Инсулин действует на утилизацию глюкозы клетками через

Инсулин оказывает влияние на внутриклеточную утилизацию глюкозы различными путями.

В норме примерно половина поглощенной глюкозы вступает на путь гликолиза и превращается в энергию, другая половина запасается в виде жиров или гликогена . В отсутствие инсулина ослабевает интенсивность гликолиза и замедляются анаболические процессы гликогенеза и липогенеза. Действительно, при инсулинодефицитном диабете всего лишь 5% поглощенной глюкозы превращается в жир.

Инсулин усиливает интенсивность гликолиза в печени , повышая активность и концентрацию ряда ключевых ферментов, таких как глюкокиназа , фосфоруктокиназа и пируваткиназа . Более интенсивный гликолиз сопровождается более активной утилизацией глюкозы и, следовательно, косвенно способствует снижению выхода глюкозы в плазму. Инсулин, кроме того, подавляет активность глюкозо-6-фосфатазы — фермента, обнаруживаемого в печени, но не в мышцах. В результате глюкоза удерживается в печени, так как для глюкозо- 6-фосфата плазматическая мембрана непроницаема.

В жирокой ткани инсулин стимулирует липогенез путем

1)притока ацетил-СоА и NADPH , необходимых для синтеза жирных кислот,

2)поддержания нормального уровня фермента ацетил-СоА-карбоксилазы , катализирующего превращение ацетил-СоА в малонил-Соа, и

3)притока глицерола , участвующего в синтезе триацилглицеролов. При инсулиновой недостаточности все эти процессы ослабляются и в результате интенсивность липогенеза снижается.

Другой причиной снижения липогенеза при инсулиновой недостаточности служит тот факт, что жирные кислоты, высвобождающиеся в больших количествах под действием некоторых гормонов, не встречающих противодействия со стороны инсулина, подавляют собственный синтез, ингибируя ацетил-СоА-карбоксилазу. Из всего сказанного следует, что суммарный эффект влияния инсулина на жир — анаболический .

Механизм влияния инсулина на утилизацию глюкозы включает в себя и другой анаболический процесс. В печени ив мышцах инсулин стимулирует превращение глюкозы в глюкозо-6-фосфат, который затем подвергается изомеризации в глюкозо-1-фосфат и в таком виде включается в гликоген под действием фермента гликогенсинтазы (ее активность также стимулируется инсулином). Это действие имеет непрямой характер.

Инсулин снижает внутриклеточный уровень сАМР , активируя фосфодиэстеразу . Поскольку сАМР-зависимое фосфорилирование инактивирует гликогенсинтазу, при низком уровне этого нуклеотида фермент находится в активной форме. Инсулин активирует и фосфатазу, катализирующую дефосфорилирование гликогенсинтазы , тем самым активируя этот фермент. И наконец, инсулин ингибирует фосфорилазу с помощью механизма, работающего с участием сАМР и фосфатазы, как описано выше. В результате высвобождение глюкозы из гликогена снижается. Таким образом, влияние инсулина на метаболизм гликогена также является анаболитическим. Инсулин: влияние на образование глюкозы (глюконеогенез). Влияние инсулина на транспорт глюкозы, гликолиз и гликогенез проявляется за считанные секунды или минуты, поскольку первичные реакции этого влияния сводятся к активации или инактивации ферментов путем их фосфорилирования или дефосфорилирования. Более продолжительное влияние инсулина на содержание глюкозы в плазме крови связано с ингибированием глюкогенеза. Образование глюкозы из предшественников неуглеводной природы осуществляется в результате ряда ферментативных реакций, многие из которых стимулируются глюкагоном (действие которого опосредовано сАМР ), глюкокортикоидными гормонами и в меньшей степени альфа и бета- адренергическими агентами — ангиотензином II и вазопрессином . Инсулин подавляет эти ферментативные реакции. Роль ключевого фермента глюконеогенеза в печени принадлежит фосфоенолпируват- карбоксикиназе ( ФЕПКК ), катализирующей превращение оксалоацетата в фосфоенолпируват. Под действием инсулина количество этого фермента снижается в результате избирательного ингибирования транскрипции гена, кодирующего мРНК для фосфоенолпируват-карбоксикиназы.

источник

Известно, что действие инсулина происходит таким образом, чтобы уровень глюкозы в крови уменьшался до нужного уровня, а все клетки смогли правильно функционировать.

Это связано с тем, что для нормальной работы человеческого организма необходима энергия. Её можно получить в результате определённого процесса метаболизма, который происходит в клетках организма. Для этого человек должен употреблять пищу, которая содержит нужное количество требуемых микро- и макроэлементов, а также белков, жиров и углеводов. Именно углеводы обеспечивают энергетический баланс в организме.

Но чтобы все эти компоненты использовались в нужном количестве организмом, требуется очень тонко регулировать процессы метаболизма в организме. Регулирование обменных процессов осуществляется при помощи гормонов. К примеру, инсулин, который вырабатывается благодаря нормальной работе поджелудочной. Действие инсулина происходит таким образом, что все углеводы, которые входят в состав пищи, расщепляясь до глюкозы, которая перерабатывается в клетках в энергию. Энергия, получаемая клеткой, расходуется для нужд деятельности клетки.

Глюкоза и гормон инсулин тесно связаны между собой в процессах метаболизма, которые происходят в организме. Ведь только после выработки достаточного количества инсулина в достаточных количествах, переработка глюкозы способна обеспечить клетки энергией.

Многих интересует вопрос относительно того, зачем нужен инсулин. Этот гормон играет непосредственную роль в процессе выработки энергии в организме.

Инсулин и глюкоза взаимодействуют между собой таким образом, чтобы уровень сахара в крови всегда был на определенном физиологически обусловленном уровне. При этом человек может потреблять в пищу достаточное количество углеводов.

После того как мы употребим еду богатую на углеводы, наша поджелудочная железа получает некий сигнал о том, что срочно нужен инсулин и все ферменты для дальнейшей переработки еды.

Как уже говорилось выше, глюкоза приводит к образованию энергии. Но, если в организме нарушено образование инсулина, это может привести к тому, что в крови появляется повышенное количество сахара.

Поджелудочная железа имеет большое количество клеток, которые выполняют разные функции. Некоторые из них вырабатывают гормон инсулина. Когда уровень сахара в крови повышается, гормон выбрасывается в кровь и тем самым способствует тому, что глюкоза начинает попадать в клетки. В результате такой работы в организме образуется энергия.

Из этого несложно сделать вывод о том, что энергия может образоваться только после правильного действия инсулина.

Именно поэтому очень важно следить за работой поджелудочной железы и не допускать развития осложнений при которых нарушается ее работа.

Из всего вышеизложенного понятно, что одна из важных функций поджелудочной железы заключается в контроле уровня глюкозы в крови. Это достигается благодаря выработке двух гормонов:

На словах это можно объяснить так, когда глюкозы в крови очень много, инсулин выполняет свои спасательные функции и способствует её образованию в энергию. А вот, если глюкозы в крови очень мало, то глюкагон, наоборот, блокирует синтез гликогена и активно перерабатывает сахар в энергию.

Как видим, только при правильной работе поджелудочной железы можно поддерживать нормальный физиологический уровень глюкозы в крови.

Если говорить о том, к чему ещё приводит влияние на метаболизм инсулина, то здесь важно отметить, что именно этот гормон помогает глюкозе пройти в клетки и превратиться в важный клеточный энергетический запас.

Если же его недостаточно, то глюкоза остаётся в крови. Инсулин обеспечивает открытие каналов в клеточных мембранах для глюкозы, через которые глюкоза может попадать во все необходимые клеточные структуры.

Но бывают ситуации, когда гормона инсулина в организме очень мало или поджелудочная железа его не вырабатывает. В таком случае сахар концентрируется в крови и наступает инсулиновый голод.

Если это произошло, то следует принимать аналог инсулина – в инъекциях или специальные таблетированные препараты, которые снижают уровень сахара.

Помимо того, что достаточное количество инсулина приводит к образованию достаточного количества энергии в организме, он также помогает печени образовать резервный энергетический запас гликогена. Он препятствует преобразованию аминокислот в сахар, он способствует улучшению синтеза белков, а также переходу углеводов в жиры.

