Недостаточность инсулина при сахарном диабете приводит в первую очередь к снижению поглощения глюкозы клетками и гипергликемии. Особенно высокое содержание глюкозы в плазме крови наблюдается вскоре после еды (так называемая постпрандиальная гипергликемия).
В норме почечные клубочки непроницаемы для глюкозы, но при уровне в плазме выше 9—10 ммоль/л она начинает активно выделяться с мочой (глюкозу-рия). Это в свою очередь приводит к повышению осмотического давления мочи, замедлению реабсорбции почками воды и электролитов. Количество суточной мочи увеличивается до 3-5 л (7-8 л в тяжелых случаях), т.е. развивается поли-урия и как следствие обезвоживание (гипогидратация) организма (рис. 27.1), что
Рис. 27.1. Патофизиология недостаточности инсулина.
сопровождается сильной жаждой. В отсутствие инсулина происходит избыточное расщепление белков и жиров, которые используются клетками в качестве источников энергии. С одной стороны, организм теряет азот (в виде мочевины) и аминокислот, а с другой — в нем накапливаются токсичные продукты липо-лиза — кетоны 1 . Последние играют очень важную роль в патофизиологии сахарного диабета: выведение из организма сильных кислот, которыми являются аце-тоуксусная и р-гидроксимасляная кислоты, приводит к потере буферных катионов, истошению щелочного резерва икетоацидозу. Особенно чувствительны к изменению осмотического давления крови и параметров кислотно-основного равновесия ткани головного мозга. Нарастание кетоацидоза может приводить ккетоацидотической коме, а позднее к необратимым повреждениям нейронов и смерти больного.
Сахарный диабет вызывает ряд осложнений, причем некоторые из них протекают более тяжело, чем собственно диабет, и могут приводить к инвалидности и смерти. В основе большинства осложнений лежит повреждение кровеносных сосудов вследствие атеросклероза и гликозилирования белков (т.е. присоединения глюкозы к молекулам белков).
Основные осложнения сахарного диабета:
атеросклероз, который в свою очередь приводит к развитию макросо-судистых осложнений: инфаркта миокарда и инсульта. Атеросклероз становится непосредственной причиной смерти 65% больных сахарным диабетом;
нефропатия (повреждение почек) с прогрессированием хронической почечной недостаточности (у 9—18% больных);
1 Ацетил-КоА, образующийся в печени в процессе быстрого окисления жирных кислот, превращается в дальнейшем в ацетоуксусную кислоту, которая перехолит в β-гилроксимасляную кислоту, а затем декарбоксилируется до ацетона. Продукты липолиза можно обнаружить в крови и моче больных (так называемые кетоны или кетоновые тела).
нейропатия (поражаются преимущественно периферические нервы);
ретинопатия (повреждение сетчатки, приводящее к слепоте) и катаракта (уменьшение прозрачности хрусталика);
снижение резистентности организма к инфекции;
трофические нарушения кожных покровов (с образованием длительно не заживающих язв). Отдельно выделяют синдром диабетической стопы (инфекция, язва и/или деструкция глубоких тканей стопы), который связан с неврологическими нарушениями (нейропатия) и снижением магистрального кровотока (ангиопатия) в артериях нижних конечностей. Синдром диабетической стопы является наиболее частым осложнением диабета.
Сахарный диабет. В регуляции гликолизаиглюконеогенезабольшую роль играетинсулин. При недостаточности содержанияинсулинавозникает заболевание, которое носит название «сахарный диабет»: повышаетсяконцентрацияглюкозывкрови(гипергликемия), появляетсяглюкозавмоче(глюкозурия) и уменьшается содержаниегликогенавпечени.Мышечная тканьпри этом утрачивает способность утилизироватьглюкозукрови. Впеченипри общем снижении интенсивности биосинтетических процессов:биосинтезабелков, синтезажирных кислотиз продуктов распадаглюкозы– наблюдается усиленный синтезферментовглюконеогенеза. При введенииинсулинабольным диабетом происходит коррекция метаболических сдвигов: нормализуется проницаемостьмембранмышечныхклетокдляглюкозы, восстанавливается соотношение междугликолизоми глюко-неогенезом.Инсулинконтролирует эти процессы на генетическом уровне как индуктор синтеза ключевыхферментовгликолиза:гексокиназы, фос-фофруктокиназы ипируваткиназы.Инсулинтакже индуцирует синтез гли-когенсинтазы. Одновременноинсулиндействует какрепрессорсинтеза ключевыхферментовглюконеогенеза. Следует отметить, что индукторами синтезаферментовглюконеогенезаслужатглюкокортикоиды. В связи с этим при инсулярной недостаточности и сохранении или даже повышениисекрециикортикостероидов(в частности, при диабете) устранение влиянияинсулинаприводит к резкому повышению синтеза иконцентрацииферментовглюкон
В патогенезе сахарного диабета выделяют два основных момента:
1) недостаточное производство инсулина эндокринными клетками поджелудочной железы,
2) нарушение взаимодействия инсулина с клетками тканей организма (инсулинорезистентность) как следствие изменения структуры или уменьшения количества специфических рецепторов для инсулина, изменения структуры самого инсулина или нарушения внутриклеточных механизмов передачи сигнала от рецепторов органелламклетки.
Существует наследственная предрасположенность к сахарному диабету. Если болен один из родителей, то вероятность унаследовать диабет первого типа равна 10 %, а диабет второго типа — 80 %.
Панкреатическая недостаточность (1-й тип диабета) Первый тип нарушений характерен для диабета 1-го типа (устаревшее название — инсулинозависимый диабет). Отправным моментом в развитии этого типа диабета является массивное разрушение эндокринных клеток поджелудочной железы (островков Лангерганса) и, как следствие, критическое снижение уровня инсулина в крови. Массовая гибель эндокринных клеток поджелудочной железы может иметь место в случае вирусных инфекций, онкологических заболеваний, панкреатита, токсических поражений поджелудочной железы, стрессовых состояний, различных аутоиммунных заболеваний, при которых клетки иммунной системы вырабатывают антитела против β-клеток поджелудочной железы, разрушая их. Этот тип диабета, в подавляющем большинстве случаев, характерен для детей и лиц молодого возраста (до 40 лет). У человека это заболевание зачастую является генетически детерминированным и обусловленным дефектами ряда генов, расположенных в 6-й хромосоме. Эти дефекты формируют предрасположенность к аутоиммунной агрессии организма к клеткам поджелудочной железы и отрицательно сказываются на регенерационной способности β-клеток. В основе аутоиммунного поражения клеток лежит их повреждение любыми цитотоксическими агентами. Данное поражение вызывает выделение аутоантигенов, которые стимулируют активность макрофагов и Т-киллеров, что в свою очередь, приводит к образованию и выделению в кровь интерлейкинов в концентрациях, оказывающих токсическое действие на клетки поджелудочной железы. Также клетки повреждаются находящимися в тканях железы макрофагами. Также провоцирующими факторами могут являться длительная гипоксия клеток поджелудочной железы и высокоуглеводистая, богатая жирами и бедная белками диета, что приводит к снижению секреторной активности клеток островковых клеток и в перспективе к их гибели. После начала массивной гибели клеток запускается механизм их аутоиммунного поражения.
Внепанкреатическая недостаточность (2-й тип диабета). Для диабета 2-го типа (устаревшее название — инсулинонезависимый диабет) характерны нарушения, указанные в пункте 2 (см. выше). При этом типе диабета инсулин производится в нормальных или даже в повышенных количествах, однако нарушается механизм взаимодействия инсулина с клетками организма (инсулинорезистентность). Главной причиной инсулинрезистентности является нарушение функций мембранных рецепторов инсулина при ожирении (основной фактор риска, 80 % больных диабетом имеют избыточную массу тела) — рецепторы становятся неспособными взаимодействовать с гормоном в силу изменения их структуры или количества. Также при некоторых видах диабета 2-го типа может нарушаться структура самого инсулина (генетические дефекты). Наряду с ожирением, пожилой возраст, вредные привычки, артериальная гипертония, хроническое переедание, малоподвижный образ жизни также являются факторами риска для сахарного диабета 2-го типа. В целом этот вид диабета наиболее часто поражает людей старше 40 лет. Доказана генетическая предрасположенность к диабету 2-го типа, на что указывает 100 % совпадение наличия заболевания у гомозиготных близнецов. При сахарном диабете 2 типа часто наблюдается нарушение циркадных ритмов синтеза инсулина и относительно длительное отсутствие морфологических изменений в тканях поджелудочной железы. В основе заболевания лежит ускорение инактивации инсулина или же специфическое разрушение рецепторов инсулина на мембранах инсулин-зависимых клеток. Ускорение разрушения инсулина зачастую происходит при наличии портокавальных анастомозов и, как следствие, быстрого поступления инсулина из поджелудочной железы в печень, где он быстро разрушается. Разрушение рецепторов к инсулину является следствием аутоиммунного процесса, когда аутоантитела воспринимают инсулиновые рецепторы как антигены и разрушают их, что приводит к значительному снижению чувствительности к инсулину инсулинзависимых клеток. Эффективность действия инсулина при прежней концентрации его в крови становится недостаточной для обеспечения адекватного углеводного обмена.
В результате этого развиваются первичные и вторичные нарушения.
Повреждение бета-клеток поджелудочной железы или заболевания поджелудочной железы, снижающие продукцию инсулина, ведут к диабету I типа. Вирусные инфекции или аутоиммунные нарушения могут служить причиной деструктивных процессов в бета-клетках во многих случаях диабета I типа, хотя наследственность также играет роль, предопределяя чувствительность бета-клеток к повреждающему действию этих факторов. В некоторых случаях, возможно, в связи с наследственной предрасположенностью, наблюдаются дегенеративные процессы в бета-клетках, даже при отсутствии вирусных инфекций или аутоиммунных повреждений.
