глюкоза постоянно поступает в клетки печени через трансмембранный переносчик GLUT2; инсулин мобилизует дополнительный трансмембранный переносчик GLUT4, способствуя его встраиванию в плазматическую мембрану гепатоцитов.
способствует синтезу гликогена из поступающей в гепатоциты глюкозы путём увеличения транскрипции гена глюкокиназы и активирования гликоген синтазы;
предупреждает распад гликогена путём ингибирования активности гликоген фосфорилазы и глюкозо-6-фосфатазы;
стимулирует гликолиз и окисление углеводов путём активирования глюкокиназы, фосфофруктокиназы и пируват киназы;
активирует метаболизм глюкозы через гексозомонофосфатный шунт;
ускоряет окисление пирувата путём активирования пируватдегидрогеназы;
подавляет глюконеогенез путём ингибирования активности фосфоенолпируват карбоксикиназы, фруктозо-1,6-бифосфатазы и глюкозо-6-фосфатазы;
активирует поступление глюкозы в саркоплазму посредством трансмембранного переносчика GLUT4, способствуя его встраиванию в плазматическую мембрану.
способствует синтезу гликогена из поступающей в гепатоциты глюкозы путём увеличения транскрипции гена гексокиназы и активирования гликоген синтазы;
стимулирует гликолиз и окисление углеводов путём активирования гексокиназы, фосфофруктокиназы и пируват киназы;
Жировая ткань. Инсулин влияет на метаболизм адипоцитов следующим образом:
активирует поступление глюкозы в саркоплазму посредством трансмембранного переносчика GLUT4, способствуя его встраиванию в плазматическую мембрану.
стимулирует гликолиз, что приводит к образованию -глицерофосфата, идущего на построение триглицеридов;
ускоряет окисление пирувата путём активирования пируватдегидрогеназы и ацетил-КоА‑карбоксилазы, что благоприятствует синтезу свободных жирных кислот;
ЦНС. Инсулин практически не оказывает влияния ни на транспорт глюкозы в нервные клетки, ни на их метаболизм. Нейроны головного мозга отличаются от клеток других органов тем, что они используют как основной источник энергии преимущественно глюкозу, но не жирные кислоты. Более того, нервные клетки не приспособлены синтезировать глюкозу. Именно поэтому бесперебойное поступление глюкозы в головной мозг столь важно для функционирования и выживания нейронов.
Другие органы. Как и ЦНС, многие органы (например, почка и кишечник) не чувствительны к инсулину.
Содержание глюкозы во внутренней среде организма должно находиться в строго ограниченных пределах. Так, натощак концентрация глюкозы в плазме крови колеблется в пределах 60–90 мг% (нормогликемия), увеличивается до 100–140 мг% (гипергликемия) в течение одного часа после еды и обычно в течение 2 часов возвращается к нормальным значениям. Существуют ситуации, когда концентрация глюкозы в плазме крови уменьшается до 60 мг% и ниже (гипогликемия). Необходимость поддержания постоянной концентрации глюкозы в крови диктуется тем, что мозг, сетчатка и некоторые другие клетки и органы в качестве источника энергии используют преимущественно глюкозу. Так, в периоды между приёмами пищи основная часть глюкозы, находящаяся во внутренней среде организме, используется для метаболизма мозга.
Гомеостаз глюкозы поддерживают следующие механизмы.
Печень демпфирует колебания концентрации глюкозы. Так, когда содержание глюкозы в крови повышается до высоких концентраций после приёма пищи и объём секреции инсулина увеличивается, то более 60% глюкозы, всосавшейся из кишечника, депонируется в печени в форме гликогена. В последующие часы, когда концентрация глюкозы и секреция инсулина снижаются, печень выделяет глюкозу в кровь.
Инсулин и глюкагон реципрокно регулируют нормальное содержание глюкозы в крови. Повышение содержания глюкозы выше нормы посредством механизма обратной связи действует на ‑клетки островков Лангерханса и вызывает повышенную секрецию инсулина. что приводит концентрацию глюкозы к норме. Понижение содержания глюкозы ниже нормы тормозит образование инсулина, но стимулирует секрецию глюкагона, что приводит содержание глюкозы к норме.
Гипогликемия оказывает прямое влияние на гипоталамус, который возбуждает симпатическую нервную систему. В результате адреналин секретируется из надпочечников и увеличивает выделение глюкозы печенью.
Продолжительная гипогликемия стимулирует выделение СТГ и кортизола, которые уменьшают скорость потребления глюкозы большинством клеток организма, что помогает возвращению концентрации глюкозы в крови к нормальному уровню.
После приёма пищи всосавшиеся в кишечнике моносахариды, триглицериды и аминокислоты по воротным венам поступают в печень, где различные моносахариды превращаются в глюкозу. Глюкоза в печени хранится в виде гликогена (синтез гликогена происходит также в мышцах), в печени окисляется лишь малая часть глюкозы. Глюкоза, не захваченная гепатоцитами, оказывается в системе общей циркуляции и поступает в различные органы, где окисляется до воды и CO2.и обеспечивает энергетические потребности этих органов.
Инкретины. При поступления химуса в кишечник из эндокринных клеток его стенки во внутреннюю среду организма выделяются так называемые инкретины (желудочный ингибирующий пептид, энтероглюкагон [глицентин] и глюкагоноподобный пептид 1), потенцирующие вызванную глюкозой секрецию инсулина.
Всасывание глюкозы из просвета кишечника происходит при помощи встроенных в апикальную плазматическую мембрану энтероцитов Na + –зависимых транспортёров сочетанного переноса ионов натрия и глюкозы, требующих (в отличие от переносчиков глюкозы GLUT) затрат энергии. Напротив, выход глюкозы из энтероцитов во внутреннюю среду организма, происходящий через плазмолемму их базальной части, происходит путём облегчённой диффузии.
Фильтрация молекул глюкозы из просвета кровеносных капилляров почечных телец в полость капсулы Боумена–Шумлянского осуществляется пропорционально концентрации глюкозы в плазме крови.
Реабсорбция. Обычно вся глюкоза реабсорбируется в первой половине проксимальных извитых канальцев со скоростью 1,8 ммоль/мин (320 мг/мин). Реабсорбция глюкозы происходит (как и её всасывание в кишечнике) при помощи сочетанного переноса ионов натрия и глюкозы.
Секреция. Глюкоза у здоровых лиц не секретируется в просвет канальцев нефрона.
Глюкозурия. Глюкоза появляется в моче при её содержании в плазме крови свыше 10 мМ.
Между приёмами пищи глюкоза поступает в кровь из печени, где образуется за счёт гликогенолиза (распад гликогена до глюкозы) и глюконеогенеза (образование глюкозы из аминокислот, лактата, глицерола и пирувата). Из-за малой активности глюкозо-6-фосфатазы глюкоза не поступает в кровь из мышц.
В покое содержание глюкозы в плазме крови составляет 4,5–5,6 мМ, а общее содержание глюкозы (расчёты для взрослого здорового мужчины) в 15 л межклеточной жидкости — 60 ммоль (10,8 г), что примерно соответствует ежечасному расходу этого сахара. Следует помнить, что ни в ЦНС, ни в эритроцитах глюкоза не синтезируется и не хранится в виде гликогена и в то же время является крайне важным источником энергии.
Между приёмами пищи преобладают гликогенолиз, глюконеогенез и липолиз. Даже при непродолжительном голодании (24–48 часов) развивается обратимое состояние, близкое к сахарному диабету — голодный диабет. При этом нейроны начинают использовать в качестве источника энергии кетоновые тела.
При физической нагрузке потребление глюкозы возрастает в несколько раз. При этом увеличиваются гликогенолиз, липолиз и глюконеогенез, регулируемые инсулином, а также функциональными антагонистами инсулина (глюкагон, катехоламины, СТГ, кортизол).
Глюкагон. Эффекты глюкагона (см. ниже).
Катехоламины. Физическая нагрузка через гипоталамические центры (гипоталамический глюкостат) активирует симпатоадреналовую систему. В результате уменьшается выброс инсулина из -клеток, увеличивается секреция глюкагона из -клеток, возрастает поступление в кровь глюкозы из печени, усиливается липолиз. Катехоламины также потенцируют вызванное T3 и T4 увеличение потребления кислорода митохондриями.
Гормон роста способствует увеличению содержания глюкозы в плазме крови за счёт усиления гликогенолиза в печени, уменьшения чувствительности мышц и жировых клеток к инсулину (в результате уменьшается поглощение ими глюкозы), а также за счёт стимуляции выброса глюкагона из -клеток.
Глюкокортикоиды стимулируют гликогенолиз и глюконеогенез, но подавляют транспорт глюкозы из крови в разные клетки.
Глюкостат. Регуляция содержания глюкозы во внутренней среде организма имеет целью поддержание гомеостаза этого сахара в пределах нормальных значений (концепция глюкостата) и осуществляется на разных уровнях. Выше рассмотрены механизмы поддержания гомеостаза глюкозы на уровне поджелудочной железы и органов–мишеней инсулина (периферический глюкостат). Считают, что центральную регуляцию содержания глюкозы (центральный глюкостат) осуществляют чувствительные к инсулину нервные клетки гипоталамуса, посылающие далее сигналы активации симпатоадреналовой системы, а также к синтезирующим кортиколиберин и соматолиберин нейронам гипоталамуса. Отклонения содержания глюкозы во внутренней среде организма от нормальных значений, о чём судят по содержанию глюкозы в плазме крови, приводят к развитию гипергликемии или гипогликемии.