Инсулин играет непосредственную роль во всех жизненно важных процессах в организме.

Стоит разобраться и в том, каким именно образом в организме образуется лишний жир, который является признаком ожирения. В этом процессе также немалую роль играет инсулин. Происходит это в том случае, если уровень сахара в крови высокий, именно тогда его избыток превращает жировые клетки в сам жир, это все приводит к ожирению.

Такие проблемы с инсулином в организме свидетельствуют о наличии сахарного диабета. Всего выделяют два основных типа данной болезни. Есть инсулинозависимый тип, при котором необходимо обязательно вводить инсулин. В этом случае поджелудочная не выделяет инсулин или его очень мало. При втором типе заболевания гормон вырабатывается в достаточно количестве, но он не действует на клетки организма. Это приводит к тому, что сахар остаётся в крови, а клетки не получают достаточного количества энергии.

В результате человек чувствует себя постоянно уставшим и переутомлённым.

Существуют определённые советы, которые помогут не допустить появления всех этих отрицательных последствий. К примеру, всегда нужно следить за тем, какие продукты больше всего употребляются в пищу. Это можно отслеживать при помощи гликемического индекса конкретного продукта. Именно он говорит о том, сколько глюкозы содержится в том или ином продукте. Здесь следует помнить, что чем быстрее происходит расщепление, тем выше этот индекс.

Важно знать, что потребление еды, в состав которой входят быстрые углеводы, а это пища, имеющая высокий гликемический индекс, всегда ведёт к развитию ожирения. Поэтому так важны диетические блюда для диабетиков.

Такая ситуация развивается если инсулин вырабатывается в недостаточном количестве. Диабетики в основном употребляют еду с «медленными» углеводами, которые расщепляются постепенно. В результате чего инсулин успевает транспортировать имеющуюся глюкозу внутрь клетки. При таком рационе, человек очень долго чувствует себя сытым.

Если уровень упомянутого выше элемента крови находится в пределах десяти ммоль/л или выше, то к процессу его вывода из организма подключаются уже другие органы. За этим следует развитие ряда симптомов:

из-за частого мочеиспускания появляется постоянное ощущение жажды;
по причине того, что жиры сгорают не до конца, начинается ожирение;
клетки не получают достаточного количества глюкозы, поэтому не могут образовать энергию в нужном количестве, больной начинает чувствовать апатию и усталость.

Если жиры перерабатываются не полностью, то итогом такого метаболизма является сильное отравление организма. Такое состояние приводит к развитию комы.

В итоге становится понятно, что обмен углеводов может происходить по-разному.

В первом случае глюкоза транспортируется в клетки для преобразования в энергию, а во втором случае глюкоза превращается в энергетические жировые запасы.

Такое заболевание, как сахарный диабет, появляется в результате того, что в организме формируется дисбаланс уровня глюкозы и инсулина в крови. Это проявляется таким образом: уровень сахара резко увеличивается, а клетки организма испытывают голод из-за недостатка энергии. Конечно, организм может питаться энергией, перерабатывая жиры с белками, но для их правильного усваивания также требуется наличие в организме инсулина.

Если в организме недостаточно инсулина, то наблюдается энергетическое голодание на клеточном уровне. Длительная нехватка гормона приводит к постепенному отравлению организма. Это случается из-за того, что все окислительные реакции сложных углеводов нарушены, а белковый обмен способствует накоплению промежуточных продуктов распада. Именно эти продукты распада со временем отравляют организм.

Существует ещё один эффект оказываемый на организм, обусловленный повышенным уровнем глюкозы в крови, заключается в том, что осмотическое давление между плазмой крови и тканями резко изменяется. Такие изменения приводят к сильной нагрузке на мочевыделительную систему и на работу сердца.

Обычно вышеуказанные последствия случаются в том случае, если уровень глюкозы в крови находится на уровне девять ммоль/л и выше. В этом случае глюкоза выводится почками, причём безвозвратно. Человек ощущает частое мочеиспускание и сильную жажду.

Именно такие симптомы говорят о начале развития сахарного диабета. Обычно они характерны для диабета второй степени, хотя могут быть и при первой.

В организме каждого человека постоянно функционирует целая система, которая обеспечивается все процессы жизнедеятельности. Если хотя бы один механизм дает сбой, начинают формироваться нарушения способствующие развитию осложнений. Сбои в работе поджелудочной железы, в свою очередь, приводят к развитию патологий углеводного обмена веществ в организме.

В процессе метаболизма очень важную роль играет и глюкоза, и инсулин. Постоянное увеличение уровня глюкозы в крови, приводит к резкому усилению синтеза инсулина. Такая ситуация приводит к тому что с течением времени синтез гормона снижается или совсем прекращается. Сам организм при этом считает нормой постоянное употребление сладкой пищи и той еды, которая имеет быстрые углеводы. Эта потребность с каждым днём увеличивается, в результате чего начинает прогрессировать такое заболевание, как сахарный диабет.

Некоторые пациенты думают, что если они резко откажутся от привычной еды, то смогут нормализовать уровень сахара в крови и все встанет на свои места. Но в таком случае следует понимать, что может случиться обратный эффект. При резкой отмене привычной еды, организм начинает чувствовать некую ломку. Ему не хватает этой пищи. Появляются такие симптомы, как:

чувство жажды;
ощущение голода;
повышенная раздражительность;
расстройства нервной системы;
бессонница.

Именно поэтому при выявлении дисбаланса между уровнем глюкозы в организме и инсулина, следует немедленно обращаться за консультацией к специалисту.

В видео в этой статье наглядно показано действие инсулина на организм человека.

источник

ЗАНЯТИЕ 5. ГОРМОНАЛЬНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ УГЛЕВОДНОГО И ЛИПИДНОГО ОБМЕНОВ

1. Гормональная регуляция углеводного обмена.

2. Причины и последствия нарушений гормональной регуляции углеводного обмена.

3. Гормональная регуляция липидного обмена.

4. Причины и последствия нарушений гормональной регуляции липидного обмена.

Гормональная регуляция углеводного обмена.

2. Причины и последствия нарушений гормональной регуляции углеводного обмена.

Обмен углеводов представляет собой систему непрерывных процессов образования, транспорта, поддержания на оптимальном уровне концентрации в крови и распада углеводов. Углеводы человек получает с пищей в виде сахаров (моно-, олиго- и полисахаридов). В процессе переваривания в ЖКТ всех видов углеводов они превращаются в глюкозу, содержание которой в крови – жизненно важная константа. Углеводы служат важнейшим источником энергии (единственным для ЦНС), а также необходимы для пластических функций.

Запасание углеводов в организме происходит в виде гликогена. Образование гликогена из глюкозы начинается с процесса фосфорилирования ее с помощью ферментов глюкокиназы (в печени) и гексокиназы (в других тканях) с образованием глюкозо-6-фосфата (Г-6-Ф). Основная часть глюкозы, пройдя ряд преобразований и включаясь в цикл Кребса, используется для синтеза АТФ в процессе окислительного фосфорилирования.

Количество глюкозы в крови, оттекающей от печени, зависит в основном от двух взаимосвязанных процессов: гликолиза и глюконеогенеза, которые в свою очередь регулируются ключевыми ферментами фосфофруктокиназой и фруктозо-1,6-бисфосфатазой. Активность этих ферментов регулируется гормонами.

Регуляция уровня глюкозы в крови осуществляется с помощью функциональной системы саморегуляции, которая включает в себя множество нервных и гуморальных механизмов. Главным нервным центром регуляции уровня глюкозы в крови является гипоталамо-гипофизарная система, которая реализует свои эфферентные влияния через симпатический и парасимпатический отделы ВНС и через эндокринную систему.

