Гены главного комплекса гистосовместимости при сахарном диабете

В статье представлен анализ литературных данных по современным исследованиям в области генетической предрасположенности к сахарному диабету. Проведена попытка обобщить полученные за последние несколько лет данные в единую гипотезу, учитывающую генетические, иммунологические и внешние факторы, влияющие на развитие сахарного диабета 1 типа.

Ключевые слова: диабет I типа, аутореактивные , молекулы MHC, .

Genetics of Type I Diabetes

Ryzhkov P. A., Ryzhkova N. S., Konovalova R. V.

Analysis of literary data on modern researches in the field of genetic predisposition to diabetes in article is presented. The data that obtained for the last years attempt was generalized and spent to the uniform hypothesis considering genetic, immunologic and external factors that influence to development of a type 1 diabetes.

Keywords: type I diabetes, autoreactive , MHC molecules, .

На сегодняшний день сахарный диабет занимает первое место по распространенности среди эндокринных заболеваний. В мире насчитывается около 135 млн. больных сахарным диабетом и их количество ежегодно увеличивается на 5—7% [2]. В общем по состоянию на 2010 год число больных сахарным диабетом на нашей планете составляло 285 млн. человек, а к 2030 году предположительно удвоится [33]. В разных странах и регионах распространенность СД значительно варьирует. Известно, что заболеваемость СД 1 типа увеличивается с юга на север и с востока на запад. Высокий уровень заболеваемости отмечается в Скандинавских странах (Финляндии, Швеции, Дании), а наиболее редко СД встречается в странах Востока (Корея, Япония). В России число больных сахарным диабетом на 2010 г. составляло чуть более 3 млн человек и, согласно прогнозу, за ближайшие два десятилетия будет зарегистрировано 5,81 млн больных, при этом такое же число больных не будет выявлено [6]. Сахарный диабет относится к мультифакториальным заболеваниям, его развитие обусловлено сочетанием генетической предрасположенности и действием неблагоприятных факторов внешней среды. Т. к. за последнее время накопилось большое количество данных о влиянии генетических факторов на развитие сахарного диабета, является целесообразным их обобщить и представить цельную картину, сложившуюся на сегодняшний день в области изучения генетики сахарного диабета. Различают генетически (наследственно) обусловленные и не обусловленные генетически формы сахарного диабета. Генетически обусловленный сахарный диабет неоднороден. С учетом патогенеза можно выделить условно инсулинозависимый (I тип) и инсулиннезависимый (II тип) диабета. Данная статья посвящена первому типу сахарного диабета.

Сахарный диабет I типа является аутоиммунным заболеванием, для которого характерны следующие клинические признаки: высокая степень гипергликемии, присутствие гипокликемий и кетоацидоза при декомпенсации диабета, стремительное развитие инсулиновой недостаточности (в течение 1—2-х недель) после манифестации заболевания. Инсулиновая недостаточность при СД 1 типа обусловлена практически полной деструкцией β-клеток поджелудочной железы, ответственных за синтез инсулина в организме человека. Несмотря на большое количество исследований в этой области, до сих пор остаётся непонятным механизм развития сахарного диабета 1 типа. Считается, что инициирующим фактором развития СД1 типа является повреждение β-клеток поджелудочной железы действием одного или нескольких неблагоприятных факторов окружающей среды (рис. 1). К таким факторам относятся некоторые вирусы, токсические вещества, копчёные продукты, стрессы. Данную гипотезу подтверждает наличие аутоантител к антигенам островка поджелудочной железы, которые, по мнению большинства исследователей, являются свидетельством аутоиммунных процессов в организме и непосредственно не вовлечены в механизмы деструкции β-клеток. Кроме того, наблюдается закономерное снижение количества аутоантител по мере удлинения срока от начала развития диабета I типа. Если в первые месяцы от начала заболевания антитела выявляются у 70—90 % обследованных, то через 1—2 года от начала болезни — лишь у 20 %, при этом аутоантитела выявляются также до клинической манифестации диабета 1 типа и у родственников больных, причем наиболее часто у родственников, имеющих идентичные системы HLA [22]. Аутоантитела к антигенам островков поджелудочной железы являются иммуноглобулинами класса G. Следует указать, что при диабете I типа антитела класса IgM или IgA не обнаруживаются даже в случаях остро развившегося заболевания. В результате деструкции β-клеток высвобождаются антигены, которые запускают аутоиммунный процесс. На роль таковых, активирующих аутореактивные Т-лимфоциты, претендуют несколько различных аутоантигенов: препроинсулин (PPI), глутаматдекарбоксилаза (GAD), инсулинома-ассоциированный антиген 2 (I-A2) и цинковый транспортер (ZnT8) [30, 32].

Рисунок 1 — Предположительная схема развития СД 1 типа с учетом генетических и внешних факторов

После повреждения β-клеток на их поверхности начинают экспрессироваться молекулы HLA 2 класса, обычно не представленные на поверхности неиммунных клеток. Экспрессия HLA-антигенов класса 2 неиммунными клетками превращает последние в антигенпрезентирующие и подвергает серьезной угрозе их существование. Причина аберрантной экспрессии МНС-белков класса 2 соматическими клетками до конца не ясна. Однако показано, что при длительной экспозиции in vitro β-клеток с γ-интерфероном такая экспрессия возможна. Применение йода в местах его эндемии сопровождается аналогичной экспрессией МНС-белков класса 2 на тиреоцитах, что приводит к увеличению числа больных аутоиммунным тиреоидитом в этих областях. Данный факт доказывает также роль факторов внешней среды в возникновении аберрантной экспрессии МНС-белков класса 2 на β-клетках. Принимая во внимание вышеназванные факты, можно предположить, что особенности аллельного полиморфизма HLA-генов у конкретных индивидуумов влияют на способность β-клеток экспрессировать МНС-белки 2 класса и, таким образом, на предрасположенность к сахарному диабету 1 типа.

Кроме того, относительно недавно было установлено, что инсулинпродуцирующие β-клетки экспрессируют на своей поверхности MHC-белки класса 1, которые презентируют пептиды цитотоксическим CD8+ Т-лимфоцитам [34].

С другой стороны, полиморфизм генов системы HLA определяет селекцию Т-лимфоцитов при созревании в тимусе. При наличии определенных аллелей генов системы HLA, по-видимому, не происходит элиминации Т-лимфоцитов, которые несут на своей поверхности рецепторы к аутоантигену (-ам) β-клеток поджелудочной железы, тогда как в здоровом организме такие Т-лимфоциты уничтожаются на стадии созревания. Таким образом, при наличии предрасположенности к СД 1 типа в крови циркулирует некоторое количество аутореактивных Т-лимфоцитов, которые активируются при определённом уровне аутоантигена (-ов) в крови. При этом уровень аутоантигена (-ов) повышается до порогового значения либо в результате прямого разрушения β-клеток (хим. веществами, вирусами) либо наличием в крови вирусных агентов, чьи антигены имеют перекрестную реакцию с антигенами β-клеток поджелудочной железы.