Гипогликемия — снижение содержания глюкозы в крови менее 3,33 ммоль/л. Гипогликемия может возникать у здоровых лиц через несколько дней голодания. Клинически гипогликемия проявляется при снижении уровня глюкозы ниже 2,4–3,0 ммоль/л. Ключ к диагностике гипогликемии — триада Уиппла: нервно-психические проявления при голодании, глюкоза крови менее 2,78 ммоль/л, купирование приступа пероральным или внутривенным введением раствора декстрозы (40–60 мл 40% раствора глюкозы). Крайнее проявление гипогликемии — гипогликемическая кома.
Гипергликемия. Массовое поступление глюкозы во внутреннюю среду организма приводит к увеличению её содержания в крови — гипергликемии (содержание глюкозы в плазме крови превышает 6,7 мМ.). Гипергликемия стимулирует секрецию инсулина из -клеток и подавляет секрецию глюкагона из -клеток островков Лангерханса. Оба гормона блокируют в печени образование глюкозы как в ходе гликогенолиза, так и глюконеогенеза. Гипергликемия — так как глюкоза является осмотически активным веществом — может привести к обезвоживанию клеток, развитию осмотического диуреза с потерей электролитов. Гипергликемия может вызвать повреждение многих тканей, в особенности кровеносных сосудов. Гипергликемия — характерный симптом сахарного диабета.
Сахарный диабет типа I. Недостаточная секреция инсулина приводит к развитию гипергликемии — повышенного содержания глюкозы в плазме крови. Постоянный дефицит инсулина является причиной развития генерализованного и тяжёлого метаболического заболевания с поражением почек (диабетическая нефропатия), сетчатки (диабетическая ретинопатия), артериальных сосудов (диабетическая ангиопатия), периферических нервов (диабетическая невропатия) — инсулинзависимого сахарного диабета (сахарный диабет типа I, начинается заболевание преимущественно в молодом возрасте). Эта форма сахарного диабета развивается в результате аутоиммунной деструкции -клеток островков Лангерханса поджелудочной железы и значительно реже вследствие мутаций гена инсулина и генов, принимающих участие в синтезе и секреции инсулина. Постоянный дефицит инсулина приводит к массе последствий: например, в печени образуется значительно больше, чем в у здоровых лиц, глюкозы и кетонов, что в первую очередь сказывается на функции почек: развивается осмотический диурез. Поскольку кетоны являются сильными органическими кислотами, то у больных без лечения неизбежен метаболический кетоацидоз. Лечение сахарного диабета типа I — заместительная терапия внутривенным введением препаратов инсулина. В настоящее время применяют препараты рекомбинантного (полученного методами генной инженерии) инсулина человека. Применявшиеся с 30-х годов XX века инсулины свиней и коров отличаются от инсулина человека 1 и 3 аминокислотными остатками, что достаточно для развития иммунологических конфликтов (согласно данным последних рандомизированных клинических испытаний, использовать свиные инсулины можно наравне с инсулином человека. Парадоксально, но факт!)
Сахарный диабет типа II. При этой форме сахарного диабета («диабет пожилых», развивается преимущественно после 40 лет жизни, встречается в 10 раз чаще, чем сахарный диабет типа I) ‑клетки островков Лангерханса не погибают и продолжают синтезировать инсулин (отсюда другое название заболевания — инсулин-независимый сахарный диабет). При этой болезни либо наблюдается нарушение секреции инсулина (избыточное содержание сахара в крови не увеличивает секрецию инсулина), либо извращена реакция клеток–мишеней на инсулин (развивается нечувствительность — резистентность к инсулину), либо имеют значение оба фактора. Поскольку дефицита инсулина нет, то вероятность развития метаболического кетоацидоза низка. В большинстве случаев лечение сахарного диабета типа II проводят при помощи перорального приёма производных сульфонилмочевины (см. выше раздел «Регуляторы секреции инсулина»).
Одним из наиболее важных влияний инсулина является депонирование в печени всасываемой после приема пищи глюкозы в виде гликогена. В промежутках между приемами пищи, когда нет поступлений питательных веществ и концентрация глюкозы в крови начинает снижаться, параллельно быстро снижается секреция инсулина. Гликоген в печени начинает распадаться до глюкозы, которая высвобождается в кровь и препятствует падению концентрации глюкозы до слишком низкого уровня.
Механизм, с помощью которого инсулин обеспечивает поступление и депонирование глюкозы в печени, включает несколько почти одновременных этапов.
1. Инсулин инактивирует фосфорилазу печени— основной фермент, способствующий распаду гликогена печени до глюкозы. Это предупреждает распад гликогена, который в таком случае запасается в клетках печени.
2. Инсулин обеспечивает усиление поступления глюкозы из крови в клетки печени. Это достигается увеличением активности фермента глюкокиназы, являющейся одним из ферментов, инициирующих фосфорилирование глюкозы после ее диффузии в клетки печени. После фосфорилирования глюкоза временно остается как бы в ловушке в клетке печени, т.к. в такой форме она не может диффундировать обратно через клеточную мембрану.
3. Инсулин также увеличивает активность ферментов, обеспечивающих синтез гликогена, особенно гликогенсинтетазы, ответственной за полимеризацию моносахаридов — единиц, из которых образуется молекула гликогена.
Значение всех этих изменений заключается в увеличении содержания гликогена в печени. В целом содержание гликогена в печени при увеличении его синтеза может составить 5-6% массы печени, что соответствует приблизительно 100 г гликогена, составляющего депо гликогена в печени.
Глюкоза высвобождается из печени в промежутках между приемами пищи. Если уровень глюкозы в крови начинает снижаться до нижнего предела в промежутках между приемами пищи, это приведен к ряду изменений и послужит поводом для высвобождения глюкозы из печени в кровоток.
1. Снижение уровня глюкозы приводит к снижению секреции инсулина поджелудочной железой.
2. Отсутствие инсулина приведет к изменению направления реакций, нацеленных на создание запаса гликогена, главным образом к остановке дальнейшего синтеза гликогена в печени и предупреждению поступления глюкозы в печень из крови.
3. Отсутствие инсулина (параллельно с увеличением глюкагона, что будет рассмотрено далее) активирует фермент фосфорилазу, расщепляющую гликоген до глюкозофосфата.
4. Фермент глюкофосфатаза, ингибируемый инсулином, при отсутствии инсулина активируется и приводит к отщеплению фосфатного радикала от глюкозы, что позволяет свободной глюкозе вернуться в кровь.
Таким образом, печень забирает глюкозу из крови, когда в крови возникает ее избыток в связи с приемом пищи, и возвращает ее в кровь, когда концентрация глюкозы снижается в промежутках между приемами пищи. Обычно около 60% глюкозы пищи запасается таким способом в печени и в последующем возвращается в кровь.
Инсулин обеспечивает превращение избытка глюкозы в жирные кислоты и ингибирует глюконеогенез в печени.
Если поступление глюкозы превышает возможности запасания ее в виде гликогена или возможности ее локальных метаболических превращений в гепатоцитах, инсулин обеспечивает превращение избытка глюкозы в жирные кислоты. Жирные кислоты впоследствии в виде триглицеридов переводятся в липопротеины очень низкой плотности и в таком виде транспортируются кровью в жировую ткань, где депонируются в виде жира.
Инсулин также тормозит глюконеогенез. Это достигается снижением как количества, так и активности ферментов, необходимых для глюконеогенеза. Однако эти эффекты частично вызваны снижением высвобождения аминокислот из мышц и других внепеченочных тканей и вследствие этого — снижением необходимого для глюконеогенеза сырья. Это будет обсуждаться далее в связи с влиянием инсулина на обмен белка.
ЗАНЯТИЕ 5. ГОРМОНАЛЬНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ УГЛЕВОДНОГО И ЛИПИДНОГО ОБМЕНОВ
1. Гормональная регуляция углеводного обмена.
2. Причины и последствия нарушений гормональной регуляции углеводного обмена.
3. Гормональная регуляция липидного обмена.
4. Причины и последствия нарушений гормональной регуляции липидного обмена.
Гормональная регуляция углеводного обмена.
2. Причины и последствия нарушений гормональной регуляции углеводного обмена.
Обмен углеводов представляет собой систему непрерывных процессов образования, транспорта, поддержания на оптимальном уровне концентрации в крови и распада углеводов. Углеводы человек получает с пищей в виде сахаров (моно-, олиго- и полисахаридов). В процессе переваривания в ЖКТ всех видов углеводов они превращаются в глюкозу, содержание которой в крови – жизненно важная константа. Углеводы служат важнейшим источником энергии (единственным для ЦНС), а также необходимы для пластических функций.
Запасание углеводов в организме происходит в виде гликогена. Образование гликогена из глюкозы начинается с процесса фосфорилирования ее с помощью ферментов глюкокиназы (в печени) и гексокиназы (в других тканях) с образованием глюкозо-6-фосфата (Г-6-Ф). Основная часть глюкозы, пройдя ряд преобразований и включаясь в цикл Кребса, используется для синтеза АТФ в процессе окислительного фосфорилирования.
Количество глюкозы в крови, оттекающей от печени, зависит в основном от двух взаимосвязанных процессов: гликолиза и глюконеогенеза, которые в свою очередь регулируются ключевыми ферментами фосфофруктокиназой и фруктозо-1,6-бисфосфатазой. Активность этих ферментов регулируется гормонами.
