Инсулин его синтез и секреция

– полипептид, состоящий из 51 аминокислотного остатка, объединенных в две субъединицы( А-цепь – 21а/к, В-цепь – 30 а/к).

Синтезируется и секретируется b- клетками островков Лангерганса поджелудочной железы, а также некоторыми клетками диффузной эндокринной системы.

Кроме инсулина островками Лангерганса секретируется глюкагон – альфа-клетками. Глюкагон в норме стимулирует секрецию инсулина, а соматостатин подавляет секрецию инсулина и глюкагона.

Синтез инсулина начинается с образования препроинсулина, который расщепляется протеазой до проинсулина. В секреторных гранулах аппарата Гольджи от проинсулина отщепляется С-пептид и образуется инсулин. С-пептид и инсулин высвобождается в кровь в результате экзоцитоза. В норме уровень С-пептида – 0,5-3,0 нг/мл.

Основным стимулятором секреции инсулина является глюкоза. Высвобождение инсулина в ответ на повышение уровня глюкозы в крови происходит двухфазно:

Первая, или острая, фаза длится несколько минут, и она связана с высвобождением накопившегося в бетта-клетке инсулина в период между приемами пищи.
Вторая фаза, продолжается до тех пор, пока уровень гликемии не достигнет нормального тощакового.

По портальной системе инсулин достигает печени – своего главного органа-мишени. Печеночные рецепторы связывают половину секретированного гормона (80%), а другая половина попадает в системный кровоток, достигает мышц и жировой ткани, где метаболизируется.

Базальная, осуществляется постоянно, даже при голодании и гипогликемии.
Стимулированная – это ответ бетта-клеток на гипергликемию. 1ХЕ- 12 г.

Секреция инсулина подвержена не только пищевым, но и суточным колебаниям, то есть в утренние часы потребность в инсулине повышается, а дальше постепенно падает.

Утро- 1ХЕ – 2 Ед, Обед- 1ХЕ – 1,5 Ед, Ужин – 1ХЕ – 1,0 Ед. Причиной изменения чувствительности к инсулину является высокий уровень ряда контринсулярных гормонов, в первую очередь кортизола, в утренние часы.

Действие на углеводный обмен

— обеспечивает поступление глюкозы в клетки инсулинозависимых тканей (печень, жировая ткань и мышцы). Инсулиннезависимые ткани – ЦНС и ПНС, эндотелий сосудов, хрусталик, клетки крови, они получают глюкозы вне зависимости от инсулина.

— стимулирует синтез и тормозит распад гликогена в мышцах и печени.

— тормозит глюконеогенез (ГНГ — метаболический путь, приводящий к образованию глюкозы из не углеводных соединений, он служит важным источником глюкозы в условиях недостаточного количества гликогена (длительное голодание; тяжелая физическая нагрузка.) ГНГ является обязательной частью цикла Кори(после интенсивной физ. нагрузки лактат в скелетных мышцах возвращается в печень и превращается опять в глюкозу, которая снова поступает в мышцы или превращается в гликоген), кроме того ГНГ м/б использован для превращения пирувата, образованного при дезаминировании а/к аланина и серина. ГНГ протекает в печени, менее интенсивно в корковом веществе почек и слизистой кишечника. ГНГ и гликолиз регулируется реципрокно: если клетка снабжена энергией в достаточной степени, то гликолиз приостанавливается, и запускается ГНГ, а при активизации гликолиза происходит приостановление ГНГ.)

— стимулирует гликолиз в печени (процесс окисления глюкозы, при котором из 1 молекулы глюкозы образуются 2 молекулы ПВК. Это универсальный путь катаболизма глюкозы наряду с ПФП и путем Энтнера-Дудорова. Кислород не требуется для протекания гликолиза. В аэробных условиях ПВК далее декарбоксилируется, соединяется с коферментом А и вовлекается в цикл Кребса, а в анаэробных условиях или при гипоксии претерпевает дальнейшее превращения в ходе брожения.)

Действие на липидный обмен

— стимулирует синтез и тормозит распад липидов.

— стимулирует отложение липидов в ЖТ.

— стимулирует синтез ЖК из глюкозы.

— стимулирует окисление кетоновых тел (продукты обмена веществ, образуются в печени из ацетила -КоА) в печени.

— стимулирует расщепление липопротеидов крови (через стимуляцию синтеза липазы).

Действие на белковый обмен

— стимулирует синтез и тормозит распад белков.

— повышает проницаемость клеточных мембран для а/к.

— стимулирует синтез а/к в печени.

Влияние на другие гормоны

— стимулирует секрецию и усиливает эффекты соматотропина.

— стимулирует секрецию пролактина.

— стимулирует секрецию кортикотропина.

— тормозит секрецию глюкагона.

— тормозит секрецию нейропептида Y.

— усиливает действие на ЖКТ гастрина, секретина и холецистокинина.

— Уровень инсулина регулируется уровнем глюкозы в крови по принципу обратной положительной связи: усиливается при повышении уровня глюкозы и уменьшается при его снижении.

— так же стимулируется: глюкагоном, антидиуретическим гормоном, гастрином, холецистокинином, вазоактивным интестинальным пептидом, секретином, соматотропином, кортикотропином и простогландином Е. Симпатическая НС.

— секреция инсулина возрастает при высокой концентрации в крови а/к, кетоновых тел, ЖК, калия в крови, беременности.

— тормозится: соматостатином и КА. Парасимпатичсекая НС.

источник

Инсулин представляет собой белок, состоящий из двух пептидных цепей А (21 аминокислота) и В (30 аминокислот), связанных между собой дисульфидными мостиками. Всего в зрелом инсулине человека присутствует 51 аминокислота и его молекулярная масса равна 5,7 кДа.

Инсулин синтезируется в β-клетках поджелудочной железы в виде препроинсулина, на N-конце которого находится концевая сигнальная последовательность из 23 аминокислот, служащая проводником всей молекулы в полость эндоплазматической сети. Здесь концевая последовательность сразу отщепляется и проинсулин транспортируется в аппарат Гольджи.

На данном этапе в молекуле проинсулина присутствуют А-цепь, В-цепь и С-пептид (англ. connecting – связующий). В аппарате Гольджи проинсулин упаковывается в секреторные гранулы вместе с ферментами, необходимыми для «созревания» гормона . По мере перемещения гранул к плазматической мембране образуются дисульфидные мостики, вырезается связующий С-пептид (31 аминокислота) и формируется готовая молекула инсулина. В готовых гранулах инсулин находится в кристаллическом состоянии в виде гексамера, образуемого с участием двух ионов Zn 2+ .

Секреция инсулина происходит постоянно, и около 50% инсулина, высвобождаемого из β-клеток, никак не связано с приемом пищи или иными влияниями. В течение суток поджелудочная железа выделяет примерно 1/5 от запасов имеющегося в ней инсулина.

Главным стимулятором секреции инсулина является повышение концентрации глюкозы в крови выше 5,5 ммоль/л, максимума секреция достигает при 17-28 ммоль/л. Особенностью этой стимуляции является двухфазное усиление секреции инсулина:

первая фаза длится 5-10 минут и концентрация гормона может 10-кратно возрастать, после чего его количество понижается,
вторая фаза начинается примерно через 15 минут от начала гипергликемии и продолжается на протяжении всего ее периода, приводя к увеличению уровня гормона в 15-25 раз.

Чем дольше в крови сохраняется высокая концентрация глюкозы, тем большее число β-клеток подключается к секреции инсулина.

Индукция синтеза инсулина происходит от момента проникновения глюкозы в клетку до трансляции инсулиновой мРНК. Она регулируется повышением транскрипции гена инсулина, повышением стабильности инсулиновой мРНК и увеличением трансляции инсулиновой мРНК.