Необходимо отметить, что в регуляции активности аутореактивных Т-лимфоцитов непосредственное участие принимают Т-регуляторные клетки (Treg), обеспечивающие таким образом поддержание гомеостаза и аутотолерантности [16, 29]. Т. е. Treg клетки выполняют функцию защиты организма от аутоиммунных заболеваний [7]. Регуляторные Т-клетки (Tregs) активно участвуют в поддержании аутотолерантности, иммунного гомеостаза и противоопухолевого иммунитета. Считается, что они играют существенную роль в прогрессировании рака. Их число коррелирует с более агрессивным статусом заболевания и позволяет прогнозировать время лечения. Кроме того, нарушение регуляции функции или частоты Tregs клеток может привести к множеству аутоиммунных заболеваний, включая сахарный диабет 1 типа.

Treg клетки представляют собой субпопуляцию Т-лимфоцитов, экспрессирующих на свой поверхности рецепторы к интерлейкину 2 (т. е. они являются CD25+) [28]. Однако, CD25 не являются исключительно специфическими маркером Treg клеток, поскольку его экспрессия на поверхности эффекторных Т-лимфоцитов происходит после активации [25]. Основным маркером Т-регуляторных лимфоцитов является экспрессирующийся на поверхности клеток внутриклеточный транскрипционный фактор FoxP3, также известный как IPEX или XPID [9, 14, 26]. Он является важнейшим регуляторным фактором, отвечающим за развитие и функционирование Т-регуляторных клеток. Кроме того, экзогенный IL-2 и его рецептор играют ключевую роль в выживании Treg клеток на периферии [27].

Также есть предположение, что аутоиммунный процесс запускается не самим разрушением β-клеток, а их регенерацией вследствие такого разрушения [1].

Таким образом, основной генетический вклад в предрасположенность к сахарному диабету 1 типа вносят гены системы HLA, а именно гены, кодирующие молекулы 2 класса главного комплекса гистосовместимости человека. В настоящее время существует не более 50 HLA регионов, которые существенно влияют на риск развития сахарного диабета типа 1. Многие из этих регионов содержат интересные, но ранее неизвестные гены кандидаты. Генетические области, обладающие связью с развитием сахарного диабета 1 типа, принято обозначать локусами ассоциации IDDM. Кроме генов системы HLA (локус IDDM1), значительной ассоциацией с СД 1 типа обладает генная область инсулина на 11p15 (локус IDDM2), 11q (локус IDDM4), 6q и, возможно, область на хромосоме 18. Возможные гены кандидаты в пределах областей связи включают (GAD1 и GAD2, которые кодируют фермент глутаматдекарбоксилазу; SOD2, который кодирует супероксиддисмутазу; и локус группы крови Kidd), вероятно, играют важную роль [8].

Другие важные локусы, ассоциированные с СД1 представляют собой ген PTPN22 на 1p13, CTLA4 на 2q31, рецептор интерлейкина-2 α (CD25, кодируемых IL2RA) локус 10p15, IFIH1 (также известный как MDA5) на 2q24 и совсем недавно открытые CLEC16A (KIAA0350) на 16p13, PTPN2 на 18p11 и CYP27B1 на 12q13 [31].

Ген PTPN22 кодирует белок лимфоидную тирозинфосфатазу также называемую LYP. PTPN22 непосредственно связан с активацией Т-клеток. LYP подавляет сигнал Т-клеточного рецептора (TCR) [13]. Данный ген можно использовать в качестве мишени для регуляции функции Т-клеток, поскольку он выполняет функцию торможения TCR сигнализации.

Ген CTLA4 кодирует ко-рецепторы на поверхности клеток Т-лимфоцитов. Он также является хорошим кандидатом для воздействия на развитие СД1, поскольку негативно влияет на активацию Т-клеток [21].

Ген рецептора интерлейкина 2α (IL2RA) состоит из восьми экзонов и кодирует α цепь IL-2 рецепторного комплекса (также известного как CD25). IL2RA играет важную роль в регуляции иммунитета. IL2RA экспрессируется на регуляторных Т-клетках, что, как уже говорилось выше, имеет важное значение для их функционирования, и соответственно для подавления Т-клеточного иммунного ответа и аутоиммунных заболеваний. Эта функция гена IL2RA, свидетельствует о его потенциальной роли в патогенезе СД1, вероятно, с участием регуляторных Т-клеток [20].

Ген CYP27B1 кодирует витамин D 1α-гидроксилазы. Из-за важной функции витамина D в регуляции иммунитета, он рассматривается как ген-кандидат. Элина Хиппонен с сотрудниками установили, что ген CYP27B1 связан с СД1. Ген, вероятно, включает в себя механизм воздействия на транскрипцию. В результате исследований было показано, что витамин D может каким-то образом подавлять аутоиммунные реакции, ориентированные на β-клетки поджелудочной железы. Эпидемиологические данные показывают, что добавки витамина D могут помешать развитию СД1 [15].

Ген CLEC16A (ранее KIAA0350), который экпрессируется почти исключительно в иммунных клетках и кодирует последовательность белка области лектина типа C. Экспессируется в-лимфоцитах, как специализированные APCs (антиген-презентирующие клетки). Особенно интересно, что лектины типа C, как известно, играют важную функциональную роль в поглощении антигена и презентации β клеток [11].

Генетический анализ модели инсулинозависимого диабета ассоциированного с главным комплексом гистосовместимости у мышей показал, что в развитии заболевания основную роль играет главный комплекс гистосовместимости во взаимодействии с 10 другими локусами предрасположенности в различных местах генома [23].

Полагают, что система HLA является генетической детерминантой, которая определяет предрасположенность β-клеток поджелудочной железы к вирусным антигенам, или отражает степень выраженности противовирусного иммунитета. Установлено, что при инсулинозависимом сахарном диабете часто обнаруживаются антигены В8, Bwl5, B18, Dw3, Dw4, DRw3, DRw4. Показано, что наличие у пациентов HLA-антигенов В8 или В15 повышает риск заболеваемости сахарным диабетом в 2–3 раза, а при одновременном присутствии В8 и В15 — в 10 раз. При определении гаплотипов Dw3/DRw3 риск заболеваемости сахарным диабетом увеличивается в 3,7 раза, Dw4/DRw4 — в 4,9, a Dw3/ DRw4 — в 9,4 раза [1].