Обычно диабет I типа проявляется в возрасте 14 лет, по этой причине его часто называют юношеским сахарным диабетом. Диабет I типа может сформироваться очень быстро (в течение нескольких дней или недель) и включает три главных признака: (1) увеличение глюкозы в крови; (2) повышение использования жиров для энергетических нужд и образования холестерола в печени; (3) опустошение резервов белка в организме.
Концентрация глюкозы в крови резко повышается в связи с сахарным диабетом. Отсутствие инсулина снижает эффективное использование глюкозы тканями и усиливает ее продукцию, вызывая повышение глюкозы в крови до 300-1200 мг/дл. Повышение глюкозы сопровождается следующими изменениями в организме.
Увеличение концентрации глюкозы в крови ведет к потере глюкозы с мочой. Высокий уровень глюкозы в крови приводит к тому, что фильтрация глюкозы в нефроне превышает ее реабсорбцию и глюкоза появляется в моче. Это происходит, если концентрация глюкозы в крови повышается до 180 мг/дл. Такую концентрацию глюкозы называют пороговой для ее появления в моче. Если уровень глюкозы в крови повышается до 300-500 мг/дл крови, что достаточно типично для случаев тяжелого нелеченного диабета, ежедневные потери глюкозы с мочой составляют более 100 г.
Увеличение глюкозы в крови вызывает дегидратацию. Очень высокий уровень глюкозы в крови (иногда в 8-10 раз выше нормы при тяжелом нелеченном диабете) может быть причиной серьезной дегидратации тканей. Отчасти это связано с тем, что глюкоза, плохо проникая через поры в клеточных мембранах, создает высокое осмотическое давление в межклеточном пространстве, вызывая выход воды из клеток по осмотическому градиенту в интерстициальное пространство. В дополнение к прямому дегидратирующему влиянию на клетки избыток глюкозы в крови приводит к потере глюкозы с мочой и осмотическому диурезу, поэтому осмотический эффект глюкозы в почечных канальцах резко снижает канальцевую реабсорбцию воды. В целом это приводит к громадным потерям воды с мочой, вызывающим дегидратацию внеклеточного пространства. Таким образом, полиурия (большой объем выделяемой мочи), внутри- и внеклеточная дегидратация и нарастающая жажда являются классическими симптомами диабета.
Хронически высокая концентрация глюкозы в крови вызывает повреждение тканей. Если концентрация глюкозы в крови плохо контролируется в течение длительного периода при сахарном диабете, в кровеносных сосудах разных тканей повсеместно обнаруживают функциональные нарушения, являющиеся следствием морфологических изменений в связи с неадекватным кровоснабжением тканей. Эти изменения повышают угрозу нарушений функций сердца, инсультов, терминальных состояний почек, ретинопатии, слепоты, ишемии и гангрены конечностей.
Хронически высокая концентрация глюкозы в крови приводит к повреждению тканей, например к периферической невропатии, которая представляет собой нарушение функций периферических нервов, или вегетососудистой дистонии, часто сопутствующей хроническому некупированному сахарному диабету. Эти нарушения могут приводить к угнетению кардиоваскулярных рефлексов, ухудшению контроля над опорожнением мочевого пузыря в связи со снижением ощущения степени его наполнения и другой неврологической симптоматике.
Точный механизм, вызывающий повреждения тканей при сахарном диабете, недостаточно хорошо изучен. Возможно, эти повреждения являются результатом многообразных влияний высокой концентрации глюкозы в крови в сочетании с нарушениями метаболизма белка на уровень эндотелия и гладких мышц сосудистой стенки наряду с такими же нарушениями в прочих тканях. Ухудшают состояние гипертензия (следствие нарушений функции почек) и атеросклероз (результат нарушения липидного обмена, развивающегося у больных с диабетом), усиливая повреждение тканей, вызванное повышением глюкозы в крови.
Сахарный диабет. В регуляциигликолизаиглюконеогенезабольшую роль играетинсулин. При недостаточности содержанияинсулинавозникает заболевание, которое носит название «сахарный диабет»: повышаетсяконцентрацияглюкозывкрови(гипергликемия), появляетсяглюкозавмоче(глюкозурия) и уменьшается содержаниегликогенавпечени.Мышечная тканьпри этом утрачивает способность утилизироватьглюкозукрови. Впеченипри общем снижении интенсивности биосинтетических процессов:биосинтезабелков, синтезажирных кислотиз продуктов распадаглюкозы– наблюдается усиленный синтезферментовглюконеогенеза. При введенииинсулинабольным диабетом происходит коррекция метаболических сдвигов: нормализуется проницаемостьмембранмышечныхклетокдляглюкозы, восстанавливается соотношение междугликолизоми глюко-неогенезом.Инсулинконтролирует эти процессы на генетическом уровне как индуктор синтеза ключевыхферментовгликолиза:гексокиназы, фос-фофруктокиназы ипируваткиназы.Инсулинтакже индуцирует синтез гли-когенсинтазы. Одновременноинсулиндействует какрепрессорсинтеза ключевыхферментовглюконеогенеза. Следует отметить, что индукторами синтезаферментовглюконеогенезаслужатглюкокортикоиды. В связи с этим при инсулярной недостаточности и сохранении или даже повышениисекрециикортикостероидов(в частности, при диабете) устранение влиянияинсулинаприводит к резкому повышению синтеза иконцентрацииферментовглюкон
В патогенезе сахарного диабета выделяют два основных момента:
1) недостаточное производство инсулина эндокринными клетками поджелудочной железы,
2) нарушение взаимодействия инсулина с клетками тканей организма (инсулинорезистентность) как следствие изменения структуры или уменьшения количества специфическихрецепторовдля инсулина, изменения структуры самого инсулина или нарушения внутриклеточных механизмов передачи сигнала от рецептороворганелламклетки.
Существует наследственная предрасположенность к сахарному диабету. Если болен один из родителей, то вероятность унаследовать диабет первого типа равна 10 %, а диабет второго типа — 80 %.
Панкреатическая недостаточность (1-й тип диабета) Первый тип нарушений характерен длядиабета 1-го типа(устаревшее название —инсулинозависимый диабет). Отправным моментом в развитии этого типа диабета является массивное разрушение эндокринных клеток поджелудочной железы (островков Лангерганса) и, как следствие, критическое снижение уровня инсулина в крови. Массовая гибель эндокринных клеток поджелудочной железы может иметь место в случаевирусныхинфекций,онкологических заболеваний,панкреатита, токсических поражений поджелудочной железы,стрессовыхсостояний, различныхаутоиммунных заболеваний, при которых клетки иммунной системы вырабатывают антитела против β-клеток поджелудочной железы, разрушая их. Этот тип диабета, в подавляющем большинстве случаев, характерен для детей и лиц молодого возраста (до 40 лет). У человека это заболевание зачастую является генетически детерминированным и обусловленным дефектами ряда генов, расположенных в 6-йхромосоме. Эти дефекты формируют предрасположенность к аутоиммунной агрессии организма к клеткам поджелудочной железы и отрицательно сказываются на регенерационной способности β-клеток. В основе аутоиммунного поражения клеток лежит их повреждение любыми цитотоксическими агентами. Данное поражение вызывает выделение аутоантигенов, которые стимулируют активностьмакрофаговиТ-киллеров, что в свою очередь, приводит к образованию и выделению в кровьинтерлейкиновв концентрациях, оказывающих токсическое действие на клетки поджелудочной железы. Также клетки повреждаются находящимися в тканях железы макрофагами. Также провоцирующими факторами могут являться длительнаягипоксияклеток поджелудочной железы и высокоуглеводистая, богатая жирами и бедная белками диета, что приводит к снижению секреторной активности клеток островковых клеток и в перспективе к их гибели. После начала массивной гибели клеток запускается механизм их аутоиммунного поражения.
Внепанкреатическая недостаточность (2-й тип диабета). Длядиабета 2-го типа(устаревшее название —инсулинонезависимый диабет) характерны нарушения, указанные в пункте 2 (см. выше). При этом типе диабета инсулин производится в нормальных или даже в повышенных количествах, однако нарушается механизм взаимодействия инсулина с клетками организма (инсулинорезистентность). Главной причиной инсулинрезистентности является нарушение функций мембранных рецепторов инсулина при ожирении (основной фактор риска, 80 % больных диабетом имеют избыточную массу тела) — рецепторы становятся неспособными взаимодействовать с гормоном в силу изменения их структуры или количества. Также при некоторых видах диабета 2-го типа может нарушаться структура самого инсулина (генетические дефекты). Наряду с ожирением, пожилой возраст,вредные привычки,артериальная гипертония, хроническое переедание, малоподвижный образ жизни также являются факторами риска для сахарного диабета 2-го типа. В целом этот вид диабета наиболее часто поражает людей старше 40 лет. Доказана генетическая предрасположенность к диабету 2-го типа, на что указывает 100 % совпадение наличия заболевания у гомозиготных близнецов. При сахарном диабете 2 типа часто наблюдается нарушениециркадных ритмовсинтеза инсулина и относительно длительное отсутствие морфологических изменений в тканях поджелудочной железы. В основе заболевания лежит ускорение инактивации инсулина или же специфическое разрушение рецепторов инсулина на мембранах инсулин-зависимых клеток. Ускорение разрушения инсулина зачастую происходит при наличиипортокавальных анастомозови, как следствие, быстрого поступления инсулина из поджелудочной железы в печень, где он быстро разрушается. Разрушение рецепторов к инсулину является следствием аутоиммунного процесса, когда аутоантитела воспринимают инсулиновые рецепторы как антигены и разрушают их, что приводит к значительному снижению чувствительности к инсулину инсулинзависимых клеток. Эффективность действия инсулина при прежней концентрации его в крови становится недостаточной для обеспечения адекватного углеводного обмена.