Регуляция концентрации глюкозы в крови происходит двумя путями (рисунок 1):

1) регуляция по принципу отклонения параметра от нормальных значений. Нормальная концентрация глюкозы в крови составляет 3.3 – 5.55 ммоль/л. Регуляция концентрации глюкозы в крови в зависимости от ее концентрации осуществляется двумя гормонами с противоположными эффектами – инсулином и глюкагоном;

2) регуляция по принципу возмущения – эта регуляция не зависит от концентрации глюкозы в крови, а осуществляется в соответствии с необходимостью увеличения уровня глюкозы в крови в различных, как правило, стрессирующих ситуациях. Гормоны, увеличивающие уровень глюкозы в крови, поэтому называются контринсулярными. К ним относятся: глюкагон, адреналин, норадреналин, кортизол, тиреоидные гормоны, соматотропин.

Рисунок 1–Гормональная регуляция уровня глюкозы в крови

Инсулин синтезируется β-клетками поджелудочной железы. Он представляет собой полипептид, состоящий из двух пептидных цепей: α-цепь, состоящая из 21 аминокислотного остатка, соединена дисульфидным мостиком с β-цепью, состоящей из 30 аминокислотных остатков. Инсулины животных разных видов лишь слегка различаются по аминокислотной последовательности и обладают одинаковым биологическим действием.

Основным стимулом выброса инсулина является повышение уровня глюкозы в крови, а также аминокислоты, свободные жирные кислоты, энтерогормоны, действие их усиливают ионы кальция и парасимпатическая нервная система. Главным стимулятором выброса инсулина является глюкоза, поступившая в организм внутривенно или в составе пищи. Гормоны ЖКТ (гастрин, холицистокинин-панкриозимин) усиливают выброс инсулина на глюкозу. Ингибиторами секреции инсулина выступают: соматостатин, простагландины, адреналин, симпатическая нервная система.

Инсулин является единственным физиологическим гормоном, снижающим уровень глюкозы в крови, составляющей в норме 3,3–5,55 ммоль/л. Под влиянием инсулина увеличивается поглощение глюкозы почти всеми клетками тела, и ее концентрация в крови опять снижается.

Биосинтез. Инсулин синтезируется в β-клетках поджелудочной железы в виде препроинсулина, на N-конце которого находится концевая сигнальная последовательность из 23 аминокислот, служащая проводником всей молекулы в полость эндоплазматической сети. Здесь концевая последовательность сразу отщепляется и проинсулин транспортируется в аппарат Гольджи. На данном этапе в молекуле проинсулина присутствуют А-цепь, В-цепь и С-пептид (англ. connecting – связующий). В аппарате Гольджи проинсулин упаковывается в секреторные гранулы вместе с ферментами, необходимыми для «созревания» гормона. По мере перемещения гранул к плазматической мембране образуются дисульфидные мостики, вырезается связующий С-пептид (31 аминокислота) и формируется готовая молекула инсулина. В готовых гранулах инсулин находится в кристаллическом состоянии в виде гексамера, образуемого с участием двух ионов Zn 2+ .

Механизм действия инсулина. Действие инсулина на клетки-мишени начинается после его связывания со специфическими димерными мембранными рецепторами (рисунок 2), при этом внутриклеточный домен рецептора обладает тирозинкиназной активностью. Инсулин-рецепторный комплекс не только передает сигнал внутрь клетки, но и частично путем эндоцитоза поступит внутрь клетки к лизосомам. Под влиянием лизосомальной протеазы инсулин отщепляется от рецептора, при этом последний либо разрушается, либо возвращается к мембране и вновь встраивается в нее. Многократное перемещение рецептора от мембраны к лизосомам и обратно к мембране носит название рециклизация рецептора. Процесс рециклизации важен для регуляции количества инсулиновых рецепторов, в частности обеспечения обратной зависимости между концентрацией инсулина и количеством мембранных рецепторов к нему. Образование инсулин-рецепторного комплекса активирует тирозинкиназу, запускающую процессы фосфорилирования внутриклеточных белков. Происходящее при этом аутофосфорилирование рецептора ведет к усилению первичного сигнала. Инсулин-рецепторный комплекс вызывает активирование фосфолипазы С, образование вторичных посредников инозитолтрифосфата и диацилглицерола, активацию протеинкиназы С, ингибирование цАМФ. Участие нескольких систем вторичных посредников объясняет многообразие и различия эффектов инсулина в разных тканях.

Рисунок 2 — Механизм действия инсулина на клетку-мишень

Все эффекты инсулина по скорости их реализации подразделяют на 4 группы:

1. очень быстрые (через несколько секунд) — гиперполяризация мембран клеток (за исключением гепатоцитов), повышение проницаемости для глюкозы, активация Na/K-АТФазы, входа К + и удаление Na + , подавление Са 2+ -насоса и задержка Са 2+ ;

2. быстрые эффекты (в течение нескольких минут) — активация и торможение различных ферментов, усиливающих анаболические процессы;

3. медленные процессы (в течение нескольких часов) — повышенное поглощение амиминокислот, изменение синтеза РНК и белков-ферментов;

4. очень медленные эффекты (от часов до суток) — активация митогенеза и размножения клеток.

Влияние инсулина на обмен углеводов:

– активирует гликогенсинтетазу, стимулируя тем самым синтез гликогена из глюкозы, т.е. интенсифицирует гликогенез;

– активирует гексо- и глюкокиназу, запуская таким образом процесс фосфорилирования глюкозы — ключевую биохимическую реакцию, стоящую в начале пути как анаэробного, так и аэробного расщепления углеводов;

– активирует фосфофруктокиназу, обеспечивая фосфорилирование фруктозо-6-фосфата, что играет важную роль как в процессах гликолиза, так и глюконеогенеза;

– ингибирует фосфоэнолпируваткарбоксикиназу, т.е. тем самым тормозит ключевую реакцию глюконеогенеза — превращение пирувата в фосфоэнолпируват;

– активирует синтез уксусной кислоты из лимонной в цикле Кребса;

– является необходимым для транспорта глюкозы через клеточную мембрану, в особенности в мышцах и жировой ткани.

Действие инсулина на обмен глюкозы в печени.

Печень — это один из наиболее важных органов тела, запасающих глюкозу. Глюкоза может свободно диффундировать в клетки печени и выходить из них, когда ее содержание в крови снижается. В клетках печени глюкоза под влиянием инсулина превращается в гликоген, и ее содержание в крови снижается.

Биохимические эффекты действия инсулина:

ü активация фермента глюкокиназы, катализирующей фосфорилирование глюкозы, которая поступает в клетки печени;

ü активация фосфофруктокиназы и гликогенсинтетазы, катализирующих полимеризацию фосфорилированной глюкозы с образованием гликогена;

ü ингибирование ферментов, расщепляющих гликоген (фосфорилазы), благодаря чему высокий уровень инсулина способствует консервации гликогена.

За счет быстрого синтеза гликогена и подавления гликогенолиза концентрация глюкозы в крови, повышающаяся после приема пищи, быстро возвращается к нормальному уровню. В результате удаляется основной стимул секреции инсулина, и содержание последнего в крови также нормализуется. Когда организму требуется энергия в промежутках между приемами пища, гликоген опять превращается в глюкозу. Концентрация инсулина в крови в этот период очень мала. Образующаяся при этом глюкоза может свободно выходить из клетки путем диффузии. Таким образом, поддерживается постоянный уровень глюкозы в крови между приемами пищи. При нормальном питании около 60% глюкозы, потребляемой человеком с пищей, временно запасается в печени, с тем, чтобы быстро высвобождаться за счет расщепления гликогена.

Действие инсулина на обмен глюкозы в мышечных клетках.

При низком содержании инсулина в крови мышечные клетки в норме непроницаемы для глюкозы и всю необходимую энергию получают за счет окисления жирных кислот.

Увеличение концентрации инсулина, вызванное повышением уровня глюкозы в крови после приема пищи, делает мышечные клетки проницаемы для глюкозы, которая используется затем в качестве источника энергии. Однако при очень высокой мышечной активности мембраны клеток становятся проницаемы для глюкозы и в отсутствие инсулина. В этом случае потребность работающей мышцы в глюкозе как энергетическом субстрате удовлетворяется даже при базальном уровне инсулина. Когда мышца находится в неактивном состоянии, в ней сразу после приема пищи, т.е. при высоких концентрациях инсулина и глюкозы, тоже образуется и сохраняется небольшое количество гликогена. При острой необходимости этот гликоген опять превращается в глюкозу, которая используется мышечными клетками. Как правило, глюкоза не выделяется обратно в кровь и не играет никакой роли в регуляции уровня сахара в крови после приема пищи. Связываясь с рецептором на поверхности мышечных клеток, инсулин активирует механизм транспорта глюкозы через мембрану.