Основными генами системы HLA, ассоциированными с предрасположенностью с развитием СД1 типа являются гены HLA-DQA1,HLA-DQA, HLA-DQB1, HLA-DQB, HLA-DRB1, HLA-DRA и HLA-DRB5. Благодаря обширным исследованиям в России и по всему миру, было установлено, что различные сочетания аллелей генов системы HLA по разному влияют на риск развития сахарного диабета 1 типа. Высокая степень риска связана с гаплотипами DR3 (DRB1 *0301-DQA1*0501-DQB*0201) и DR4 (DRB1*0401,02,05-DQA1*0301-DQB1*0302). Средняя степень риска сочетается с гаплотипами DR1 (DRB1*01-DQA1*0101-DQB1 *0501), DR8 (DR1*0801-DQA1*0401-DQB1*0402), DR9 (DRB1*0902-DQA1*0301-DQB1*0303) и DR10 (DRB2*0101-DQA1*0301-DQB1*0501). Кроме того, установлено, что некоторые аллельные сочетания имеют защитное действие по отношению к развитию диабета. К таким гаплотипам относятся DR2 (DRB1*1501-DQA1*0102-DQB1*0602), DR5 (DRB1*1101-DQA1*0102-DQB1 *0301) — высокая степень защиты, DR4 (DRB1*0401-DQA1*0301-DQB1*0301); DR4 (DRB1*0403-DQA1 *0301-DQB1*0302) и DR7 (DRB1*0701-DQA1*0201-DQB1*0201) — средняя степень защиты [3]. Следует отметить, что предрасположенность к развитию СД 1 типа зависит от популяции. Так, некоторые гаплотипы в одной популяции обладают выраженным протективным действием (Япония), а в другой ассоциируются с риском (Скандинавские страны).

В результате проводимых исследований всё время открываются новые гены, обладающие связью с развитием СД 1 типа. Так, при анализе в шведских семьях по 2360 SNP маркёрам в пределах локуса главного комплекса гистосовместимости и смежных с ним локусах в области центромеры были подтверждены данные об ассоциации СД 1 типа с локусом IDDM1 в главном комплексе гистосовместимости человека, наиболее выраженной в области HLA-DQ/DR. Также, было показано, что в центромерической части пик ассоциации приходился на генетическую область, кодирующую инозитол 1, 4, 5-трифосфат рецептор 3 (ITPR3). Предполагаемый популяционный риск для ITPR3 составил 21,6 %, что свидетельствует о важном вкладе гена ITPR3 в развитие сахарного диабета 1 типа. Двухлокусовый регрессионный анализ подтвердил влияние изменения гена ITPR3 на развитие СД 1 типа, при этом данный ген является отличным от любого гена, кодирующего молекулы второго класса главного комплекса гистосовместимости [24].

Как уже говорилось, кроме генетической предрасположенности на развитие сахарного диабета 1 типа влияют внешние факторы. Как показали последние исследования на мышах, одним из таких факторов является передача иммуноглобулинов от больной аутоиммунной матери потомству. В результате такой передачи у 65% потомства развивался диабет, в то же время при блокировании передачи иммуноглобулинов матери потомству, в потомстве заболевало только 20 % [17].

Недавно были получены интересные данные о генетической связи между первым и вторым типами сахарного диабета. Li с соавторами (2001) оценили распространенность семейств с обоими типами диабета в Финляндии и изучили, у больных с типом II диабет, ассоциации между семейной историей 1 типа диабета, антителами к глютаматдекарбоксилазе(GADab), и ассоциированные с первым типом диабета генотипы HLA-DQB1. Затем, в смешанных семействах с 1 и 2 типом диабета, они изучали, влиял ли общий гаплотип HLA у членов семьи с диабетом 1 типа на проявление диабета 2 типа. Среди 695 семей, в которых было более 1 пациента со 2 типом диабета, 100 (14 %) также имели родственников с диабетом 1 типа. Пациенты со вторым типом диабета из смешанных семейств, чаще имели GAD-антитела (18 % против 8 %) и генотип DQB1*0302/X (25% против 12 %), чем пациенты из семейств с диабетом только 2 типа; однако, у них была более низкая частота генотипа DQB1*02/0302 по сравнению со взрослыми пациентами с 1 типом диабета (4 % против 27 %). В смешанных семействах инсулиновый ответ на нагрузку глюкозой был хуже у больных, имеющих рисковые гаплотипы HLA-DR3-DQA1*0501-DQB1*02 или DR4*0401/4-DQA1*0301-DQB1*0302, по сравнению с пациентами без таких гаплотипов. Это обстоятельство не зависело от наличия GAD-антител. Авторы заключили, что 1 и 2 типы диабета кластеризуются в одних и тех же семействах. Общий генетический фон у пациентов с диабетом 1 типа предрасполагает диабетиков 2 типа и к наличию аутоантител и, независимо от наличия антител, к сниженной секреции инсулина. Их исследования также подтверждают возможное генетическое взаимодействие между 1 типом диабета и 2 типом диабета, обусловленное локусом HLA.

В заключение можно отметить, что за последние 10 лет исследователи сильно продвинулись в изучении генетики и механизма развития сахарного диабета 1 типа, однако до конца остается невыясненным механизм наследования предрасположенности к СД 1 типа, также нет стройной теории развития сахарного диабета, которая бы объясняла все полученные в этой области данные. Представляется, что основным направлением в изучении сахарного диабета в настоящее время должно стать компьютерное моделирование предрасположенности к СД, учитывающее различную диабетогенность аллелей в различных популяциях и их связь между собой. При этом наиболее интересными с точки зрения возникновения СД 1 типа может являться изучение механизмов: 1) избегания гибели аутореактивных Т-лимфоцитов в процессе селекции в тимусе; 2) анормальной экспрессии β-клетками молекул главного комплекса гистосовместимости; 3) нарушения баланса между аутореактивными и регуляторными Т-лимфоцитами, а также поиск функциональных связей между локусами ассоциации с СД 1 типа и механизмами развития аутоиммунитета. Учитывая результаты последних исследований, можно с известной долей оптимизма предположить, что полное раскрытие генетических механизмов развития сахарного диабета и его наследования уже не очень далеко.

источник

Генетика сахарного диабета (лекция 12) Текст научной статьи по специальности « Медицина и здравоохранение»

Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — Семинский Игорь Жанович, Ягельская М. В.

Значение генетических факторов в развитии сахарного диабета в настоящее время общепризнанно. Трудность генетического анализа сахарного диабета связана с наличием выраженного клинического полиморфизма, а также отсутствием единого гена, определяющего развитие заболевания. Однако, разработка популяционно-генетического анализа, научно-технический прогресс в области молекулярной генетики позволили ответить на многие вопросы, касающиеся роли наследственности в развитии сахарного диабета (особенно 1 типа).

Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Семинский Игорь Жанович, Ягельская М.В.,

Value of genetic factors in development of diabetes now is conventional. Difficulty of the genetic analysis of diabetes is connected to presence of the expressed clinical polymorphism, and also absence of the uniform gene determining development of disease. However, development of the genetic analysis, scientific and technical progress in the field of molecular genetics allowed to answer many questions concerning a role of a heredity in development of a diabetes (especially 1 type).

THE EXPERIENCE OF THE USE OF SU-JOCK THERAPY IN STOMATOLOGICAL PRACTICE

E.V. Volkov (Ust-Ilimsk, Dental Hospital №1) It is described the experience using suiok treatmtnt as an additional nonmedical method of sensation symp

tom in stomatological practice. Литература

1. Зилов В.Г., Борисова Н.В., Меримская О.С. Су Джок терапия: использование систем соответствия кистей, стоп и пальцев дня купирования болевых синдромов // Пособие для врачей. Международная Ассоциация Су Джок Акупунктуры, Негосударственное учреждение дополнительного образования и медицины Су Джок Академия. — М., 2000. — 24 с.

2. Стояновский Д.Н. Рефлексотерапия // Справочник. / под ред. д.м.н. проф. С.М. Зольникова. — Кишинёв: Картя Молдовеняскэю. — 1987. — С. 11-26.

3. Пак Чже Ву Энергетическая система Гомовзаимодействия тела человека. -М.: Су Джок Академия, 1996. — 176 с.

© СЕМИНСКИИ И.Ж., ЯГЕЛЬСКАЯ М.В. -УДК 18.177-089.888.11+616.697(075.8(075.8)

ГЕНЕТИКА САХАРНОГО ДИАБЕТА (ЛЕКЦИЯ 12)

(Иркутский государственный медицинский университет, ректор — акад. МТА и АН ВШ д.м.н., проф. А. А. Майборода, курс медицинской генетики, зав. — проф. И.Ж. Семинский)

Резюме. Значение генетических факторов в развитии сахарного диабета в настоящее время общепризнанно. Трудность генетического анализа сахарного диабета связана с наличием выраженного клинического полиморфизма, а также отсутствием единого гена, определяющего развитие заболевания. Однако, разработка популяционно-генетического анализа, научнотехнический прогресс в области молекулярной генетики позволили ответить на многие вопросы, касающиеся роли наследственности в развитии сахарного диабета (особенно 1 типа).

Совершенствование статистических методов генетического анализа позволило отвергнуть простые моногенные гипотезы наследования СД. В настоящее время сахарный диабет относят к муль-тифакториальпым (многофакторным) заболева-

ниям. Мультифакториальная модель наследования нред-нолагает, что проявление болезни определяется соотношением средовых и генетических факторов. Под генетическим фактором при этом подразумевают совокупность аллелей многих полиморфных генов, ассоциирующихся с СД 1 тина, которые в клинической практике получили название «предрасполагающих генов» или «генетических маркеров» СД 1 тина.

Соотношение генетических и средовых факторов может иметь свое количественное выражение в виде показателя наследуемости. Его величина находится в прямой зависимости от частоты повторных случаев заболевания в семьях больных и в обратной зависимости от частоты заболевания в популяции.

По данным И.И. Дедова и соавт. коэффициент наследуемости для всего СД 1 тина, возникшего в

возрасте от 0 до 40 лет, в московской популяции составил 0,805, если принять полную зависимость развития заболевания от генетических факторов за 1. Это означает, что на 80%развитие СД 1 типа зависит от наследственной предрасположенности. а на 20% — от факторов внешней среды.

Большие споры вызывает вопрос о соотношении генетических и средовых факторов в развитии двух типов СД. Длительное время на основании большей частоты повторных случаев в семьях больных и более высокой конкордантности но заболеванию монозиготных близнецов СД 2 тина считали в большей степени зависимым от генетических факторов, а СД 1 тина — от внешнесредо-вых факторов. Однако при этом недостаточно учитывался факт значительно большей распространенности в популяции СД 2 тина но сравнению с распространенностью СД 1 тина. При исследовании и статистической обработки данных были получены результаты, которые показывают, что значение генетических факторов в развитии СД 1 типа все же несколько выше, чем при СД 2 типа.

Развитие СД 2 типа более чем на 50% зависит от генетического фактора, что определяет исключительную роль наследственности в прогнозировании заболевания.

В настоящее время известно более 70 моно-генных синдромов, клиническое проявление которых нарушение толерантности к глюкозе или явный СД входят составной частью. Следовательно, мутации в разных локусах могут приводить к развитию сходного фенотипа. Однако моногенные синдромы составляют не более 1% всех случаев СД, при этом подавляющее большинство остальных случаев относится к. так называемому, идио-иатическому СД.

При изучении генетики мультифакториальных заболеваний наибольшее распространение получил генетико-эпидемиологический подход. Сущность его заключается в сравнении частоты заболевания в популяции и в семьях больных СД, которое дает возможность получить наиболее надежную оценку значимости наследственных факторов в развитии заболевания. Доказательством генетической гетерогенности определенной формы заболевания является повышение у родственников по сравнению с популяционной частотой той же формы заболевания, что и у больного, с которого начато исследование (пробанда), и отсутствие такого повышения (по сравнению с популяционными данными) для других форм. Анализ семейного материала позволяет сделать вывод, что два типа СД наследуются независимо друг от друга и нозологически являются самостоятельными заболеваниями. Отсюда следует, что система генетических факторов, определяющих предрасположенность к двум типам СД. различна.

«Молекулярная генетика открыла принципиально новые перспективы в познании природы сахарного диабета, внесла мощную мажорную ноту в драматическую тональность. диагноза «инсулинзависимый сахарный диабет» (И.И. Дедов). Она сделала возможным предсказание развитие диабета у конкретного человека и разработку тактики борьбы с болезнью.

В отличие от моногенных синдромов сочетающихся с различными нарушениями углеводного обмена, при аутоиммунном СД 1 типа причина заболевания лежит не в мутации отдельных генов. С развитием и совершенствованием методов молекулярной генетики стало возможным изучение последовательности ну клеотидов. входящих в состав генов. Оказалось, что многие генетические системы отличаются выраженным полиморфизмом, различаясь у разных людей своим составом. Эти различные варианты одного и того же гена получили название аллелей. Конкретизация наследственной предрасположенности к СД 1 типа проводится путем изучения ассоциаций различных полиморфных генетических систем с СД. При этом изучается распределение отдельных аллельных вариантов данного гена в популяции и в случайной выборке больных СД 1 типа. В случае по-

ложительной ассоциации наблюдается накопление одного или нескольких генетических маркеров (вариантов генов и их комбинаций) у больных но сравнению с частотой этого маркера в популяции. В настоящее время выделен ряд генетических локусов на различных хромосомах, в которых обнаружена ассоциация полиморфных аллелей с СД 1 типа (табл.1).