В результате этого развиваются первичные и вторичные нарушения.
Сахарный диабет. В регуляциигликолизаиглюконеогенезабольшую роль играетинсулин. При недостаточности содержанияинсулинавозникает заболевание, которое носит название «сахарный диабет»: повышаетсяконцентрацияглюкозывкрови(гипергликемия), появляетсяглюкозавмоче(глюкозурия) и уменьшается содержаниегликогенавпечени.Мышечная тканьпри этом утрачивает способность утилизироватьглюкозукрови. Впеченипри общем снижении интенсивности биосинтетических процессов:биосинтезабелков, синтезажирных кислотиз продуктов распадаглюкозы– наблюдается усиленный синтезферментовглюконеогенеза. При введенииинсулинабольным диабетом происходит коррекция метаболических сдвигов: нормализуется проницаемостьмембранмышечныхклетокдляглюкозы, восстанавливается соотношение междугликолизоми глюко-неогенезом.Инсулинконтролирует эти процессы на генетическом уровне как индуктор синтеза ключевыхферментовгликолиза:гексокиназы, фос-фофруктокиназы ипируваткиназы.Инсулинтакже индуцирует синтез гли-когенсинтазы. Одновременноинсулиндействует какрепрессорсинтеза ключевыхферментовглюконеогенеза. Следует отметить, что индукторами синтезаферментовглюконеогенезаслужатглюкокортикоиды. В связи с этим при инсулярной недостаточности и сохранении или даже повышениисекрециикортикостероидов(в частности, при диабете) устранение влиянияинсулинаприводит к резкому повышению синтеза иконцентрацииферментовглюкон
В патогенезе сахарного диабета выделяют два основных момента:
1) недостаточное производство инсулина эндокринными клетками поджелудочной железы,
2) нарушение взаимодействия инсулина с клетками тканей организма (инсулинорезистентность) как следствие изменения структуры или уменьшения количества специфическихрецепторовдля инсулина, изменения структуры самого инсулина или нарушения внутриклеточных механизмов передачи сигнала от рецептороворганелламклетки.
Существует наследственная предрасположенность к сахарному диабету. Если болен один из родителей, то вероятность унаследовать диабет первого типа равна 10 %, а диабет второго типа — 80 %.
Панкреатическая недостаточность (1-й тип диабета) Первый тип нарушений характерен длядиабета 1-го типа(устаревшее название —инсулинозависимый диабет). Отправным моментом в развитии этого типа диабета является массивное разрушение эндокринных клеток поджелудочной железы (островков Лангерганса) и, как следствие, критическое снижение уровня инсулина в крови. Массовая гибель эндокринных клеток поджелудочной железы может иметь место в случаевирусныхинфекций,онкологических заболеваний,панкреатита, токсических поражений поджелудочной железы,стрессовыхсостояний, различныхаутоиммунных заболеваний, при которых клетки иммунной системы вырабатывают антитела против β-клеток поджелудочной железы, разрушая их. Этот тип диабета, в подавляющем большинстве случаев, характерен для детей и лиц молодого возраста (до 40 лет). У человека это заболевание зачастую является генетически детерминированным и обусловленным дефектами ряда генов, расположенных в 6-йхромосоме. Эти дефекты формируют предрасположенность к аутоиммунной агрессии организма к клеткам поджелудочной железы и отрицательно сказываются на регенерационной способности β-клеток. В основе аутоиммунного поражения клеток лежит их повреждение любыми цитотоксическими агентами. Данное поражение вызывает выделение аутоантигенов, которые стимулируют активностьмакрофаговиТ-киллеров, что в свою очередь, приводит к образованию и выделению в кровьинтерлейкиновв концентрациях, оказывающих токсическое действие на клетки поджелудочной железы. Также клетки повреждаются находящимися в тканях железы макрофагами. Также провоцирующими факторами могут являться длительнаягипоксияклеток поджелудочной железы и высокоуглеводистая, богатая жирами и бедная белками диета, что приводит к снижению секреторной активности клеток островковых клеток и в перспективе к их гибели. После начала массивной гибели клеток запускается механизм их аутоиммунного поражения.
Внепанкреатическая недостаточность (2-й тип диабета). Длядиабета 2-го типа(устаревшее название —инсулинонезависимый диабет) характерны нарушения, указанные в пункте 2 (см. выше). При этом типе диабета инсулин производится в нормальных или даже в повышенных количествах, однако нарушается механизм взаимодействия инсулина с клетками организма (инсулинорезистентность). Главной причиной инсулинрезистентности является нарушение функций мембранных рецепторов инсулина при ожирении (основной фактор риска, 80 % больных диабетом имеют избыточную массу тела) — рецепторы становятся неспособными взаимодействовать с гормоном в силу изменения их структуры или количества. Также при некоторых видах диабета 2-го типа может нарушаться структура самого инсулина (генетические дефекты). Наряду с ожирением, пожилой возраст,вредные привычки,артериальная гипертония, хроническое переедание, малоподвижный образ жизни также являются факторами риска для сахарного диабета 2-го типа. В целом этот вид диабета наиболее часто поражает людей старше 40 лет. Доказана генетическая предрасположенность к диабету 2-го типа, на что указывает 100 % совпадение наличия заболевания у гомозиготных близнецов. При сахарном диабете 2 типа часто наблюдается нарушениециркадных ритмовсинтеза инсулина и относительно длительное отсутствие морфологических изменений в тканях поджелудочной железы. В основе заболевания лежит ускорение инактивации инсулина или же специфическое разрушение рецепторов инсулина на мембранах инсулин-зависимых клеток. Ускорение разрушения инсулина зачастую происходит при наличиипортокавальных анастомозови, как следствие, быстрого поступления инсулина из поджелудочной железы в печень, где он быстро разрушается. Разрушение рецепторов к инсулину является следствием аутоиммунного процесса, когда аутоантитела воспринимают инсулиновые рецепторы как антигены и разрушают их, что приводит к значительному снижению чувствительности к инсулину инсулинзависимых клеток. Эффективность действия инсулина при прежней концентрации его в крови становится недостаточной для обеспечения адекватного углеводного обмена.
В результате этого развиваются первичные и вторичные нарушения.
Первое упоминание о болезни, которое можно связать с сахарным диабетом, относится к так называемому «папирусу Эберса», приблизительно датируемому 3200 г. до н. э. В этом документе говорится о заболевании с сильной жаждой и обильным мочеотделением. В сочинениях, приписываемых древнему автору Хинду Сушрута (600лет до н.э.), говорится: «Когда врач находит у больного сладкую мочу, он считает, что болезнь неизлечима». Симптомы диабета были подробно описаны Авиценной в его «Каноне врачебной науки», относящемуся к одиннадцатому веку новой эры.
Первая попытка воспроизвести диабет в эксперименте принадлежит Бруннеру, который в 1682 г. показал, что частичное удаление у собак поджелудочной железы заставляет их часто пить и мочиться. В 1849 г. Минковский и фон Меринг установили, что панкреатэктомия у собак приводит к развитию заболевания, сходного с диабетом у человека. В 1869 г Лангерганс гистологически идентифицировал островковые клетки в поджелудочной железе.
С конца XIX в. в медицине прочно укоренилось представление о том, что сахарный диабет является заболеванием обмена веществ организма, и уже в начале XX в. американский врач Аллен предложил лечить диабет голодом. В доинсулиновую эру алленовский режим голодания продлил жизнь многим больным. Период «слепого» изучения диабета закончился в 1921 г., когда канадский биохимик Бантинг и студент Бест установили, что вытяжки из поджелудочной железы могут снимать симптомы диабета у панкреатэктомированных собак. Таким образом был открыт инсулин. Справедливости ради, необходимо заметить, что Л. В. Соболев еще в начале двадцатого столетия доказал нарушение пищеварения без развития диабета при перевязке выводного протока поджелудочной железы и возникновение диабета без нарушений пищеварения при резекции части pancreas. К сожалению, опыты Л. В. Соболева не привлекли должного внимания научной медицинской общественности, в результате чего инсулин был открыт двадцатью годами позже.
В 1926 г. Абель выделил инсулин в кристаллическом виде, а в 1965 г. Катсойаннис получил его химическим путем. И, наконец, сейчас синтез инсулина осуществляется методами генной инженерии.
Таковы некоторые основные исторические события в истории изучения сахарного диабета.
При сахарном диабете существенно нарушаются буквально все виды обмена веществ, но наибольшие изменения возникают в метаболизме углеводов и жиров.
Обмен углеводов важен для организма прежде всего тем, что 40-45% его калоража обеспечивается именно углеводами. В результате расщепления и превращений главного углеводного субстрата — глюкозы — в организме образуется основное количество энергии. При аэробном расщеплении углеводов превращение одной молекулы глюкозы приводит к образованию 38 молекул АТФ, а при анаэробном — образуется 2 молекулы АТФ.