Обмен глюкозы в нервных клетках. Клетки ЦНС свою довольно высокую потребность в энергии почти целиком покрывают за счет глюкозы, причем ее потребление не зависит от инсулина. Он не влияет на проницаемость мембран для глюкозы и не активирует ферментные системы этих клеток. Тот факт, что ЦНС получает необходимую ей энергию только за счет окисления глюкозы, позволяет понять, почему снижении концентрации последней в крови ниже критического уровня может привести к гипогликемическому шоку с помутнением сознания или даже комой.

Большинство других клеток тела отвечает на инсулин подобно мышечным клеткам.

Поступление глюкозы в клетки из кровотока происходит путем облегченной диффузии при участии специальных белков-переносчиков — ГЛЮТ (глюкозные транспортеры). ГЛЮТ обнаружены во всех тканях. Существует несколько изоформ ГЛЮТ, которые различаются по локализации и сродству к глюкозе. ГЛЮТ пронумерованы в порядке их обнаружения.

Дата добавления: 2018-04-15 ; просмотров: 357 ; ЗАКАЗАТЬ РАБОТУ

источник

Рецепторы для инсулина находятся в основном в печени, мышцах и жировой ткани. Они состоят из 2-х α-субъединиц, расположенных вне клетки и являющимися распознающей частью, и 2-х β-субъединиц, которые прошивают клеточную мембрану насквозь и обладают тирозинкиназной активностью. Инсулин связывается с α-субъединицами, повышает активность тирозинкиназы β-субъединиц, что приводит к фосфорилированию белков внутри клетки: белков, транспортирующих глюкозу, белков, транспортирующих ионы калия и фосфатов в клетку , гексокиназы, гликогенсинтетазы и других, что приводит к изменению обменных процессов. Затем комплекс инсулина с рецептором проникает в клетку, где распадается. Рецептор вновь встраивается в мембрану, а инсулин способствует поглощению аминокислот клетками, активирует функции рибосомного белка, затем переваривается лизосомами.

(глюкозо-транспортер, система облегченной диффузии глюкозы)

Увеличивается захват глюкозы тканями

Физиологические эффекты инсулина.

Гипогликемизирующее действие: увеличивает транспорт глюкозы через мембраны клеток, активирует фосфорилирование глюкозы, увеличивает синтез гликогена, угнетает гликогенолиз и глюконеогенез.

Влияние на жировой обмен:активирует образование и депонирование триглицеридов, тормозит превращение жирных кислот в кетокислоты, снижает липолиз, угнетая внутриклеточную липазу.

Влияние на белковый обмен:увеличивает синтез белков из аминокислот, тормозит превращение аминокислот в кетокислоты.

Для лечения сахарного диабета.

У детей развивается сахарный диабет 1-го типа, вызванный деструкцией β-клеток ПЖ и абсолютной инсулиновой недостаточностью (аутоиммунный, идиопатический).

Дозирование инсулина:в зависимости от уровня глюкозы в крови, глюкозурии, ацетонурии. 1 ЕД инсулина утилизирует 2,5-5 г сахара. Более точно: 1 ЕД инсулина снижает гликемию на 2,2 ммоль/л (в норме уровень глюкозы натощак = 3,3-5,5 ммоль/л) или 0,3 – 0,8 ЕД/кг массы тела в сутки.

Сначала берут максимальную цифру, затем дозу подбирают индивидуально. Во время подбора дозы инсулина уровень глюкозы в крови измеряют до 7-9 раз в сутки. Чувствительность детей к инсулину намного выше, чем у взрослых.

Схемы применения инсулина.

– традиционная: инсулин короткого действия вводят подкожно или внутримышечно 4-5 раз в сутки за 30 минут до еды.

– базис-болюсная (интенсифицированная): инсулин короткого действия за 30 минут до еды + инъекции инсулинов среднего и длительного действия, они обеспечивают базальный уровень инсулина, но не устраняют постпрандиальную гипергликемию, которую устраняют инсулины короткого действия (лучше всего – хумалог).

Инсулины также применяются

– для повышения аппетита при дефиците массы тела,

– в составе поляризующей терапии,

– при сахарном диабете 2-го типа,

– при шизофрении (коматозная терапия).

Гипогликемия(переносится тяжелее, чем гипергликемия):

Тахикардия, потливость, тремор, тошнота, чувство голода, нарушение функции ЦНС (спутанность сознания, странное поведение), энцефалопатия, судороги, кома.

Помощь: легкоусвояемый завтрак, сладость. При коме в/в 40% раствор глюкозы.

Липодистрофиив местах введения инсулина – исчезновение или увеличение отложения подкожного жира. Развивается в результате введения плохо очищенных инсулинов, при нарушении техники введения препарата (холодный, поверхностное введение (надо глубоко подкожно)) введение в одно и то же место. Наиболее быстро и полно инсулин всасывается из подкожной клетчатки передней брюшной стенки, медленнее из области плеча, передней поверхности бедра и совсем медленно – из подлопаточной области и ягодиц. В одно место не вводится более 16 ЕД инсулина, 1 раз в 60 дней.

Аллергические реакции (зуд, сыпь, анафилактический шок). Это результат плохой очистки инсулина, на консерванты, на животный инсулин. Надо перевести больного на менее иммуногенный препарат (человеческий инсулин), назначить антигистаминные препараты, ГК.

Отеки мозга, легких, внутренних органов.

Увеличение массы тела (ожирение).

Атрофия β-клеток, инсулинорезистентность(развивается при потребности в инсулине более 2 ЕД/кг массы тела, при введении более 60 ЕД в сутки).

Электролитные сдвиги, нарушение обмена веществ, потеря сознания, угнетение рефлексов, анурия, гемодинамические расстройства.

Дифференцировка сложная: в/в 40% раствор глюкозы.

В/в капельно инсулины короткого действия (10-20 ЕД) + глюкоза по необходимости.

Дополнительно подкожно или в/м 5-10 ЕД инсулина при контроле уровня глюкозы.

Инфузионная терапия – изотонические растворы натрия хлорида, калия хлорида.

При рН крови меньше 7,0 в/в раствор гидрокарбоната натрия.

Кокарбоксилаза для уменьшения уровня кетоновых тел.

Инсулиннезависимый сахарный диабет 2-го типа

Назначаются пероральные гипогликемизирующие средства, которые в педиатрии не используются.

Пероральные гипогликемические средства

источник

Инсулин является гормоном, имеющим пептидную природу и образующимся в клетках поджелудочной железы. Он влияет на обменные процессы, происходящие в организме и охватывающие почти все ткани. Одна из его ключевых функций заключается в уменьшении в крови концентрации глюкозы, поэтому недостаток этого гормона часто провоцирует развитие такой патологии, как сахарный диабет. При абсолютной нехватке инсулина у пациента развивается заболевание 1 типа, а при относительной недостаточности гормона возникает диабет 2 типа.

Образующийся в поджелудочной железе гормон является предшественником инсулина. В процессе нескольких последовательных друг за другом химических реакций он преобразуется в активную форму гормона, которая способна выполнять предназначенные для нее функции в организме.
Каждая молекула инсулина имеет в своем составе 2 полипептидные цепи, связанные дисульфидными мостиками (С-пептидом):

А-цепь. Она включает в себя 21 аминокислотный остаток.
В-цепь. В ее состав входит 30 аминокислотных остатков.

Инсулин отличается высокой скоростью оказываемого действия, поэтому в течение часа с момента выработки синтезируется. Стимулом для производства гормона является поступление пищи с большим количеством углеводов, в результате чего происходит скачок в крови значения глюкозы.

Инсулин у каждого биологического вида имеет структурные отличия, поэтому его роль в регулировании углеводного обмена тоже разная. Наиболее схожим с человеческим гормоном считается инсулин свиньи, отличающийся от него лишь 1 аминокислотным остатком. Инсулин быка отличается от гормона человека тремя такими остатками.