Таблица 1. Локусы, определяющие генетическую предрасположенность к развитию СД 1 типа

Локус Ген Хромосомная локализация Семейный риск СД, %

Из представленных данных видно, что не все гены имеют одинаковый вклад в предрасположенность к сахарному диабету. Наибольший вклад имеет локус ШБМ I (НЬА области), далее с большим отрывом следуют локусы ШБМ 10, ЮОМ 8, ЮОМ 2 и ЮОМ 9. далее остальные. Локусы генов предрасположенности к сахарному диабету локализуются на различных хромосомах. Наиболее перспективной областью генома человека для поиска таких генетических маркеров является главный комплекс гистосовместимости -локус НЬА, расположенный на коротком плече 6 хромосомы. Он был назван так потому, что гены этого региона определяют скорость, с которой отторгается кожный или другой тканевой трансплантат. Система НЬА. помимо участия в отторжении трансплантата, выполняет в организме ряд других функций, важнейшими из которых является генетический контроль иммунного ответа и поддержание нормального гомеостаза.

В сущности, каждый человек, у которого развился СД 1 типа, имеет те или иные аллели НЬА-области, ассоциирующиеся с этим заболеванием, независимо от наличия наследственной отягощенное™ («семейная» или «несемейная» форма заболевания). Это показывает, что сходные гены вносят свой вклад в развитие диабета независимо от наличия или отсутствия семейной концентрации заболевания. Эти классические гены гисто-

совместимости чрезвычайно полиморфны, то есть различаются у разных людей своими последовательностями. В регионе главного комплекса гистосовместимости выделены 3 области, кодирующие молекулы 1, 2 и 3 классов. Антигены 1 класса (А, В, С и позже открытые Е, Р, О) представлены во всех ядросодержащих клетках организма и играют роль в противовирусном и противоопухолевом иммунитете. К антигенам класса 3 относятся факторы С2 и С4 комплемента, фактор ироиерди-на ВР, ген стероид 21-гидроксилаз, ген фактора некроза опухолей. Последний находится в неравновесном сцеплении с антигенами 2 класса и является одним из главных медиаторов процесса аутоиммунной деструкции в-клеток. Антигены класса 2 (Б11, БР и БО) представлены в норме на поверхности некоторых клеток иммунной системы (макрофагов, дендритических клетках, В-лим-фоцитах, активированных Т-лимфоцитах и некоторых других) и играют основную роль в регуляции иммунного ответа.

Ассоциация СД 1 типа с антигенами системы НЬА изучается уже на протяжении более 20 лет. Установлено, что БЮ и Б114 антигены положительно коррелируют с СД 1. Более 90% больных СД 1 типа европейской популяции имеют антигены БЮ или Б114 против 54% в иойуляции. Таким образом, НЬА-БЮ/4 — гетерозиготность повышает риск гораздо больше, чем носительство гомозигот БЮ или БЯ4. По данным американских авторов БЮ более высоко ассоциируется с СД 1 типа. В отношении северных европейских популяций обнаружено, что БЯ4 ассоциируется с СД 1 типа в большей степени, чем БЮ. Этнические различия в частоте отдельных антигенов НЬА свидетельствуют против утверждения, что эти антигены сами но себе определяют подверженность к СД 1 типа. Обнаруженное ранее повышение частоты некоторых антигенов 1 класса (В8, В15, В18, В35 и др.) слабо выражено и связано, вероятно, с неравновесным сцеплением обоих локусов.

С совершенствованием молекулярно-генетических методов в последние годы стало возможным проводить идентификацию аллельных вариантов различных генов (генотииирование). Оказалось, что БЯ и Б0-гены у разных людей отличаются выраженным полиморфизмом, т.е. разнообразием аллельных вариантов, различающихся составом. Все они организованны но одному и тому же принципу, в каждом иодлокусе имеют не менее одного А и одного В полиморфных гена. В настоящее время известно 198 аллелей гена БОВ 1,19 аллелей гена Б0А1, и 35 аллелей генаБ0В1.

При изучении ассоциации СД 1 типа с полиморфными аллелями НЬА-Б0А1 и НЬА-Б0В1 гена установлено, что у больных диабетом наиболее часто встречается группа аллелей, для которых характерно отсутствие аспарагина в 57 позиции в-цеии (Авр 57-). Частота гомозигот Б0В1 А8р-578/А8р57 — у больных СД 1 типа составляет, но данным разных авторов, 76,3-96%.

Несколько позже было установлено, что наличие остатка аргинина в положении 52 а-цеии (А^52+) тоже положительно коррелирует с СД 1 типа. В таком случае комбинация БОА-Ащ52+/БОВ-А8р57 — должна представлять максимальный риск развития СД 1 типа. Самыми высокими показателями риска обладают лица гомозиготные но БОА-А1^52+/БОВ-А8р57-.

В русской популяции у больных СД 1 типа достоверно чаще встречаются аллели БОА 1*0301 и 0401, БОВ10201 и 0302. В тоже время достоверно реже у больных СД но сравнению с контрольной группой встречались аллели БОА1*0101 и 0201, БОВ1*0503, *0602, *0603, *0301. Полученные данные близки к результатам исследований европейских популяций.

Распределение аллелей НЬА-БО А1 и ВО В1 генов на предрасполагающие (Б) и предохраняющие (Р)

№ Шифр аллеля 8 или Р № Шифр аллеля 8 или Р Р

Анализ полученного материала позволяет предположить, что с СД 1 типа ассоциирует гены БОА1, кодирующие остаток аргинина в 52 положении (А^52+), и гены БОВ1, не кодирующие остаток аспарагина в 57 положении (Авр57-). Эти аллели условно обозначили как предрасполагающие (Б) к развитию СД 1 типа, а аллели, кодирующие Ащ52- и Авр57+, как предохраняющие (Р) (табл.2). Предрасполагающие аллели гена НЬА-БОА1 обнаружены у 83% больных, а ген БОВ 1 — у 87%. Для здоровых эти величины равны соответственно 45% и 47%. Наибольший риск развития диабета имеют носители аллелей Б0А1 *0301 и БОВ 1 *0302.

Еще более высокие оценки риска могут быть получены, если в качестве маркеров рассматриваются не отдельные аллели генов НЬА-БОА1 и БОВ1, а их комбинации.

Частота гаилотииа с 4 предрасполагающими аллелями (88/88) у больных СД составляет 52% против 4% в контрольной группе (Ш1=23,1 р В1, кодирующие Авр57.