Активация секреции инсулина

1. После проникновения глюкозы в β-клетки (через ГлюТ-1 и ГлюТ-2) она фосфорилируется гексокиназой IV (глюкокиназа, обладает низким сродством к глюкозе),
2. Далее глюкоза аэробно окисляется, при этом скорость окисления глюкозы линейно зависит от ее количества,
3. В результате нарабатывается АТФ, количество которого также прямо зависит от концентрации глюкозы в крови,
4. Накопление АТФ стимулирует закрытие ионных K + -каналов, что приводит к деполяризации мембраны,
5. Деполяризация мембраны приводит к открытию потенциал-зависимых Ca 2+ -каналов и притоку ионов Ca 2+ в клетку,
6. Поступающие ионы Ca 2+ активируют фосфолипазу C и запускают кальций-фосфолипидный механизм проведения сигнала с образованием ДАГ и инозитол-трифосфата (ИФ₃),
7. Появление ИФ₃ в цитозоле открывает Ca 2+ -каналы в эндоплазматической сети, что ускоряет накопление ионов Ca 2+ в цитозоле,
8. Резкое увеличение концентрации в клетке ионов Ca 2+ приводит к перемещению секреторных гранул к плазматической мембране, их слиянию с ней и экзоцитозу кристаллов зрелого инсулина наружу,
9. Далее происходит распад кристаллов, отделение ионов Zn 2+ и выход молекул активного инсулина в кровоток.

Описанный ведущий механизм может корректироваться в ту или иную сторону под действием ряда других факторов, таких как аминокислоты, жирные кислоты, гормоны ЖКТ и другие гормоны, нервная регуляция .

Из аминокислот на секрецию гормона наиболее значительно влияют лизин и аргинин. Но сами по себе они почти не стимулируют секрецию, их эффект зависит от наличия гипергликемии, т.е. аминокислоты только потенциируют действие глюкозы.

Свободные жирные кислоты также являются факторами, стимулирующими секрецию инсулина, но тоже только в присутствии глюкозы. При гипогликемии они оказывают обратный эффект, подавляя экспрессию гена инсулина.

Логичной является положительная чувствительность секреции инсулина к действию гормонов желудочно-кишечного тракта – инкретинов (энтероглюкагона и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида), холецистокинина, секретина, гастрина, желудочного ингибирующего полипептида.

Клинически важным и в какой-то мере опасным является усиление секреции инсулина при длительном воздействии соматотропного гормона, АКТГ и глюкокортикоидов, эстрогенов, прогестинов. При этом возрастает риск истощения β-клеток, уменьшение синтеза инсулина и возникновение инсулинзависимого сахарного диабета. Такое может наблюдаться при использовании указанных гормонов в терапии или при патологиях, связанных с их гиперфункцией.

Нервная регуляция β-клеток поджелудочной железы включает адренергическую и холинергическую регуляцию. Любые стрессы (эмоциональные и/или физические нагрузки, гипоксия, переохлаждение, травмы, ожоги) повышают активность симпатической нервной системы и подавляют секрецию инсулина за счет активации α₂-адренорецепторов. С другой стороны, стимуляция β₂-адренорецепторов приводит к усилению секреции.

Также выделение инсулина повышается n.vagus, в свою очередь находящегося под контролем гипоталамуса, чувствительного к концентрации глюкозы крови.

Рецепторы инсулина находятся практически на всех клетках организма, кроме нервных, но в разном количестве. Нервные клетки не имеют рецепторов к инсулину, т.к. последний просто не проникает через гематоэнцефалический барьер.

После связывания инсулина с рецептором активируется ферментативный домен рецептора. Так как он обладает тирозинкиназной активностью, то фосфорилирует внутриклеточные белки — субстраты инсулинового рецептора. Дальнейшее развитие событий обусловлено двумя направлениями: MAP-киназный путь и ФИ-3-киназный механизмы действия (подробно).

При активации фосфатидилинозитол-3-киназного механизма результатом являются быстрые эффекты – активация ГлюТ-4 и поступление глюкозы в клетку, изменение активности «метаболических» ферментов – ТАГ-липазы, гликогенсинтазы, гликогенфосфорилазы, киназы гликогенфосфорилазы, ацетил-SКоА-карбоксилазы и других.

При реализации MAP-киназного механизма (англ. MAP — mitogen-activated protein) регулируются медленные эффекты – пролиферация и дифференцировка клеток, процессы апоптоза и антиапоптоза.

Биологические эффекты инсулина подразделяются по скорости развития:

Эти эффекты связаны с изменением трансмембранных транспортов :

1. Активации Na + /K + -АТФазы , что вызывает выход ионов Na + и вход в клетку ионов K + , что ведет к гиперполяризации мембран чувствительных к инсулину клеток (кроме гепатоцитов).

2. Активация Na + /H + -обменника на цитоплазматической мембране многих клеток и выход из клетки ионов H + в обмен на ионы Na + . Такое влияние имеет значение в патогенезе артериальной гипертензии при сахарном диабете 2 типа.

3. Угнетение мембранной Ca 2+ -АТФазы приводит к задержке ионов Ca 2+ в цитозоле клетки.

4. Выход на мембрану миоцитов и адипоцитов переносчиков глюкозы ГлюТ-4 и увеличение в 20-50 раз объема транспорта глюкозы в клетку.

Быстрые эффекты заключаются в изменении скоростей фосфорилирования и дефосфорилирования метаболических ферментов и регуляторных белков.

торможение эффектов адреналина и глюкагона (фосфодиэстераза),
ускорение гликогеногенеза (гликогенсинтаза),
активация гликолиза (фосфофруктокиназа, пируваткиназа),
превращение пирувата в ацетил-SКоА (ПВК-дегидрогеназа),
усиление синтеза жирных кислот (ацетил-SКоА-карбоксилаза),
формирование ЛПОНП,
повышение синтеза холестерина (ГМГ-SКоА-редуктаза),

торможение эффектов адреналина (фосфодиэстераза),
стимулирует транспорт глюкозы в клетки (активация ГлюТ-4),
стимуляция гликогеногенеза (гликогенсинтаза),
активация гликолиза (фосфофруктокиназа, пируваткиназа),
превращение пирувата в ацетил-SКоА (ПВК-дегидрогеназа),
усиливает транспорт нейтральных аминокислот в мышцы,
стимулирует трансляцию (рибосомальный синтез белков).

стимулирует транспорт глюкозы в клетки (активация Глют-4),
активирует запасание жирных кислот в тканях (липопротеинлипаза),
активация гликолиза (фосфофруктокиназа, пируваткиназа),
усиление синтеза жирных кислот (активация ацетил-SКоА-карбоксилазы),
создание возможности для запасания ТАГ (инактивация гормон-чувствительной-липазы).

Медленные эффекты заключаются в изменении скорости транскрипции генов белков, отвечающих за обмен веществ, за рост и деление клеток, например:

1. Индукция синтеза ферментов в печени

глюкокиназы и пируваткиназы ( гликолиз ),
АТФ-цитрат-лиазы, ацетил-SКоА-карбоксилазы, синтазы жирных кислот, цитозольной малатдегидрогеназы ( синтез жирных кислот ),
глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы ( пентозофосфатный путь ),

2. Индукция в адипоцитах синтеза глицеральдегидфосфат-дегидрогеназы и синтазы жирных кислот.

3. Репрессия синтеза мРНК, например, для ФЕП-карбоксикиназы ( глюконеогенез ).

4. Обеспечивает процессы трансляции, повышая фосфорилирование по серину рибосомального белка S6.

Очень медленные эффекты реализуют митогенез и размножение клеток. Например, к этим эффектам относится

1. Повышение в печени синтеза соматомедина, зависимого от гормона роста.

2. Увеличение роста и пролиферации клеток в синергизме с соматомединами.

3. Переход клетки из G1-фазы в S-фазу клеточного цикла.

Удаление инсулина из циркуляции происходит после его связывания с рецептором и последующей интернализации (эндоцитоза) гормон-рецепторного комплекса, в основном в печени и мышцах. После поглощения комплекс разрушается и белковые молекулы лизируются до свободных аминокислот. В печени захватывается и разрушается до 50% инсулина при первом прохождении крови, оттекающей от поджелудочной железы. В почках инсулин фильтруется в первичную мочу и, после реабсорбции в проксимальных канальцах, разрушается.

