные контрацептивы – наиболее часто используемая при СПЯ группа препаратов. Механизм действия заключается в подавлении повышенного ЛГ, нормализации соотношения ЛГ/ФСГ, повышении синтеза печенью СССГ. После отмены достигается “ребаунд-эффект”, заключающийся в нормализации гипоталамо-гипофизарной функции, снижении гиперпродукции андрогенов овариальной тканью, нормализации фолликулогенеза и восстановлении овуляции.

Лечение проводится по стандартной схеме: по 1 таблетке в день с 5 по 25 день цикла в течение 3–6 месяцев. При необходимости курсы повторяют. Однако известно, что длительный прием эстроген-гестагенных контрацептивов может привести к гиперинсулинемии, усугубляя тем самым основное патогенетическое звено СПЯ.

Некоторые контрацептивы имеют в своем составе гестагенные компоненты производные 19-норстероидов (норэтистерон, левоноргестрел), обладающих в разной степени андрогенными эффектами, в связи с чем назначение препаратов, содержащих эти компоненты, у больных с гирсутизмом ограничено. Более целесообразно при симптомах гиперандрогении использовать оральные контрацептивы с гестагеном без андрогенного действия.

Возможно применение гестагенных препаратов, лишенных андрогенных свойств в виде монотерапии, особенно при гиперплазии эндометрия. Дидрогестерон назначают по 1 таблетке (10 мг) 2 раза в день с 14–16 по 25 день цикла продолжительностью от 3 до 6 курсов.

Наиболее эффективным средством стимуляции овуляции при СПЯ является антиэстрогенный препарат кломифенцитрат. Основными эффектами антиэстрогенов являются снижение гиперсенсибилизации гипофиза к действию ГнРГ, снижение продукции ЛГ, индукция овуляторного выброса ЛГ, стимуляция овуляции. Препарат назначается по 50 мг, 100 мг в сутки с 5 по 9 день цикла до достижения овуляции по тестам функциональной диагностики, но не более 3-х курсов подряд. В последнее время появились публикации о влиянии кломифенцитрата на систему инсулин-инсулиноподобный фактор роста. В них указывалось, что к 5 дню проводимой стимуляции овуляции кломифеном (150 мг/сут) определялось прогрессивное снижение (максимально на 30%) уровня ИФР-1. Однако в ряде других аналогичных исследований достоверного снижения базального уровня инсулина в ответ на введение кломифена не было обнаружено.

Появление препаратов с антиандрогенными свойствами значительно расширило терапевтические возможности при СПЯ. Наиболее широко применяется препарат Диане-35, содержащий 35 мг этинилэстрадиола и 2 мг ципротерона ацетата. Кроме действия, характерного для оральных контрацептивов, препарат блокирует действие андрогенов на уровне клеток-мишеней, в частности, волосяных фолликулов. Последнее приводит к уменьшению гирсутизма. Препарат применяют по стандартной схеме, как оральный контрацептив курсами по 6 и более циклов. Однако нужно отметить наличие отрицательного эффекта этих препаратов на липидный и углеводный обмены, проявляющегося в повышении уровня холестерина, липопротеидов низкой плотности, а также в увеличении гиперинсулинемии, что требует постоянного динамического контроля за этими показателями у пациенток с СПЯ. Антиандрогенными свойствами обладают также спиронолактон, который широко применяется в лечении андрогензависимых дермопатий.

Одним из основных направлений в современной терапии овариальной гиперандрогении является поиск и применение препаратов и средств, направленных на устранение инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии.

Прежде всего это мероприятия, обеспечивающие снижение избыточной массы тела: низкокалорийная диета (в пределах 1500-2200 ккал/сут) с ограничением жиров и легко усваиваемых углеводов, ограничение потребления соли до 3–5 г в сутки, занятия умеренной физической нагрузкой, нормализация режима труда и отдыха. Возможно применение препаратов, способствующих снижению ИМТ, например, орлистата, селективно угнетающего желудочно-кишечные липазы (“блокатор жира”) или сибутрамина, блокирующего обратный захват норадреналина и серотонина в синапсах гипоталамического центра “насыщения”. Увеличенный расход энергии (термогенез) также обусловлен синергическим взаимодействием между усиленной функцией норадреналина и серотонина в центральной нервной системе. Это выражается в селективной активации центрального симпатического воздействия на бурую жировую ткань за счет непрямой активации b₃-адренорецепторов.

Следующим этапом является применение препаратов, улучшающих нарушенную чувствительность тканей к действию инсулина. В литературе имеются данные о снижении гиперандрогении и восстановлении менструальной и овуляторной функции при назначении препаратов ряда бигуанидов (метформин /Сиофор®/, “Берлин-Хеми”). Они потенцируют действие инсулина на рецепторном и пострецепторном уровне и значительно улучшают чувствительность тканей к данному гормону. В некоторых исследованиях показано значительное снижение уровня инсулина натощак и через 2 часа после нагрузки 75 г глюкозы у женщин с СПЯ, применявших метформин. Это снижение коррелировало со снижением уровня андрогенов. Необходимо отметить также, что применение бигуанидов, нормализующих углеводные нарушения, нередко приводит к снижению ИМТ у пациенток с ожирением и положительно влияет на липидный обмен.