Оптимальная концентрация сахара поддерживается благодаря выполнению всеми системами организма своих функций. Тем не менее, главная роль в таком процессе принадлежит действию гормонов.

На концентрацию глюкозы воздействуют 2 группы гормонов:

Инсулин (естественный гипергликемический гормон) – снижает ее уровень.
Гормоны гипергликемической группы (например, гормон роста, глюкагон, адреналин) – увеличивают ее уровень.

В тот момент, когда значение глюкозы становится ниже физиологического уровня, выработка инсулина замедляется. В случае критического падения сахара в крови, начинается высвобождение гормонов гипергликемической группы, которые направляют глюкозу из клеточных запасов. Для подавления дальнейшего выделения в кровь инсулина активизируются гормоны стресса и адреналин.

На выработку, действие инсулина или утрату восприимчивости клеточных мембран к этому гормону могут оказать влияние следующие факторы:

Нарушение процесса созревания инсулина, а также его рецептора;
Возникновение измененных молекул, а также нарушение их биологических функций;
Присутствие в организме антител к действию гормона, что приводит к потере связи между гормоном и его рецептором;
Деградация рецепторов гормона;
Нарушение процесса эндоцитоза гормона с рецептором.

Любое препятствие на пути поступления сигнала от инсулина в клетку способно полностью или частично нарушить его влияние на весь процесс метаболизма. Важно понимать, что в таком состоянии организма высокая концентрация гормона не может исправить ситуацию.

Инсулин выполняет важные функции в организме и оказывает многогранное действие на обменные процессы.

Воздействие гормона в зависимости от оказанного эффекта принято делить на 3 основные группы:

Анаболическое;
Метаболическое;
Антикатаболическое.

Метаболическое воздействие проявляется следующим образом:

Усиливается поглощение клетками поступающих в организм веществ. Глюкоза является одним из важных компонентов, поэтому ее усвоение позволяет регулировать в крови уровень сахара.
Повышается объем синтеза такого полисахарида, как гликоген.
Снижается интенсивность гликогенеза (уменьшается формирование глюкозы в печени из различных веществ).

Анаболическое действие гормона призвано усилить биосинтез белковых компонентов и репликацию ДНК (дезоксирибонуклеи́новой кислоты). Инсулин под влиянием этого свойства помогает превратить глюкозу в такие органические соединения, как триглицериды. Это позволяет создать условия, необходимые для скопления жиров в момент недостатка гормона.

Антикатаболическое влияние охватывает 2 направления:

Понижает степень гидролиза белков (деградации);
Сокращает проникновение жирных кислот в кровяные клетки;
Под воздействием инсулина в крови сохраняется нормальный уровень сахара

Эффект от воздействия инсулина проявляется через специальный рецептор и возникает спустя разное по продолжительности время:

Через короткий период (минуту или даже секунды), когда выполняются функции транспортировки, ингибирование ферментов, синтез рибонуклеиновой кислоты, фосфорилирование белков;
Спустя длительное время (до нескольких часов) в случае синтеза ДНК, белка и процесса клеточного роста.

Инсулин участвует практически во всех процессах обмена, но основное его действие касается метаболизма углеводов. Влияние на эти вещества, оказываемое гормоном, связано во многом с усилением скорости доставки через клеточные мембраны излишек глюкозы. В результате этого активизируются инсулиновые рецепторы, и приводится в действие внутриклеточный механизм, способный влиять напрямую на усвоение клетками глюкозы. Механизм действия инсулина основан на урегулировании численности мембранных белков, доставляющих эти вещества.

Транспортировка глюкозы тканям полностью зависит от инсулина. Эти ткани имеют огромное значение для человеческого организма и отвечают за такие важные функции, как дыхание, движение, кровообращение и формирование запаса энергии, выделенной из поступившей пищи.

Рецепторы гормона, расположенные в клеточной мембране, имеют следующий состав:

Альфа-субъединицы (2 штуки). Они расположены вне клетки.
Бета-субъединицы (2 штуки). Они пересекают клеточную мембрану, затем переходят в цитоплазму.

Эти составляющие образованы двумя полипептидными цепочками, соединены между собой дисульфидными связями и характеризуются тирозинкиназной активностью.

После связи рецептора с инсулином происходят такие события, как:

Конформация рецептора подлежит изменению, затрагивая сначала только а-субъединицу. В результате такого взаимодействия появляется тирозинкиназная активность у второй субъединицы (бета), запускается цепь реакций для усиления действия ферментов.
Рецепторы в процессе соединения между собой формируют микроагрегаты или пятна.
Происходит интернализация рецепторов, в результате чего появляется соответствующий сигнал.

Если инсулин содержится в плазме в больших количествах, то численность рецепторов сокращается, а чувствительность клеток к гормону падает. Снижение регуляции числа рецепторов объясняется их потерей в период проникновения инсулина в клеточную мембрану. В результате такого нарушения возникает ожирение или развивается такое заболевание, как сахарный диабет (чаще всего 2 типа).

Кроме естественного инсулина, вырабатываемого поджелудочной железой, некоторым людям приходится применять гормон в форме лекарственного препарата. Средство поступает в клетки путем выполнения соответствующих подкожных инъекций.

Продолжительность действия такого инсулина делится на 3 категории:

Начальный период, когда инсулин попадает в кровь пациента. В это время гормон имеет сахароснижающий эффект.
Пик. В этот период достигается максимальная точка снижения глюкозы.
Длительность. Этот промежуток длится дольше, чем предыдущие периоды. За это время уменьшается содержание в крови сахара.

В зависимости от продолжительности эффекта от инсулина, применяемый в медицине гормон может быть следующих видов:

Базальный. Он действует целые сутки, поэтому в день достаточно одной инъекции. У базального гормона отсутствует пик действия, он не понижает сахар на какое-то время, а позволяет поддерживать фоновое значение глюкозы в течение всего дня.
Болюсный. Гормон является более оперативным средством воздействия на значение в крови глюкозы. Попадая в кровь, он сразу производит необходимый эффект. Пик действия болюсного гормона приходится как раз на приемы пищи. Он используется пациентами диабета первого типа, чтобы скорректировать уровень сахара с помощью соответствующей дозы инъекции.

Дозировка инсулина не должна рассчитываться пациентами с диабетом самостоятельно. Если количество единиц гормона значительно превысит норму, то может случиться даже летальный исход. Спасти жизнь можно будет только в случае пребывания пациента в ясном сознании. Для этого нужно сделать инъекцию глюкозы еще до наступления диабетической комы.

Эндокринологам часто приходится слышать во время практики жалобы от пациентов на неэффективность инъекций инсулина. Сахар в крови может и не снизиться, если в процессе введения гормона была нарушена техника.

Спровоцировать это могут следующие факторы:

Использование просроченного инсулина, когда уже истек срок годности.
Нарушение основных правил транспортировки и условий хранения препарата.
Смешивание разных типов гормона в 1 флаконе.
Попадание воздуха в подготовленный для инъекции шприц.
Нанесение спирта на участок для инъекции, что приводит к разрушению инсулина.
Применение поврежденного шприца или иглы во время инъекции.
Быстрое извлечение иглы сразу после введения гормона, что могло привести к потере части лекарства. В результате в организм инсулин поступил в недостаточном количестве. Такая ошибка может стать причиной гипергликемии (резкому подъему сахара). В противном случае, когда инсулина поступило больше, чем требовалось для нейтрализации глюкозы, наступает гипогликемия (падение сахара). Оба состояния опасны для пациентов, страдающих диабетом.

источник

Действие инсулина на клетки-мишени начинается после его связывания со специфическими димерными мембранными рецепторами (рис. 6.22), при этом внутриклеточный домен рецептора обладает тирозинкиназной активностью. Инсулин-рецепторный комплекс не только передает сигнал внутрь клетки, но и частично путем эндоцитоза поступит внутрь клетки к лизо-сомам. Под влиянием лизосомальной протеазы инсулин отщепляется от рецептора, при этом последний либо разрушается, либо возвращается к мембране и вновь встраивается в нее. Многократное перемещение рецептора от мембраны к лизосомам и обратно к мембране носит название рециклизация рецептора. Процесс рециклизации важен для регуляции колич-ства инсулиновых рецепторов, в частности обеспечения обратной зависимости между концентрацией инсулина и количеством мембранных рецепторов к нему.