Регуляция уровня глюкозы в крови осуществляется с помощью функциональной системы саморегуляции, которая включает в себя множество нервных и гуморальных механизмов. Главным нервным центром регуляции уровня глюкозы в крови является гипоталамо-гипофизарная система, которая реализует свои эфферентные влияния через симпатический и парасимпатический отделы ВНС и через эндокринную систему.
Регуляция концентрации глюкозы в крови происходит двумя путями (рисунок 1):
1) регуляция по принципу отклонения параметра от нормальных значений. Нормальная концентрация глюкозы в крови составляет 3.3 – 5.55 ммоль/л. Регуляция концентрации глюкозы в крови в зависимости от ее концентрации осуществляется двумя гормонами с противоположными эффектами – инсулином и глюкагоном;
2) регуляция по принципу возмущения – эта регуляция не зависит от концентрации глюкозы в крови, а осуществляется в соответствии с необходимостью увеличения уровня глюкозы в крови в различных, как правило, стрессирующих ситуациях. Гормоны, увеличивающие уровень глюкозы в крови, поэтому называются контринсулярными. К ним относятся: глюкагон, адреналин, норадреналин, кортизол, тиреоидные гормоны, соматотропин.
Рисунок 1–Гормональная регуляция уровня глюкозы в крови
Инсулин синтезируется β-клетками поджелудочной железы. Он представляет собой полипептид, состоящий из двух пептидных цепей: α-цепь, состоящая из 21 аминокислотного остатка, соединена дисульфидным мостиком с β-цепью, состоящей из 30 аминокислотных остатков. Инсулины животных разных видов лишь слегка различаются по аминокислотной последовательности и обладают одинаковым биологическим действием.
Основным стимулом выброса инсулина является повышение уровня глюкозы в крови, а также аминокислоты, свободные жирные кислоты, энтерогормоны, действие их усиливают ионы кальция и парасимпатическая нервная система. Главным стимулятором выброса инсулина является глюкоза, поступившая в организм внутривенно или в составе пищи. Гормоны ЖКТ (гастрин, холицистокинин-панкриозимин) усиливают выброс инсулина на глюкозу. Ингибиторами секреции инсулина выступают: соматостатин, простагландины, адреналин, симпатическая нервная система.
Инсулин является единственным физиологическим гормоном, снижающим уровень глюкозы в крови, составляющей в норме 3,3–5,55 ммоль/л. Под влиянием инсулина увеличивается поглощение глюкозы почти всеми клетками тела, и ее концентрация в крови опять снижается.
Биосинтез. Инсулин синтезируется в β-клетках поджелудочной железы в виде препроинсулина, на N-конце которого находится концевая сигнальная последовательность из 23 аминокислот, служащая проводником всей молекулы в полость эндоплазматической сети. Здесь концевая последовательность сразу отщепляется и проинсулин транспортируется в аппарат Гольджи. На данном этапе в молекуле проинсулина присутствуют А-цепь, В-цепь и С-пептид (англ. connecting – связующий). В аппарате Гольджи проинсулин упаковывается в секреторные гранулы вместе с ферментами, необходимыми для «созревания» гормона. По мере перемещения гранул к плазматической мембране образуются дисульфидные мостики, вырезается связующий С-пептид (31 аминокислота) и формируется готовая молекула инсулина. В готовых гранулах инсулин находится в кристаллическом состоянии в виде гексамера, образуемого с участием двух ионов Zn 2+ .
Механизм действия инсулина. Действие инсулина на клетки-мишени начинается после его связывания со специфическими димерными мембранными рецепторами (рисунок 2), при этом внутриклеточный домен рецептора обладает тирозинкиназной активностью. Инсулин-рецепторный комплекс не только передает сигнал внутрь клетки, но и частично путем эндоцитоза поступит внутрь клетки к лизосомам. Под влиянием лизосомальной протеазы инсулин отщепляется от рецептора, при этом последний либо разрушается, либо возвращается к мембране и вновь встраивается в нее. Многократное перемещение рецептора от мембраны к лизосомам и обратно к мембране носит название рециклизация рецептора. Процесс рециклизации важен для регуляции количества инсулиновых рецепторов, в частности обеспечения обратной зависимости между концентрацией инсулина и количеством мембранных рецепторов к нему. Образование инсулин-рецепторного комплекса активирует тирозинкиназу, запускающую процессы фосфорилирования внутриклеточных белков. Происходящее при этом аутофосфорилирование рецептора ведет к усилению первичного сигнала. Инсулин-рецепторный комплекс вызывает активирование фосфолипазы С, образование вторичных посредников инозитолтрифосфата и диацилглицерола, активацию протеинкиназы С, ингибирование цАМФ. Участие нескольких систем вторичных посредников объясняет многообразие и различия эффектов инсулина в разных тканях.
Рисунок 2 — Механизм действия инсулина на клетку-мишень
Все эффекты инсулина по скорости их реализации подразделяют на 4 группы:
1. очень быстрые (через несколько секунд) — гиперполяризация мембран клеток (за исключением гепатоцитов), повышение проницаемости для глюкозы, активация Na/K-АТФазы, входа К + и удаление Na + , подавление Са 2+ -насоса и задержка Са 2+ ;
2. быстрые эффекты (в течение нескольких минут) — активация и торможение различных ферментов, усиливающих анаболические процессы;
3. медленные процессы (в течение нескольких часов) — повышенное поглощение амиминокислот, изменение синтеза РНК и белков-ферментов;
4. очень медленные эффекты (от часов до суток) — активация митогенеза и размножения клеток.
Влияние инсулина на обмен углеводов:
– активирует гликогенсинтетазу, стимулируя тем самым синтез гликогена из глюкозы, т.е. интенсифицирует гликогенез;
– активирует гексо- и глюкокиназу, запуская таким образом процесс фосфорилирования глюкозы — ключевую биохимическую реакцию, стоящую в начале пути как анаэробного, так и аэробного расщепления углеводов;
– активирует фосфофруктокиназу, обеспечивая фосфорилирование фруктозо-6-фосфата, что играет важную роль как в процессах гликолиза, так и глюконеогенеза;
– ингибирует фосфоэнолпируваткарбоксикиназу, т.е. тем самым тормозит ключевую реакцию глюконеогенеза — превращение пирувата в фосфоэнолпируват;
– активирует синтез уксусной кислоты из лимонной в цикле Кребса;
– является необходимым для транспорта глюкозы через клеточную мембрану, в особенности в мышцах и жировой ткани.
Действие инсулина на обмен глюкозы в печени.
Печень — это один из наиболее важных органов тела, запасающих глюкозу. Глюкоза может свободно диффундировать в клетки печени и выходить из них, когда ее содержание в крови снижается. В клетках печени глюкоза под влиянием инсулина превращается в гликоген, и ее содержание в крови снижается.
Биохимические эффекты действия инсулина:
ü активация фермента глюкокиназы, катализирующей фосфорилирование глюкозы, которая поступает в клетки печени;
ü активация фосфофруктокиназы и гликогенсинтетазы, катализирующих полимеризацию фосфорилированной глюкозы с образованием гликогена;
ü ингибирование ферментов, расщепляющих гликоген (фосфорилазы), благодаря чему высокий уровень инсулина способствует консервации гликогена.
За счет быстрого синтеза гликогена и подавления гликогенолиза концентрация глюкозы в крови, повышающаяся после приема пищи, быстро возвращается к нормальному уровню. В результате удаляется основной стимул секреции инсулина, и содержание последнего в крови также нормализуется. Когда организму требуется энергия в промежутках между приемами пища, гликоген опять превращается в глюкозу. Концентрация инсулина в крови в этот период очень мала. Образующаяся при этом глюкоза может свободно выходить из клетки путем диффузии. Таким образом, поддерживается постоянный уровень глюкозы в крови между приемами пищи. При нормальном питании около 60% глюкозы, потребляемой человеком с пищей, временно запасается в печени, с тем, чтобы быстро высвобождаться за счет расщепления гликогена.
Действие инсулина на обмен глюкозы в мышечных клетках.
При низком содержании инсулина в крови мышечные клетки в норме непроницаемы для глюкозы и всю необходимую энергию получают за счет окисления жирных кислот.
Увеличение концентрации инсулина, вызванное повышением уровня глюкозы в крови после приема пищи, делает мышечные клетки проницаемы для глюкозы, которая используется затем в качестве источника энергии. Однако при очень высокой мышечной активности мембраны клеток становятся проницаемы для глюкозы и в отсутствие инсулина. В этом случае потребность работающей мышцы в глюкозе как энергетическом субстрате удовлетворяется даже при базальном уровне инсулина. Когда мышца находится в неактивном состоянии, в ней сразу после приема пищи, т.е. при высоких концентрациях инсулина и глюкозы, тоже образуется и сохраняется небольшое количество гликогена. При острой необходимости этот гликоген опять превращается в глюкозу, которая используется мышечными клетками. Как правило, глюкоза не выделяется обратно в кровь и не играет никакой роли в регуляции уровня сахара в крови после приема пищи. Связываясь с рецептором на поверхности мышечных клеток, инсулин активирует механизм транспорта глюкозы через мембрану.