Распределение комбинаций предрасполагающих (Б) и протективных (Р) аллелей НЬА-БО генов среди больных СД 1 типа и в контрольной группе

HLADO Больные СД 1 типа, %, и= 113 Контроль, % N=121 RR Р

Из таблицы 3 видно, что среди больных резко снижена частота комбинаций из одного предрасполагающего и трех протективных аллелей (всего 2 чел.) и не обнаружено индивидов с четырьмя иротективными аллелями, в то время как в контрольной группе частота таких комбинаций составляет 56% (Ш1=0,02-0.04, р i Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Value of genetic factors in development of diabetes now is conventional. Difficulty of the genetic analysis of diabetes is connected to presence of the expressed clinical polymorphism, and also absence of the uniform gene determining development of disease. However, development of the genetic analysis, scientific and technical progress in the field of molecular genetics allowed to answer many questions concerning a role of a he-

redity in development of a diabetes (especially 1 type).

1. Алексеев Л.П., Дедов И.И., Зилов А.В. Межиоиу-ляциоиный подход в установлении ассоциированной с HLA-генетической предрасположенности к инсулинзависимому сахарному диабету. Сахарный диабет. — 1998. -№1. -С, 19-21.

2. Балоболкин М.И. Диабетология. — М.: Медицина. — 2000. — 672 с.

3. Бочков Н.П., Гинтер Е.К., Сергеев А.С. Генетика сахарного диабета: итоги и перспективы исследо-ваний//Вест. АМН СССР. — 1989. — №5. — С. 17-22.

4. Давиденкова Е.Ф., Либерман И .С. Генетика сахарною диабета// Ленигарад, Медицина. — 1988. — 159 с.

5. Дедов И.И. Сахарный диабет в Российской Федерации: проблемы и пути решения // Сахарный диабет. — 1998. -№ 1. — С,7-8.

6. Зилов А.В., Алексеев Л.П. Болдырева М.Н. Генотипы HLA класса в русской популяции при инсулинзависимом сахарном диабете // Сахарный диабет. — 1989. -№ 1. — С.31-33.

7. Bodmer J., March S. HLA class nucleotide sequences 1991 // Tissue Antieens/ — 1991. — Vol.31. — P. 181189.

8. Chem M.M., Anderson V.E., Bardosa J. Empirical Risk for insulin — dependent Diabetes in Sibs // Diabetics. — 1982. — Vol.31. -P.l 115-1118.

9. Dorman J„ La Porte R„ Stone R. Worldwide differen-cies in the incedence if type I diabetes are associated with amino acid variation at position 57 ofHLA-DQ b chain // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 1990. -Vol.87. — P.235-247.

© КО РЖУ ЕВ А.В., ШЕВЧЕНКО Е.В. -УДК 614:378

МЕДИЦИНСКАЯ ПЕДАГОГИКА — МИФ ИЛИ РЕАЛЬНОСТЬ?!

(Иркутский государственный медицинский университет, ректор — акад. МТА и АН ВШ д.м.н., проф. А.А. Майборода, кафедра медицинской и биологической физики, зав. каф. — проф. Е.В. Шевченко)

Резюме. В статье обсуждаются актуальные проблемы медицинской педагогики как одной из отраслей педагогики высшей школы. Обсуждаются такие важные задачи данного учебного курса как формирование у будущих врачей критического стиля мышления и толерантности.

Всем известно, что в последнее время в рамках педагогики высшей школы формируются различные ее «отрасли»: военная педагогика, инженерная педагогика, музейная, театральная педагогика и ряд других. За это педагогическая наука интенсивно критикуется, и мы сразу хотим ответить критикам примером из науки «сильнейшей гносеологической версии» — физики, в которой давным-давно сложились и общеприняты термины: физика плазмы, физика твердого тела, физика звезд, ядерная физика и огромное множество других, обозначающих отраслевое деление физического научного знания. И это ни у кого никаких претензий не вызывает.

Отраслевое деление педагогики высшей школы также обусловлено объективными обстоятель-

ствами и наиболее значимыми являются следующие два: во-первых, педагогика все более «широко» проникает во все области человеческой жизни (хотя реально этот вроде бы очевидный факт стал осознаваться научно-образовательным сообществом относительно недавно), а во-вторых, в различных сферах существует специфика педагогической деятельности — потому, видимо, стали обособляться различные отрасли педагогического знания, «впитывая» общедидактические и методологические принципы, законы и категории, и преломляя их по принципу «общее в конкретном» в тех или иных условиях и обстоятельствах.

Всем сегодня хорошо известно, насколько зависит эффективность лечения от того, в какой степени больной доверяет своему лечащему вра-

источник

Существуют два основных типа сахарного диабета: I тип (инсулинзависимый — ИЗСД) и II тип (инсулиннезависимый — ИНСД), составляющие 10 и 88% всех случаев соответственно. Они отличаются типичным возрастом начала, конкордантностью однояйцовых близнецов и ассоциацией с конкретными аллелями главного комплекса гистосовместимости (МНС — major histocompatibility complex). Семейное накопление наблюдают при обоих типах сахарного диабета, но в одной семье обычно присутствует только I или II тип.

Сахарный диабет I типа встречается в белой популяции с частотой около 1 на 500 (0,2%), в африканских и азиатских популяциях — реже. Обычно его обнаруживают в детстве или юности, и он вызван аутоиммунным поражением b-клеток поджелудочной железы, вырабатывающих инсулин. У преобладающего большинства больных детей уже в раннем детстве, задолго до развития явных проявлений болезни, вырабатываются многочисленные аутоантитела против ряда эндогенных белков, включая инсулин.

При I типе сахарного диабета существует подтверждение роли генетических факторов: конкордантность однояйцовых близнецов приблизительно 40%, что далеко превышает 5% конкордантности у разнояйцовых. Риск диабета I типа для сибсов больного пробанда около 7%, что дает показатель наследуемости hs = 7% / 0,2% =- 35. Давно известно, что локус МНС — основной генетический фактор при сахарном диабете, так как около 95% всех пациентов с сахарным диабетом I типа (по сравнению с примерно 50% в нормальной популяции) — гетерозиготные носители аллелей HLA-DR3 или HLA-DR4 в локусе HLA класса II в МНС [HLA — человеческие лейкоцитарные антигены (human leucocyte antigens)].

Первое исследование, показавшее ассоциацию HLA-DR3 и HLA-DR4 с сахарным диабетом I типа при использовании стандартных методов проверки достоверности различия между разными аллелями HLA, проводили методом иммунологических реакций in vitro. Позже этот метод заменили прямым определением ДНК-последовательности разных аллелей. Секвенирование локуса гистосовместимости у огромного количества больных обнаружило, что «аллели» DR3 и DR4 — не просто аллели.