Образование инсулин-рецепторного комплекса активирует тирозинкиназу, запускающую процессы фосфорилирования внутриклеточных белков. Происходящее при этом аутофосфорилирование рецептора ведет к усилению первичного сигнала. Инсулин-рецепторный комплекс вызывает активирование фосфолипазы С, образование вторичных посредников инозитолтрифосфата и диацилглицерола, активацию протеинкиназы С, ингибирование цАМФ. Участие нескольких систем вторичных посредников объясняет многообразие и различия эффектов инсулина в разных тканях.

Рис. 6.22. Схема механизма действия инсулина на клетку-мишень.

Инсулин оказывает влияние на все виды обмена веществ, способствует анаболическим процессам, увеличивая синтез гликогена, жиров и белков, тормозя эффекты многочисленных контринсулярных гормонов (глюкагона, катехоламинов, глюкокортикоидов и соматотропина). Все эффекты инсулина по скорости их реализации подразделяют на 4 группы: очень быстрые (через несколько секунд) — гиперполяризация мембран клеток (за исключением гепатоцитов), повышение проницаемости для глюкозы, активация Na-K-АТФазы, входа К+ и откачивания Na , подавление Са-насоса и задержка Са2+; быстрые эффекты (в течение нес кольких минут) — активация и торможение различных ферментов, подавляющих катаболизм и усиливающих анаболические процессы; медленные процессы (в течение нескольких часов) — повышенное поглощение амиминокислот, изменение синтеза РНК и белков-ферментов; очень медленные эффекты (от часов до суток) — активация митогенеза и размножения клеток.

Важнейшим эффектом инсулина в организме является увеличение в 20—50 раз транспорта глюкозы через мембраны мышечных и жировых клеток путем облегченной диффузии по градиенту концентрации с помощью чувствительных к гормон) мембранных белковых переносчиков, называемых ГЛЮТ. В мембранах разных видов клеток выявлены 6 типов ГЛЮТ (рис. 6.23), но только один из них — ГЛЮТ-4 — является инсулинозависимым и находится в мембранах клеток скелетных мышц, миокарда, жировой ткани.

Инсулин влияет на угле водный обмен, что проявляется:

1) активацией утилизации глюкозы клетками,
2) усилением процессов фосфорилирования;
3) подавлением распад; и стимуляцией синтеза гликогена;
4) угнетением глюконеогенеза;
5) активацией процессов гликолиза;
6) гипогликемией.

Действие инсулина на белковый обмен состоит в: 1) повышении проницаемости мембран для аминоокислот; 2) усилении синтеза иРНК; 3) активации в печени синтеза aминокислот; 4) повышении синтеза и подавлении распада белка.

Рис. 6.23. Схема транспорта глюкозы через клеточные мембраны. Переносчики имеют общее название ГЛЮТ-1, 2, 3, 4, 5, 6. Только ГЛЮТ-4 является инсулинозависимым.

Основные эффекты инсулина на липидный обмен:

• стимуляция синтеза свободных жирных кислот из глюкозы;
• стимуляция синтеза липопротеиновой липазы в клетках эндотелия сосудов и благодаря этому активация гидролиза связанных с липо-протеинами крови триглицеридов и поступления жирных кислот в клетки жировой ткани;
• стимуляция синтеза триглицеридов;
• подавление распада жира;
• активация окисления кетоновых тел в печени.

Благодаря влиянию на клеточную мембрану инсулин поддерживает высокую внутриклеточную концентрацию ионов калия, что необходимо для обеспечения нормальной в возбудимости клеток.

Широкий спектр метаболических эффектов инсулина в организме свидетельствует о том, что гормон необходим для осуществления функционирования всех тканей, оргаганов и физиологических систем, реализации эмоциональных и поведенческих актов, поддержания гомеостазиса, осуществления механизмов приспособления и защиты организма от неблагоприятных факторов среды.

Недостаток инсулина (относительный дефицит по сравнению с уровнем контринсулярных гормонов, прежде всего глюкагона) приводит к сахарному диабету. Избыток инсулина в крови, например при передозировке, вызывает гипогликемию с резкими нарушениями функций центральной нервной системы, использующей глюкозу как основной источник энергии независимо от инсулина.

источник

Белки-транспортеры глюкозы (Глют)

Эффект инсулина на транспорт глюкозы

Головной мозг и другие отделы нервной системы

Мышцы, сердечная мышца (миоциты, кардиомиоциты)

Хотя инсулин напрямую не влияет на диффузию глюкозы в клетки печени, он делает это опосредованно. Реализуя свои сигналы в гепатоцитах, гормон активирует гексокиназу и способствует ингибированию глюкозо-6-фосфатазы (рис. 6.5). Количество свободной глюкозы в печени снижается, диффузия ее сюда из крови ускоряется.

Следует отметить, что инсулин стимулирует все процессы утилизации глюкозы в клетках тканей (рис. 6.4), влияя на их ферменты (рис. 6.5):

а) Активирует гликонеогенез в печени, почках, мышцах.

б) Активирует дихотомический путь распада глюкозы до CO₂иH₂Oс извлечением энергии в различных тканях и органах.

в) Активирует пентозофосфатный путь распада глюкозы с образованием НАДФ·Н + Н + , используемого для ряда синтезов, в том числе и жирных кислот, холестерола (многие ткани и органы).

г) Активирует липогенез в жировой ткани, печени.

д) Активирует протеиногенез в скелетных мышцах, сердце, печени.

Напротив, инсулин подавляет процессы, способствующие образованию свободной глюкозы и ее поступлению в кровь (рис. 6.4, 6.5):

а) Задерживает распад гликогена в печени, почках.

б) Замедляет реакции глюконеогенеза в этих органах.

В результате инсулин снижает уровень глюкозы в крови до нормальных величин (гипогликемизирующий эффект).

Рис. 6.4. Процессы, обеспечивающие поступление глюкозы в кровь (слева). Процессы, способствующие ее удалению из крови и последующему использованию в тканях (справа).

+ Активизирующее влияние гормонов

− Тормозящее действие гормонов

Внутриклеточные эффекты инсулина, стимулирующие утилизацию глюкозы, реализуются по Ras-пути (рис. 4.12) и проявляются изменениями активности различных доменов. Его сигналы могут привести к их активированию или ингибированию, а через факторы транскрипции индуцировать или репрессировать биосинтез многих мРНК и ферментов (рис. 6.5).

Рис. 6.5. Способы регуляции инсулином активности ферментов углеводного и липидного обменов.

Относительно липидного обмена следует отметить, что эффекты инсулина здесь в большинстве своем противоположны действиям других гормонов-регуляторов.

Стимулируемое инсулином поглощение глюкозы адипоцитами (рис. 4.13) способствует превращению ее в ТАГ. При этом он ускоряет и биосинтез жирных кислот – субстратов липогенеза и обеспечивает за счет индукции синтеза ферментов гликолиза образование ДАФ, превращающегося в глицерол-3-фосфат (рис. 6.5). Повышение скорости биосинтеза жирных кислот достигается стимуляцией «работы» цитратного челночного механизма, транспортирующего ацетил-КоА из матрикса митохондрий в цитозоль. Он активирует и ферменты – участники этого механизма цитратсинтазу и малатдегидрогеназу, декарбоксилирующую «малик-фермент». Кроме того, инсулин индуцирует биосинтез пальмитатсинтазы Iи способствует активированию ацетил-КоА-карбоксилазы (рис. 6.5), нарабатывающей малонилы-КоА. Дефосфорилированная форма этого фермента активна. Инсулин способствует количественному преобладанию этой формы двумя путями. С одной стороны он активирует фосфодиэстеразу, снижая уровень 3′, 5′ цАМФ (рис. 4.12), с другой стороны стимулирует функцию протеинфосфатазы (рис. 6.5).