Обмен глюкозы в нервных клетках. Клетки ЦНС свою довольно высокую потребность в энергии почти целиком покрывают за счет глюкозы, причем ее потребление не зависит от инсулина. Он не влияет на проницаемость мембран для глюкозы и не активирует ферментные системы этих клеток. Тот факт, что ЦНС получает необходимую ей энергию только за счет окисления глюкозы, позволяет понять, почему снижении концентрации последней в крови ниже критического уровня может привести к гипогликемическому шоку с помутнением сознания или даже комой.
Большинство других клеток тела отвечает на инсулин подобно мышечным клеткам.
Поступление глюкозы в клетки из кровотока происходит путем облегченной диффузии при участии специальных белков-переносчиков — ГЛЮТ (глюкозные транспортеры). ГЛЮТ обнаружены во всех тканях. Существует несколько изоформ ГЛЮТ, которые различаются по локализации и сродству к глюкозе. ГЛЮТ пронумерованы в порядке их обнаружения.
Дата добавления: 2018-04-15 ; просмотров: 341 ; ЗАКАЗАТЬ РАБОТУ
Гликоген – это запасной углевод животных, состоящий из большого количества остатков глюкозы. Запас гликогена позволяет быстро восполнять недостаток содержания в крови глюкозы, как только её уровень понижается, происходит расщепление гликогена, и в кровь поступает свободная глюкоза. В организме человека глюкоза в основном хранится в виде гликогена. Запасать отдельные молекулы глюкозы клеткам не выгодно, так как это значительно повышало бы осмотическое давление внутри клетки. По своей структуре гликоген напоминает крахмал, то есть полисахарид, который в основном запасают растения. Крахмал тоже состоит из остатков глюкозы, соединённых между собой, однако в молекулах гликогена гораздо больше разветвлений. Качественная реакция на гликоген – реакция с йодом – даёт бурое окрашивание, в отличие от реакции йода с крахмалом, которая позволяет получить фиолетовое окрашивание.
Образование и расщепление гликогена регулируют несколько гормонов, а именно :
1) инсулин
2) глюкагон
3) адреналин
Образование гликогена происходит после того, как концентрация глюкозы в крови повышается: раз глюкозы много, то её необходимо запасти впрок. Поглощение глюкозы клетками в основном регулируется двумя гормонами-антагонистами, то есть гормонами с противоположным действием: инсулином и глюкагоном. Оба гормона выделяются клетками поджелудочной железы.
Обратите внимание: слова «глюкагон» и «гликоген» очень похожи, но глюкагон – это гормон, а гликоген – запасной полисахарид.
Инсулин синтезируется, если глюкозы в крови много. Это обычно бывает после того, как человек поел, в особенности если еда — это богатая углеводами пища (например, если съесть мучное или сладкое). Все углеводы, которые содержатся в пище, расщепляются до моносахаридов, и уже в таком виде через стенку кишечника всасываются в кровь. Соответственно, уровень глюкозы повышается.
Когда рецепторы клеток реагируют на инсулин, клетки поглощают глюкозу из крови, и её уровень вновь снижается. Кстати, именно поэтому диабет – недостаток инсулина – образно называют «голод среди изобилия», ведь в крови после употребления пищи, которая богата углеводами, появляется очень много сахара, но без инсулина клетки не могут его поглотить. Часть глюкозы клетки используют для получения энергии, а оставшуюся превращают в жир. Клетки печени используют поглощённую глюкозу для синтеза гликогена. Если же в крови мало глюкозы, то происходит обратный процесс: поджелудочная железа выделяет гормон глюкагон, и клетки печени начинают расщеплять гликоген, выделяя глюкозу в кровь, или синтезировать глюкозу заново из более простых молекул, таких как молочная кислота.
Адреналин также приводит к распаду гликогена, потому что всё действие этого гормона направлено на то, чтобы мобилизовать организм, подготовить его к реакции по типу «бей или беги». А для этого необходимо, чтобы концентрация глюкозы стала выше. Тогда мышцы смогут использовать её для получения энергии.
Таким образом, поглощение пищи приводит к выделению в кровь гормона инсулина и синтезу гликогена, а голодание – к выделению гормона глюкагона и распаду гликогена. Выделение адреналина, происходящее в стрессовых ситуациях, также приводит к распаду гликогена.
Субстратом для синтеза гликогена, или гликогеногенеза, как его по-другому называют, служит глюкозо-6-фосфат. Это молекула, которая получается из глюкозы после присоединения к шестому атому углерода остатка фосфорной кислоты. Глюкоза, образующая глюкозо-6-фосфат, попадает в печень из крови, а в кровь – из кишечника.
Возможен и другой вариант: глюкоза может быть заново синтезирована из более простых предшественников (молочной кислоты). В таком случае из крови глюкоза попадает, например, в мышцы, где расщепляется до молочной кислоты с выделением энергии, а потом накопленная молочная кислота транспортируется в печень, и клетки печени заново синтезируют из неё глюкозу. Потом эту глюкозу можно превратить в глюкозо-6-фосфот и далее на его основе синтезировать гликоген.
Итак, что же происходит в процессе синтеза гликогена из глюкозы?
1. Глюкоза после присоединения остатка фосфорной кислоты становится глюкозо-6-фосфатом. Это происходит благодаря ферменту гексокиназе. Этот фермент имеет несколько разных форм. Гексокиназа в мышцах немного отличается от гексокиназы в печени. Та форма этого фермента, которая присутствует в печени, хуже связывается с глюкозой, а продукт, образующийся в ходе реакции, не ингибирует протекание реакции. Благодаря этому клетки печени способны поглощать глюкозу только тогда, когда её много, и могу сразу превратить в глюкозо-6-фосфат очень много субстрата, даже если не успевают его переработать.
2. Фермент фосфоглюкомутаза катализирует превращение глюкозо-6-фосфата в его изомер — глюкозо-1-фосфат.
3. Полученный глюкозо-1-фосфат потом соединяется с уридинтрифосфатом, образуя УДФ-глюкозу. Катализирует этот процесс фермент УДФ-глюкозопирофосфорилаза. Эта реакция не может протекать в обратную сторону, то есть является необратимой в тех условиях, которые присутствуют в клетке.
4. Фермент гликогенсинтаза переносит остаток глюкозы на формирующуюся молекулу гликогена.
5. Гликогенразветвляющий фермент добавляет точки ветвления, создавая новые «веточки» на молекуле гликогена. Позже на конец этого ответвления добавляются новые остатки глюкозы с помощью гликогенсинтазы.
Гликоген – это необходимый для жизни запасной полисахарид, и хранится он в виде небольших гранул, находящихся в цитоплазме некоторых клеток.
Гликоген запасают следующие органы :
1. Печень. В печени гликогена довольно много, и это единственный орган, который использует запас гликогена для регуляции концентрации сахара в крови. До 5-6 % может составлять гликоген от массы печени, что примерно соответствует 100-120 граммам.
2. Мышцы. В мышцах запас гликогена меньше в процентном соотношении (до 1 %), однако суммарно по весу может превосходить весь гликоген, запасённый в печени. Мышцы не выделяют ту глюкозу, которая образовалась после распада гликогена, в кровь, они используют её только для своих собственных нужд.
3. Почки. В них обнаружено незначительное количество гликогена. Ещё меньшие количества были найдены в глиальных клетках и в лейкоцитах, то есть белых кровяных клетках.
В процессе жизнедеятельности организма гликоген синтезируется довольно часто, практически каждый раз после еды. Организму нет смысла запасать огромные количества гликогена, ведь основная его функция – это не служить донором питательных веществ как можно дольше, а регулировать количество сахара в крови. Запасов гликогена хватает на срок около 12 часов.
Для сравнения, запасённые жиры :
— во-первых, обычно имеют массу гораздо большую, чем масса запасённого гликогена,
— во-вторых, их может хватить на месяц существования.
К тому же стоит отметить, что организм человека может превращать углеводы в жиры, но не наоборот, то есть запасённый жир превратить в гликоген никак не получится, только напрямую использовать для получения энергии. А вот расщепить гликоген до глюкозы, потом разрушить саму глюкозу и использовать получившийся продукт для синтеза жиров организм человека вполне в состоянии.
Гликоген — полисахарид на основе глюкозы, выполняющий в организме функцию энергетического резерва. Формально соединение относится к сложным углеводам, встречается только в живых организмах и предназначено для восполнения затрат энергии при физических нагрузках.
Из статьи вы узнаете о функциях гликогена, особенностях его синтеза, роли, которую играет это вещество в спорте и диетическом питании.
Говоря простым языком, гликоген (в особенности для спортсмена) – это альтернатива жирным кислотам, которая используется в качестве запасающего вещества. В чем суть? Все просто: мышечных клетках есть специальные энергетические структуры — «гликогеновые депо». В них хранится гликоген, который в случае необходимости быстро распадается на простейшую глюкозу и питает организм дополнительной энергией.
Фактически, гликоген – это основные батарейки, которые используются исключительно для совершения движений в стрессовых условиях.
Прежде чем рассматривать пользу гликогена как сложного углевода, разберемся, почему вообще в организме возникает такая альтернатива — гликоген в мышцах или жировые ткани. Для этого рассмотрим структуру вещества. Гликоген – это соединение из сотен молекул глюкозы. Фактически это чистый сахар, который нейтрализован и не попадает в кровь, пока организм сам его не запросит.
Синтезируется гликоген в печени, которая перерабатывает поступающий сахар и жирные кислоты по своему усмотрению.