Внутри клеток свободная глюкоза практически отсутствует: она вся подвергается метаболическим превращениям. Выделяется пять основных путей метаболизма проникшей в клетку глюкозы:
— отложение в организме в форме гликогена;
— гликолиз с образованием пирувата и лактата;
— аэробное окисление через цикл Кребса или, в меньшей степени, через пентозный цикл до CO2;
— превращение в свободные жирные кислоты и отложение в виде триацилглицеринов;
— освобождение из клетки в виде свободной глюкозы.
Независимо от дальнейших путей метаболизма, первой внутриклеточной реакцией, в которой участвует глюкоза, является ее фосфорилирование. В печени эта реакция катализируется гексокиназой (ГК) и глюкокиназой (ГЛК). В мышцах и жировой ткани функционирует только гексокиназа. Гексокиназа и глюкокиназа активируются инсулином.
Гликоген из глюкозы синтезируется с помощью фермента гликогенсинтетазы (ГС). Этот фермент инактивируется при его фосфорилировании. Поэтому активность ГС находится в обратной зависимости от внутриклеточного цАМФ, который через активацию фермента протеинкиназы способствует фосфорилированию белков, в том числе и ферментов. Уровень цАМФ возрастает под воздействием адреналина и глюкагона и снижается под воздействием инсулина. Активность ГС также возрастает при увеличении концентрации глюкозы в клетке.
Распад гликогена до глюкозы происходит под влиянием фермента фосфорилазы (Ф), которая активируется при ее фосфорилировании под влиянием фермента фосфорилазокиназы, активируемой цАМФ.
Таким образом, схематично динамику метаболизма глюкозы в организме можно представить в виде цепочки последовательно включающихся в процесс нижеследующих реакций.*****shem15
Особое внимание необходимо обратить на то, что гликолиз и цикл Кребса связаны между собой через АцКоА.
Частично глюкоза метаболизируется через пентозный путь, в процессе которого образуются пентозы, необходимые для синтеза нуклеиновых кислот, и происходит синтез НАДФ•Н, который участвует в расщеплениях и превращениях углеводов.
Составной частью процесса утилизации углеводов в организме является глюконеогенез, то есть образование глюкозы из неуглеводных субстратов. Этот процесс в основном происходит в печени, в несколько меньших масштабах — в почках и в кишечном эпителии. В норме он никогда не идет в сердце и мышцах. В процессе глюконеогенеза наибольшее количество глюкозы образуется в цикле Кори, который представлен на схеме.*****shem16
Углеводный обмен тесно связан с липидным. Образующийся в процессе метаболизма углеводов АцКоА далее может идти по следующим трем путям:
— в цикл Кребса;
— на синтез кетоновых тел;
— на синтез АцАцКоА (из двух молекул АцКоА).
Молекула АцАцКоА в свою очередь может далее образовывать холестерин и свободные жирные кислоты. Последние в свою очередь в конечном итоге входят в состав триацилглицеринов. В дальнейшем под влиянием фермента липазы (которую ингибирует инсулин) может происходить липолиз с образованием свободных жирных кислот, превращающихся в процессе β-окисления в АцКоА.*****shem17
Говоря об основных этапах обмена липидов, следует заметить, что кетогенез, то есть образование кетоновых тел, в которые входят ацетоуксусная, β-оксимасляная кислоты и ацетон, идет тем интенсивнее, чем энергичнее окисляются жирные кислоты, поскольку в этом случае образуются избыточные количества АцКоА, являющегося основой для синтеза кетоновых тел.
Таким образом, «перекрестком» гликолиза, метаболизма углеводов в цикле Кребса и липолиза являются пируват и АцКоА.
Инсулин продуцируется инкреторной частью поджелудочной железы — образованиями, называемыми Лангергансовыми островками, в которых различаются три типа клеток:
— α-клетки, которые продуцируют глюкагон;
— β-клетки, секретирующие инсулин;
— δ-клетки, являющиеся источником гастрина и соматостатина.
Инсулин представляет собой белок с молекулярной массой 5800, содержащий в двух полипептидных цепях 51 аминокислотный остаток. Инсулин синтезируется в β-клетках из проинсулина, одноцепочечного предшественника с молекулярной массой около 3000, и накапливается в секреторных гранулах этих клеток. Высвобождение инсулина происходит следующим образом.
Согласно метаболической теории секреции инсулина глюкоза проникает в β-клетки, в которых после этого усиливается гликолиз. В процессе последнего возрастают уровни НАД•Н и НАДФ•Н, что вызывает увеличение концентрации цАМФ, а это, в свою очередь, ведет к накоплению в клетке ионов Са ++ , активирующих актиновые и миозиновые филаменты, входящие в состав цитоскелета β-клеток. Филаменты начинают сокращаться и выталкивать секреторные гранулы, содержащие инсулин.
По рецепторной теории секреции инсулина глюкоза не проникает в β-клетки, а соединяется со специфическими рецепторами, расположенными на их мембранах. В результате химического взаимодействия глюкозы и рецепторов запускается описанная выше внутриклеточная химическая реакция.
Таким образом, согласно обеим теориям, сигналом к высвобождению инсулина является повышение уровня глюкозы в крови. Однако нельзя не учитывать и другие возможные стимулы. Так, например, установлено, что выброс инсулина является значительно большим при пероральном введении глюкозы, чем при внутривенном, даже при одинаковой ее концентрации в крови в обоих случаях. По-видимому, при пероральном приеме глюкозы происходит выделение в кровь кишечных гормонов (гастрин, секретин), активирующих секрецию инсулина β-клетками. Также возможен и рефлекторный сигнал. Секреция инсулина стимулируется и при пероральном приеме белка, когда всосавшиеся в кишечнике и попавшие в кровь аминокислоты контактируют со специфическими рецепторами β-клеток и также дают сигнал к высвобождению инсулина. Однако наиболее мощным активатором секреции инсулина является все же повышение уровня глюкозы в крови.
Продукция инсулина находится под контролем целого ряда внепанкреатических факторов. Так, катехоламины тормозят его секрецию. Этот механизм имеет важное приспособительное значение. При любом стрессе происходит массивный выброс катехоламинов, в результате чего выработка инсулина уменьшается, что в свою очередь ведет к распаду гликогена и снижению инфузии глюкозы в клетки. Возникает гипергликемия. В процессе стресса биоэнергетика клеток истощается. Когда стресс проходит, глюкоза вновь начинает нормально проникать в клетки, а на фоне гипергликемии — в повышенных количествах, что приводит к быстрому восстановлению их энергетического уровня.
Эксперименты показали, что секреция инсулина подавляется также при стимуляции вентро-медиальных ядер гипоталамуса, при возрастании содержания в тканях организма простагландина А. Таким образом, выделение инсулина и поддержание его в крови на необходимом уровне представляет собой сложный процесс, регулируемый как гуморальными, так и нервными факторами.
Теперь рассмотрим точки приложения инсулина в организме.
Инсулин влияет на обмен углеводов следующим образом:
— активирует гексокиназу и глюкокиназу, запуская таким образом процесс фосфорилирования глюкозы — ключевую биохимическую реакцию, стоящую в начале пути как анаэробного, так и аэробного расщепления углеводов;
— активирует фосфофруктокиназу, обеспечивая фосфорилирование фруктозо-6-фосфата, что играет важную роль как в процессах гликолиза, так и глюконеогенеза;
— активирует глнкогенсинтетазу, стимулируя тем самым синтез гликогена из глюкозы, то есть интенсифицирует гликогенез;
— ингибирует фосфоэнолпируваткарбоксикиназу, то есть тем самым тормозит ключевую реакцию глюконеогенеза: превращение пирувата в фосфоэнолпируват;
— активирует синтез уксусной кислоты из лимонной в цикле Кребса;
— является необходимым для транспорта глюкозы через клеточную мембрану, в особенности в мышцах и жировой ткани. Механизм этой активации пока не уточнен. Предполагают, что соединяясь с рецепторами клеточной мембраны, инсулин резко меняет интенсивность транспортных трансмембранных процессов, и таким образом глюкоза получает доступ внутрь клетки.
Существенна роль инсулина в регуляции жирового обмена, поскольку он:
— активируя фосфодиэстеразу, тем самым усиливает распад цАМФ, в результате чего подавляется активация липазы и не происходит расщепления триацилгли-церинов (другими словами, инсулин тормозит липолиз в жировой ткани);
— усиливает синтез из жирных кислот АцКоА, а не кетоновых тел, тем самым тормозит кетогенез, ускоряя также утилизацию кетоновых тел клетками.
В области регуляции белкового обмена инсулин:
— увеличивает поглощение аминокислот тканями за счет усиления их транспорта через клеточные мембраны;
— стимулирует синтез белка в клетках за счет усиления транспорта аминокислот, активации ферментов белкового синтеза, обеспечения белковосинтетических процессов энергией;
— тормозит распад белков;
— снижает интенсивность окисления аминокислот.
В отношении водно-электролитного обмена инсулин:
— усиливает поглощение калия мышцами и печенью;
— снижает экскрецию натрия с мочой;
— способствует задержке воды в организме.
Резюмируя изложенное, можно сказать, что инсулин является одним из основных регуляторов обмена веществ в организме, осуществляющим свое воздействие следующим образом.
Согласно современным представлениям, на мембранах клеток находятся особые гликопротеиновые образования, являющиеся рецепторами инсулина. Наибольшее их количество (до 250 000 рецепторов на клетку) — в гепатоцитах, а наименьшее (до 5000 рецепторов на клетку) — в жировой ткани. Таким образом, клетки организма обладают поистине бессчетным количеством инсулиновых рецепторов, однако, в норме функционирует всего до 10% от их общего количества. Другими словами, система захвата инсулина клетками многократно сдублирована, что свидетельствует об ее исключительной важности для организма.