Инсулинзависимый и инсулиннезависимый сахарный диабет. Для диагностики этих патологий в клинике активно используют нагрузочные пробы и определение концентрации инсулина и С-пептида.

источник

Синтез инсулина индуцируют глюкоза и секреция инсулина. Репрессирует секрецию жирные кислоты.

Секрецию инсулина стимулируют: 1. глюкоза (главный регулятор), аминокислоты (особенно лей и арг); 2. гормоны ЖКТ (β-адренергические агонисты, через цАМФ): ГИП, секретин, холецистокинин, гастрин, энтероглюкагон; 3. длительно высокие концентрации СТГ, кортизола, эстрогенов, прогестинов, плацентарного лактогена, ТТГ, АКТГ; 4. глюкагон; 5. повышение К + или Са 2+ в крови; 6. лекарства, производные сульфонилмочевины (глибенкламид).

Под влиянием соматостатина секреция инсулина понижается. β-клетки также находятся под влиянием автономной нервной системы. Парасимпатическая часть (холинергические окончания блуждающего нерва) стимулирует выделение инсулина. Симпатическая часть (адреналин через α₂-адренорецепторы) подавляет выделение инсулина.

Секреция инсулина осуществляется с участием нескольких систем, в которых основная роль принадлежит Са 2+ и цАМФ.

Поступление Са 2+ в цитоплазму контролируется несколькими механизмами:

1). При повышении концентрации глюкозы в крови выше 6-9 ммоль/л, она при участии ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-2 поступает в β-клетки и фосфорилируется глюкокиназой. При этом концентрация глюкозо-6ф в клетке прямо пропорциональна концентрации глюкозы в крови. Глюкозо-6ф окисляется с образованием АТФ. АТФ образуется также при окислении аминокислот и жирных кислот. Чем больше в β-клетке глюкозы, аминокислот, жирных кислот тем больше из них образуется АТФ. АТФ ингибирует на мембране АТФ-зависимые калиевые каналы, калий накапливается в цитоплазме и вызывает деполяризацию клеточной мембраны, что стимулирует открытие потенциалзависимых Са 2+ -каналов и поступление Са 2+ в цитоплазму.

2). Гормоны, активирующие инозитолтрифосфатную систему (ТТГ), выпускают Са 2+ из митохондрий и ЭПР.

цАМФ образуется из АТФ с участием АЦ, которая активируется гормонами ЖКТ, ТТГ, АКТГ, глюкагоном и Са 2+ -кальмодулиновым комплексом.

цАМФ и Са 2+ стимулируют полимеризацию субъединиц в микротубулы (микроканальцы). Влияние цАМФ на микроканальцевую систему опосредуется через фосфорилирование ПК А микроканальцевых белков. Микроканальцы способны сокращаться и расслабляться, перемещая гранулы по направлению к плазматической мембране обеспечивая экзоцитоз.

Секреция инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой представляет собой двухфазную реакцию, состоящую из стадии быстрого, раннего высвобождения инсулина, называемую первой фазой секреции (начинается через 1 мин, продолжается 5-10 мин), и второй фазы (продолжительность ее до 25-30 мин).

Транспорт инсулина.Инсулин водорастворим и не имеет белка-переносчика в плазме. Т_1/2 инсулина в плазме крови составляет 3—10 мин, С-пептида — около 30 мин, проинсулина 20-23 мин.

Разрушение инсулинапроисходит под действием инсулинзависимой протеиназы и глутатион-инсулин-трансгидрогеназы в тканях мишенях: в основном в печени (за 1 проход через печень разрушается около 50% инсулина), в меньшей степени в почках и плаценте.

178.45.150.72 © studopedia.ru Не является автором материалов, которые размещены. Но предоставляет возможность бесплатного использования. Есть нарушение авторского права? Напишите нам | Обратная связь.

Отключите adBlock!
и обновите страницу (F5)
очень нужно

источник

Инсулин — полипептид, состоящий из двух полипептидных цепей. Цепь А содержит 21 аминокислотный остаток, цепь В — 30 аминокислотных остатков. Обе цепи соединены между собой двумя дисульфидными мостиками (рис. 11-23). Инсулин может существовать в нескольких формах: мономера, димера и гексамера. Гексамерная структура инсулина стабилизируется ионами цинка, который связывается остатками Гис в положении 10 В-цепи всех 6 субъединиц.

Молекула инсулина содержит также внутримолекулярный дисульфидный мостик, соединяющий шестой и одиннадцатый остатки в А-цепи. Инсулины некоторых животных имеют значительное сходство по первичной структуре с инсулином человека.

Бычий инсулин отличается от инсулина человека по трём аминокислотным остаткам, а инсулин свиньи отличается только на одну аминокислоту, которая представлена аланином вместо треонина на карбоксильном конце В-цепи.

В обеих цепях во многих положениях встречаются замены, не оказывающие влияния на биологическую активность гормона. Наиболее часто эти замены обнаруживаются в положениях 8, 9 и 10 цепи А.

В то же время в положениях дисульфидных связей, остатков гидрофобных аминокислот в С-концевых участках В-цепи и С- и N-концевых остатков А-цепи замены встречаются очень редко, что свидетельствует о важности этих участков для проявления биологической активности инсулина. Использование химических модификаций и замен аминокислот в этих участках позволили установить структуру активного центра

Рис. 11-23. Структура инсулина человека.А. Первичная структура инсулина. Б. Модель третичной структуры инсулина (мономер): 1 — А-цепь; 2 — В-цепь; 3 — участок связывания с рецептором.

инсулина, в формировании которого принимают участие остатки фенилаланина В-цепи в положениях 24 и 25 и N- и С-концевые остатки цепи А.

Биосинтез инсулина включает образование двух неактивных предшественников, препроинсулина и проинсулина, которые в результате последовательного протеолиза превращаются в активный гормон. Биосинтез препроинсулина начинается с образования сигнального пептида на полирибосомах, связанных с ЭР. Сигнальный пептид проникает в просвет ЭР и направляет поступление в просвет ЭР растущей полипептидной цепи. После окончания синтеза препроинсулина сигнальный пептид, включающий 24 аминокислотных остатка, отщепляется (рис. 11-24).

Проинсулин (86 аминокислотных остатков) поступает в аппарат Гольджи, где под действием специфических протеаз расщепляется в нескольких участках с образованием инсулина (51 аминокислотный остаток) и С-пептида, состоящего из 31 аминокислотного остатка.

Инсулин и С-пептид в эквимолярных количествах включаются в секреторные гранулы. В гранулах инсулин соединяется с цинком, образуя димеры и гексамеры. Зрелые гранулы сливаются с плазматической мембраной, и инсулин и С-пептид секретируются во внеклеточную жидкость в результате экзоцитоза. После секреции в кровь олигомеры инсулина распадаются. Т_1/2инсулина в плазме крови составляет 3-10 мин, С-пептида — около 30 мин.

Рис. 11-24. Схема биосинтеза инсулина вβ-клетках островков Лангерханса.ЭР — эндоплазматический ретикулум. 1 — образование сигнального пептида; 2 — синтез препроинсулина; 3 — отщепление сигнального пептида; 4 — транспорт проинсулина в аппарат Гольджи; 5 — превращение проинсулина в инсулин и С-пептид и включение инсулина и С-пептида в секреторные гранулы; 6 — секреция инсулина и С-пептида.

Разрушение инсулина происходит под действием фермента инсулиназы в основном в печени и в меньшей степени в почках.