Что же такое жирная кислота, которая получается из углеводов? Фактически – это более сложная структура, в которой участвуют не только углеводы но и транспортирующие белки. Последние связывают и уплотняют глюкозу до более трудно расщепляемого состояния. Это позволяет в свою очередь увеличить энергетическую ценность жиров (с 300 до 700 ккал) и уменьшить вероятность случайного распада.
Все это делается исключительно для создания резерва энергии в случае серьезного дефицита калорий. Гликоген же накапливается в клетках, и распадается на глюкозу при малейшем стрессе. Но и синтез его значительно проще.
Сколько гликогена может содержать организм? Здесь все зависит от тренировки собственных энергетических систем. Изначально размер гликогенового депо нетренированного человека минимален, что обусловлено его двигательными потребностями.
В дальнейшем, через 3-4 месяца интенсивных высокообъемных тренировок, гликогеновое депо под воздействием пампинга, насыщения крови и принципа супервосстановления постепенно увеличивается.
При интенсивном и продолжительном тренинге запасы гликогена увеличиваются в организме в несколько раз.
Что в свою очередь приводит к таким результатам:
- возрастает выносливость;
- объём мышечной ткани увеличивается;
- наблюдаются значительные колебания в весе во время тренировочного процесса
Гликоген не влияет напрямую на силовые показатели спортсмена. Кроме того, чтобы увеличивать размер гликогенового депо, нужны специальные тренировки. Так, например, пауэрлифтеры лишены серьезных запасов гликогена в виду и особенностей тренировочного процесса.
Обмен гликогена происходит в печени. Её основная функция — не превращение сахара в полезные нутриенты, а фильтрация и защита организма. Фактически, печень негативно реагирует на повышение сахара в крови, появление насыщенных жирных кислот и физические нагрузки.
Все это физически разрушает клетки печени, которые, к счастью, регенерируют. Чрезмерное потребление сладкого (и жирного), в совокупности с интенсивными физическими нагрузками чревато не только дисфункцией поджелудочной железы и проблемами с печенью, но и серьёзными нарушениями обмена веществ со стороны печени.
Организм всегда пытается адаптироваться к изменяющимся условиям с минимальной энергопотерей. Если создать ситуацию, при которой печень (способная переработать не более 100 грамм глюкозы за раз), будет хронически испытывать переизбыток сахара, то новые восстановленные клетки будут превращать сахар напрямую в жирные кислоты, минуя стадию гликогена.
Этот процесс называется «жировое перерождение печени». При полном жировом перерождении наступает гепатит. Но частичное перерождение считается нормой для многих тяжелоатлетов: такое изменение роли печени в синтезе гликогена приводит к замедлению обмена веществ и появлению избыточной жировой прослойки.
Гликоген в организме выполняет задачу главного энергоносителя. Он накапливается в печени и мышцах, откуда напрямую попадает в кровеносную систему, обеспечивая нас необходимой энергией.
Рассмотрим, как напрямую влияет гликоген на работу спортсмена:
- Гликоген быстро истощается благодаря нагрузкам. Фактически за одну интенсивную тренировку можно растратить до 80% всего гликогена.
- Это в свою очередь вызывает «углеводное окно», когда организм требует быстрых углеводов, для восстановления.
- Под воздействием наполнения мышц кровью, гликогеновое депо растягивается, увеличивается размер клеток, которые могут хранить его.
- Гликоген поступает в кровь только до тех пор, пока пульс не пересечет отметку в 80% от максимального ЧСС. В случае превышения этого порога, недостаток кислорода приводит к стремительному окислению жирных кислот. На этом принципе основана «сушка организма».
- Гликоген не влияет на силовые показатели – только на выносливость.
Интересный факт: в углеводное окно можно безболезненно употреблять любое количество сладкого и вредного, так как организм в первую очередь восстанавливает гликогеновое депо.
Взаимосвязь гликогена и спортивных результатов предельно проста. Чем больше повторений – больше истощения, больше гликогена в дальнейшем, а значит, больше повторений в итоге.
Увы, но накопление гликогена не способствует похудению. Тем не менее, не стоит бросать тренировки и переходить на диеты. Рассмотрим ситуацию подробнее. Регулярные тренировки приводят к увеличению гликогенового депо. Суммарно за год оно способно увеличится на 300-600%, что выражается в 7-12% повышения общего веса. Да, это те самые килограммы от которых стремятся бежать многие женщины. Но с другой стороны, эти килограммы оседают не на боках, а остаются в мышечных тканях, что приводит к увеличению самих мышц. Например, ягодичных.
В свою очередь, наличие и опустошение гликогенового депо позволяет спортсмену корректировать свой вес в короткие сроки. Например, если нужно похудеть на дополнительные 5-7 килограмм за несколько дней, истощение гликогенового депо серьезными аэробными нагрузками поможет быстро войти в весовую категорию.
Другая важная особенность расщепления и накопления гликогена — перераспределение функций печени. В частности, при увеличенном размере депо избыток калорий связывается в углеводные цепочки без превращения их в жирные кислоты. А что это значит? Все просто – тренированный спортсмен меньше склонен к набору жировой ткани. Так, даже у маститых бодибилдеров, вес которых в межсезонье касается отметок в 140-150 кг, процент жировой прослойки редко достигает 25-27%.
Важно понимать, что не только тренировки влияют на количество гликогена в печени. Этому способствует и основная регуляция гормонов инсулина и глюкагона, которая происходит благодаря потреблению определенного типа пищи. Так, быстрые углеводы при общем насыщении организма скорее всего превратятся в жировую ткань, а медленные углеводы полностью превратятся в энергию, минуя гликогеновые цепочки. Так как же правильно определить, как распределится съеденная пища?
Для этого необходимо учитывать следующие факторы:
- Гликемический индекс. Высокие показатели способствуют росту сахара в крови, который нужно в срочном порядке законсервировать в жиры. Низкие показатели,стимулируют постепенное повышение глюкозы в крови, что способствует полному её расщеплению. И только средние показатели (от 30 до 60) способствуют превращению сахара в гликоген.
- Гликемическая нагрузка. Зависимость обратно пропорциональная. Чем ниже нагрузка, тем больше шансов превращения углеводов в гликоген.
- Тип самого углевода. Всё зависит от того, насколько просто углеводное соединение расщепляется на простые моносахариды. Так, например мальтодекстрин с большей вероятностью превратится в гликоген, хотя имеет высокий гликемический индекс. Этот полисахарид попадает напрямую в печень, минуя пищеварительный процесс, и в этом случае его проще расщепить на гликоген, чем превратить в глюкозу и снова пересобрать молекулу.
- Количество углеводов. Если правильно дозировать количество углеводов в один прием пищи, то даже питаясь шоколадками и кексами вам удастся избежать жирового отложения.
Итак, углеводы неравноценны по своей способности превращения в гликоген или в жирные полинасыщенные кислоты. Во что превратится поступающая глюкоза, зависит только от того, в каком количестве она выделится при расщеплении продукта. Так, например, очень медленные углеводы с большой вероятностью вообще не превратятся ни в жирные кислоты, ни в гликоген. В то же время чистый сахар уйдет в жировую прослойку практически целиком.
Примечание редакции: приведённый ниже список продуктов нельзя рассматривать как истину в последней инстанции. Метаболические процессы зависят от индивидуальных особенностей конкретно взятого человека. Мы указываем лишь процентную вероятность, что этот продукт будет более полезным или более вредным для вас.
| Наименование | Гликемический индекс | Процент вероятности полного сжигания | Процент вероятности превращения в жир | Процент вероятности превращения в гликоген |
| Финики сушёные | 204 | 3.7% | 62.4% | Итог |
Гликоген в мышцах и печени особенно важен для атлетов, практикующих кроссфит. Механизмы накопления гликогена предполагают стабильное увеличение базового веса. Тренировка энергетических систем поможет не только достичь высоких спортивных результатов, но и увеличит общий запас дневной энергии. Вы будете меньше уставать и лучше себя чувствовать.
Для спортсмена наращивание гликогеновых запасов — не только необходимость, но и профилактика ожирения. Сложные углеводы могут храниться в мышцах сколь угодно долго, не окисляясь и не распадаясь. При этом любая нагрузка приводит к их растрате и регуляции общего состояния организма.
И напоследок один интересный факт: именно распад гликогена ведет к тому, что большая часть глюкозы попадает через кровь напрямую в ЦНС, стимулируя выброс эндорфинов и улучшая мозговую деятельность.
Печень в организме человека выполняет целый ряд разнообразных и жизненно важных функций. Печень участвует практически во всех видах обмена: белковом, липидном, углеводном, водно-минеральном, пигментном.
Важнейшее значение печени в обмене веществ в первую очередь определяется тем, что она является как бы большой промежуточной станцией между портальным и общим кругом кровообращения. В печень человека более 70% крови поступает через воротную вену, остальная кровь попадает через печеночную артерию. Кровь воротной вены омывает всасывающую поверхность кишечника, и в результате большая часть веществ, всасывающихся в кишечнике, проходит через печень (кроме липидов, транспорт которых в основном осуществляется через лимфатическую систему). Таким образом, печень функционирует как первичный регулятор содержания в крови веществ, поступающих в организм с пищей.
Доказательством справедливости данного положения является следующий общий факт: несмотря на то что всасывание питательных веществ из кишечника в кровь происходит прерывисто, непостоянно, в связи с чем в портальном круге кровообращения могут наблюдаться изменения концентрации ряда веществ (глюкоза, аминокислоты и др.), в общем круге кровообращения изменения в концентрации указанных соединений незначительны. Все это подтверждает важную роль печени в поддержании постоянства внутренней среды организма.