Инсулин вступает в химическую реакцию с рецептором клетки и генерирует биологический сигнал, меняющий мембранно-транспортные характеристики. Далее комплекс инсулин-рецептор проникает в клетку, где расщепляется ферментами лизосом, и освободившийся инсулин начинает принимать непосредственное участие во внутриклеточных процессах.
Разрушается инсулин в основном в печени (40-60%) и в почках (15-20%). В печени его разрушает энзим инсулиназа, в почках и других тканях его расщепление осуществляется протеолитическими ферментами лизосом.
В организме продуцируются следующие гормоны, обладающие контринсулярным действием.
α-клетки Лангергансовых островков продуцируют глюкагон, представляющий собой одноцепочечный полипептид. В отличие от инсулина, секрецию которого возбуждает глюкоза, продукция глюкагона в течение суток является непрерывной, повышаясь при приеме белковой пищи и физической нагрузке. Секреция глюкагона ингибируется глюкозой и соматостатином, продуцируемым δ-клетками Лангергансовых островков pancreas.
Глюкагон стимулирует гликогенолиз, кетогенез и аденилатциклазу, усиливая тем самым образование цАМФ и активируя липолиз. Разрушение глюкагона в основном происходит в почках.
Важную роль в регуляции углеводного обмена играют катехоламины, которые подавляют секрецию инсулина, обладая контринсулярным эффектом во всех точках приложения последнего. Кроме того, катехоламины стимулируют секрецию глюкагона.
Соматотропин (соматотропный гормон, СТГ) гипофиза также является антагонистом инсулина, поскольку он ингибирует гексокиназу. Кроме того, он конкурирует с инсулином за клеточные рецепторы.
Глюкокортикоиды оказывают контринсулярное действие, снижая чувствительность мышечной и жировой ткани к инсулиновой стимуляции поглощения глюкозы.
Сахарный диабет — это состояние, связанное с абсолютной или относительной недостаточностью инсулина в организме.
Классификация форм сахарного диабета представлена на схеме.*****shem18
Рассмотрим все приведенные на схеме формы диабета.
Первичным (спонтанным) диабетом называют такую его форму, при которой нет точно установленной причины процесса. Эта форма диабета встречается чаще всего (около 90% всех случаев заболевания сахарным диабетом).
Инсулинозависимый (ювенильный) спонтанный диабет называется так потому, что он, во-первых, требует интенсивной терапии инсулином, во-вторых, его начало обычно приходится на возраст моложе 30 лет.
Инсулинонезависимый (диабет взрослых) характеризуется тем, что его лечение длительное время не требует значительных доз инсулина; обычно, если он вовремя диагностирован, вполне достаточно диетотерапии. Возникает он чаще всего в возрасте после 40 лет.
Различия инсулинозависимой и инсулинонезависимой форм диабета приведены в таблице.*****tab15
При спонтанном диабете очень важную роль играет генетический фактор. Установлено, что среди родственников больных этой формой диабета заболеваемость им в 4—10 раз выше по сравнению с родственниками людей, страдающих другими формами данного заболевания.
Доказано, что при инсулинозависимом диабете важную роль играют некоторые вирусные инфекции: вирусный паротит, краснуха, болезнь Коксаки и др. У вируса Коксаки даже выделен диабетогенный штамм. Однако инфицированность людей вирусом Коксаки приближается к 50%, а заболеваемость этой формой диабета составляет всего 0,5%. Для инсулинозависимого диабета характерны также аутоиммунные нарушения, в частности, появление антител в ткани поджелудочной железы
Полагают, что вирусная инфекция (если данный вирус имеет тропизм к pancreas) повреждает ткань Лангергансовых островков, в результате чего меняются антигенные характеристики β-клеток и в них появляются антигены, чужеродные для организма. К этим антигенам образуются антитела, разрушающие β-клетки островков Лангерганса, вследствие чего снижается секреция инсулина. Процесс усугубляется тем, что в значительном проценте случаев у таких больных имеется отягощенная по диабету наследственность, то есть их инсулярный аппарат является генетически неполноценным. Заканчивая характеристику спонтанного инсулинозависимого диабета, следует подчеркнуть, что при этой форме очень резко нарушается белковый обмен, приводя к отставанию организма в росте, если диабет начал развиваться в детском возрасте.
У больных спонтанным инсулинонезависимым диабетом роль патогенного фона также играет неблагоприятная по диабету наследственность. Факторами, проявляющими генетическую неполноценность инсулярного аппарата, являются нервные потрясения и особенно — ожирение.
Каков же механизм влияния ожирения на развитие сахарного диабета? Почему диабет очень часто встречается у тучных людей, хотя одним из симптомов этого заболевания является похудание?
Современные представления о патогенезе сахарного диабета дают следующий ответ на эти вопросы. Хотя адипоциты содержат наименьшее из всех клеток число рецепторов инсулина, при ожирении общее количество этих рецепторов возрастает, в результате чего инсулин активно адсорбируется жировой тканью. Благодаря этому, в течение достаточно длительного времени в жировой ткани липолиз из-за избытка инсулина является подавленным. В то же время вследствие адсорбции жиром значительного количества инсулина его концентрация в крови снижается, и островковый аппарат поджелудочной железы вынужден функционировать с перенапряжением, чтобы обеспечить всем основным тканям (кроме жировой) необходимое количество инсулина. Поскольку у таких людей имеется генетически детерминированная неполноценность островкового аппарата, его более или менее длительное перенапряжение ведет к развитию истощения клеток, секретирующих инсулин, и к недостатку последнего в организме уже не из-за того, что его усиленно адсорбирует жировая ткань (хотя этот механизм продолжает иметь место еще длительное время), а в связи с тем, что β-клетки резко снижают интенсивность своего функционирования. Развивается диабет. Через некоторое время количество инсулина становится недостаточным и для жировой ткани, поскольку ее продолжает оставаться много, а инсулина продуцируется мало. Тогда больной начинает интенсивно худеть, так как при обеднении жировой ткани инсулином в ней резко активируется липолиз.
Вторичный диабет, то есть возникающий не спонтанно, а как следствие какого-то предшествующего патологического процесса, подразделяется на абсолютный (то есть связанный с уменьшением выработки инсулина) и относительный (когда инсулина вырабатывается нормальное или даже повышенное количество, но он или разрушается какими-либо контринсулярными факторами, или к нему снижена чувствительность тканей).
Абсолютный вторичный гипоинсулинизм, в свою очередь, подразделяется на две формы. Первая из них связана с непосредственным повреждением pancreas патогенными факторами. К ним относятся: длительная ишемия ткани поджелудочной железы, атеросклероз питающих ее артерий, кровоизлияния в ткань Лангергансовых островков, их опухолевая деструкция, воспаление, травма, инфекции, интоксикации, длительное введение лекарственных препаратов, побочным эффектом которых является альтерация ткани pancreas. К таким же последствиям могут приводить и некоторые нарушения обмена веществ в организме. В частности, при патологии пуринового обмена происходит образование больших количеств аллоксана, представляющего собой уреид мезоксалевой кислоты. Это вещество вызывает повреждение и дегенерацию островкового аппарата поджелудочной железы, вследствие чего развивается диабет.
Второй формой вторичного абсолютного гипоинсулинизма является диабет, который развивается на фоне предшествующей гиперфункции островкового аппарата. Различают три вида этой формы инсулиновой недостаточности.
1. Уже давно было замечено, что у людей с избыточной продукцией соматотропина гипофиза (при гигантизме или акромегалии), как правило, развивается сахарный диабет. В эксперименте удалось при длительном введении животным СТГ получить выраженную недостаточность выработки инсулина.
Как указывалось выше, СТГ ингибирует гексокиназу и глюкокиназу. Вследствие избытка этого гормона возникает гиперфункция инсулинпродуцирующих клеток, поскольку в условиях угнетения гексо(глюко)киназы для достижения того же эффекта требуется увеличенное количество инсулина, а длительная гиперфункция приводит к истощению этих клеток и развитию инсулиновой недостаточности.
2. Избыток тиреоидных гормонов, имеющий место при различных формах гипертиреозов, как правило, сопровождается либо выраженным сахарным диабетом, либо гипофункцией инсулярного аппарата поджелудочной железы, выявляемой специальными нагрузками. При гиперпродукции гормонов щитовидной железы возрастает потребность тканей в глюкозе, что вызывает и повышение потребности организма в инсулине. Возникает сначала гиперфункция, а по прошествии определенного времени и истощение инкреторной части pancreas.
3. Различные виды гиперкортицизма, приводящие к повышению выработки глюкокортикоидов (например, при болезни Иценко-Кушинга) сопровождаются снижением чувствительности тканей к инсулину, что, как и в предыдущих случаях, вначале ведет к усилению, а затем к резкому снижению его выработки.
Относительный гипоинсулинизм характеризуется тем, что нормальное или даже повышенное количество инсулина в организме оказывается для последнего недостаточным либо вследствие усиленного разрушения гормона β-клеток, либо из-за врожденной ареактивности тканей к нему.
Различают следующие формы относительного гипоинсулинизма.
1. В результате повышения секреции инсулиназы. Как уже указывалось, основная масса инсулина разрушается в печени ферментом инсулиназой, повышение активности которой может привести к усиленному разрушению ею инсулина.