Повышая уровень малонилов-КоА – аллостерических ингибиторов ацилкарнитин-трансферазы I, инсулин подавляет β-окисление жирных кислот. Он также замедляет распад триацилглицеролов (липолиз) в адипоцитах и др. клетках за счет репрессии синтеза тканевой липазы или ускоряя ее дефосфорилирование (механизм здесь тот же, что и выше рассмотренный для ацетил-КоА-карбоксилазы, хотя результат противоположный – дефосфорилированная липаза неактивна).

Снижение скорости биосинтеза кетоновых тел (кетогенеза) в гепатоцитах, как один из эффектов инсулина, наблюдается в связи с дефицитом ацетилов-КоА – субстратов этого процесса. Гормон достигает этой цели, замедляя β-окисление жирных кислот (см. выше), ускоряя реакции цитратного цикла (рис. 6.5), усиливая биосинтез жирных кислот (см. выше).

Активирнуя ГМГ-КоА-редуктазу, инсулин в стероидогенных тканях усиливает биосинтез холестерола – субстрата гормонов, желчных кислот, витамина D₃.

Инсулин оказывает анаболическое действие, влияя на белковый обмен. В мышцах он стимулирует поступление в клетки нейтральных аминокислот – субстратов биосинтеза белков и этим активируют протеиногенез (рис. 6.3, 6.4). Кроме того, инсулин стимулирует сборку рибосом и их участие в трансляции. Долговременные его эффекты связаны с усилением синтеза ДНК, РНК и митотической активности клеток инсулинзависимых тканей.

При недостаточности инсулина в организме или при отсутствии ответов на его сигналы в тканях-мишенях возникает сахарный диабет.

Примерно у 10% больных развивается инсулинозависимый диабет Iтипа. У 90% болеющих развивается инсулиннезависимы диабетIIтипа.

По заключению экспертов Всемирной организации здравоохранения (1981) сахарный диабет – синдром хронической гиперглюкоземии, развивающейся вследствие абсолютного или относительного дефицита инсулина и проявляющейся

глюкозурией (появление глюкозы в моче),

полиурией (увеличение суточного количества мочи),

нарушениями липидного, белкового и минерального обменов

и развитием характерных осложнений (острых и хронических).

Инсулин играет важную роль и как гормон, и как медикаментозное средство, поскольку ≈5% людей болеют сахарным диабетом и ≈5% к нему предрасположены.

Причинами инсулинзависимого диабета могут быть:

вирусные поражения поджелудочной железы,

образование антител к инсулину, которые его связывают,

генетические дефекты системы синтеза этого гормона,

усиление расщепления инсулина в печени инсулиназой.

У больного инсулиннезависимым сахарным диабетом синтез этого гормона не нарушен, но ткани-мишени не реагируют ни на свой, ни на введенный извне в виде инъекций инсулин. В основе развития этого диабета лежат:

снижение количества или биосинтез мутантных рецепторов;

образование антител к этим рецепторам;

генетические дефекты белков – участников реализации инсулиновых сигналов по Ras-пути, в том числе Глют-4.

Лечение больных со второй формой диабета инсулином оказывается малоэффективным.

Ранние симптомы заболевания связаны с дефицитом функции инсулина.

Гиперглюкоземия, глюкозурия возникают в связи со снижением утилизации глюкозы в инсулинчувствительных тканях. Это вызывает преобладание эффектов контринсулярных гормонов (глюкагон, адреналин, кортикотропин, кортизол и др.). Они стимулируют распад гликогена в печени, почках с поставкой глюкозы «на экспорт» в кровь.

Из-за ускорения липолиза в адипоцитах в крови повышено содержание жирных кислот и глицерола и поступление их в печень.

Кетонемия, кетонурия возникают в связи с усилением контринсулярными гормонами β-окисления жирных кислот в гепатоцитах использования ацетилов-КоА для кетогенеза. В норме их (ацетоацетат, 3-гидроксибутират) содержание в плазме крови составляет 0,1 – 0,6 ммоль/л, при диабете может достигать 20 ммоль/л. В этом случае в дополнение к вышеназванным веществам появляется ацетон.

Полиурия, полидипсия. Первая появляется в связи с увеличением жидкости в крови. Повышение уровня глюкозы в крови стимулирует в связи с повышением осмотического давления выход воды из тканей и выведение ее из организма. Потеря жидкости является причиной полидипсии (жажды).

Гипокалиемия возникает в связи с потерей К + ,Cl¯ с мочой. Назначают приемKCl.

Полифагия (повышение аппетита) связана с дефицитом глюкозы в клетках тканей на фоне ее избытка в крови («голод среди изобилия»).

Гипераминацидемия, гипераммониемия, азотемия – следствие ускорения распада белков в тканях.

Из-за избытка субстратов (аминокислоты) в печени и почках усилен глюконеогенез. Это еще одна из причин гиперглюкоземии.

При истощении резервов буферных систем крови (рН в норме – 7,36 – 7,44) может возникнуть кетоацидоз, приводящий к кетоацидотической (гиперглюкоземической) коме.

Поздние осложнения сахарного диабета связаны в основном с повышением уровня глюкозы в крови и неферментативным гликозилированием белков. Гликозилируются белки плазмы крови (липопротеины, гемоглобин и др.), внеклеточного матрикса стенок сосудов (коллаген, эластин и др.), базадьных мембран (коллаген и др.). Белки становятся функционально неполноценными. Базальные мембраны утолщаются, эластичность артерий утрачивается. В почках, сетчатке глаза это проявляется нефро- и ретинопатией. При поражении периферических сосудов конечностей возникают трофические язвы, трудно поддающиеся лечению. Этому же способствует лизилирование гемоглобина, сопровождаемое гипоксией. Взаимодействие с глюкозой липопротеинов (ЛНП), богатых холестеролом, затрудняет их метаболизм в эндотелтоцитах и может инициировать развитие атеросклероза или отягощать его течение, если он до этого уже был.

Причиной поздних осложнений сахарного диабета является повышение скорости превращения глюкозы в условиях ее избытка в сорбитол (рис. 6.6).

Рис. 6.6. Реакция превращения глюкозы в сорбитол.

Сорбитол плохо проходит через плазматические мембраны и накапливается в клетках (шванновские в нервной ткани, эритроциты, семенники, сетчатка, хрусталик и т. д.). Наблюдается осмотическое набухание клеток. В результате появляются диабетический полиневрит, катаракта хрусталиков с ухудшением зрения.

Неспецифическими проявлениями сахарного диабета являются кожный зуд, ослабление регенерации, из-за чего часто возникают дерматиты, гнойные осложнения ран, фурункулы, карбункулы, гингивиты, стоматиты, пародонтиты.

При длительном безуспешном лечении воспалительных заболеваний полости рта стоматолог может предположить существование сахарного диабета, который порой развивается исподволь.

Глюкагонкак один из контринсулярных гормонов секретируется α-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы в ответ на снижение уровня глюкозы в крови. Вначале синтезируется проглюкагон, состоящий из 160 аминокислот. В ходе посттрансляционного созревания ограниченным протеолизом освобождается активный пептид глюкагон из 29 аминокислотных остатков (Mr≈ 3,5 кДа).

В крови гормон циркулирует в свободном состоянии, где его время полужизни составляет 3 – 5 минут, инактивация происходит в печени.

Его клетками-мишенями являются гепатоциты и адипоциты (см. табл. 6.1). В мышцах нет рецепторов для глюкагона. Сигналы свои он передает по аденилатциклазному каскадному пути. Его рецепторы, т. н. глюкагонсвязывающие белки, с G_s-белками активируют аденилатциклазу, а образующиеся 3′ 5′ цАМФ (см. рис. 4.5) активируют соответствующие цАМФ-зависимые протеинкиназы (рис. 4.7).

В печени одновременное фосфорилировние этими протеинкиназами гликогенсинтазы и киназы фосфорилазы, а затем и самой гликогенфосфорилазы, приводит к ускорению распада гликогена и замедлению его биосинтеза.

Глюкагону присущи и другие эффекты, приводящие к гиперглюкоземии.