Как DR3, так и DR4 могут быть подразделены на десятки аллелей, располагающихся в локусе, теперь называющемся DRB1, и определяемых на уровне последовательности ДНК. Кроме того, стало ясным, что ассоциация между определенными аллелями DRB1 и сахарным диабетом I типа частично вызвана аллелем в другом локусе класса II, DQB1, располагающимся примерно в 80 килобазах от DRB1, вместе формирующих общий гаплотип (вследствие неравновесного сцепления; см. главу 10) друг с другом. DQB1 кодирует b-цепь, одну из цепей, формирующих димер белка класса II DQ. Оказывается, что присутствие аспарагиновой кислоты (Asp) в 57 позиции b-цепи DQ тесно связано с устойчивостью к сахарному диабету I типа, тогда как другие аминокислоты в этом положении (аланин, валин или серии) определяют восприимчивость.

Около 90% пациентов с сахарным диабетом I типа гомозиготны по аллелям DQB1, не кодирующим аспарагиновую кислоту в 57 положении. Раз молекула DQ, и конкретно 57 позиция р-цепи критична для связи антигена и пептида и Т-клеточного ответа, похоже, что различия в присоединении антигена, определяемые конкретной аминокислотой в 57 положении р-цепи DQ, непосредственно содействуют аутоиммунному ответу, уничтожающему инсулин-продуцирующие клетки поджелудочной железы. Тем не менее также важны другие локусы и аллели в МНС, что видно из того, что некоторые пациенты с сахарным диабетом I типа имеют в данной позиции b-цепи DQ аспарагиновую кислоту.

Гены, отличающиеся от локусов главного комплекса гистосовместимости класса II при сахарном диабете I типа

Гаплотип МНС отвечает только за часть генетического вклада в риск сахарного диабета I типа у сибсов пробанда. Семейные исследования показывают, что даже когда сибсы имеют те же гаплотипы МНС класса II, риск болезни составляет приблизительно 17%, что значительно ниже показателя конкордантности у однояйцовых близнецов, равного примерно 40%. Таким образом, в геноме должны быть другие гены, также предрасполагающие к развитию сахарного диабета I типа и различающиеся у однояйцовых близнецов и сибсов, имеющих аналогичные условия окружающей среды.

Кроме МНС, предполагают изменения еще в более чем десятке локусов, увеличивающих восприимчивость к сахарному диабету I типа, но надежно подтверждены только три из них. Это вариабельность числа тандемных повторов в промоторе гена инсулина и простой нуклеотидный полиморфизм в гене иммунного регулятора CTLA4 и в гене PTPN22, кодирующем протеин-фосфатазу. Идентификация других генов восприимчивости для сахарного диабета I типа как в пределах, так и за пределами МНС — объект интенсивного исследования. В настоящее время природа факторов негенетического риска при сахарном диабете I типа в основном неизвестна.

Генетические факторы сами по себе, тем не менее, не вызывают сахарный диабет I типа, поскольку показатель конкордантности у однояйцовых близнецов составляет не 100%, а только около 40%. До получения более полной картины участия генетических и негенетических факторов в развитии сахарного диабета I типа консультирование по оценке риска остается эмпирическим.

источник

Кафедра эндокринологии (зав.-акад. РАМН И.И. Дедов)
Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова

*Государственный научный центр “Институт иммунологии”
(дир.-акад. РАМН Р.М. Хаитов) МЗ РФ, Москва

И нсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД) – аутоиммунное заболевание, существенная роль в развитии которого принадлежит наследственной предрасположенности [8]. Установление генетических факторов предрасположенности к ИЗСД и патогенетически значимых маркеров заболевания имеет большое значение для выявления лиц, входящих в группу повышенного риска развития болезни (особенно в семьях с уже имеющимися больными ИЗСД), для прогноза течения ИЗСД, а также для выяснения генетически обусловленных механизмов патогенеза заболевания [6]. Решение этих задач позволит на многие годы отодвинуть, а, возможно, и предотвратить развитие заболевания, его осложнений. Последнее десятилетие ознаменовано новым качественным прорывом в изучении генетики ИЗСД, открыто большое число генов, имеющих значительную ассоциацию с заболеванием. Однако доминирующее значение по-прежнему принадлежит генам главного комплекса гистосовместимости (HLA системы).

В последнее десятилетие благодаря достижениям молекулярной биологии и генетики появилась возможность изучения не только антигенов HLA, но и кодирующих их генов. Разработанный несколько лет назад метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) и применение его в ДНК-генотипировании аллелей HLA открыл перспективы в повышении эффективности изучения генетической предрасположенности к заболеваниям, что позволяет выявлять случаи более высокого относительного риска развития патологии, быстро и объективно проводить обследование значительных контингентов населения, проживающих в различных регионах России и СНГ, а также проводить обследование здоровых сибсов с целью прогноза развития ИЗСД в семьях с высокой заболеваемостью. В то же время идентификация, например, аллелей HLA II класса [5, 7] может привести к обнаружению новых, не известных до настоящего времени, но тесно ассоциированных с ИЗСД HLA-маркеров.

Изучение генов главного комплекса гистосовместимости в европеоидных и иных группах (в том числе и московской европеоидной) начали проводиться более 20 лет назад [2, 3, 4], однако переход на молекулярно-генетические методы исследований с выявлением конкретного гена (или его аллельных вариантов) позволил по-новому интерпретировать полученный ранее материал.

Цель настоящего исследования – анализ ассоциаций генетических маркеров предрасположенности и резистентности к ИЗСД, локализованных в системе HLA, с помощью ДНК-генотипирования полиморфных аллелей этой системы в русской (московской) популяционной группе.

В процессе исследования предполагалось провести HLA генотипирование специфичностей DRB1, DQA1 и DQB1 у больных ИЗСД и у здоровых доноров в качестве контроля; определить на основе результатов генотипирования частоту выявленных HLA аллелей и генотипов в исследуемых группах; изучить ассоциации с ИЗСД HLA аллелей генотипов DRB1, DQA1 и DQB1; установить высоко ассоциированные с ИЗСД аллели HLA II класса; выяснить значение сочетания HLA генотипов при этой патологии.

Обследовали 85 постоянно получающих инсулин больных. Диагноз ИЗСД поставлен или подтвержден в клинике эндокринологии ММА им. И.М.Сеченова и Эндокринологическом научном центре РАМН. Средний возраст манифестации заболевания 12 ±10 лет, все больные находились на инсулинотерапии постоянно с момента клинической манифестации заболевания.

Контрольную группу составили 145 произвольно набранных доноров без аутоиммунных заболеваний и отягощенной наследственности по ним. Больные ИЗСД и лица контрольной группы – жители Москвы и Московской области, относящиеся к русской популяции (европеоиды).