2. При разрушении инсулина антителами. Эта форма относительного гипоинсулинизма обычно не бывает изначальной, а присоединяется к основному процессу в результате многолетней инсулинотерапии. Инсулин животных, применяемый в качестве фармакологического препарата, имеет несколько иные антигенные характеристики, нежели гормон человека. В процессе длительной инсулинотерапии в организме больного накапливаются антитела к «чужому» инсулину, которые разрушают и собственный вследствие того, что у экзогенного и эндогенного гормона есть определенная антигенная общность. Этот иммунный механизм приводит к окончательному угнетению функции и без того поврежденного инсулярного аппарата.
3. Вследствие воздействия контринсулярных факторов крови. В плазме крови обнаружены липопротеидный фактор и фактор, связанный с α2-глобулиновой фракцией, блокирующие инсулин.
4. Из-за врожденной повышенной резистентности тканей к инсулину. У некоторых людей встречается врожденная резистентность тканей к инсулину, когда его суточная потребность достигает 200 единиц. Инсулина не хватает, и развивается диабет.
Следующей формой диабета является состояние, которое характеризуется как нарушение толерантности к глюкозе. Это состояние внешне ничем не проявляется и его диагностируют только при проведении теста с сахарной нагрузкой.
Суть этого теста сводится к следующему.
У больного утром натощак берется проба крови и в ней определяется уровень сахара. Затем больному перорально дается глюкоза из расчета 1.75 г/кг, но всего не более 100 г. Через 30,60,90 и 120 минут после этого вновь производится забор проб крови и определение в них концентрации глюкозы. У здорового человека уровень сахара в крови натощак колеблется в пределах 80-120 мг%, (4-6 ммол/л), обычно — несколько ниже 100 мг%, ( -kt ,
где: С0 — концентрация глюкозы в нулевой момент, С1 — концентрация глюкозы в момент t, а k — константа скорости, то есть скорость снижения уровня глюкозы в процентах за 1 мин.
Расчет k упрощается при определении t, то есть времени, необходимого для снижения уровня глюкозы наполовину, с использованием следующей формулы:
У здоровых лиц значение k превышает 1.2. При нарушенной толерантности к глюкозе k обычно ставится меньше 1.
Нарушение толерантности к глюкозе расценивается как скрытая форма диабета, которая при соответствующих условиях может стать явной. Поэтому таким больным следует назначать лечение, прежде всего, диетотерапию, поскольку нарушение толерантности к глюкозе, как правило, наблюдается у людей с той или иной степенью ожирения.
Особую форму инсулиновой недостаточности представляет гестационный диабет (диабет беременных).
Плод — это организм, активно потребляющий глюкозу, транспортируемую с материнской кровью через плаценту, причем утилизация глюкозы тканями плода не зависит от доступности материнского инсулина. У плода, начиная с 12-ой недели, функционирует инсулин, продуцируемый островками Лангерганса собственной поджелудочной железы. До этого срока усвоение глюкозы плодом происходит за счет каких-то других, еще недостаточно выясненных механизмов. Инсулин и глюкагон матери через плаценту не проникают, а глюкоза быстро переносится через плацентарный барьер с помощью механизмов облегченной диффузии. Ткани плода утилизируют глюкозу исключительно интенсивно: скорость утилизации ими глюкозы к моменту родов составляет 6 мг/кг/мин, что почти в три раза выше, чем у взрослого человека. Аналогичная картина наблюдается и с аминокислотами.
Благодаря такой ситуации плод практически «выкачивает» глюкозу из материнского организма, и у матери возникает гипогликемия. Естественно, что уровень инсулина в плазме крови матери падает, поскольку интенсивность гипогликемического стимула его секреции поджелудочной железой снижается. В организме беременной интенсифицируется липолиз и повышается содержание в крови свободных жирных кислот, которые через плаценту не проходят. В то же время в организме матери усиливается кетогенез, причем кетоновые тела через плаценту транспортируются и интенсивно используются тканями плода. Особенно в больших количествах они окисляются в его мозге. Если мать здорова, то все эти процессы не выходят за пределы физиологической нормы. Если же мать страдает хотя бы скрытой формой диабета и кетогенез у нее изначально повышен, поступление кетоновых тел в мозг плода в большом количестве может иметь вредные последствия для его психоневрологического развития. Статистические исследования показывают, что уровень интеллекта потомства матерей, у которых во время беременности наблюдался диабет с кетозом, является сниженным.
Диабет матери опасен для плода и может привести (кроме уже отмеченного выше поражения его ЦНС кетоновыми телами):
— к внутриутробной гибели плода из-за кетоза или поражения сосудов плаценты и нарушений кровообращения;
— к развитию у новорожденного синдрома дыхательной недостаточности, так как вследствие патологии углеводного обмена у плода в легких нарушается синтез сурфактанта — углеводной субстанции, выстилающей альвеолы, в результате чего резко возрастает наклонность легких к возникновению ателектазов — спадению легочной ткани;
— к возникновению пороков развития вследствие кетоза и токсического повреждения кетоновыми телами не только нервной ткани;
— к развитию у плода гипергликемии в результате аналогичного состояния у матери, что приводит к усилению у плода анаболических процессов, вследствие чего в его тканях и органах откладывается избыток жира и гликогена; это ведет к макросомии и висцеромегалии (ребенок рождается очень крупным — свыше 5 кг, а роды крупным плодом представляют большую опасность и для него, и для матери).
Таким образом, диабет матери неблагоприятно влияет как на течение ее беременности, так и на развитие плода. Но в этом процессе наблюдается и обратное влияние.
В первую половину беременности, вследствие «отсасывания» глюкозы плодом, в крови матери ее количество снижается, а следовательно, падает потребность организма в инсулине. Симптомы диабета ослабевают.
Во второй половине беременности диабетогенное действие плацентарных гормонов перевешивает эффект непрерывного усиленного потребления глюкозы плодом. В результате потребность в инсулине у матери возрастает, и диабет обостряется. После родов, вследствие резкого падения концентрации диабетогенных гормонов (рождение плаценты), наступает ремиссия диабета, которая длится в течение 3-6 недель после родов. Потом «уровень» диабета восстанавливается, достигая того, который был до беременности.
Таковы основные этио-патогенетические формы диабета.
Далее будут рассматриваться основные клинические симптомы и осложнения сахарного диабета, которые излагаются не в порядке их значимости, а так, как с ними знакомится врач, то есть, начиная с жалоб больного и кончая результатами лабораторных исследований.
1. Нередко обращение больного к врачу обусловлено быстро прогрессирующим и внезапно наступившим похуданием. Больные диабетом могут за месяц потерять 10-15 кг веса. Этот симптом обусловлен тем, что жиры начинают «сгорать в пламени углеводов», поскольку резко усиливается липолиз. При спонтанном инсулинозависимом диабете это похудание наблюдается с самого начала болезни. Если же больной обратился к врачу по поводу внезапно наступившего похудания, а возраст его -больше сорока лет, это означает наличие у него спонтанного инсулинонезависимого диабета, а похудание свидетельствует, что процесс уже зашел достаточно далеко.
2. Полидипсия и полиурия. Одной из частых жалоб больных является указание на не проходящую жажду и обильное и частое выделение мочи. При гипоинсулинизме вода в больших количествах выводится из организма вследствие следующих причин. Во-первых, при диабете с мочой выводится глюкоза, а молекулы кристаллоидов увлекают за собой и воду. Во-вторых, процесс реабсорбции воды в почечных канальцах протекает с потреблением энергии, выработка которой при диабете снижена. Поэтому реабсорбция воды ослабевает, и наблюдается резкое повышение диуреза. Вследствие обезвоживания организма появляется мучительная жажда. Характерный для диабета симптом — никтурия, т.е. ночное выделение больших количеств мочи.
3. Часто больные обращаются к врачу по поводу кожного зуда, который достигает особой интенсивности в подмышечных впадинах, в паху и в области половых органов. Этот зуд связан с раздражением рецепторов продуктами неполного расщепления углеводов.
4. Больные диабетом нередко жалуются на упорные, не поддающиеся лечению гнойничковые заболевания кожи, что связано с ослаблением местной иммунной защиты из-за инфильтрации тканей продуктами неполного расщепления углеводов и вследствие патологии липидного обмена. Кроме того, при диабете в связи с нарушениями процессов белкового синтеза снижается и общая иммуногенная реактивность.
5. Иногда первой жалобой больных диабетом является периодически наступающее потемнение в глазах. Резкие колебания уровня глюкозы в крови приводят к изменению содержания воды в хрусталике в ответ на изменение осмотических свойств плазмы крови. Колебания оводнения хрусталика и проявляются указанным выше симптомом.
6. Иногда больные обращаются к врачу в связи с мышечной слабостью, которая является следствием нарушения энергетического обеспечения организма.
При физикальном обследовании диабетических больных на ранних стадиях заболевания никаких специфических симптомов обнаружить не удается. При запущенном диабете наблюдается снижение тургора кожи, что связано с обезвоживанием организма, а также ряд изменений со стороны внутренних органов, о чем речь пойдет далее при рассмотрении осложнений диабета. В прекоматозном и коматозном состоянии отмечаются мягкость глазных яблок (из-за обезвоживания организма) и запах ацетона изо рта (из-за наличия в выдыхаемом воздухе кетоновых тел, в частности, — ацетона).
Данные лабораторного исследования.
1. Гипергликемия. Вследствие усиленного распада гликогена, а также из-за нарушения транспорта глюкозы в клетку, уровень сахара в крови является повышенным. В финале диабета, при диабетической коме, уровень глюкозы в крови может превышать 500 мг% (25 ммоль/л).