В мировой литературе сообщаются результаты применения препаратов, относящихся к классу тиазолидиндионов. Исследования показали, что на фоне лечения троглитазоном (200–400 мг/сут) улучшается чувствительность к инсулину у женщин с СПЯ, снижается уровень андрогенов. Однако выявленное цитотоксическое, гепатотоксическое действие этой группы препаратов ограничивает возможность их широкого применения. Ведется поиск новых препаратов, избирательно влияющих на чувствительность к инсулину.

Несмотря на значительный арсенал различных средств, применяемых для лечения овариальной гиперандрогении, терапия данной патологии должна быть комплексной и последовательной, учитывающей ведущее патогенетическое звено на данном этапе лечения.

Лечение женщин с СПЯ должно быть направлено не только на коррекцию выявленных симптомов этого заболевания, но и на профилактику возможных будущих осложнений. Очень важным является подавление избыточной секреции андрогенов и индуцирование стабильности ежемесячных менструальных кровотечений, что радежно достигается при применении препаратов с антиандрогенными свойствами (Диане–35).

В случае неэффективности консервативной терапии через год можно ставить вопрос об оперативном лечении – лапароскопии с клиновидной резекцией яичников или их лазерной вапоризацией. Эффективность хирургического лечения высокая (до 90–95% восстановления овуляции), а предварительная патогенетическая терапия повышает стабильность достигнутого результата.

Литература:
1. Овсянникова Т.В., Демидова И.Ю., Глазкова О.И. Проблемы репродукции, 1998; 6: 5–8.

2. Гинзбург М.М., Козупица Г.С. Проблемы эндокринологии, 1997; 6: 40–2.

3. Старкова Н.Т. Клиническая эндокринология. Руководство для врачей, 1991; 399.

4. Givens J.R., Wiedeme E. B-endorphine and B-lipotropin levels in hirsute women: correlation with body weight. J Clin Endocr Metabol. 1980; 50: 975–81.

5. Aleem F.A., McIntosh T. Elevated plasma levels of f-endorph in a group of women with polycystic ovarian desease. Fertil and Steril. 1984; 42: 686–9.

6. Дедов И.И., Сунцов Ю.И., Кудрякова С.В. Проблемы эндокринологии. 1998; 6: 45–8.

7. Francis S., Greenspan, Forshman P.H. Basic and clinical endocrinology. 1987.

8. Акмаев И.К. Проблемы эндокринологии. 1990; 12–8.

9. Barbieri R.L., Hornstein M.D. Hyperinsulinemia and ovarian hyperandrogenism: cause and effect. Endocrinol Metab Clin North Am. 1988; 17: 685–97.

10. Barbieri R.L., Macris A., Ryan K.J. Insulin stimulates androgen accumulation in incubation of human ovarian stroma and theca. Obstet Gynecol. 1984; 64: 73–80.

11. Barbieri R.L., Ryan K.J. Hyperandrogenism, insulin resistence, acantosis nigricans: a common endocrinopathy with unique pathophysiologic features. Am J Obstet Gynecol. 1983; 147: 90–103.

12. Barbieri R.L., Smith S., Ryan K.J. The role of Hyperinsulinemia in the pathogenesis of ovarian Hyperandrogenism. Fertil and Steril. 1988; 50: 197–210.

13. Stuart C.A., Prince M.J., Peters E.J. Obstet Gynecol. 1987; 69: 921–3.

14. Yen S.S.C. Chronic anovuletion causet by peripheral endocrine disorders. In: Yen S.S.C., Jaffe R.B. Reproductive endocrinology: physiology, pathophysiology, and clinical managment. Philadelphia: Saunders W.B. 1986; 462–87.

15. Moller D.E., Flier J.S. Detection of an alteration in the insulin-reseptor gene in a patient with insulin resistance, acantosis nigricans and polycystic ovarian syndrome. N Engl J Med. 1988; 319: 1526–32.

16. Burgen G.A., Givens J.R. Insulin resistance and hyperandrogenism: clinical syndromes and possible mechanisms. Hemisphera Pablishing CO, Washington, DC. 1988; 293–317.

17. Speroff L., Glass R. H. Clinical gynecologic. Endocrinology and Infertiliti 5 th ed. 1994.

18. Yoshimasa Y., Seino S., et al. Insulin resistance diabetes due to a point mutacion that privents insulin proreceptor processing./ Science. 1988; 240: 784–9.

19. Dunaif A. Endocrin. Rev., 18(6): 1997; 12: 774–800.

источник