HLA генотипирование проводили методом мультипраймерной полимеразной цепной реакции, разработанной в ГНЦ “Институт иммунологии” МЗ РФ [1], сертифицированной МЗ РФ. Проведено генотипирование по 14 аллелям DRB1, 8 аллелям DQA1 и 13 аллелям DQB1.

Частоту аллелей вычисляли по формуле: f=n/2N, где n – количество раз встречаемости аллеля (у гомозигот он учитывался дважды).

Относительный риск (ОР) заболеваемости вычисляли по методу Woolf по формуле (a x d) / (b x c), где а – количество больных, имеющих данный генотип; b — количество больных, не имеющих данного генотипа; c – количество здоровых индивидуумов с данным генотипом; d – количество здоровых индивидуумов, не имеющих данного генотипа. В том случае, когда один из показателей был равен 0, относительный риск вычисляли по формуле, модифицированной Haldane для малых чисел: [(2a+1)(2d+1)]/[(2b+1)(2c+1)].

Статистическую достоверность отличия ОР от 1 (р) определяли по точному двустороннему критерию Фишера для четырехполосных таблиц с поправкой на количество выявленных аллелей/генотипов (рс);

95% доверительный интервал (95% CI) вычисляли по формуле: 95% CI=InOP±1,96, где OP, a, b, c, d – те же, что и в формуле для ОР.

Этиологическая фракция, являющаяся мерой силы ассоциации маркера с заболеванием, вычислялась в случае OP>1 по формуле (ОР – 1) х h / OP, где OP – относительный риск, h = a / a + b.

Исследование аллелей DRB1

При исследовании DRB1 аллелей было установлено, что наиболее частотными у лиц с ИЗСД были DRB1*04 (45,9%, ОР=4,59), DRB1*17(03) (31,15%, ОР=8,06).

В гомозиготном состоянии ОР для DRB1*04 аллеля составил 2,52, а для аллеля DRB1*17(03) – 9,58.

Аллели DRB1*01, DRB1*13 и DRB1*16 относительно часто встречались как у больных с ИЗСД, так и у лиц в контрольной группе. Относительный риск развития ИЗСД у лиц с аллелями DRB1*11 и DRB1*07 был невелик и составил 0,11 и 0,18 соответственно. Следует отметить, что считающийся протективным по развитию классического ИЗСД аллель DRBI*15 присутствовал у лиц с ИЗСД (менее 1% больных по сравнению с 12% в контрольной группе, относительный риск по наличию данного аллеля составил 0,06).

Исследование DQA1 аллелей. При исследовании DQA1 аллелей в русской популяции (контрольная группа) и в группе больных диабетом наблюдались значительные отличия в частоте аллелей DQA1*0101, DQA1*0102, DQA1*0201 DQA1*0301 и DQA1*0501. Частота других аллелей DQA1 незначительно отличались у больных и здоровых индивидуумов или эти отличия не были достоверными.

Выявлено достоверное (p Наибольшая негативная ассоциация отмечалась также с генотипом DQА1*0201-DQB1*0201 – 0,037. Достоверные негативные ассоциации отмечались с генотипами, содержащими DQА1*0102, DQА1*0103 и DQB1*0602-8.

Наиболее интересные сочетания между аллелями DRBI, DQАI и DQB1 приведены в таблице.

источник

HLA — human leucocyte antigens — антигены тканевой совместимости (cиноним: MHC — major histocompatibility complex — главный комплекс гистосовместимости).

На поверхности практически всех клеток организма представлены молекулы (белки), которые носят название антигенов главного комплекса гистосовместимости (HLA — антигены). Название HLA — антигены было дано в связи с тем, что эти молекулы наиболее полно представлены именно на поверхности лейкоцитов. Каждый человек обладает индивидуальным набором HLA — антигенов.

Молекулы HLA выполняют роль своеобразных «антенн» на поверхности клеток, позволяющих организму распознавать собственные и чужие клетки (бактерии, вирусы, раковые клетки и т.д.) и при необходимости запускать иммунный ответ, обеспечивающий выработку специфических антител и удаление чужеродного агента из организма.

Состав каждого антигена HLA кодируется соответствующим HLA-геном 6-й хромосомы. Индивидуальное сочетание HLA-антигенов у конкретного человека определяется индивидуальным сочетанием HLA-генов. Сочетание HLA генов, получаемое от родителей, индивидуально, как и отпечатки пальцев.

Выделяют 2 класса антигенов HLA. К классу I относятся антигены локусов A, B и C, а к классу II — антигены локусов DR, DP и DQ. Антигены класса I присутствуют на поверхности всех клеток (а также — тромбоцитов), антигены класса II — на поверхности клеток, участвующих в иммунологических реакциях (B-лимфоцитов, активированных T-лимфоцитов, моноцитов, макрофагов и дендритных клеток).

Гены, кодирующие HLA расположены в 7-ми областях (локусах) 6-ой хромосомы:

HLA-D — фактически, состоит из 4 локусов: собственно HLA-D и

Каждый из генов может иметь многие десятки вариантов (аллелей) — их разнообразные сочетания и формируют множество комбинаций генов. Аллели, выявленные при исследовании, указываются в бланке результатов HLA-типирования.

Показания к назначению анализа:

Типирование генов HLA II класса является обязательным исследованием для подбора донора при трансплантации органов.

Некоторые аллельные варианты генов HLA II класса ассоциированы с повышенным риском заболеваний: сахарный диабет I типа, ревматоидные заболевания, аутоиммунный тиреоидит, восприимчивость к инфекционным заболеваниям и др.

Типирование генов HLA II класса применяется для диагностики некоторых форм бесплодия и невынашивания беременности, которые могут быть следствием высокой гомологии генов HLA II класса в супружеской паре при полной фертильности партнёров.

Значение HLA при сахарном диабете

Сахарный диабет I типа является заболеванием с наследственной предрасположенностью, которая определяется неблагоприятной комбинацией нормальных генов, большинство из которых контролируют различные звенья аутоиммунных процессов.

Гены предрасположенности к СД 1 типа располагаются на различных хромосомах. В настоящее время известно более 15 таких генетических систем. Из них наиболее изученными и значимыми являются гены 2 класса HLA-области, расположенной на коротком плече 6 хромосомы.

Риск развития СД у братьев и сестёр может быть также оценен по степени их HLA-идентичности с больным диабетом: в том случае, если они полностью идентичны, риск наиболее высок и составляет около 18%, у наполовину идентичных братьев и сестер риск составляет 3%, а у полностью различных — менее 1%.

Исследование генетических маркёров позволяет выделить группы различного риска развития диабета, что определяет различную тактику по ранней доклинической диагностике заболевания. Кроме того, исследование генетических маркеров существенно повышает прогностическую ценность иммунологических и гормональных исследований.

Аллели генов HLA II класса, связанные с риском развития диабета 1 типа