Однако гипергликемию не следует рассматривать как патогенетический фактор, а скорее — как критерий тяжести процесса, поскольку повышение уровня сахара в крови само по себе не приводит к каким-либо расстройствам жизнедеятельности (лишь при повышении уровня сахара крови свыше 1000 мг%, т.е. свыше 50 ммоль/л, могут наступать серьезные нарушения осмотических свойств крови). Гипергликемия имеет черты и приспособительного механизма, поскольку при повышении внеклеточной концентрации глюкозы может быть усилена ее диффузия в те или иные клетки.
2. Глюкозурия. У здорового человека глюкоза полностью реабсорбируется в почках из первичной мочи, в которую она переходит из плазмы крови совершенно свободно. Лишь в том случае, если концентрация сахара крови превысит 180 мг% (9 ммоль/л), то есть перейдет так называемый почечный порог глюкозы, она не сможет вся реабсорбироваться в почечных канальцах и появится в моче. Таким образом, у больных диабетом при гипергликемии с уровнем сахара > 180 мг% можно ожидать появления глюкозы в моче, то есть глюкозурии. Однако глюкозурия у больных с инсулярной недостаточностью наблюдается при гораздо меньших концентрациях глюкозы в крови. Дело заключается в том, что почечный порог для глюкозы при диабете снижается. Процесс реабсорбции глюкозы в почечных канальцах не является простой диффузией: глюкоза переносится через почечные мембраны активно и первым этапом этого переноса является ее фосфорилирование, то есть превращение в глюкозо-6-фосфат. Данная реакция, как уже указывалось, контролируется гексокиназой, активируемой инсулином. Поэтому при диабете снижается интенсивность реабсорбции глюкозы в почках, и она появляется в моче при концентрации в крови, значительно меньшей, нежели соответствующей почечному порогу. Правда, при оценке этого явления следует помнить, что существуют здоровые люди с врожденным снижением почечного порога для глюкозы, у которых глюкозурия может возникнуть при приеме больших количеств углеводной пищи. У лиц же с заболеваниями почек, при которых нарушается клубочковая фильтрация (например, при нефритах), глюкоза может не оказаться в моче даже при наличии сахарного диабета. Также и на заключительной стадии последнего, когда к основному процессу присоединяются поражения почек, характеризующиеся в числе других проявлений и снижением уровня клубочковой фильтрации, уровень глюкозурии может снизиться.
3. Липемия. При диабете в крови повышается содержание СЖК, как в результате усиления липолиза, так и вследствие снижения утилизации их тканями. Возрастает также и концентрация в крови триацилглицеринов, которые определяются в плазме в виде двух форм: хиломикронов и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), синтезируемых в печени и кишечнике. Освобождение из них СЖК и утилизация последних тканями зависит от липопротеиновой липазы, активируемой инсулином. В связи со снижением активности этого фермента в крови возрастает концентрация триацилглицеринов Именно по этой причине у больных с некомпенсированным диабетом, несмотря на полное прекращение синтеза СЖК, в крови много триацилглицеринов, а печень может быть ожиревшей.
4. Кетонемия и кетонурия. У больных диабетом вследствие нарушений жирового обмена повышено образование АцКоА, образующегося из СЖК. Кроме того, нарушена утилизация АцКоА в цикле Кребса. В связи с этим увеличивается количество субстрата, из которого синтезируются кетоновые тела. Одновременно снижается и внепеченочное разрушение тканями кетоновых тел, и их концентрация в крови нарастает. Поскольку почечный порог для кетоновых тел практически является нулевым, даже при незначительном их нарастании в крови, они сразу же появляются и в моче. Хотя концентрация кетоновых тел в крови при выраженном диабете может достигать очень высоких цифр, она все же недостаточна для того, чтобы кетоновые тела оказывали прямое токсическое действие на ткани, в частности, на головной мозг (в отличие от того, как это бывает у плода при диабете матери). Однако кетоновые тела не только являются «свидетелями» тяжести диабета, но, обладая резко кислой реакцией, играют важную роль в развитии диабетического метаболического ацидоза.
5. Гипераминоацидемия. Вследствие торможения синтеза и повышения распада белка при сахарном диабете в крови резко возрастает концентрация свободных аминокислот.
6. Увеличение содержания в крови разновидностей HbA. В крови здоровых людей содержится несколько разновидностей гемоглобина А (Hb1a , Hb1b и Hb1c), которые на конце β-цепи содержат глюкозу или глюкозу-6-фосфат. В норме суммарное содержание этих гемоглобинов составляет 4-6% от общего количества HbA, а у больных диабетом — 12-15%. Интересным является тот факт, что концентрация этих гемоглобинов соответствует не уровню сахара в крови в момент взятия пробы, а его усредненному значению за предшествующий 4-6 недельный период. Определение этих гемоглобинов используют в качестве теста на гипергликемию, однако данный метод технически является очень сложным и потому пока еще не имеет массового применения.
7. Нарушения кислотно-основного состояния. При диабете в крови происходит накопление кислых продуктов (обладающих кислой реакцией кетоновых тел, СЖК, молочной кислоты), вследствие чего щелочные резервы организма начинают исчерпываться. Возникает вначале компенсированный, а затем и некомпенсированный метаболический ацидоз.
Среди многочисленных осложнений сахарного диабета наиболее часто встречаются следующие.
1. Трофические расстройства. У больных с длительным диабетом нередко возникают трофические расстройства, имеющие чаще всего кожную локализацию. Они заключаются в появлении пролежней при долгом пребывании больного на строгом постельном режиме (в особенности, у пожилых людей), а также в замедлении заживления ран. Для объяснения этих явлений в настоящее время привлекаются две гипотезы. Согласно метаболической теории трофические кожные изменения возникают в результате нарушения обмена веществ в коже вследствие извращения в ее клетках углеводного обмена. Генетическая теория отдает предпочтение наследственной неполноценности кожного покрова у больных диабетом. Наверное, целесообразно эти две гипотезы объединить, считая, что наследственные факторы являются патогенетическим фоном, который выявляется при возникновении метаболических изменений.
2. Интеркуррентные инфекции. Больные диабетом часто страдают различными инфекционными заболеваниями, которые нередко приводят к смерти. Это связано с ослаблением иммунной защиты организма, так как нарушения процессов белкового синтеза при диабете неизбежно ведут и к нарушениям синтеза иммуноглобулинов.
3. Сосудистые нарушения представляют наиболее частое осложнение течения сахарного диабета. Возникающая на фоне инсулярной недостаточности патология сосудистой стенки имеет в своей основе два механизма. Во-первых, у больных диабетом чаще развивается атеросклероз и прогрессирует он гораздо интенсивнее, чем у людей без гипоинсулинизма. Конденсация двух молекул избыточно образующегося в условиях недостаточности инсулина АцКоА в молекулу АцАцКоА приводит к образованию повышенных количеств эндогенного холестерина, что и способствует развитию атеросклеротического процесса. Во-вторых, уже на ранних стадиях диабета происходит утолщение базальной мембраны капилляров, где при морфологическом исследовании отмечается накопление PAS-положительного материала, что свидетельствует об отложении здесь полисахаридов. Возникает нарушение транспортных процессов через капиллярную стенку, питания и оксигенации подлежащих тканей. Кроме того, сосудистая стенка в этих условиях легче, чем в норме, поддается воздействию патогенных факторов. Осложнениями сосудистых изменений у диабетиков являются склероз тканей, инфаркты миокарда, инсульты и т.д.
4. Диабетическая ретинопатия. Изменения кровеносных сосудов при диабете резко выражены в сетчатке глаза и приводят в конечном итоге к развитию диабетической ретинопатии — тяжелого патологического процесса, исходом которого является слепота. Если диабет проявился в 20 лет, то риск ослепнуть к 40 годам в 23 раза выше, чем у здоровых людей. Больные диабетом также предрасположены к развитию глаукомы, то есть к повышению внутриглазного давления. Это заболевание также часто приводит к слепоте. Общее число слепых среди больных диабетом составляет около 2%, то есть ежегодно от диабета слепнет около четырех миллионов человек.
5. Диабетическая нефропатия также является следствием сосудистых расстройств, поражающих капилляры нефрона. В результате нарушения диффузии кислорода и питательных веществ гибнет почечная ткань, и сосудистые нарушения функции почек дополняются склеротическими. У больных диабетом может развиться почечная недостаточность и уремия, приводящая к смерти.
6. Диабетическая нейропатия. При диабете развиваются тяжелые неврологические нарушения, в основе которых лежит склероз сосудов головного мозга и поражение нервной ткани, весьма чувствительной к извращениям углеводного обмена и энергетическому голоданию.
7. Диабетическая кома. Она характеризуется потерей сознания, глубокими расстройствами обмена веществ и нарушениями рефлекторной деятельности. В доинсулиновую эру кома была главной причиной смерти больных сахарным диабетом. Но и сейчас летальность от нее колеблется в пределах 5-15%. Нарушения диеты и инсулинотерапии, а также не поддающиеся лечению инсулином формы диабета могут приводить к развитию комы со смертельным исходом.
Диабетическую кому нередко называют гипергликемической. Это название неверно, поскольку гипергликемия при диабете, вообще, и при диабетической коме, в частности, в подавляющем большинстве случаев не имеет патогенетического характера — повышение уровня сахара в крови является лишь показателем степени тяжести диабета. Поэтому возникающую при диабете кому правильнее называть диабетической, а не гипергликемической. Правда, следует оговориться, что в том случае, когда концентрация сахара в крови превышает 1000 мг%, гипергликемия вместе с гипернатриемией приводит к повышению осмотического давления крови, что может играть патогенетическую роль в развитии комы. Однако это — частный случай, принципиально не противоречащий, приведенным выше рассуждениям.