Печень выполняет также крайне важную экскреторную функцию, теснейшим образом связанную с ее детоксикационной функцией. В целом без преувеличения можно констатировать, что в организме нет путей обмена веществ, которые прямо или косвенно не контролировались бы печенью, в связи с чем многие важнейшие функции печени уже рассматривались в соответствующих главах учебника. В данной главе будет сделана попытка дать обобщающие представления о роли печени в обмене веществ целостного организма.
ХИМИЧЕСКИЙ СОСТАВ ПЕЧЕНИ
У взрослого здорового человека масса печени составляет в среднем 1,5 кг. Некоторые исследователи считают, что эту величину следует рассматривать как нижнюю границу нормы, а диапазон колебаний от 20 до 60 г на 1 кг массы тела. В табл. представлены некоторые данные о химическом составе печени в норме. Из данных табл. видно, что более 70% от массы печени составляет вода. Однако следует помнить, что масса печени и ее состав подвержены значительным колебаниям как в норме, так и особенно при патологических состояниях.
Например, при отеках количество воды может составлять до 80% от массы печени, а при избыточном отложении жира в печени – снизиться до 55%. Более половины сухого остатка печени приходится на долю белков, причем примерно 90% из них – на глобулины. Печень богата различными ферментами. Около 5% от массы печени составляют липиды: нейтральные жиры (триглицериды), фосфолипиды, холестерин и др. При выраженном ожирении содержание липидов может достигать 20% от массы органа, а при жировом перерождении печени количество липидов может составлять 50% от сырой массы.
В печени может содержаться 150–200 г гликогена. Как правило, при тяжелых паренхиматозных поражениях печени количество гликогена в ней уменьшается. Напротив, при некоторых гликогенозах содержание гликогена достигает 20% и более от массы печени.
Разнообразен и минеральный состав печени. Количество железа, меди, марганца, никеля и некоторых других элементов превышает их содержание в других органах и тканях.
ПЕЧЕНЬ В УГЛЕВОДНОМ ОБМЕНЕ
Основная роль печени в углеводном обмене заключается в обеспечении постоянства концентрации глюкозы в крови. Это достигается регуляцией между синтезом и распадом гликогена, депонируемого в печени.
Участие печени в поддержании концентрации глюкозы в крови определяется тем, что в ней протекают процессы гликогенеза, гликогенолиза, гликолиза и глюконеогенеза. Эти процессы регулируются многими гормонами, в том числе инсулином, глюкагоном, СТГ, глюкокортикоидами и катехоламинами. Поступающая в кровь глюкоза быстро захватывается печенью. Считают, что это обусловлено исключительно высокой чувствительностью гепатоцитов к инсулину (хотя есть данные, заставляющие усомниться в важности этого механизма).
При голодании снижается уровень инсулина и повышаются уровни глюкагона и кортизола. В ответ на это в печени усиливаются гликогенолиз и глюконеогенез. Для глюконеогенеза необходимы аминокислоты, особенно аланин, которые образуются при распаде мышечных белков. Напротив, после приема пищи аланин и разветвленные аминокислоты поступают из печени в мышцы, где участвуют в синтезе белков. Этот глюкозо-аланиновый цикл регулируется изменениями сывороточных концентраций инсулина, глюкагона и кортизола.
Предполагалось, что после приема пищи гликоген и жирные кислоты синтезируются прямо из глюкозы. Однако на самом деле эти превращения происходят непрямым путем с участием трикарбоновых метаболитов глюкозы (например, лактата ) или других субстратов глюконеогенеза, таких, как фруктоза и аланин.
При циррозе печени часто изменяется уровень глюкозы в крови. Обычно наблюдаются гипергликемия и нарушение толерантности к глюкозе. При этом активность инсулина в крови нормальна или повышена (за исключением гемохроматоза); следовательно, нарушение толерантности к глюкозе обусловлено инсулинорезистентностью. Ее причиной может быть снижение числа функционирующих гепатоцитов.
Есть также данные, что при циррозе печени наблюдается рецепторная и пострецепторная инсулинорезистентность гепатоцитов. Кроме того, при портокавальном шунтировании уменьшается печеночная элиминация инсулина и глюкагона, поэтому концентрация этих гормонов повышается. Однако при гемохроматозе уровень инсулина может снижаться (вплоть до развития сахарного диабета ) из-за отложения железа в поджелудочной железе . При циррозе способность печени использовать лактат в реакциях глюконеогенеза снижается, в результате его концентрация в крови может возрасти.
Хотя гипогликемия наиболее часто возникает при молниеносном гепатите , она может развиться и на конечных стадиях цирроза печени — вследствие снижения запаса гликогена в печени, уменьшения реакции гепатоцитов на глюкагон, понижения способности печени синтезировать гликоген из-за обширного разрушения клеток. Это усугубляется тем, что количество гликогена в печени даже в норме ограничено (около 70 г), организму же необходимо постоянное поступление глюкозы (около 150 г/сут). Поэтому запасы гликогена в печени истощаются очень быстро (в норме — уже после первого дня голодания).
В печени синтез гликогена и его регуляция в основном аналогичны тем процессам, которые протекают в других органах и тканях, в частности в мышечной ткани. Синтез гликогена из глюкозы обеспечивает в норме временный резерв углеводов, необходимый для поддержания концентрации глюкозы в крови в тех случаях, если ее содержание значительно уменьшается (например, у человека это происходит при недостаточном поступлении углеводов с пищей или в период ночного «голодания»).
Необходимо подчеркнуть важную роль фермента глюкокиназы в процессе утилизации глюкозы печенью. Глюкокиназа, подобно гексокиназе, катализирует фосфорилирование глюкозы с образованием глюкозо-фосфата, при этом активность глюкокиназы в печени почти в 10 раз превышает активность гексокиназы. Важное различие между этими двумя ферментами заключается в том, что глюкокиназа в противоположность гексокиназе имеет высокое значение КМ для глюкозы и не ингибируется глюкозо-6-фосфатом.
После приема пищи содержание глюкозы в воротной вене резко возрастает: в тех же пределах увеличивается и ее внутрипеченочная концентрация. Повышение концентрации глюкозы в печени вызывает существенное увеличение активности глюкокиназы и автоматически увеличивает поглощение глюкозы печенью (образовавшийся глюкозо-6-фосфат либо затрачивается на синтез гликогена, либо расщепляется).
Считают, что основная роль печени – расщепление глюкозы – сводится прежде всего к запасанию метаболитов-предшественников, необходимых для биосинтеза жирных кислот и глицерина, и в меньшей степени к окислению ее до СО2 и Н2О. Синтезированные в печени триглицериды в норме выделяются в кровь в составе липопротеинов и транспортируются в жировую ткань для более «постоянного» хранения.
В реакциях пентозофосфатного пути в печени образуется НАДФН, используемый для восстановительных реакций в процессах синтеза жирных кислот, холестерина и других стероидов. Кроме того, при этом образуются пентозофосфаты, необходимые для синтеза нуклеиновых кислот.
Наряду с утилизацией глюкозы в печени происходит и ее образование. Непосредственным источником глюкозы в печени служит гликоген. Распад гликогена в печени происходит в основном фосфоролитическим путем. В регуляции скорости гликогенолиза в печени большое значение имеет система циклических нуклеотидов. Кроме того, глюкоза в печени образуется также в процессе глюконеогенеза.
Основными субстратами глюконеогенеза служат лактат, глицерин и аминокислоты. Принято считать, что почти все аминокислоты, за исключением лейцина, могут пополнять пул предшественников глюконеогенеза.
При оценке углеводной функции печени необходимо иметь в виду, что соотношение между процессами утилизации и образования глюкозы регулируется прежде всего нейрогуморальным путем при участии желез внутренней секреции.
Центральную роль в превращениях глюкозы и саморегуляции углеводного обмена в печени играет глюкозо-6-фосфат. Он резко тормозит фосфоролитическое расщепление гликогена, активирует ферментативный перенос глюкозы с уридиндифосфоглюкозы на молекулу синтезирующегося гликогена, является субстратом для дальнейших гликолитических превращений, а также окисления глюкозы, в том числе по пентозофосфатному пути. Наконец, расщепление глюкозо-6-фосфата фосфатазой обеспечивает поступление в кровь свободной глюкозы, доставляемой током крови во все органы и ткани (рис. 16.1).
Как отмечалось, наиболее мощным аллостерическим активатором фосфофруктокиназы-1 и ингибитором фруктозо-1,6-бисфосфатазы печени является фруктозо-2,6-бисфосфат (Ф-2,6-Р2). Повышение в гепатоцитах уровня Ф-2,6-Р2 способствует усилению гликолиза и уменьшению скорости глюконеогенеза. Ф-2,6-Р2 снижает ингибирующее действие АТФ на фосфо-фруктокиназу-1 и увеличивает сродство этого фермента к фруктозо-6-фосфату. При ингибировании фруктозо-1,6-бисфосфатазы Ф-2,6-Р2 возрастает значение КМ для фруктозо-1,6-бисфосфата.