Регуляция синтеза и секреции инсулина. Глюкоза — главный регулятор секреции инсулина, а β-клетки — наиболее важные глюкозо-чувствительные клетки в организме. Глюкоза регулирует экспрессию гена инсулина, а также генов других белков, участвующих в обмене основных энергоносителей. Действие глюкозы на скорость экспрессии генов может быть прямым, когда глюкоза непосредственно взаимодействует с транскрипционными факторами, или вторичным, через влияние на секрецию инсулина и глюкагона. При стимуляции глюкозой инсулин быстро освобождается из секреторных гранул, что сопровождается активацией транскрипции мРНК инсулина.

Синтез и секреция инсулина не являются строго сопряжёнными процессами. Синтез гормона стимулируется глюкозой, а секреция его является Са 2+ -зависимым процессом и при дефиците Са 2+ снижается даже в условиях высокой концентрации глюкозы, которая стимулирует синтез инсулина.

Потребление глюкозы β-клетками происходит в основном при участии ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-2, и концентрация глюкозы в клетках быстро уравнивается с концентрацией глюкозы в крови. В β-клетках глюкоза превращается в глюкозо-6-фосфат глюкокиназой, имеющей высокую К_m, вследствие чего скорость её фосфорилирования почти линейно зависит от концентрации глюкозы в крови. Фермент глюкокиназа — один из важнейших компонентов глюкозо-чувствительного аппарата β-клеток, в который, помимо глюкозы, вероятно, входят промежуточные продукты метаболизма глюкозы, цитратного цикла и, возможно, АТФ. Мутации глюкокиназы приводят к развитию одной из форм сахарного диабета.

На секрецию инсулина влияют другие гормоны. Адреналин через α₂-рецепторы тормозит секрецию инсулина даже на фоне стимуляции глюкозой, β-адренергические агонисты её стимулируют, вероятно, в результате повышения концентрации цАМФ. Этот механизм, полагают, лежит в основе действия гормонов ЖКТ, таких как секретин, холецистокинин и желудочный ингибирующий пептид (GIP), которые повышают секрецию инсулина. Высокие концентрации гормона роста, кортизола, эстрогенов также стимулируют секрецию инсулина.

2. Биологические функции инсулина

Инсулин — главный анаболический гормон. Он участвует в регуляции метаболизма, транспорта глюкозы, аминокислот, ионов, в синтезе белков. Инсулин влияет также на процессы репликации и транскрипции, участвуя таким образом в регуляции клеточной дифференцировки, пролиферации и трансформации клеток. Участие инсулина в регуляции метаболизма рассмотрено в соответствующих разделах (см. разделы 7, 8, 9). Влияние инсулина на ключевые ферменты метаболизма представлено в табл. 11-7.

Транспорт глюкозы в клетки происходит при участии специальных белков-переносчиков (см. раздел 7). Переносчик, регулируемый инсулином (ГЛЮТ-4), содержится только в мышцах и жировой ткани (инсулинзависимые ткани). В отсутствие инсулина ГЛЮТ-4 находятся в цитозольных везикулах. Под влиянием инсулина происходит транслокация везикул в плазматическую мембрану; при снижении концентрации гормона глюкотранспортёры возвращаются в цитозоль, и транспорт глюкозы прекращается.

В клетках печени инсулин индуцирует синтез глюкокиназы. В результате фосфорилирования концентрация свободной глюкозы в клетках поддерживается на низком уровне, что способствует её транспорту из крови по градиенту концентрации.

Влияние инсулина на метаболизм глюкозы. Инсулин стимулирует утилизацию глюкозы в клетках разными путями. Около 50% глюкозы используется в процессе Гликолиза, 30-40% превращается в жиры и около 10% накапливается в форме гликогена. Общий результат стимуляции этих процессов — снижение концентрации глюкозы в крови.

Влияние инсулина на метаболизм глюкозы осуществляется путём повышения активности и количества ключевых ферментов гликолиза: глюкокиназы, фосфофруктокиназы, пируват-киназы (см. раздел 7). В мышцах инсулин активирует гексокиназу П. В печени и мышцах под влиянием инсулина снижается концентрация цАМФ в результате активации фосфодиэс-теразы. Кроме того, инсулин активирует фос-фатазы, дефосфорилирующие гликогенсинтазу,

Таблица 11-7. Влияние инсулина на ключевые ферменты метаболизма

Жировая ткань

4. Пируватдегидрогеназный комплекс

5. Фосфатаза гликогенсинтазы и гликогенфосфорилазы

5. Фосфатаза гликогенсинтазы

1 . Глицеральдегидфосфат- дегидрогеназа

в результате чего происходит активация синтеза гликогена и тормозится его распад.

Эффекты инсулина, обусловленные фосфорилированием и дефосфорилированием ферментов, проявляются очень быстро, в течение нескольких секунд и минут. Параллельно с активацией ферментов гликолиза инсулин тормозит глюконеогенез, репрессируя синтез ключевого фермента глюконеогенеза — фосфоенолпируваткарбок-сикиназы (ФЕП карбоксикиназы).

Влияние инсулина на метаболизм жиров. В печени и жировой ткани инсулин стимулирует синтез жиров, обеспечивая получение для этого процесса необходимых субстратов (ацетил-КоА, α-глицерофосфат и NADPH) из глюкозы. В адипоцитах инсулин активирует ацетил КоА-карбок-силазу и ЛП-липазу и индуцирует синтез синта-зы жирных кислот, ацетил-КоА-карбоксилазы и ЛП-липазы (см. раздел 8 и табл. 11-7). Инсулин в жировой ткани тормозит мобилизацию жиров. Он активирует фосфатазу, которая дефосфорилирует и тем самым инактивирует гормончувствительную ТАГ-липазу. Таким образом, под влиянием инсулина снижается концентрация жирных кислот, циркулирующих в крови (см. раздел 8). Инсулин стимулирует потребление нейтральных аминокислот в мышцах и синтез белков в печени, мышцах и сердце.

Инсулин стимулирует пролиферацию большого количества клеток в культуре тканей, а также, вероятно, может участвовать в регуляции роста in vivo. Для изучения регуляции роста чаще всего используют культуры фиброб-ластов. В таких клетках инсулин усиливает способность фактора роста фибробластов (FGF), тромбоцитарного фактора роста (PDGF), фактора роста эпидермиса (EGF), простагландина (PGF₂α), вазопрессина и аналогов цАМФ активировать размножение клеток, остановленных в фазе G.

3. Механизм действия инсулина

Действие инсулина начинается с его связывания со специфическим гликопротеиновым рецептором на поверхности клетки-мишени (см. раздел 5). Рецепторы инсулина обнаружены почти во всех типах клеток, но больше всего их в гепатоцитах и клетках жировой ткани. Так как концентрация инсулина в крови составляет

10 -10 М, количество рецепторов, связанных с инсулином, зависит от их количества на мембране клетки. Клетки с разным содержанием рецепторов реагируют по разному на одну и ту же концентрацию гормона.

Инсулиновый рецептор (IR) постоянно синтезируется и разрушается. Т_1/2рецептора составляет

7-12 ч. При высокой концентрации инсулина в плазме крови, например, при ожирении, число инсулиновых рецепторов может уменьшаться, и клетки-мишени становятся менее чувствительными к инсулину, что может быть одной из причин сахарного диабета II типа (см. ниже подраздел V).

Снижение чувствительности клеток к гормону (десенситизация) опосредуется 2 механизмами. Первый включает утрату рецепторов путём их интернализации. Комплекс инсулин-рецептор захватывается внутрь клетки эндоцитозом. В результате интернализации часть рецепторов подвергается разрушению в лизосомах, а часть возвращается в плазматическую мембрану. Второй механизм десенситизации — ковалентная модификация рецептора в результате фосфорилирования. Так, фосфорилирование IR по остаткам серина и треонина снижает его сродство к инсулину.

Рецептор инсулина относят к типу рецепторов, обладающих тирозинкиназной активностью (см. раздел 5). Стимулированное инсулином аутофосфорилирование β-субъединицы IR по остаткам тирозина приводит к фосфорилированию других внутриклеточных белков — субстратов инсулинового рецептора (IRS). Известно несколько таких субстратов: IRS-1, IRS-2, а также некоторые белки семейства STAT.