Кома, как правило, развивается при далеко зашедшем, запущенном диабете. За несколько дней до развития комы ей предшествует ряд предвестников: резкое нарастание полиурии и жажды, появление сильной слабости и сонливости. Сахар в крови при этом достигает уровня, превышающего 300 мг%. Гипергликемия такой большой величины связана не столько с нарушением усвоения клетками вводимого с пищей сахара, сколько с резчайшим усилением глюконеогенеза. Этот механизм еще раз подчеркивает в основном приспособительный характер гипергликемии: организм всеми силами стремится увеличить углеводное снабжение тканей. Но, во-первых, даже при гипергликемии количество сахара в организме продолжает оставаться недостаточным, во-вторых, он хуже проникает в клетки, а в-третьих, и внутри клетки его метаболизм нарушается. Таким образом, приспособительная реакция работает практически вхолостую.
Еще одним симптомом, отмечаемым в этот период, является фруктовый запах изо рта больного, что связано с избыточным накоплением в крови кетоновых тел и выделением с выдыхаемым воздухом самого их летучего компонента — ацетона. Описанное состояние носит название прекомы.
Если не принимаются срочные меры, то патологическое состояние прогрессирует, нарастает адинамия, теряется сознание, исчезают рефлексы, появляется большое (шумное) дыхание Куссмауля, которое характеризуется редкими дыхательными движениями и шумным выдохом. В выдыхаемом воздухе ощущается сильный запах ацетона. У больного развивается тяжелое обезвоживание: кожа дряблая, глазные яблоки мягкие. Пульс резко учащен, артериальное давление падает, нередко развивается рвота. На фоне нарастания указанных симптомов больной чаще всего погибает. Иногда состояние комы проходит, но через несколько часов или дней кома развивается вновь, и в конечном итоге наступает летальный исход.
В патогенезе диабетической комы играет роль целый ряд факторов, из которых на первое место надо поставить кетоз, поскольку накопление кислых кетоновых тел, наряду с резким возрастанием в крови концентрации СЖК и молочной кислоты, ведет к развитию метаболического ацидоза. Вначале последний является компенсированным, поскольку буферные системы крови и тканей, а также приспособительные механизмы, связанные с легкими и почками, либо нейтрализуют кислые продукты, либо выводят их из организма, благодаря чему pH крови остается в пределах нормы. Но при истощении этих систем pH крови значительно смещается в кислую сторону и ацидоз становится некомпенсированным, что ведет к развитию в организме нарушений, несовместимых с жизнью.
Однако объяснить развитие комы только одним ацидозом нельзя, поскольку введение в сосудистое русло больших количеств бикарбонатов для нейтрализации кислых продуктов дает только временный эффект. Важную роль играет обезвоживание организма, причем, поскольку при недостатке инсулина калий плохо усваивается клетками, возникает гиперосмолярная гипогидрия: осмотическое давление во внеклеточном пространстве нарастает, вода начинает выходить из клеток, которые сморщиваются и гибнут. В развитии гиперосмолярности, как уже указывалось выше, может сыграть определенную роль и гипергликемия, но лишь при достижении ею исключительно высокого уровня. Дегидратация ведет и к сгущению крови, что выбывает серьезные циркуляторные расстройства в системе кровообращения.
И, наконец, одним из важных патогенетических механизмов диабетической комы является энергетическое голодание тканей, в первую очередь — клеток центральной нервной системы.
Лечение диабетической комы относится к категории ургентной, то есть неотложной терапии. Больному, впавшему в состояние диабетической комы, прежде всего необходимо ввести инсулин, причем вводить его надо вместе с глюкозой (вне зависимости от уровня гипергликемии). Сделаем простой расчет. Допустим, что при коме уровень сахара в крови достигает 800 мг% (очень высокий уровень). Это означает, что в каждых ста миллилитрах крови содержится 800 мг глюкозы. При пересчете на общий объем крови (5 л) это составит всего 40 г глюкозы. Такое небольшое количество при введении инсулина и открытии «клеточных шлюзов» будет немедленно утилизировано тканями, и гипергликемия перейдет в гипогликемию. Поэтому, вводя при коме инсулин, надо создать еще и дополнительный запас глюкозы в крови.
Вторым мероприятием при диабетической коме является внутривенная инфузия растворов бикарбонатов в целях нейтрализации кислых продуктов и ликвидации ацидоза, третьим — внутривенное введение для борьбы с обезвоживанием больших количеств (2-2,5 л) физиологического раствора.
К указанным специфическим добавляются еще и неспецифические терапевтические мероприятия, направленные на поддержание дыхательного и сосудодвигательного центров: аналептики, сердечные средства и т.д.
8. Гипогликемическая (инсулиновая) кома. Название этого вида комы абсолютно правильно в этио-патогенетическом аспекте: все развивающиеся при ней нарушения связаны с гипогликемией — падением уровня сахара в крови. При диабете причиной этого вида комы является передозировка инсулина. Больные диабетом гораздо более чувствительны к инсулину, нежели здоровые люди. Поэтому в данном случае кому могут вызвать, дозы инсулина, к которым лица с нормально функционирующим инсулярным аппаратом совершенно нечувствительны. Снижение уровня глюкозы в крови, происходящее при гипогликемической коме, приводит к углеводному (энергетическому) голоданию тканей, в первую очередь — клеток центральной нервной системы. При этом также падает осмотическое давление крови, и вода устремляется в клетки, вызывая их набухание. Третьим патогенетическим моментом в развитии гипогликемической комы является спазм сосудов головного мозга.
Динамика гипогликемической комы включает в себя следующие фазы.
а. Гипогликемия развивается при снижении уровня сахара в крови ниже 80 мг% (
- Сахарный диабет
- Типовые нарушения обмена веществ
- Нарушения обмена углеводов
- Принципы патогенетической терапии сахарного диабета
1. Инсулинотерапия. Помимо случаев диабетической комы, инсулинотерапии требуют 15-25% больных диабетом (при спонтанной инсулинозависимой форме, на поздних стадиях спонтанного инсулинонезависимого диабета, при вторичном абсолютном и относительном гипоинсулинизме, в некоторых случаях диабета беременных). Если больной нуждается в инсулинотерапии, то он обречен на нее пожизненно. Как уже говорилось, длительное введение чужеродного в антигенном отношении инсулина может привести к аутоиммунным осложнениям. В связи с этим разработаны методы синтеза человеческого инсулина с помощью генной инженерии. Известен ген человека, ответственный за синтез инсулина. Этот ген выделяют и пересаживают его в кольцевую ДНК — плазмиду некоторых бактерий. После такой «операции» бактерия начинает продуцировать в питательную среду человеческий инсулин, а быстрое размножение бактерий дает возможность получить большое количество продукта. Затем инсулин очищается от примесей питательной бактериальной среды и применяется для лечения.
2. Диетотерапия. Целью диетотерапии является достижение нормального уровня сахара в крови и нормальной массы тела. Диетотерапия при диабете основывается на трех следующих принципах:
— регулирование калорийности питания с тем, чтобы поступление в организм энергии точно соответствовало бы его энерготратам, а на определенном этапе в целях мобилизации избыточных количеств жира это равновесие смещалось бы в сторону преобладания энерготрат над поступлением энергии;
— исключение из пищи концентрированных сладостей (конфеты, пирожные, варенье) без уменьшения общего, необходимого для организма количества углеводов в диете;
— регулярность приема пищи, чтобы наряду с другими вредными последствиями нерегулярного питания избегнуть значительных колебаний уровня сахара в крови и таких же «скачков» в выбросе инсулина поджелудочной железой.
3. Оральные антидиабетические препараты. Больным, плохо переносящим инсулин, дают пероральные средства, обладающие антидиабетическим эффектом. Это — производные сульфанилмочевины, усиливающие секрецию собственного инсулина и повышающие чувствительность тканей к экзогенному инсулину, а также бигуаниды, которые стимулируют гликолиз и угнетают глюконеогенез. Отрицательными моментами в применении указанных препаратов является то, что они обладают весьма умеренным эффектом и негативно влияют на сердечно-сосудистую систему.
4. Физическая нагрузка усиливает утилизацию глюкозы и поэтому обладает при диабете определенным терапевтическим эффектом. Однако физическая нагрузка не может быть самостоятельным методом лечения инсулиновой недостаточности, а лишь — дополнением к другим. Кроме того, в некоторых случаях она может привести к возрастанию гипергликемии без усиления утилизации глюкозы. Поэтому применять нагрузку надо в зависимости от формы и стадии развития диабета.
5. Трансплантация поджелудочной железы или ее клеток. В литературе описаны отдельные успешные случаи трансплантации поджелудочной железы или ее части. Однако на пути этого метода стоят общие для трансплантологии проблемы, связанные с отторжением пересаженного органа. Применяют также введение суспензии клеток островков Лангерганса в систему воротной вены печени. Клетки застревают в печеночных капиллярах и некоторое время функционируют в ткани печени. Затем они все же отторгаются.
6. Искусственная поджелудочная железа. В настоящее время сконструированы приборы, подключаемые к сосудистой системе больного и автоматически выбрасывающие в кровоток определенные порции инсулина при увеличении концентрации глюкозы в крови выше заранее заданного уровня, а также при снижении в крови концентрации инсулина ниже заданных величин. Однако пока эта «искусственная поджелудочная железа» имеет большие размеры, представляя собой не вживляемый, а экстракорпоральный аппарат. Применяется прибор по принципу «искусственной почки» — временное подключение для разгрузки больной поджелудочной железы.