Фосфорилирование и инактивирование пируваткиназы, а также бифункционального фермента (БИФ) вызывает торможение гликолиза и активирование глюконеогенеза. Здесь следует подробнее рассмотреть роль БИФ как одного из регуляторов этих процессов. Этот фермент катализирует две взаимно противоположные реакции образования фруктозо-2,6-бисфосфата и его дефосфорилирования.

Киназная активность БИФ проявляется в его дефосфорилированном состоянии (БИФ-ОН), фосфатазная, напротив, в фосфорилированном (БИФ-ОРО₃ 2- ). Отсюда его название (рис. 6.7).

Рис. 6.7. Схема проявления двойственной активности бифункциональным ферментом (БИФ) в печени.

Что же касается фруктозо-2,6-бисфосфата, что он является аллостерическим активатором фосфофруктокиназы – фермента гликолиза и ингибитором фруктозо-1,6-бисфосфатазы, катализирующей соответствующую реакцию глюконеогенеза (рис. 6.8).

Рис. 6.8. Схема, отражающая роль фруктозо-2,6-бисфосфата как аллостерического модулятора ферментов гликолиза (активатор фосфофруктокиназы) и глюконеогенеза (ингибитор фруктозо-1,6-бисфосфатазы).

При низком инсулин/глюкагоновом индексе, например, в постадсорбтивном периоде, в условиях преобладания сигнала глюкагона БИФ фосфорилируется и «работает» как фосфатаза. Количество фруктозо-2,6-бисфосфата снижается, глюконеогенез ускоряется, гликолиз замедляется, уровень глюкозы в крови повышается.

Отметим еще, что инсулин, активирующий протеинфосфатазу и фосфодиэстеразу (см. рис. 4.12), мог бы повысить киназную активность БИФ (рис. 6.7), но его мало. Этот эффект инсулина реализуется при возрастании вышеуказанного индекса.

Глюкагон стимулирует глюконеогенез из аминокислот, усиливая также биосинтез его ключевых ферментов фосфоенолпируваткарбоксикиназы, фруктозо-1,6-бисфосфатазы, глюкозо-6-фосфатазы. Это достигается усилением по аденилатциклазному пути фосфорилирования соответствующих факторов транскрипции.

Эффекты глюкагона на липидный обмен можно оценить как катаболические.

В адипоцитах он через аденилатциклазный каскад активирует тканевую липазу и стимулирует липолиз.

Активируя ацилкарнитинтрансферазу, глюкагон стимулирует β-окисление жирных кислот.

Образующиеся в избытке ацетилы-КоА усиленно используются для биосинтеза кетоновых тел (ацетоацетат, β-гидроксибутират). Это является важным аспектом нарушений метаболизма при сахарном диабете, поскольку при этом падает инсулин/глюкагоновый индекс.

Снижая активность ацетил-КоА-карбоксилазы, глюкагон подавляет биосинтез жирных кислот, а вслед за этим и триацилглицеролов. Этому же способствуют снижение количества глицерол-3-фосфатов и АТФ из-за замедления гликолиза и цитратного цикла.

Соматостатин как гормон поджелудочной железы синтезируется в виде огромного прогормона (Mr11,5 кДа) вD(δ)-клетках островков Лангерганса. Этот предшественник в результате многостадийной посттрансляционной модификации превращается в зрелый гормон, который состоит из 14 аминоацилов (Mr≈ 1,6 кДа).

Действуя паракринно на А(α) – В(β)-клетки островков, соматостатин подавляет выработку инсулина, глюкагона. Ему присущ еще ряд эффектов, проявляющихся на работе желудочно-кишечного тракта: тормозит секрецю гастрина и, как следствие, соляной кислоты в желудке, снижает выработку ферментов в поджелудочной железе, замедляет всасывание моносахаридов в тонком кишечнике.

Панкреатический полипептидсостоит из 36 аминокислотных остатков (Mr4,2 кДа). Показано, что он начинает активно секретироватьсяF(ƒ)-клетками поджелудочной железы при значительных физических нагрузках. Его выработку усиливает голодание или, напротив, прием богатой белками пищи. Гипоглюкоземия стимулирует, а введение глюкозы подавляет его секрецию.

Полный спектр эффектов и механизм действия этого гормона до конца не ясны. Показано лишь, что он стимулирует желудочно-кишечную и панкреатическу секркцию ферментов и влияет на содержание гликогена в печени. Кроме того, этот полипептид тормозит перистальтику кишечника и расслабляет желчный пузырь.

Надпочечники состоят из двух разных в морфологическом и функциональном отношении слоев: мозгового и коркового.

Мозговое вещество является и эндокринным органом, высоко специализированным отделом симпатической нервной системы. Его рассматривают подобно задней доле гипофиза производным нервной ткани. Оно состоит из хромаффинных клеток, также называемых феохромоцитами из-за гистологическиз характеристик, выявляемых при окрашивании. Эти клетки вырабатывают несколько типов катехоламинов, каждый из которых представляет из себя модифицированную молекулу тирозина (рис. 2.2). Собственно гормоном считается адреналин. Накапливаясь в гранулах хромаффинных клеток, адреналин покидает их, преодолевая плазматическую мембрану экзоцитозом. Это происходит при физическом или нервном стрессе благодаря существованию нервно-рефлекторных связей надпочечников. Усиление синтеза и секреции адреналина наблюдается в ответ на болевые и эмоциональные раздражители (страх, сильное волнение), кровотечение, гипоксию, мышечную нагрузку, охлаждение и т. д.

По чревному нерву приходят возбуждающие импульсы. В синапсы выбрасывается ацетилхолин. Он связывается с N-холинорецепторами и возникают потенциалы действия. На короткое время в цитоплазме хромаффинных клеток возрастает концентрация Са 2+ , что служит сигналом как для секреции катехоламинов, так и их дополнительного синтеза. Выработка адреналина не зависит от концентрации глюкозы в крови.

Адреналин явлеятся гормоном «тревоги». Его сигналы инициируют метаболические и гемодинамические сдвиги, позволяющие экстренно обеспечить головной мозг, сердце, скелетные мышцы и другие органы достаточным количеством энергетического материала для срочного образования АТФ.

Выработка адреналина стимулируется глюкокортикоидами. Высокие их концентрации, доставляемые из коркового вещества по портальной системе сосудов, активируют фермент дигидроксифенилэтаноламин-N-метилтрансферазу, катализирующую непосредственно образование адреналина из норадреналина (рис. 2.2).

В крови он циркулирует в комплексе с альбуминами. Его период полужизни в ней (Т 1 /₂) составляет 1 – 3 минуты. Катаболизм катехоламинов рассмотрен в разделе 2 (рис. 2).

Клетками-мишенями для адреналина являются клетки скелетных мышц, печени, жировой ткани, сердечно-сосудистой системы. Механизм действия мембранно-цитозольный.

Адренэргические рецепторы являются интегральными белками, семь раз пронизывающими плазматические мембраны и сопряженные с G-белками – рецепторы третьего типа (рис. 4.3). Идентифицированы как минимум девять их подтипов – α₁_A-, α₁_B-, α₁_C-, α₂_A-, α₂_B-, α₂_C-, β₁-, β₂-, β₃-адренорецепторы. Точная функция конкретно каждого из них до конца не определена. Все α₁-рецепторы «работают» по фосфоинозитидному механизму (табл. 4.3, рис. 4.10). Все α₂-рецепторы передают сигналы, ингибирующие аденилатциклазу, а все β-рецепторы ее активируют (табл. 4.1, рис. 4.7). Установлено также, что через α_2А— и α_2В-рецепторы передаются сигналы, ингибирующие Са 2+ -каналы, а через β₁-рецепторы их активирующие. Показано участие в стимулирующем влиянии на каналы К + -каналы α_2А-рецепторов.

Катехоламины имеют широкий спектр эффектов в различных тканях и органах. Они воздействуют на гликогенолиз, глюконеогенез, липолиз, существенно влияют на сердечно-сосудистую систему и др. Некоторые из эффектов адреналина, опосредованные различными типами рецепторов (без учета их подтипов), представлены в таблице 6.4.

источник