Главную роль в формировании ответной реакции клетки на инсулиновый сигнал играет IRS-1. IRS-1 — фосфопротеин, состоящий из более чем 1200 аминокислотных остатков. Часть остатков серина, тирозина и треонина фосфо-рилирована. При стимуляции инсулином степень фосфорилирования IRS-1 увеличивается и придаёт ему способность соединяться с другими цитозольными белками. Это приводит к активации нескольких сигнальных путей, представляющих каскад реакций активации специфических протеинкиназ. В результате активации протеинкиназ происходит фосфорилирование ферментов и факторов транскрипции, что составляет основу многочисленных эффектов инсулина.

Активация инсулином сигнального пути Ras. Белок, известный как Ras-белок, относят к семейству малых ГТФ-связывающих белков. В неактивном состоянии Ras-белок прикреплён к внутренней поверхности плазматической мембраны и связан с ГДФ. Стимуляция инсулином приводит к образованию активной ГТФ-связанной формы Ras (рис. 11-25).

Превращение Ras-белка в активную форму происходит при участии семейства белков, являющихся активаторами протеинкиназ и протеинкиназами и, так же, как Ras-белок, получившие свои названия от онкогенов (см. раздел 16). Один из субстратов инсулинового рецептора She участвует в образовании комплекса с небольшим цитозольным белком Grb. Образовавшийся комплекс взаимодействует с Ras-бел-ком. В этот комплекс включаются другие белки: GAP (от англ. GTP-ase activating factor — фактор, активирующий ГТФ:азу), GEF (от англ.GTP exchange factor — фактор обмена ГТФ) и SOS (от англ,son ofsevenless, названный по мутации гена у мушки дрозофилы). Два последних белка способствуют отделению ГДФ от Ras-белка и присоединению ГТФ. Активированный Ras соединяется с протеинкиназой Raf-1. Raf-1 в неактивном состоянии находится в цитозоле в соединении с шаперонами. Активация Raf-1 происходит в результате многоэтапного процесса, включающего присоединение белка к плазматической мембране, фосфорилирование и взаимодействие с рецептором инсулина. Активированная Raf-киназа стимулирует каскад реакций фосфорилирования и активации других протеинкиназ, в частности, митогенакти-вируемых протеинкиназ (МАПК). При участии Raf-1 сначала фосфорилируется и активируется киназа МАПК, которая, в свою очередь, фос-форилирует МАПК.

МАПК фосфорилирует многие цитоплазматические белки: протеинкиназу pp90S6, белки рибосом, фосфолипазу А₂, активаторы транскрипции (ПСАТ). Путь Ras активируется не только инсулином, но и многими другими гормонами и факторами роста. Многие компоненты этого пути являются продуктами протоонкогенов, мутации которых приводят к злокачественной трансформации клеток (см. раздел 16).

Эффекты инсулина могут проявляться в течение секунд и минут (транспорт веществ, фосфорилирование и дефосфорилирование белков, активация и ингибирование ферментов, синтез РНК) или через несколько часов (синтез ДНК, белков, рост клеток).

Активация фосфоинозитол-3-киназы (ФИ-3-киназы). Этот фермент катализирует фосфорилирование

Рис. 11-25. Активация Ras-пути инсулином.1 — GRB-2/mSOS — цитозольный белок нековалентно присоединяется к фосфо-рилированному рецептору инсулина при участии одного из субстратов инсулинововго рецептора — She; 2 — образовавшийся комплекс взаимодействует с белком Ras; в этот комплекс включаются также белки, которые обеспечивают отделение от Ras ГДФ и присоединение ГТФ; 3 — активированный Ras соединяется с протеинкиназой Raf-1, вследствие чего происходит активация Raf-1-киназы; 4, 5 — активированная Raf-1-киназа стимулирует каскад реакций фосфорилирования и активации других протеинкиназ, в частности, МАПКК и МАПК. МАПК фосфорилируют многие цитоплазматические белки и факторы транскрипции. МАПК — митогенактивируемые протеинкиназы.

ФИ, ФИ-4-фосфата и ФИ-4,5-бисфосфата в положении 3, образуя полифосфоинозитиды: ФИ-3-фосфат, ФИ-3,4-бисфосфат, ФИ-3,4,5-трифосфат, которые в разных клетках стимулируют мобилизацию Са 2+ и активацию специфических протеинкиназ (см. раздел 5). Активация ФИ-3-киназы стимулирует транслокацию ГЛЮТ-4 в плазматическую мембрану и таким образом ускоряет трансмембранный перенос глюкозы в клетки жировой и мышечной ткани. В жировой ткани активация ФИ-3-киназы приводит к торможению липолиза. Снижение скорости липолиза происходит в результате активации фосфодиэстеразы и уменьшения внутриклеточной концентрации цАМФ (рис. 11-26).

Активация гликогенсинтазы инсулином. Одной из протеинкиназ, активируемых через путь Ras. является протеинкиназа pp90S6. Этот фермент фосфорилирует протеинфосфатазу, связанную с гранулами гликогена. При фосфорилировании протеинфосфатаза активируется и дефосфорилирует киназу гликогенфосфорилазы, гликогенфосфорилазу

Рис. 11-26. Активация фосфодиэстеразы адипоцитов инсулином.1 — фосфорилированныи рецептор инсулина фосфорилирует субстраты инсулинового рецептора; 2 — образование комплекса фосфоинозитол-3-киназы (ФИ-3-киназы) с активированными субстратами инсулинового рецептора; 3 — активация протеинкиназы В (ПК-В); 4 — протеинкиназа В активирует фосфодиэстеразу (ФДЭ) путём фосфорилирования; 5 — ФДЭ катализирует реакцию превращения цАМФ в АМФ.

и гликогенсинтазу. Дефосфорилированные формы киназыфосфорилазы и гликогенфосфорилазы неактивны, вследствие чего мобилизация гликогена замедляется. Гликогенсинтаза, напротив, активируется, и синтез гликогена ускоряется (рис. 11-27).

Инсулин влияет на скорость транскрипции более, чем 100 специфических мРНК в печени, жировой ткани, скелетных мышцах и сердце. Впервые влияние инсулина на транскрипцию генов было показано на примере фосфоенолпируваткарбоксикиназы — ключевого фермента глюконеогенеза, скорость синтеза которого в культуре клеток гепатомы снижалась в течение нескольких минут.

Глюкагон — одноцепочечный полипептид, состоящий из 29 аминокислотных остатков. Биосинтез глюкагона происходит в α-клетках

Рис. 11-27. Активация гликогенсинтазы инсулином.1 — активация пути RAS; 2 — протеинкиназа ррЭОЗб, активируемая инсулином через путь RAS (рис. 11-25), фосфорилирует протеинфосфатазу гранул гликогена, которая включает каскад реакций дефосфорилирования; 3 — инактивация киназыфосфорилазы и гликогенфосфорилазы; 4 — торможение мобилизации гликогена; 5 — активация гликогенсинтазы; 6 — стимуляция синтеза гликогена.

островков Лангерханса, в нейроэндокринных клетках кишечника и в некоторых отделах ЦНС. Неактивный предшественник проглюкагон в результате частичного протеолиза превращается в несколько пептидов. В клетках поджелудочной железы главный пептид — глюкагон; в клетках кишечника образуются глюкагонопо-добные пептиды (от англ. GLP — glucagon like peptide): GLP-1, GLP-2, глицентин и другие. GLP-1 ингибирует секрецию глюкагона и стимулирует синтез и секрецию инсулина. Стимулятором секреции GLP-1 служит другой гормон — желудочный ингибирующий полипептид (от англ.GIF — gastrial inhibitor peptide), который синтезируется в клетках слизистой оболочки верхних отделов тонкого кишечника. Секреция GIP стимулируется при приёме пищи; наиболее сильным стимулятором служит глюкоза. На

секрецию глюкагона влияют и многие другие соединения, включая аминокислоты, жирные кислоты, кетоновые тела и нейромедиаторы. При приёме пищи, богатой углеводами, секреция глюкагона снижается. Белковая пища стимулирует секрецию инсулина и глюкагона; однако некоторые аминокислоты в большей степени влияют на секрецию одного из них. Например, аланин стимулирует секрецию глюкагона, но не инсулина.