Содержание Ф-2,6-Р2 в печени, сердце, скелетной мускулатуре и других тканях контролируется бифункциональным ферментом, который осуществляет синтез Ф-2,6-Р2 из фруктозо-6-фосфата и АТФ и гидролиз его до фруктозо-6-фосфата и Pi, т.е. фермент одновременно обладает и киназной, и бисфосфатазной активностью. Бифункциональный фермент (фосфофруктокиназа-2/фруктозо-2,6-бисфосфатаза), выделенный из печени крысы, состоит из двух идентичных субъединиц с мол. массой 55000, каждая из которых имеет два различных каталитических центра. Киназный домен при этом расположен на N-конце, а бисфосфатазный – на С-конце каждой из полипептидных цепей.
Известно также, что бифункциональный фермент печени является прекрасным субстратом для цАМФ-зависимой протеинкиназы А. Под действием про-теинкиназы А происходит фосфорилирование остатков серина в каждой из субъединиц бифункционального фермента, что приводит к снижению его киназной и повышению бисфосфатазной активности. Заметим, что в регуляции активности бифункционального фермента существенная роль принадлежит гормонам, в частности глюкагону.
При многих патологических состояниях, в частности при сахарном диабете, отмечаются существенные изменения в функционировании и регуляции системы Ф-2,6-Р2. Установлено, что при экспериментальном (стептозотоциновом) диабете у крыс на фоне резкого увеличения уровня глюкозы в крови и моче в гепатоцитах содержание Ф-2,6-Р2 снижено. Следовательно, снижается скорость гликолиза и усиливается глюконео-генез. Данный факт имеет свое объяснение.
Возникающие у крыс при диабете нарушения гормонального фона: увеличение концентрации глю-кагона и уменьшение содержания инсулина – обусловливают повышение концентрации цАМФ в ткани печени, усиление цАМФ-зависимого фосфорилирования бифункционального фермента, что в свою очередь приводит к снижению его киназной и повышению бисфосфатазной активности. Таков может быть механизм снижения уровня Ф-2,6-Р2 в гепатоцитах при экспериментальном диабете. По-видимому, существуют и другие механизмы, ведущие к снижению уровня Ф-2,6-Р2 в гепатоцитах при стрептозото-циновом диабете. Показано, что при экспериментальном диабете в ткани печени имеет место снижение активности глюкокиназы (возможно, и снижение количества данного фермента).
Это приводит к падению скорости фосфорилирования глюкозы, а затем к снижению содержания фруктозо-6-фосфата – субстрата бифункционального фермента. Наконец, в последние годы было показано, что при стрептозотоциновом диабете уменьшается количество мРНК бифункционального фермента в гепатоцитах и как следствие – снижается уровень Ф-2,6-Р2 в ткани печени, усиливается глюко-неогенез. Все это еще раз подтверждает положение, что Ф-2,6-Р2, являясь важным компонентом в цепи передачи гормонального сигнала, выступает в роли третичного посредника при действии гормонов, прежде всего на процессы гликолиза и глюконеогенеза.
Рассматривая промежуточный обмен углеводов в печени, необходимо также остановиться на превращениях фруктозы и галактозы. Поступающая в печень фруктоза может фосфорилироваться в положении 6 до фруктозо-6-фосфата под действием гексокиназы, обладающей относительной специфичностью и катализирующей фосфорилирование, кроме глюкозы и фруктозы, еще и маннозы. Однако в печени существует и другой путь: фруктоза способна фосфорилироваться при участии более специфического фермента – фруктокиназы. В результате образуется фруктозо-1-фосфат.
Эта реакция не блокируется глюкозой. Далее фруктозо-1-фосфат под действием альдолазы расщепляется на две триозы: диоксиацетонфосфат и глицераль-дегид. Под влиянием соответствующей киназы (триокиназы) и при участии АТФ глицеральдегид подвергается фосфорилированию до глицеральдегид-3-фосфата. Последний (в него легко переходит и диоксиацетонфосфат) подвергается обычным превращениям, в том числе с образованием в качестве промежуточного продукта пировиноградной кислоты.
Следует отметить, что при генетически обусловленной нетолерантности к фруктозе или недостаточной активности фруктозо-1,6-бисфосфатазы наблюдается индуцируемая фруктозой гипогликемия, возникающая вопреки наличию больших запасов гликогена. Вероятно, фруктозо-1-фосфат и фруктозо-1,6-бисфосфат ингибируют фосфорилазу печени по аллосте-рическому механизму.
Известно также, что метаболизм фруктозы по гликолитическому пути в печени происходит гораздо быстрее, чем метаболизм глюкозы. Для метаболизма глюкозы характерна стадия, катализируемая фосфофрукто-киназой-1. Как известно, на этой стадии осуществляется метаболический контроль скорости катаболизма глюкозы. Фруктоза минует эту стадию, что позволяет ей интенсифицировать в печени процессы метаболизма, ведущие к синтезу жирных кислот, их эстерификацию и секрецию липопротеинов очень низкой плотности; в результате может увеличиваться концентрация триглицеридов в плазме крови.
Галактоза в печени сначала фосфорилируется при участии АТФ и фермента галактокиназы с образованием галактозо-1-фосфата. Для га-лактокиназы печени плода и ребенка характерны значения КМ и Vмaкс, примерно в 5 раз превосходящие таковые у ферментов взрослого человека. Большая часть галактозо-1-фосфата в печени превращается в ходе реакции, катализируемой гексозо-1-фосфат-уридилилтрансферазой:
УДФ-глюкоза + Галактозо-1-фосфат –> УДФ-галактоза + Глюкозо-1-фосфат.
Это уникальная трансферазная реакция возвращения галактозы в основное русло углеводного метаболизма. Наследственная утрата гексозо-1-фосфат-уридилилтрансферазы приводит к галактоземии – заболеванию, для которого характерны умственная отсталость и катаракта хрусталика. В этом случае печень новорожденных теряет способность метаболизи-ровать D-галактозу, входящую в состав лактозы молока.
РОЛЬ ПЕЧЕНИ В ЛИПИДНОМ ОБМЕНЕ
Ферментные системы печени способны катализировать все реакции или значительное большинство реакций метаболизма липидов. Совокупность этих реакций лежит в основе таких процессов, как синтез высших жирных кислот, триглицеридов, фосфолипидов, холестерина и его эфиров, а также липолиз триглицеридов, окисление жирных кислот, образование ацетоновых (кетоновых) тел и т.д. Напомним, что ферментативные реакции синтеза триглицеридов в печени и жировой ткани сходны. Так, КоА-производные жирной кислоты с длинной цепью взаимодействуют с глицерол-3-фосфатом с образованием фосфатидной кислоты, которая затем гидролизуется до диглицерида.
Путем присоединения к последнему еще одной молекулы КоА-производного жирной кислоты образуется триглицерид. Синтезированные в печени три-глицериды либо остаются в печени, либо секретируются в кровь в форме липопротеинов. Секреция происходит с известной задержкой (у человека 1–3 ч). Задержка секреции, вероятно, соответствует времени, необходимому для образования липопротеинов. Основным местом образования плазменных пре-β-липопротеинов (липопротеины очень низкой плотности – ЛПОНП) и α-липопротеинов (липопротеины высокой плотности – ЛПВП) является печень.
Рассмотрим образование ЛПОНП. Согласно данным литературы, основной белок апопротеин В-100 (апо Б-100) липопротеинов синтезируется в рибосомах шероховатого эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. В гладком эндоплазматическом ретикулуме, где синтезируются и липидные компоненты, происходит сборка ЛПОНП. Одним из основных стимулов образования ЛПОНП является повышение концентрации неэстерифици-рованных жирных кислот (НЭЖК). Последние либо поступают в печень с током крови, будучи связанными с альбумином, либо синтезируются непосредственно в печени. НЭЖК служат главным источником образования триглицеридов (ТГ). Информация о наличии НЭЖК и ТГ передается на мембранно-связанные рибосомы шероховатого эндоплазматического ретикулума, что в свою очередь является сигналом для синтеза белка (апо В-100).
Синтезированный белок внедряется в мембрану шероховатого ретикулума, и после взаимодействия с фосфолипидным бислоем от мембраны отделяется участок, состоящий из фосфолипидов (ФЛ) и белка, который и является предшественником ЛП-частицы. Далее белокфосфо-липидный комплекс поступает в гладкий эндоплазматический ретикулум, где взаимодействует с ТГ и эстерифицированным холестерином (ЭХС), в результате чего после соответствующих структурных перестроек формируются насцентные, т.е. незавершенные, частицы (н-ЛПОНП). Последние поступают через тубулярную сеть аппарата Гольджи в секреторные везикулы и в их составе доставляются к поверхности клетки, после чего очень низкой плотности (ЛПОНП) в печеночной клетке (по А.Н. Климову и Н.Г. Никульчевой).
Путем экзоцитоза выделяются в перисинусоидные пространства (пространства Диссе). Из последнего н-ЛПОНП поступают в просвет кровяного синусоида, где происходят перенос апопротеинов С из ЛПВП на н-ЛПОНП и достраивание последних (рис. 16.3). Установлено, что время синтеза апо В-100, образования липид-белковых комплексов и секреции готовых частиц ЛПОНП составляет 40 мин.
У человека основная масса β-липопротеинов (липопротеины низкой плотности – ЛПНП) образуется в плазме крови из ЛПОНП при действии липопротеинлипазы. В ходе этого процесса образуются сначала промежуточные короткоживущие липопротеины (Пр.ЛП), а затем формируются частицы, обедненные триглицеридами и обогащенные холестерином, т.е. ЛПНП.