В плазме крови глюкагон не связан с каким-либо транспортным белком. Т_1/2гормона составляет

5 мин. В печени глюкагон быстро разрушается под действием специфических протеаз.

Эффекты глюкагона в основном противоположны эффектам инсулина. Основные клетки-мишени глюкагона — печень и жировая ткань. Связываясь с рецепторами на плазматической мембране клеток-мишеней, глюкагон повышает содержание цАМФ (см. раздел 5). В гепатоцитах это приводит к активации фосфорилазы гликогена и к снижению активности гликогенсинтазы. В результате ускоряется мобилизация гликогена. Фосфорилирование пируваткиназы и БИФ вызывает торможение гликолиза и ускорение глюконеогенеза. Кроме того, глюкагон стимулирует глюконеогенез, индуцируя синтез ферментов: глюкозо-6-фосфатазы, фосфоенол-пируваткарбоксикиназы, фруктозо-1,6-бисфосфатазы (см. раздел 7). В клетках жировой ткани глюкагон через аденилатциклазный каскад активирует гормончувствительную ТАГ-липазу и стимулирует липолиз (см. раздел 8). Таким образом, в противоположность инсулину глюкагон стимулирует мобилизацию основных энергоносителей — углеводов и жиров.

источник

II. Синтез и секреция инсулина

Молекула инсулина построена из двух пептидных цепей: цепь А содержит 21 аминокислотный остаток, цепь Б — 30 остатков. Цепи соединены между собой двумя дисульфидными мостиками. Инсулины многих животных очень сходны по первичной структуре. С инсулином человека наиболее сходен инсулин свиньи, различие имеется лишь в одной позиции: в цепи В, 30-я позиция (С-концевой остаток) — у человека Тре, у свиньи Ала:

Образование инсулина из проинсулина. Стрелки указывают на гидролизуемые пептидные связи.

Инсулин образуется из препроинсулина в результате посттрансляционной модификации. Ген препроинсулина в геноме человека представлен единственной копией. В настоящее время интенсивно изучаются строение промоторной области и механизмы регуляции гена инсулина.

Синтез препроинсулина происходит на полирибосомах, связанных с эндоплазматическим ретикулумом. Препроинсулин проникает в люмен ретикулума, где от него отщепляется лидирующая последовательность — N-концевой фрагмент, содержащий 24 аминокислотных остатка. Образовавшийся проинсулин (86 остатков) перемещается в люмене к аппарату Гольджи, где упаковывается в секреторные гранулы. В аппарате Гольджи и секреторных гранулах происходит превращение проинсулина в инсулин. В этом участвуют две эндопептидазы: прогормон конвертазы 2 и 3 (ПГ2 и ПГ3; последнюю называют также ПГ1). Эти ферменты расщепляют связи Арг32-Глу33 и Арг65-Гли66. Затем С-концевые остатки Арг и Лиз отщепляются карбоксипептидазой Е (КП-Е; известна также как КП-Н) [Е и Н — лат.]. Этот фермент есть во многих других органах, где участвует в процессинге ряда гормонов и нейромедиаторов.

Т.о. в секреторных гранулах содержатся (и секретируются из них) инсулин и С-пептид в эквимолярных количествах. Долгое время С-пептид рассматривали как физиологически неактивное вещество. Однако недавно было обнаружено, что он в физиологических концентрациях стимулирует потребление глюкозы клетками мышц здорового человека и больных ИЗД примерно в такой же мере, как инсулин.

Глюкоза участвует в регуляции экспрессии гена инсулина, а также генов других белков, связанных с обменом основных энергоносителей. Транскрипция ряда генов, связанных с метаболизмом, активируется в поджелудочной железе, печени и жировых клетках при потреблении пищи, содержащей углеводы. Действие глюкозы может быть прямым, когда сама глюкоза или ее метаболиты непосредственно взаимодействуют с аппаратом регуляции гена, или вторичным, связанным с влиянием глюкозы на секрецию гормонов, главным образом инсулина и глюкагона. Однако выяснить, что является регулятором — инсулин или глюкоза, можно только при использовании клеточных культур, позволяющих строго контролировать содержание этих веществ в среде (табл. 1).

Таблица 1. Гены, индуцируемые глюкозой и инсулином

При стимуляции глюкозой инсулин быстро освобождается из секреторных гранул, а количество инсулиновой мРНК в клетке возрастает в результате активации транскрипции и стабилизации мРНК. Активация транскрипции требует образования метаболитов глюкозы на стадиях гликолиза. Синтез и секреция инсулина не являются прочно сопряженными процессами. Например, при отсутствии Ca₂ + в среде глюкоза не стимулирует секрецию инсулина, в то время как синтез активируется. Глюкоза стимулирует синтез инсулиновой мРНК при продолжительной инкубации (2 — 72 часа). При инкубации в течение 1 часа сколько-нибудь существенного увеличения мРНК не происходит, и в то же время включение меченых аминокислот в проинсулин возрастает в 10 — 20 раз. При этом актиномицин D (ингибитор транскрипции) не подавляет синтез проинсулина. Из этого следует, что первоначальная стимуляция синтеза (в течение примерно 20 минут после добавления глюкозы) происходит с использованием предсуществующей мРНК и регулируется на уровне трансляции.

Секреция инсулина и С-пептида происходит путем экзоцитоза. Инсулин в растворе легко образует олигомерные агрегаты, преимущественно димеры и гексамеры; ионы цинка способствуют такой агрегации. В такой форме инсулин находится в секреторных гранулах. После секреции содержимого гранул в кровь олигомеры распадаются.

Глюкоза, аминокислоты (особенно аргинин и лизин), кетоновые тела и жирные кислоты в физиологических концентрациях стимулируют секрецию инсулина, причем стимуляция аминокислотами, кетоновыми телами и жирными кислотами проявляется при определенной (субстимулирующей) концентрации глюкозы. Лактат, пируват, глицерин не влияют. Глюкоза является главным регулятором секреции инсулина.

На рисунке показаны изменения концентрации инсулина в крови человека после приема пищи. Одновременно со стимуляцией -клеток к секреции инсулина происходит ингибирование секреции глюкагона из -клеток островков Лангерганса:

Изменение концентраций в крови глюкозы, инсулина и глюкагона после приема пищи.1 Ед инсулина содержит 0,4081 мг белка инсулина.

Время полураспада инсулина в крови — 3-10 мин, С-пептида — около 30 мин. Кровь при однократном прохождении через печень теряет до 60 % инсулина. В почках задерживается до 40% инсулина, содержащегося в протекающей через почки крови, причем в клубочках инсулин фильтруется, а затем, наряду с другими белками первичной мочи (альбумин, гемоглобин и др.), реабсорбируется и разрушается в клетках проксимальных канальцев.

Регуляция секреции инсулина зависит от глюкозосенсорной системы -клеток, обеспечивающей пропорциональность между концентрацией глюкозы в крови и секрецией инсулина. Потребление глюкозы -клетками происходит при участии ГЛЮТ1 (основной переносчик глюкозы в -клетках человека) и, возможно, ГЛЮТ2. Эта ступень не является лимитирующей: концентрация глюкозы в клетке быстро уравнивается с концентрацией в крови. В -клетках глюкоза превращается в глюкозо-6-фосфат глюкокиназой (гексокиназой IV, как и в глюкозосинтезирующих органах — печени, почках), имеющей высокую Км для глюкозы — 12 мМ (Км гексокиназ I, II и III — от 0,2 до 1,2 мМ). Вследствие этого скорость фосфорилирования глюкозы практически линейно зависит от ее концентрации в крови. Кроме того глюкокиназа в -клетках — лимитирующее звено гликолиза. Поэтому глюкокиназа, вероятно, основной (но не единственный) элемент глюкозосенсорной системы -клеток. Мутации глюкокиназы приводят к развитию одной из форм сахарного диабета — диабет I типа у взрослых (MODY).

Специфический ингибитор глюкокиназы манногептулоза подавляет стимуляцию глюкозой синтеза и секреции инсулина. Это указывает на то, что непосредственные сигналы, регулирующие синтез и секрецию инсулина, образуются в результате метаболизма глюкозы. Природа этих молекул неизвестна. Согласно имеющимся представлениям, роль такой молекулы может выполнять АТФ (точнее — отношение [АТФ]/[АДФ]). Гипотеза обосновывается тем, что секреция инсулина стимулируется только метаболизируемыми веществами — источниками энергии. Например, глюкоза и глицеральдегид стимулируют секрецию пропорционально скорости их метаболизма. Глицерин не метаболизируется в b-клетках (низкая активность глицеролкиназы) и не стимулирует секрецию инсулина. Однако после обработки рекомбинантным аденовирусом, содержащим бактериальный ген глицеролкиназы, клетки приобретают способность отвечать на глицерин секрецией инсулина в такой же мере, как и на глюкозу.

Ряд данных указывает на участие в регуляции секреции инсулина не только гликолиза, но и митохондриальных процессов. В частности, существенное значение могут иметь анаплеротические (восполняющие, компенсирующие) реакции: пируват  оксалоацетат, глутамат  -кетоглутарат. Эти реакции увеличивают количество компонентов цитратного цикла, а следовательно и его мощность. Стимулированная глюкозой секреция инсулина усиливается некоторыми аминокислотами, жирными кислотами, кетоновыми телами: т. о. в стимуляции секреции участвует не только глюкоза, но все основные энергоносители. Иначе говоря, секреция инсулина пропорциональна калорийности потребляемой пищи. Окисление основных энергоносителей в цикле лимонной кислоты, усиленном анаплеротическими реакциями, может быстро привести к изменению отношений АТФ/АДФ и НАДН/НАД + в клетке. Изменение концентрации этих веществ в свою очередь приводит к появлению вторых вестников сигнала (возможно — Са₂ + , цАМФ, диацилглицерол, инозитол-3-фосфат), которые включают процесс экзоцитоза инсулиновых гранул.

Механизмы активации экзоцитоза остаются неясными. Ряд экспериментальных данных указывает на участие Са₂ + /кальмодулин-зависимой протеинкиназы (КаМПК), а также полифункциональной КаМПК II, которая найдена в островках крысы и активируется глюкозой.

Глюкокиназа — основной элемент глюкозосенсорного механизма -клеток — имеется также и в -клетках, а гликолиз ускоряется пропорционально внеклеточной концентрации глюкозы и в тех, и в других клетках. Между тем секреция гормона (инсулина и глюкагона соответственно) стимулируется глюкозой в -клетках и подавляется в -клетках. Возможно, это связано с тем, что в -клетках, в отличие от -клеток, очень высокая активность пируваткарбоксилазы (анаплеротический фермент), сравнимая с активностью в клетках, для которых характерен глюконеогенез (печень, почки). При этом наблюдается пропорциональность между увеличением концентрации цитрата и малата в клетках и секрецией инсулина. Можно думать, что какие-то метаболиты этих путей или связанная с ними активация пируват-малатного челночного механизма участвуют в сопряжении стимула с секрецией инсулина.

Популяция -клеток в островках неоднородна. В частности есть клетки с различной чувствительностью к глюкозе. Это еще один элемент глюкозосенсорного механизма: при высокой концентрации глюкозы увеличивается число клеток, секретирующих инсулин.

Нарушения секреции инсулина — одна из причин развития инсулиннезависимого сахарного диабета.

источник

Синтез инсулина: выработка, структура, механизм действия, влияние на организм, необходимая корректировка медицинскими и подручными способами

Инсулин (от лат. insula «остров») — полипептидный гормон поджелудочной железы, функцией которого является снабжение клеток организма энергией. Местом синтеза инсулина являются в панкреатические островки Лангерганса, их бета-клетки. Инсулин участвует в метаболизме всех клеток тканей, хотя на бытовом уровне ассоциируется лишь с диабетом.

На сегодня инсулин достаточно изучен в своем строении. Выявлена связь гормона с метаболизмом белков, у диабетиков вырабатывающихся в недостаточном количестве, что ведет к раннему изнашиванию клеток. Роль инсулина в синтезе белков заключается в том, чтобы усиливать захват клетками аминокислот из крови и затем создавать из них белки.

Помимо этого, именно инсулин тормозит разложение белков в клетках. Инсулин воздействует и на липиды таким образом, что при его дефиците развивается ацидоз и атеросклероз. Почему связывают инсулин с энергией клеток? Потому что при обильной трапезе синтез инсулина заметно повышается, в клетки транспортируется сахар, и они запасают энергию. При этом уровень глюкозы в крови снижается – это основное свойство инсулина. При избытке глюкозы инсулин преобразует ее в гликоген, который копится в печени и мышцах. Он нужен при истощении других источников энергии. Существует прямая связь инсулина и синтеза гликогена. А уж когда и гликогена много, сахар преобразуется в жир (из 1 молекулы сахара получается 4 молекулы жира) – он откладывается на боках.

В 1869 г. в Берлине совсем еще юный, 22-летний студент-медик Пауль Лангерганс при изучении поджелудочной железы под микроскопом заметил разбросанные по железе группы клеток, позже названные островками Лангерганса.

Их роль была сначала неясна. Позже Э. Лагус заявил, что эти клетки участвуют в пищеварении. В 1889 году немецкий физиолог Оскар Минковски с ним не согласился и в доказательство удалил поджелудочную у подопытной собаки.

Помощник-лаборант Минковски заметил, что моча оперированной собаки привлекает много мух. При ее исследовании был найден сахар. Это был первый опыт, позволивший связать поджелудочную железу с диабетом.

В 1900 г. русский ученый Леонид Васильевич Соболев (1876—1919) из лаборатории И. П. Павлова экспериментально доказал, что островки Лангерганса участвуют в обмене углеводов.

Инсулин человека — это белок с молекулярной массой 5808, состоящий из 51 аминокислоты, соединенных в 2 пептидные цепи: А – содержит 21, цепь В – 30 аминокислот.

Их связь поддерживается 2 дисульфидными связями. При разрушении этих мостиков гормон инактивируется. Структурируется он, как и всякий обычный белок, в В-клетках.

Некоторые животные имеют инсулин, сходный по строению с человеческим. Это позволило создать синтетический инсулин для лечения СД. Наиболее часто применяют свиной инсулин, который отличается от человеческого только одной аминокислотой.

Бычий – отличается 3 аминокислотами. Определение точной последовательности всех аминокислот в составе инсулина было сделано английским микробиологом Фредериком Сенгером. За эту расшифровку в 1958 году он получил Нобелевскую премию по химии.

Выделение инсулина для практического применения было сделано в 1923 г. учеными Торонтского университета Ф. Бантингом и Бестом, которые также получили Нобелевскую премию. Известно, что Бантинг полностью соглашался с теорией Соболева.

Поджелудочная железа уникальна по своему строению. Имеется в виду то, что она одновременно и эндокринная железа, и экзокринная. Экзофункция ее заключена в участии в пищеварении. Она производит ценные пищеварительные ферменты — протеазы, амилазы и липазы, которые по протокам выделяются в ее полость. Экзокринная часть занимает 95% всей площади железы.

И только 5% приходится на островки Лангерганса. Это указывает на мощность железы и ее огромную работу в организме. Островки локализованы по всему периметру. 5% — это миллионы островков, хотя их суммарная масса всего 2 г.

Каждый островок содержит клетки А, В, D, РР. Они все производят свои соединения, участвующие в обмене БЖУ из поступающей пищи. Синтез инсулина происходит в В-клетках.

Детальный процесс продукции инсулина точно не установлен и сегодня. По этой причине СД относится к неизлечимым патологиям. При установлении механизма образования инсулина можно будет управлять и диабетом, изначально влияя на процесс синтеза инсулина.

Сложность в многоэтапности процесса. При нем происходит несколько преобразований веществ, в результате которых неактивный инсулин становится активным. Схема при упрощении: предшественник – препроинсулин – проинсулин – инсулин активный.

Синтез инсулина в клетке в упрощенной схеме выглядит так:

Бета-клетки образуют инсулиновое вещество, которое направляется в аппарат Гольджи клетки. Здесь оно дополнительно подвергается обработке.
Комплекс Гольджи — такая структура клеточной мембраны, которая накапливает, синтезирует, а затем и выводит нужные соединения через мембрану.
Трансформация всех этапов и приводит к появлению дееспособного гормона.
Теперь инсулин упаковывается в специальные секреторные гранулки. Хранится до востребования и дозревает. В гранулах хранятся еще С-пептид, ионы цинка, амилин и остатки проинсулина. Синтез и секреция инсулина начинаются во время приема пищи: поступают пищеварительные ферменты, полностью готовая гранула сливается с клеточной мембраной, и ее содержимое полностью выдавливается из клетки в кровь.
Когда развивается гипергликемия, инсулин уже на подходе – освобождается и начинает действовать. Он просачивается в капилляры поджелудочной железы, которых здесь масса, они пронизывают железу насквозь.

Регуляция синтеза инсулина происходит за счет глюкозосенсорной системы бета-клеток. Она полностью регулирует равновесие между поступлением сахара и выработкой инсулина.

Резюме: синтез инсулина в организме активируется при гипергликемии. Но инсулин во время еды только повышается, но вырабатывается он круглосуточно.

Не только глюкозой осуществляется регуляция синтеза и секреции инсулина. Во время еды имеют место и дополнительные стимулы: содержащиеся в пище белки (аминокислоты лейцин и аргинин), эстрогены и холецистокинин, ионы К, Са, жирные кислоты от жиров. Уменьшение секреции инсулина отмечается при повышении в крови антагониста инсулина – глюкагона. Он производится в тех же панкреатических островках, но в альфа-клетках. Роль глюкагона в расщеплении и расходе гликогена. Последний при этом преобразуется в глюкозу. Со временем (с возрастом) сила и активность панкреатических островков падает, что становится заметно после 40 лет.

Недостаток синтеза инсулина вызывает необратимые изменения многих органов и систем. Норма инсулина в крови у взрослого составляет 3-25 мкЕ/мл, после 58-60 лет — 7-36 мкЕ/мл. Также инсулин всегда повышен у беременных.

Кроме регулирования гипергликемии, инсулин имеет анаболическую и антикатаболическую функцию. Иначе говоря, оба эти процесса – участники метаболизма. Один из них активизирует, другой тормозит процесс метаболизма. Их согласованность позволяет сохранять постоянство гомеостаза организма.

Инсулин формирует некоторые механизмы ферментации в клетках, поддерживая метаболизм. Он при выделении повышает поступление и использование глюкозы тканями, хранение ее мышцами и печенью и жировой тканью.

Главное его предназначение – добиться нормогликемии. Для этого глюкозу нужно куда-то распределить, поэтому инсулин и повышает способность клеток глюкозу усваивать, активирует ферменты для ее гликолиза, повышает интенсивность синтеза гликогена, который идет в печень и мышцы, снижает глюконеогенез в печени, при котором запасы глюкозы в печени уменьшаются.

К анаболическим функциям можно отнести:

Увеличение способности клеток к захвату аминокислот (лейцина и валина).
Повышение поставки минералов в клетки – K, Ca, Mg, P.
Активация синтеза белков и дублирование ДНК.
Участие в процессе образования сложных эфиров (этерификация) из жирных кислот, необходимых для появления триглицеридов. Антикатаболическая функция.
Снижение распада белков блокированием процесса их разложения до аминокислот (гидролиз).
Уменьшение разложения липидов (липолиз, в результате чего обычно жирные кислоты поступают в кровь).

Этот процесс происходит в печени и почках. Больше половины его выводится печенью. Здесь имеется особый фермент – инсулиназа, которая инактивирует инсулин путем разрушения его структурных связей до аминокислот. 35% инсулина разлагается в почках. Процесс этот происходит в лизосомах эпителия почечных канальцев.

Инсулин может увеличиваться или уменьшаться в выработке. Это возникает при различных патологиях. Если такие нарушения длительны, развиваются необратимые изменения жизненно важных систем организма.

Глюкоза – вездесущее соединение в тканях организма. Практически в нее превращаются любые поступающие с пищей углеводы. Важнейшее свойство глюкозы – служить источником энергии, особенно ее нехватку сразу отмечают мышцы и мозг.

Для того чтобы не было нехватки глюкозы в клетках, и нужен инсулин. Он выполняет роль ключа для клеток. Без него глюкоза в клетки проникнуть не может, сколько бы сахара вы ни ели. На поверхности клеток есть особые белковые рецепторы для связи с инсулином.

Особой любовью гормон пользуется у миоцитов и адипоцитов (жировые клетки), их и называют инсулинозависимыми. Они составляют почти 70% от всех клеток. Процессы дыхания, кровообращения, движения обеспечиваются ими. Например, мышца без инсулина работать не будет.

Тоже многогранный процесс, складывается поэтапно. Первыми активируются сразу белки – транспортеры, роль которых состоит в захвате молекул глюкозы и переправлении их через мембрану.

Клетка насыщается сахаром. Часть глюкозы направляется в гепатоциты, где превращается в гликоген. Его молекулы уже идут в другие ткани. Что вызывает в организме недостаток инсулина.

Недостаток синтеза инсулина вызывает диабет 1 типа. Если же выработка гормона достаточна, но клетки на него не реагируют вследствие появления у них инсулинорезистентности – развивается СД 2 типа.

Они бывают комбинированными и одновидовыми. Последние содержат экстракт поджелудочной одного животного.

Комбинированные — сочетают экстракты желез нескольких видов животных. Практически не применяются на сегодня.

По происхождению или видовому признаку инсулин используют человеческий и свиной, крупного рогатого скота или китовый. Они различаются некоторыми аминокислотами. Самый предпочтительный после человеческого – свиной, отличается всего одной аминокислотой.

В России инсулин от крупного рогатого скота не применяют (отличается 3 аминокислотами).

По степени очистки инсулин бывает традиционный (содержит примеси других гормонов поджелудочной), монопиковый (МП) – отфильтрован дополнительно на геле, примесей в нем не более 1•10−3, монокомпонентный (МК) — по восходящей. Последний — самый чистый – 99% очистки (1•10−6 примесей).

Также инсулин различается по началу, пику и длительности действия – он бывает ультракороткий, короткий, средний и пролонгированный – длительный и сверхдлительный. Выбор остается за врачом.

Хирургических и физических методов восстановления на сегодня не создано. Возможно применение инсулина только в инъекциях. Поддержать истощенную поджелудочную железу могут и ПССП – они уменьшают гипергликемию. Иногда инсулинотерапию могут дополнить ЗГТ — это способы медикаментозные.

Зато подручных способов воздействия на выработку инсулина существует достаточно: диета со сниженным количеством углеводов, которая подразумевает дробность питания и прием пищи в одинаковое время, частота приема – 5-6 раз в день. Полезно использование специй, отказ от простых углеводов и переход на сложные с низким ГИ, увеличение клетчатки в рационе, зеленый чай и больше морепродуктов, правильный белок и фитотерапия. Рекомендуются аэробные упражнения и другая умеренная физическая активность, а это уход от гиподинамии, ожирения, ведь, как известно, физические упражнения помогают избежать множества проблем.

источник