При высоком содержании жирных кислот в плазме их поглощение печенью возрастает, усиливается синтез триглицеридов, а также окисление жирных кислот, что может привести к повышенному образованию кетоновых тел.
Следует подчеркнуть, что кетоновые тела образуются в печени в ходе так называемого β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА пути. Однако существует мнение, что ацетоацетил-КоА, являющийся исходным соединением при кетогенезе, может образоваться как непосредственно в ходе β-окисле-ния жирных кислот, так и в результате конденсации ацетил-КоА [Марри Р. и др., 1993]. Из печени кетоновые тела током крови доставляются в ткани и органы (мышцы, почки, мозг и др.), где они быстро окисляются при участии соответствующих ферментов, т.е. по сравнению с другими тканями печень является исключением.
В печени происходит интенсивный распад фосфолипидов, а также их синтез. Помимо глицерина и жирных кислот, которые входят в состав нейтральных жиров, для синтеза фосфолипидов необходимы неорганические фосфаты и азотистые соединения, в частности холин, для синтеза фосфатидхолина. Неорганические фосфаты в печени имеются в достаточном количестве. При недостаточном образовании или недостаточном поступлении в печень холина синтез фосфолипидов из компонентов нейтрального жира становится либо невозможным, либо резко снижается и нейтральный жир откладывается в печени. В этом случае говорят о жировой инфильтрации печени, которая может затем перейти в ее жировую дистрофию.
Иными словами, синтез фосфолипидов лимитируется количеством азотистых оснований, т.е. для синтеза фосфоглицеридов необходим либо холин, либо соединения, которые могут являться донорами метильных групп и участвовать в образовании холина (например, метионин). Такие соединения получили название липотропных веществ. Отсюда становится ясным, почему при жировой инфильтрации печени весьма полезен творог, содержащий белок казеин, в составе которого имеется большое количество остатков аминокислоты метионина.
Рассмотрим роль печени в обмене стероидов, в частности холестерина. Часть холестерина поступает в организм с пищей, но значительно большее количество его синтезируется в печени из ацетил-КоА. Биосинтез холестерина в печени подавляется экзогенным холестерином, т.е. получаемым с пищей.
Таким образом, биосинтез холестерина в печени регулируется по принципу отрицательной обратной связи. Чем больше холестерина поступает с пищей, тем меньше его синтезируется в печени, и наоборот. Принято считать, что действие экзогенного холестерина на биосинтез его в печени связано с торможением β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА-редуктазной реакции:
Часть синтезированного в печени холестерина выделяется из организма вместе с желчью, другая часть превращается в желчные кислоты и используется в других органах для синтеза стероидных гормонов и иных соединений.
В печени холестерин может взаимодействовать с жирными кислотами (в виде ацил-КоА) с образованием эфиров холестерина. Синтезированные в печени эфиры холестерина поступают в кровь, в которой содержится также определенное количество свободного холестерина.
РОЛЬ ПЕЧЕНИ В ОБМЕНЕ БЕЛКОВ
Печень играет центральную роль в обмене белков.
Она выполняет следующие основные функции:
— синтез специфических белков плазмы;
— образование мочевины и мочевой кислоты;
— трансаминирование и дезаминирование аминокислот, что весьма важно для взаимных превращений аминокислот, а также для процесса глюконеогенеза и образования кетоновых тел.
Все альбумины плазмы, 75–90% α-глобу-линов и 50% β-глобулинов синтезируются гепатоцитами. Лишь γ-гло-булины продуцируются не гепатоцитами, а системой макрофагов, к которой относятся звездчатые ретикулоэндотелиоциты (клетки Купфера). В основном γ-глобулины образуются в печени. Печень является единственным органом, где синтезируются такие важные для организма белки, как протромбин, фибриноген, проконвертин и проакцелерин.
При заболеваниях печени определение фракционного состава белков плазмы (или сыворотки) крови нередко представляет интерес как в диагностическом, так и в прогностическом плане. Известно, что патологический процесс в гепатоцитах резко снижает их синтетические возможности. В результате содержание альбумина в плазме крови резко падает, что может привести к снижению онкотического давления плазмы крови, развитию отеков, а затем асцита. Отмечено, что при циррозах печени, протекающих с явлениями асцита, содержание альбуминов в сыворотке крови на 20% ниже, чем при циррозах без асцита.
Нарушение синтеза ряда белковых факторов системы свертывания крови при тяжелых заболеваниях печени может привести к геморрагическим явлениям.
При поражениях печени нарушается также процесс дезаминирования аминокислот, что способствует увеличению их концентрации в крови и моче. Так, если в норме содержание азота аминокислот в сыворотке крови составляет примерно 2,9–4,3 ммоль/л, то при тяжелых заболеваниях печени (атрофические процессы) эта величина возрастает до 21 ммоль/л, что приводит к аминоацидурии. Например, при острой атрофии печени количество тирозина в суточном количестве мочи может достигать 2 г (при норме 0,02–0,05 г/сут).
В организме образование мочевины в основном происходит в печени. Синтез мочевины связан с затратой довольно значительного количества энергии (на образование 1 молекулы мочевины расходуется 3 молекулы АТФ). При заболевании печени, когда количество АТФ в гепатоцитах уменьшено, синтез мочевины нарушается. Показательно в этих случаях определение в сыворотке отношения азота мочевины к аминоазоту. В норме это отношение равно 2:1, а при тяжелом поражении печени составляет 1:1.
Большая часть мочевой кислоты также образуется в печени, где много фермента ксантиноксидазы, при участии которого оксипурины (гипо-ксантин и ксантин) превращаются в мочевую кислоту. Нельзя забывать о роли печени и в синтезе креатина. Имеются два источника креатина в организме. Существует экзогенный креатин, т.е. креатин пищевых продуктов (мясо, печень и др.), и эндогенный креатин, синтезирующийся в тканях. Синтез креатина происходит в основном в печени, откуда он с током крови поступает в мышечную ткань. Здесь креатин, фосфори-лируясь, превращается в креатинфосфат, а из последнего образуется креатин.
Желчь – жидкий секрет желтовато-коричневого цвета, отделяется печеночными клетками. В сутки у человека образуется 500–700 мл желчи (10 мл на 1 кг массы тела). Желчеобразование происходит непрерывно, хотя интенсивность этого процесса на протяжении суток резко колеблется. Вне пищеварения печеночная желчь переходит в желчный пузырь, где происходит ее сгущение в результате всасывания воды и электролитов. Относительная плотность печеночной желчи 1,01, а пузырной – 1,04. Концентрация основных компонентов в пузырной желчи в 5–10 раз выше, чем в печеночной.
Предполагают, что образование желчи начинается с активной секреции гепатоцитами воды, желчных кислот и билирубина, в результате которой в желчных канальцах появляется так называемая первичная желчь. Последняя, проходя по желчным ходам, вступает в контакт с плазмой крови, вследствие чего между желчью и плазмой устанавливается равновесие электролитов, т.е. в образовании желчи принимают участие в основном два механизма – фильтрация и секреция.
В печеночной желчи можно выделить две группы веществ. Первая группа – это вещества, которые присутствуют в желчи в количествах, мало отличающихся от их концентрации в плазме крови (например, ионы Na+, К+, креатин и др.), что в какой-то мере служит доказательством наличия фильтрационного механизма. Ко второй группе относятся соединения, концентрация которых в печеночной желчи во много раз превышает их содержание в плазме крови (билирубин, желчные кислоты и др.), что свидетельствует о наличии секреторного механизма. В последнее время появляется все больше данных о преимущественной роли активной секреции в механизме желчеобразования. Кроме того, в желчи обнаружен ряд ферментов, из которых особо следует отметить щелочную фосфатазу печеночного происхождения. При нарушении оттока желчи активность данного фермента в сыворотке крови возрастает.
Основные функции желчи. Эмульсификация. Соли желчных кислот обладают способностью значительно уменьшать поверхностное натяжение. Благодаря этому они осуществляют эмульгирование жиров в кишечнике, растворяют жирные кислоты и нерастворимые в воде мыла. Нейтрализация кислоты. Желчь, рН которой немногим более 7,0, нейтрализует кислый химус, поступающий из желудка, подготавливая его для переваривания в кишечнике. Экскреция. Желчь – важный носитель экскрети-руемых желчных кислот и холестерина. Кроме того, она удаляет из организма многие лекарственные вещества, токсины, желчные пигменты и различные неорганические вещества, такие, как медь, цинк и ртуть. Растворение холестерина. Как отмечалось, холестерин, подобно высшим жирным кислотам, представляет собой нерастворимое в воде соединение, которое сохраняется в желчи в растворенном состоянии лишь благодаря присутствию в ней солей желчных кислот и фосфатидилхолина.
При недостатке желчных кислот холестерин выпадает в осадок, при этом могут образовываться камни. Обычно камни имеют окрашенное желчным пигментом внутреннее ядро, состоящее из белка. Чаще всего встречаются камни, у которых ядро окружено чередующимися слоями холестерина и билирубината кальция. Такие камни содержат до 80% холестерина. Интенсивное образование камней отмечается при застое желчи и наличии инфекции. При застое желчи встречаются камни, содержащие 90–95% холестерина, а при инфекции могут образовываться камни, состоящие из билирубината кальция. Принято считать, что присутствие бактерий сопровождается увеличением β-глюкуронидазной активности желчи, что приводит к расщеплению конъюгатов билирубина; освобождающийся билирубин служит субстратом для образования камней.
Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском: