Инсулиннезависимый сахарный диабет основы патогенеза и терапии

Этиология и встречаемость инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД). Сахарный диабет — разнородная болезнь, подразделяемая на диабет I типа (ИЗСД) и II типа (ИНСД) (см. табл. С-30). ИНСД (MIM № 125853) составляет от 80 до 90% всех случаев сахарного диабета и встречается в США у 6-7% взрослых. По неизвестным пока причинам существует поразительно высокая встречаемость болезни среди американских индейцев из племени пима в Аризоне, составляющая почти 50% к возрасту 35-40 лет.

Приблизительно 5-10% пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом имеют сахарный диабет взрослого типа в молодости (MODY, MIM №606391); 5-10% — редкие генетические заболевания; остальные 70-85% — «типичную форму» инсулиннезависимого сахарного диабета II типа, характеризующуюся относительным недостатком инсулина и повышенной резистентностью к нему. Молекулярная и генетическая основы типичного инсулиннезависимого сахарного диабета остаются недостаточно выясненными.

Инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД) вызван нарушением секреции инсулина и резистентностью к его действию. В норме основная секреция инсулина происходит ритмично, в ответ на нагрузку глюкозой. У больных инсулиннезависимым сахарным диабетом (ИНСД) нарушено базальное ритмическое выделение инсулина, ответ на нагрузку глюкозой неадекватный, а базальный уровень инсулина повышен, хотя относительно ниже гипергликемии.

Сначала появляется устойчивая гипергликемия и гиперинсулинемия, инициирующая развитие инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД). Устойчивая гипергликемия снижает чувствительность b-клеток островков, приводя к уменьшению выброса инсулина для данного уровня глюкозы крови. Аналогично хронически повышенный базальный уровень инсулина подавляет инсулиновые рецепторы, увеличивая их резистентность к инсулину.

Кроме того, так как чувствительность к инсулину снижена, увеличивается секреция глюкагона; в результате избытка глюкагона возрастает выброс глюкозы из печени, что усиливает гипергликемию. В конце концов, этот порочный круг и приводит к инсулиннезависимому сахарному диабету.

Типичный инсулиннезависимый сахарный диабет возникает вследствие комбинации генетической предрасположенности и факторов влияния окружающей среды. Наблюдения, поддерживающие генетическую предрасположенность, включают различия в конкордантности между монозиготными и дизиготными близнецами, семейное накопление и различия в распространенности в разных популяциях.

Хотя тип наследования расценивают как многофакторный, идентификация главных генов, затрудненная влиянием возраста, пола, этнической принадлежности, физического состояния, рациона питания, курения, ожирения и распределения жира, достигла некоторых успехов.

Полногеномный скрининг показал, что в исландской популяции с инсулиннезависимым сахарным диабетом тесно сцеплены полиморфные аллели коротких тандемных повторов в интроне фактора транскрипции TCF7L2. Гетерозиготы (38% популяции) и гомозиготы (7% популяции) имеют повышенный относительно неносителей риск по ИНСД приблизительно в 1,5 и 2,5 раза соответственно.

Повышенный риск у носителей варианта TCF7L2 также обнаружен в датской и американской когортах больных. Риск ИНСД, соотнесенный с этим аллелем, составляет 21%. TCF7L2 кодирует фактор транскрипции, участвующий в экспрессии гормона глюкагона, повышающего концентрацию глюкозы крови, действуя противоположно действию инсулина, снижающего уровень глюкозы крови. Скринирование финских и мексиканских групп выявило другой вариант предрасположенности, мутацию Рго12А1а в гене PPARG, очевидно, специфическую для этих популяций и обеспечивающую вплоть до 25% попу-ляционного риска ИНСД.

Более частый аллель пролина встречается с частотой 85% и вызывает незначительное увеличение риска (в 1,25 раза) сахарного диабета.

Ген PPARG — член семейства ядерных рецепторов гормонов и важен для регуляции функции и дифференцировки жировых клеток.

Подтверждение роли факторов окружающей среды включает конкордантность менее 100% у монозиготных близнецов, различия в распространении в генетически сходных популяциях и ассоциации с образом жизни, питанием, ожирением, беременностью и стрессом. Экспериментально подтверждено, что хотя предварительным условием для развития инсулиннезависимого сахарного диабета является генетическая предрасположенность, клиническая экспрессия инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД) сильно зависит от влияния факторов окружающей среды.

Обычно инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД) встречается у полных людей в среднем возрасте или старше, хотя число больных детей и молодых лиц становится все большим в связи с увеличением числа полных и недостаточной подвижностью среди молодежи.

Сахарный диабет 2 типа имеет постепенное начало и обычно диагностируется по повышенному уровню глюкозы при стандартном обследовании. В отличие от больных с сахарным диабетом 1 типа, у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетлм (ИНСД) обычно кетоацидоз не развивается. В основном развитие инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД) подразделяется на три клинических фазы.

Сначала концентрация глюкозы крови остается нормальной, несмотря на повышенный уровень инсулина, указывая, что ткани-мишени инсулина остаются сравнительно устойчивыми к влиянию гормона. Затем, несмотря на повышенную концентрацию инсулина, развивается гипергликемия после нагрузки. Наконец, ухудшение секреции инсулина вызывает голодную гипергликемию и клиническую картину сахарного диабета.

Кроме гипергликемии, метаболические расстройства, вызванные дисфункцией b-клеток островков и резистентностью к инсулину, вызывают атеросклероз, периферическую нейропатию, почечную патологию, катаракты и ретинопатию. У одного из шести пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом (ИНСД) разивается почечная недостаточность или тяжелая сосудистая патология, требующая ампутации нижних конечностей; один из пяти слепнет вследствие развития ретинопатии.

Развитие этих осложнений обусловливается генетическим фоном и качеством метаболического контроля. Хроническую гипергликемию можно выявлять определением уровня гликозилированного гемоглобина (НbА1c). Строгое, как можно более близкое к норме, поддержание концентрации глюкозы (не более 7%), с определением уровня HbA1c, уменьшает риск осложнений на 35-75% и может продлить средний ожидаемый срок жизни, составляющий в настоящее время в среднем 17 лет после установления диагноза, на несколько лет.

Особенности фенотипических проявлений инсулиннезависимого сахарного диабета:
• Возраст начала: от детства до взрослого возраста
• Гипергликемия
• Относительная недостаточность инсулина
• Резистентность к инсулину
• Ожирение
• Акантоз кожи чернеющий

Снижение массы тела, повышение физической активности и изменения диеты помогают большинству больных инсулиннезависимым сахарным диабетом (ИНСД) заметно улучшить чувствительность к инсулину. К сожалению, множество пациентов не в состоянии или не склонны радикально изменить свой образ жизни, чтобы добиться улучшения, и требуют лечения с перо-ральными гипогликемическими препаратами, например сульфонилуреатами и бигуанидами. Третий класс препаратов — тиазолидиндионы — уменьшают резистентность к инсулину, связываясь с PPARG.

Можно также использовать четвертую категорию лекарственных средств — ингибиторы а-глюкозидазы, действующие путем замедления внутрикишечного всасывания глюкозы. Каждый из этих классов лекарств одобрен как монотерапия для инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД). Если один из них не останавливает развитие болезни, может быть добавлен препарат из другого класса.

Пероральные гипогликемические препараты не так эффективны в достижении контроля уровня глюкозы, как снижение массы тела, повышение физической активности и изменения диеты. Чтобы добиться контроля уровня глюкозы и уменьшить риск осложнений, некоторым больным требуется инсулинотерапия; тем не менее она усиливает резистентность к инсулину, увеличивая гиперинсулинемию и ожирение.

Популяционный риск инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД) очень зависит от изучаемой популяции; в большинстве популяций этот риск составляет от 1 до 5%, хотя в США он равен 6-7%. Если пациент имеет больного сибса, риск возрастает до 10%; наличие больного сибса и другого родственника первой степени родства повышает риск до 20%; если болен монозиготный близнец, риск поднимается до 50-100%.

Кроме того, поскольку некоторые формы инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД) пересекаются с сахарным диабетом 1 типа, дети родителей с инсулиннезависимым сахарным диабетом (ИНСД) имеют эмпирический риск 1 к 10 по развитию сахарного диабета 1 типа.

Пример инсулиннезависимого сахарного диабета. М.П., здоровый мужчина 38 лет, американский индеец племени пима, консультируется в связи с риском развития инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД). Оба его родителя страдали инсулиннезависимым сахарным диабетом; отец умер в 60 лет от инфаркта миокарда, мать — в 55 лет от почечной недостаточности. Дед по отцу и одна из старших сестер также болели инсулиннезависимым сахарным диабетом, но он и его четыре младших сибса здоровы.

Данные медицинского осмотра оказались нормальными, за исключением незначительного ожирения; уровень глюкозы крови натощак в норме, однако обнаружено повышение уровня инсулина и глюкозы в крови после пероральной нагрузки глюкозой. Эти результаты соответствуют ранним проявлениям метаболического состояния, вероятно, ведущего к инсулиннезависимому сахарному диабету. Его врач посоветовал пациенту изменить образ жизни, похудеть и увеличить физическую активность. Пациент резко уменьшил употребление жира, начал ездить на работу на велосипеде и бегать три раза в неделю; его масса тела уменьшилась на 10 кг, а толерантность к глюкозе и уровень инсулина в крови пришли в норму.

источник

Сахарный диабет (diabetes mellitus) – это заболевание, которое обусловлено абсолютным или относительным дефицитом инсулина и характеризуется нарушением вследствие этого всех видов метаболизма, и, в первую очередь, обмена углеводов. Слово «диабет» – с греч. diabetes – «прохожу через чего-нибудь», «протекаю»; слово «mellitus» – от латинского слова «мед», указывая на сладкий вкус мочи при диабете. Сахарный диабет встречается у 4 % людей, (в России 1-2 %), а у аборигенов ряда стран до 20% и выше. В настоящее время в мире насчитывается около 200 млн. людей, больных СД, продолжительность жизни которых укорачивается на 7 %. По данным статистики, каждый пятый пожилой человек страдает СД, который считается третьей по частоте причиной смерти и слепоты. Половина больных умирает от ХПН, 75 % – от осложнений атеросклероза. Они в 2 раза чаще страдают болезнями сердца и в 17 раз – нефропатиями.

Первое упоминание о болезни, напоминающей СД, относится к четвертому тысячелетию до нашей эры (3200 лет). Термин «диабет» введен в литературу Аретием Каппадокийским (около 2000 лет нашей эры). В XI веке Авиценна подробно описал симптомы «сахарной болезни», а в 1679 году Томас Уиллисон назвал ее «сахарным диабетом». В 1869 г. П. Лангерганс впервые описал морфологический субстрат эндокринной функции pancreas, который представлен скоплениями α- (А-), β- (В-), δ- и PP-клеток. Комплекс всех выше перечисленных клеточных элементов, включая сосудистую и нервную системы, получил впоследствии наименование островков Лангерганса. В поджелудочной железе человека таких островков насчитывается около 1 млн. с общей массой 1-1,5 г (0,9-3,6 % массы железы) и размером 100-200 мкм. Каждый островок содержит примерно 2000 секреторных клеток. Островки локализованы главным образом в теле и хвосте железы.

В 1909 г. Миннер назвал активное вещество в экстракте pancreas инсулином. В 1926 г. Абель с соавторами выделили его в химически чистом виде. Ф. Санжер (1956 г.) раскрыл его химическую структуру и в 1963 году совместно с Котсойяннисом и Цаном синтезировал искусственным путем. В настоящее время инсулин в промышленных количествах получают методом генной инженерии. Основную массу островков Лангерганса – 68 % составляют В-, или β-клетки, которые и вырабатывают инсулин. Кроме них, в островковом аппарате имеются А-, или α-клетки (20 %), синтезирующие глюкагон, а также δ-клетки (10 %, секретируют соматостатин) и PP-клетки (2 %, выделяют панкреатический полипептид). Здесь же встречаются энтерохромаффинные клетки D, вырабатывающие вазоактивный интестинальный полипептид (ВИП) и серотонин.

Инсулин представляет собой белок, состоящий из двух полипептидных цепей, включающих 51 аминокислоту (А-цепочка состоит из 21, В-цепочка – из 30 аминокислотных остатков), с молекулярной массой, близкой к 6000 D. Его синтез в виде проинсулина протекает в рибосомах. В физиологических условиях в поджелудочной железе имеется около 25 мг, а суточная потребность в нем составляет 2,5-5 мг инсулина. В плазме крови он связывается с транспортным соединительнотканным фрагментом белка – С-пептидом, и его содержание в плазме оценивается в 400-800 нанограммах на литр (нг/л), а С-пептида – в 0,9-3,5 нг/л. Инсулин разрушается инсулиназой или другими протеолитическими ферментами лизосом в печени (40-60 %) и почках (15-20 %).

В организме инсулин оказывает влияние на основные виды обмена – углеводный, белковый, жировой и водно-электролитный.

I. В отношении углеводного обмена наблюдаются следующие эффекты инсулина:

Активирует фермент гексокиназу (глюкокиназу), запуская ключевую биохимическую реакцию аэробного и анаэробного расщепления углеводов – фосфорилирование глюкозы;

Активирует фосфофруктокиназу, обеспечивая фосфорилирование фруктозо-6-фосфата. Эта реакция, как известно, играет важную роль в процессах гликолиза и глюконеогенеза.

Активирует гликогенсинтетазу, стимулируя синтез гликогена из глюкозы в реакциях гликогенеза.

Тормозит активность фосфоэнолпируваткарбоксикиназу, угнетая ключевую реакцию глюконеогенеза, т.е. превращение пирувата в фосфоэнолпируват.

Активирует синтез уксусной кислоты из лимонной в цикле Кребса.

Облегчает транспорт глюкозы (и других веществ) через цитоплазматические мембраны, особенно в инсулин-зависимых тканях – жировой, мышечной, печеночной.

II. Роль инсулина в регуляции жирового обмена.

Активирует фосфодиэстеразу, усиливая распад цАМФ, что вызывает торможение липолиза в жировой ткани.

Стимулирует синтез из жирных кислот ацил-коэнзима-А, ускоряя утилизацию клетками кетоновых тел.

III. Роль инсулина в регуляции белкового обмена:

Усиливает поглощение аминокислот.

Стимулирует синтез белка клетками.

Подавляет окисление аминокислот.

IV. Роль инсулина в регуляции водно-электролитного обмена:

Усиливает поглощение мышцами и печенью калия.

Снижает экскрецию натрия мочой.

Способствует задержке воды в организме.

Действие инсулина на клетки-мишени инсулин-завимых тканей начинается с его соединения со специфическим гликопротеиновым рецептором. На цитоплазматических мембранах клеток этих тканей насчитывается 50000-250000 рецепторов, хотя реально функционирует лишь около 10 %. В результате взаимодействия инсулина и рецептора развиваются следующие события:

Происходят конформационные изменения рецептора;

Несколько рецепторов связываются между собой и образуют микроагрегат;

Микроагрегат поглощается клеткой (интернализация рецептора);

Формируется один или несколько внутриклеточных сигналов.

При некоторых условиях, сопровождающихся, к примеру, повышением содержания инсулина в крови, количество поверхностных рецепторов клеток-мишеней к инсулину уменьшается, и клетки становятся менее чувствительными к инсулину. Такое уменьшение количества рецепторов и снижение их чуствительности к инсулину объясняет феномен инсулинорезистентности (например, при ожирении и ИНСД, см. ниже).

Секреция инсулина стимулируется многими метаболитами и БАВ: глюкозой, маннозай, аминокислотами, особенно лейцином и аргинином, бомбезином, гастрином, панкреазимином, секретином, глюкокортикоидами, глюкагоном, СТГ, β-адреностимуляторами. Тормозят выработку инсулина гипогликемия, соматостатин, никотиновая кислота, α-адреностимуляторы. Здесь же отметим, что инсулиновая активность изменяется под влиянием содержащихся в плазме крови антагонистов инсулина, связанных с альбумином (синальбумин), β-липопротеидами и глобулинами (γ-глобулин).

Второй гормон поджелудочной железы – глюкагон представляет собой одноцепочечный полипептид, состоящий из 29 аминокислотных остатков с молекулярной массой около 3500 D. В чистом виде глюкагон был выделен в 1951 году Геде. Его содержание в крови здоровых людей натощак близко к 75-150 нг/л (активны лишь 40 % гормона). На протяжении суток он непрерывно синтезируется α-клетками островков Лангерганса. Секреция глюкагона тормозится глюкозой и соматостатином. Как указывалось, глюкагон стимулирует липолиз, кетогенез, гликогенолиз, глюконеогенез, что ведет к повышению содержания глюкозы в крови. Существенное значение в регуляции гликемии имеет его стимулирующее действие на секрецию инсулина – косвенная стимуляция через гипергликемию и быстрая прямая гетероклеточная стимуляция в пределах островка. Гормон разрушается в почках.

Механизм действия глюкагона сводится к активации через специфические рецепторы цитоплазматических мембран аденилатциклазы главным образом печени и последующего повышения содержания цАМФ в клетках. Это и приводит к гликогенолизу, глюконеогенезу и, соответственно, к гипергликемии, липолизу, кетогенезу и некоторым другим эффектам.

Основными проявлениями сахарного диабета являются следующие:

гипергликемия (уровень глюкозы в крови выше 6,66 ммоль/л),

глюкозурия (содержание глюкозы в моче может достигать 555-666 ммоль/л, за сутки в первичную мочу здоровых людей фильтруется до 150 г глюкозы, больных сахарным диабетом – около 300-600 г, а возможная потеря глюкозы мочой достигает 300 г/сутки),

полиурия (суточный диурез выше 2 л, но может достигать и 12 л),

полидипсия – (прием жидкости более 2 л в сутки), жажда,

гиперлактацидемия (содержание лактата в крови более 0,8 ммоль/л, чаще 1,1-1,4 ммоль/л),

гиперкетонемия – повышенное содержание в крови кетоновых тел (чаще выше 520 мкмоль/л), кетонурия,

липемия (повышенное содержание в крови липидов, чаще выше 8 г/л),

быстрое похудание, свойственное больным с ИЗСД.

понижение толерантности организма к глюкозе, определяемой с помощью нагрузочной пробы глюкозой [75 г глюкозы и стакан воды, далее наличие двукратного превышения содержания глюкозы (до 11,1 ммоль/л) на протяжении 60-ой, 90-ой и 120-ой минутах определения].

Проявлениями нарушения жирового обмена являются:

гиперлипемия (содержание липидов в плазме выше 8 г/л, норма 4-8);

гиперкетонемия (содержание кетоновых тел в плазме выше 30 мг/л или 520 мкмоль/л);

гиперхолестеринемия (более 6 ммоль/л, норма 4,2-5,2);

гиперфосфолипидемия (более 3,5 ммоль/л, норма 2,0-3,5);

повышение содержания НЭЖК (более 0,8 ммоль/л);

увеличение содержания триглицеридов – триглицеридемия (более 1,6 ммоль/л, норма 0,1-1,6);

увеличение содержания липопротеидов (более 8,6 г/л, норма 1,3-4,3).

Перечисленные показатели измененного жирового обмена обусловлены не только дефицитом инсулина, но и избытком контринсулярных гормонов, а также отсутствием липокаина. Гиперлипемия в отсутствии липокаина может приводить к жировой инфильтрации печени, чему способствуют:

обеднение печени гликогеном;

дефицит липотропных факторов, включая липокаин;

Эти же факторы приводят к кетозу, однако, непосредственными причинами кетоза являются следующие:

усиленный распад неэстерифицированных жирных кислот в печени;

нарушение ресинтеза ацетоуксусной кислоты в высшие жирные кислоты;

недостаточное окисление ацетоуксусной кислоты в цикле Кребса;

повышенное образование ацетоуксусной кислоты в печени.

Вышеописанные изменения жирового обмена ведут к ускорению развития атеросклероза.

Нарушение белкового обмена. Эти нарушения касаются усиленного распада протеинов и ослабления синтеза белков. Торможение синтеза белка является предпосылкой образования из их компонентов углеводов – глюконеогенез, который стимулируется глюкокортикоидами и глюкагоном. Нарушается белковый состав плазмы:

снижается содержание альбуминов,

растет концентрация глобулинов,

повышается уровень альфа-2-гликопротеидов.

Этиология. ИЗСД рассматривается как мультифакториальное наследование. Экзогенные и эндогенные факторы, вызывающие ИЗСД, стали называть диабетогенами. Диабетогенные факторы – это события, любое из которых, с определенной долей вероятности, может запустить развитие ИЗСД у носителей генетических особенностей. Вирусные и химические диабетогены способны спровоцировать аутоиммунный цитолиз -клеток в организме генетически предрасположенных индивидов с наследственными особенностями регуляции иммунного ответа. Провоцирующее воздействие имеет наиболее важное значение в течение раннего и сравнительно ограниченного периода онтогенеза. Именно поэтому больные ИЗСД заболевают в молодом возрасте.

Генетика ИЗСД. В настоящее время насчитывают до 20 различных участков в 2, 6, 10, 11, 14, 16 и 18 хромосомах, положительно сцепленных с заболеванием. Конкордантность монозиготных близнецов не превышает 30-54 %. У детей ближайших родственников, больных ИЗСД, частота заболевания близка к 6 %. Исключительный вклад в предрасположенность вносит регион генов ГКГС в коротком плече хромосомы 6 между локусами DR₃, DR₄, DQ_3,2. Полагают, что сцепление локусов белков ГКГС второго класса и ИЗСД объясняются иммунологическими функциями белков ГКГС. Среди европеоидов почти 95 % больных, страдающих ИЗСД, являются носителями антигенов ГКГС DR₃, DR₄ и/или их комбинации. Среднемировой популяционный процент носителей этого гаплотипа – не более 4 %.

По наличию генетических маркёров и особенностям картины болезни ИЗСД можно подразделить на подтипы 1а и 1b. Подтип 1b характеризуется частым присутствием в ГКГС набора антигенов DR₃ (D₃)-B₈-A, подтип 1а – наличием комбинации DR₄ (D₄ )-B₁₅-A₂-СW₃. Комбинация 1b сопровождается развитием на фоне ИЗСД системного аутоиммунного органоспецифического поражения эндокринных желез, при котором специфической инфекционной провокации не требуется. К этому подтипу относятся до 15 % случаев ИЗСД. Проявления аутоиммунитета против -клеток носят стойкий характер, в то же время выраженный иммунный ответ на инсулин отсутствует. Для симптомокомплекса 1а аутоиммунная полиэндокринопатия не характерна, а в патогенезе прослеживается роль инфекции. Аутоиммунитет против -клеток носит преходящий характер, а аутоиммунный ответ на инсулин всегда сильно выражен.

Как указывалось, в настоящее время говорят об инфекционных и неинфекционных диабетогенах. Среди первых фигурируют многочисленные типы вирусов: краснухи, эпидемического паротита осповакцины, Эпштейна-Барр, энтеровирус Coxsackie B₄ и не Coxsackie, реовирусы, цитомегаловирусы, которые на клиническом материале и экспериментальных моделях способны спровоцировать повреждения -клеток панкреатических островков. К примеру, до 40 % детей, рожденных от матерей, перенесших в третьем триместре краснуху, заболевают ИЗСД в первые годы внеутробной жизни.

Большинство диабетогенных вирусов вызывают аутоиммунный цитолиз островковых -клеток. Действие аутоантител направлено против цитоплазматических и ядерных антигенов В-клеток. Эти аутоантитела способны связывать те же структуры клеток, что и панкреатотропные вирусы. Лимфотропные вирусы действуют как поликлональные инициаторы аутоиммунных механизмов (вирусы Эпштейна-Барр и кори) или в качестве инактиваторов Т-супрессоров (ретровирусы) либо стимуляторов Т-эффекторов. В этом случае аутоаллергический процесс может быть следствием вирус-индуцированного дефицита супрессоров и/или избытка эффекторов. В то же время иммунологический цитолиз присущ течению инфекций у наследственно предрасположенных субъектов.

Провоцирующая роль вирусов в генезе аутоиммунного цитолиза осуществляется через интерлейкины и интерфероны, особенно -интерферон, при вирусном поражении поджелудочной железы. Эти цитокины вызывают экспрессию антигенов ГКГС на -клетках и аутопрезентацию поверхностных антигенов -клеток к последующему аутоиммунному цитолизу, а также появлению неоантигенов при персистирующих вирусных поражениях.

К химическим диабетогенам относятся аллоксан, мочевая кислота, стрептозоцин, дитизон, вакор (средства для борьбы с грызунами), бычий сывороточный альбумин (входит в состав коровьего молока), нитрозамины и нитрозомочевина (содержатся в копчёных продуктах), пентамидин (средство для лечения пневмоцистоза), продукты, содержащие пищевые цианиды (абрикосовое зерно, миндаль, африканский корнеплод кассава, которым питается около 400 млн. аборигенов, и др.). Курение и алкоголь способствуют повышению уровня цианидов в крови, усиливают проявления аутоиммунитета, способствуют развитию гемохроматоза и панкреатита.

В противовес диабетогенам описаны вещества с протекторным эффектом, так называемые антидиабетогены. Среди них называют серосодержащие аминокислоты, дефицит которых повышает токсичность пищевых цианидов, антиоксиданты, цинк (участвует в депонировании инсулина), витамин РР (тормозит процессы апоптоза и некроза, используется для лечения ИЗСД), полиненасыщенные жирные кислоты из морепродуктов (подавляют синтез широко известных ИЛ-1 и ФНО-α).

Основные механизмы химического повреждения панкреатических островков – это интерлейкин-зависимая экспрессия отсутствующих в норме на мембране -клеток DR-белков, аутоиммунная альтерация и аутоаллергия, вызванная перекрёстными или общими антигенными детерминантами, а также иммунный ответ на экспрессию неоантигенов, обусловленный деструкцией -клеток. В то же время возможно подавление пролиферации -клеток антиклеточными антителами и медиаторами аутоиммунного воспаления.

Подводя итог сказанному относительно иммунных процессов ИЗСД, выделим главные. Это, во-первых, аллергический инсулит, вызванный цитотоксическими Т-лимфоцитами (клеточно-опосредованный тип аллергии) вследствие экспрессии на мембране -клеток отсутствующих в норме DR-белков. Не исключена экспрессия неоантигенов – продуктов латентного вирусного генома, а также аномальная экспрессия генов ГКГС второго класса на -клетках. Во-вторых, гуморально-опосредованный тип деструкции -клеток, который представлен комплемент-зависимой и антитело-опосредованной клеточной цитотоксичностью (цитотоксический, или цитолитический, тип аллергических реакций). Выделяемые цитокины (ИЛ-1, ФНО-, лимфотоксин, -интерферон, фактор активации тромбоцитов, простагландины) ещё до выраженной аутоиммунной деструкции -клеток приводят к торможению секреции инсулина. Особенно это относится к ИЛ-1, который снижает чувствительность -клеток к глюкозе. Указанные цитокины, выделяемые лимфоцитами и макрофагами, обладают цитотоксическим, антипролиферативным и антисекреторным эффектами. Помимо аутоаллергического цитолиза, для ИЗСД характерно выключение митотической активности -клеток.

Патогенез ИЗСД. Ключевое звено патогенеза ИЗСД – прогрессирующая гибель -клеток панкреатических островков. Это приводит к изменению гетероклеточных взаимоотношений в островках, инсулинопении, избытку островковых и внеостровковых контринсулярных гормонов. В результате нарушаются утилизация глюкозы и все виды метаболизма. Хронические нарушения метаболизма порождают осложнения ИЗСД, главные из которых связаны с ангиопатиями.

Роль провоцирующего вирусного и/или химического диабетогена состоит в индукции аутоиммунной альтерации. У 10 % больных с подтипом ИЗСД 1b (в сочетании с системной аутоиммунной полиэндокринопатией) провокация не является необходимой. У больных с подтипом ИЗСД 1а провоцирующее событие должно произойти в раннем онтогенезе или даже до рождения, т.к. ИЗСД – заболевание с длительным иммунологическим продромом и периодом метаболической компенсации. Интервал от дебюта аутоиммунного процесса до начала интолерантности к глюкозе составляет 3-4 года, а наиболее длительный период между первыми проявлениями снижения способности к выработке инсулина и явной метаболической декомпенсации – 1-12 лет. Пик заболеваемости ИЗСД приходится на возрастные периоды от рождения до 3 и от 9 до 13 лет. После 14 лет потенциальные возможности эндогенных диабетогенов спровоцировать деструкцию -клеток снижаются.

Морфофункциональная основа ИЗСД. В ответ на иммунологическую альтерацию в панкреатических островках развивается инсулит, проявляющийся гибелью -клеток, экссудативными изменениями, инфильтрацией островков лимфоцитами, макрофагами, эозинофилами, извращением нейроваскулярных взаимоотношений, нарушениями топографии клеток и межклеточных контактов. К моменту формирования клинически явного диабета вес поджелудочной железы уменьшается в два, масса островков – в три раза, а В-клеток – более чем в 850 раз. В то же время в дезорганизованных островках растет доля А-клеток (до 75 %) и δ-клеток (до 25 %). В результате соотношение глюкагон/инсулин в крови больных ИЗСД по мере развития болезни стремится к бесконечности.

Классификация сахарного диабета. Первичный сахарный диабет I типа [синонимы: инсулинозависимый, гипоинсулинемический, юношеский (ювенильный) ИЗСД)] составляет 20 % от общего числа случаев первичного сахарного диабета. Подтипы: Iа – обусловлен комбинацией генетического и средового воздействия; Ib – первичный, генетически обусловленный без экзогенной провокации; Iс – с первичным поражением -клеток экзогенными химическими и вирусными диабетогенами.

Первичный СД II типа (инсулинонезависимый, гиперинсулинемический, взрослых, пожилого возраста, тучных, ИНСД) составляет 80 % всех случаев больных СД со следующими подтипами:

IIа – ИНСД у нетучных больных;

IIb – ИНСД у тучных больных;

IIс – ИНСД юношеского возраста.

Термины «ИЗСД», «ИНСД» описывают особенности клинического течения (склонный к кетоацидозу и резистентный к кетоацидозу, Таблица 3.1), а термины «I и II типы» относят к патогенетическим механизмам болезни (результат доминирования аутоиммунного или иных механизмов).

Вторичный СД (это гипергликемические, или диабетические синдромы, которые являются следствием болезней, поражающих поджелудочную железу или систему регуляции углеводного метаболизма).

Вторичный диабет вызванный неаутоиммунной деструкцией -клеток (хронический панкреатит, рак, гемохроматоз, кистоз, травмы);

вторичный диабет, вызванный эндокринными расстройствами с гиперпродукцией контринсулярных гормонов (синдром Кушинга, акромегалия, феохромоцитома, глюкагонома, гипертиреоидизм, гиперплазия эпифиза);

вторичный ятрогенный диабет в результате применения медикаментов (кортикостероиды, АКТГ, оральные контрацептивы, пропранолол, антидепрессанты, некоторые мочегонные);

вторичный диабет при генетически детерминированных синдромах (липодистрофии, гипоталамические формы вторичного ожирения, гликогеноз I типа, болезни Дауна, Шерешевского, Клайнфельтера.

Критерии отличия ИЗСД и ИНСД

Абсолютный дефицит инсулина

Относительный дефицит инсулина

Аутоиммунный процесс против -клеток

Аутоиммунный процесс отсутствует

Отсутствие первичной инсулинорезистентности

Ссвязи с тучностью не прослеживается

Прослеживается связь с тучностью

Конкордантность однояйцовых близнецов 30-50%

Конкордантность однояйцовых близнецов 90-100%

Еще раз подчеркнем, что ключевым звеном патогенеза ИЗСД является прогрессирующая гибель -клеток вследствие аутоиммунной альтерации. Определены антигенные маркёры ИЗСД – это антигены ГКГС DR₃, DR₄, DQ_3.2.

В семьях, где отец болен ИЗСД, число больных детей в 4-5 раз больше, чем в семьях, где больна мать.

Иммунологический конфликт матери и плода по системе АВ0 и Rh + увеличивает риск развития ИЗСД.

Однако генетическая предрасположенность лишь создает высокую вероятность заболевания. Для реализации необходимы инфекционные и неинфекционные диабетогенные факторы. Механизм действия диабетогенов связан с интерлейкин-зависимой экспрессией аутоантигенов -клеток. Имеются основания предполагать, что значительная часть больных ИНСД – это лица, находящиеся в ранней стадии эволюции СД, но еще имеющие достаточно инсулина, чтобы предотвратить кетоацидоз. ИНСД у тучных имеет существенный патогенетический механизм – продукция адипоцитами контринсулярного цитокина ФНО-. ИЗСД и ИНСД имеют множество патогенетических звеньев, в то же время нельзя отрицать существование смешанных и переходных форм.

источник

А.С.Аметов
А.М.Грановская-Цветкова
Н.С.Казей

Российская Медицинская Академия Минздрава РФ

ПРЕДИСЛОВИЕ

Сахарный диабет — одна из серьезнейших проблем, масштабы которой продолжают увеличиваться и, которая касается людей всех возрастов и всех стран.

Сахарный диабет занимает третье место среди непосредственных причин смерти после сердечнососудистых и онкологических заболевании, поэтому решение многих вопросов, связанных с проблемой этого заболевания, поставлено во многих странах на уровень государственных задач.

В настоящее время во всем мире накоплены доказательства того, что эффективный контроль диабета может свести до минимума или предотвратить многие из связанных с ним осложнений.

Важнейшую роль в управлении сахарным диабетом, наряду с лекарственным обеспечением играет команда, состоящая из хорошо обученного медицинского персонала (врач, медицинская сестра, специалист по диетотерапии, специалист-психолог) и пациент, хорошо обученный и мотивированный на достижение поставленных целей.

Данное руководство разработано для профессионального обучения врачей — терапевтов, эндокринологов, диабетологов и является плодом международного сотрудничества Минздрава России, Европейского Бюро ВОЗ и фирмы Ново-Нордиск. Мы посчитали, что объединение усилий позволит получить наиболее значимые результаты, что полностью соответствует задачам, определенным Сант-Винцентской Декларацией и, конечно, соответствует основным направлениям Национальной Программы по борьбе с сахарным диабетом.

Главный диабетолог МЗМП РФ
профессор А.С.Аметов

ПАТОГЕНЕЗ ИНСУЛИННЕЗАВИСИМОГО САХАРНОГО ДИАБЕТА

Важные исследования и их результаты, полученные за последние 10 лет, значительным образом повысили качество жизни многих больных сахарным диабетом. Однако, наряду с дальнейшим улучшением метаболического контроля, по-прежнему насущной остается задача постижения фундаментальных основ болезни, определение риска и понимание причин развития осложнений.

Инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД) или сахарный диабет II типа представляет собой группу гетерогенных нарушений углеводного обмена. И это объясняет, в первую очередь, отсутствие единой общепринятой теории патогенеза данного заболевания, хотя современные достижения в понимании патофизиологии ИНСД и его многочисленных осложнений привели к выдающимся переменам в управлении этим распространенным заболеванием. Благодаря вкладу мировой биологической науки, уточнены многие аспекты патогенеза ИНСД и найдены некоторые пути нормализации обменных процессов при этом заболевании.

Генетическая основа инсулиннезависимого сахарного диабета. В настоящее время генетическая основа ИНСД не вызывает сомнении. Причем, следует отметить, что генетические детерминанты при ИНСД носят еще более важный характер, чем при сахарном диабете 1 типа. Подтверждением генетической основы ИНСД служит факт, что у однояицевых близнецов ИНСД развивается почти всегда (95- 100%) у обоих. В то же время генетический дефект, определяющий развитие ИНСД, до конца не расшифрован. С позиций сегодняшнего дня рассматриваются два варианта. Первый: два независимых гена вовлечены в патогенез ИНСД, один отвечает за нарушение секреции инсулина, второй вызывает развитие инсулинорезистентности. Рассматривается также вариант наличия общего дефекта в системе узнавания глюкозы В-клетками или периферическими тканями, в результате чего имеет место или снижение транспорта глюкозы, или снижение глюкозо-стимулированного ответа В- клеток.

Риск развития сахарного диабета II типа возрастает от 2 до 6 раз при наличии диабета у родителей или ближайших родственников.

Взаимосвязь инсулиннезависимого сахарного диабета и ожирения. Риск развития ИНСД увеличивается в два раза при ожирении 1 степени, в 5 раз при средней степени ожирения и более, чем в 10 раз при ожирении III степени. Причем, абдоминальное распределение жира более тесно связано с развитием метаболических нарушении (включая гиперинсулинемию, гипертензию, гипертриглицеридемию, резистентность к инсулину и сахарный диабет II типа), чем периферическое или распределение жира в типичных частях тела.

Гипотеза «дефицитного» фенотипа. В последние годы особый интерес вызывает гипотеза «дефицитного» фенотипа. Суть этой гипотезы заключается в том, что недостаточное питание в период внутриутробного развития или ранний постнатальный период является одной из основных причин замедленного развития эндокринной функции поджелудочной железы и предрасположенности к ИНСД.

Может показаться сомнительным, что явления, развивающиеся в первые два года существования ребенка, способны вызвать изменения эндокринных функции к 50- 70 годам жизни. Однако, следует отметить, что оплодотворенная яйцеклетка развивается в полноценный плод, проходя 42 цикла деления клеток, в то время как после рождения и в течение всей нашей жизни происходит лишь 5 дальнейших циклов деления. Причем, число делений клеток варьирует в различных тканях. У полноценного новорожденного имеется в наличии полный набор нейронов мозга, клубочков почек и лишь 50% набора бета-клеток поджелудочной железы взрослого. Поэтому влияние различных вредных факторов может отразиться на морфологии и функции бета-клеток с увеличением возраста.

«Истощение» поджелудочной железы. По мнению одного из ведущих экспертов в области патогенеза ИНСД Р. А. де Фронзо, инсулиннезависимый сахарный диабет возникает как следствие нарушения баланса между чувствительностью к инсулину и инсулиновой секрецией. Многочисленные исследования, посвященные этому вопросу, показали, что самым ранним признаком ИНСД является нарушение способности организма реагировать на инсулин. До тех пор, пока поджелудочная железа способна увеличивать секрецию инсулина, чтобы преодолеть инсулиновую резистентность, толерантность к глюкозе остается в норме. Однако, с течением времени бета-клетки утрачивают способность поддерживать достаточный уровень инсулиновой секреции, относительная инсулинопения приводит к нарушению толерантности к глюкозе и, постепенно, к явному сахарному диабету. Причина «истощения» поджелудочной железы до конца не изучена, так же как причина потери первой фазы в секреции инсулина при ИНСД.

Механизмы развития гипергликемии.
Хорошо известно о существовании двух основных источников поступления глюкозы в кровь:

• натощак глюкоза непосредственно продуцируется печенью,
• после еды глюкоза всасывается из пищи в кишечнике.

В свою очередь инсулин регулирует уровень глюкозы посредством двух механизмов. Во-первых, инсулин вызывает снижение продукции глюкозы печенью и повышение синтеза гликогена, во-вторых, повышает транспорт и метаболизм глюкозы в периферических тканях, в частности, в жировых и мышечных клетках.

Кроме того, продукция глюкозы печенью контролируется глюкагоном и катехоламинами, которые стимулируют выброс глюкозы печенью и, следовательно, выступают как антагонисты действия инсулина.

Аналогично действию инсулина в данном случаем выступает глюкоза, которая по принципу внутренней обратной связи сама по себе подавляет продукцию глюкозы печенью.

Таким образом, зная основные источники поступления глюкозы в кровь и основные механизмы регулирования гликемии, можно заключить, что нарушение гомеостаза глюкозы при ИНСД возможно в результате патологии как минимум на трех различных уровнях:

• поджелудочная железа, где может произойти нарушение механизма распознавания глюкозы и вследствие этого нарушение секреции инсулина;
• периферические ткани, где клетки могут стать резистентными к инсулину, что приведет к недостаточному транспорту и метаболизму глюкозы;
• печень, где повышается продукция глюкозы, вызванная нарушением нормального механизма (обратная связь) ее подавления инсулином или глюкозой, либо, напротив, обусловленная избыточной стимуляцией глюкагоном или катехоламинами.

Все перечисленные факторы в той или иной степени участвуют в патогенезе ИНСД. Какой из них лидирует? Общего мнения по этому вопросу нет, несмотря на огромный накопленный исследовательский материал.

Причины нарушения секреции инсулина:
1) снижение массы бета-клеток поджелудочной железы,
2) дисфункция бета-клеток при их неизменном количестве,
3) сочетание снижения массы бета-клеток с их дисфункцией.

Этиология потери массы бета-клеток при ИНСД до конца неизвестна. Исследования с использованием аутопсии показали уменьшение размеров островков Лангерганса и массы бета-клеток на 40-60 % от нормы. Рассматривая различные причины потери массы В-клеток и нарушения их функции, необходимо остановиться на феномене «глюкозотоксичности». Показано, что хроническая гипергликемия сама по себе может вызывать структурные нарушения островков и снижение секреции инсулина, одновременно гипергликемия уменьшает способность инсулина стимулировать захват глюкозы периферическими тканями. Не случайно, один из выдающихся диабетологов современности доктор Гарольд Рифкин предложил включить термин «глюкозотоксичность» в повседневный словарь врача-диабетолога.

В течение последних лет определенное внимание ученых-диабетологов было привлечено к работам, в которых отмечены изменения в морфологии бета-клеток, включая фиброз островков и накопление в них амилоида. Относительно недавно обнаружено, что амилоид состоит из специфического белка амилина, структуру которого составляют 37 аминокислот. В исследованиях in vitro показано, что амилин уменьшает захват глюкозы и подавляет секрецию инсулина изолированными бета-клетками. Выдвинута гипотеза, что в связи с первичным дефектом на уровне бета-клеток при ИНСД, характеризующимся нарушением превращения проинсулина в инсулин, амилин (участник этого процесса в норме) откладывается в бета-клетках и снижает в дальнейшем секрецию инсулина.

Одним из самых противоречивых разделов патогенеза ИНСД является вопрос о секреции инсулина при этом заболевании. В отличие от здоровых людей, у которых введение глюкозы вызывает транзиторное повышение гликемии и инсулинемии, у больных ИНСД базальные уровени инсулина чаще бывают в пределах нормы или повышены, а глюкозо-стимулированный выброс инсулина нарушен. Ниже, в таблице приводится анализ 32 публикации, касающихся базальнои секреции инсулина и реакции В-клеток на нагрузку глюкозой. Большинство исследователей отмечает, что при ИНСД имеет место потеря, так называемой, первой фазы секреции инсулина в ответ на внутривенную стимуляцию глюкозой.

Инсулиновый ответ на нагрузку глюкозой у больных ИНСД без ожирения (анализ 32 публикаций)

Несмотря на то, что ранний ответ инсулина «теряется», когда уровень глюкозы в плазме превышает 6,33 — 6,66 ммоль/л, базальные концентрации инсулина нормальны или даже повышены, отражая, таким образом, увеличение скорости секреции инсулина в ответ на повышение глюкозы натощак. При уровнях гликемии натощак 6,66 — 9,99 ммоль/л общий инсулиновый ответ может быть в норме, повышен или снижен, но обычно обратно пропорционален базальной гипергликемии. При уровнях глюкозы в плазме 9,99- 16,65 ммоль/л обе (ранняя и поздняя) фазы секреции инсулина становятся выраженно ослабленными.

Итак, абсолютная реакция на глюкозу при ИНСД очень различна — от чрезмерно повышенной, особенно у больных с избыточным весом, до значительно сниженной у пациентов с тяжелой формой заболевания. Оценка продукции и секреции инсулина может проводиться лишь при сопоставлении уровней инсулинемии и гликемии. При значительно повышенных уровнях глюкозы становится ясно, что выброс инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой при ИНСД фактически сильно нарушен.

В этой связи было выдвинуто предположение, что снижение реакции бета-клеток на глюкозу является первичным нарушением при этой патологии. Любой фактор, например ожирение, который повышает требования к бета-клеткам, может потенциально вызвать нарушение толерантности к глюкозе и сахарный диабет в основном за счет прогрессирующего нарушения выброса инсулина.

Существует мнение, что снижение реакции инсулина на глюкозу — это ранний, возможно генетический, маркер ИНСД. Причем, секреторный ответ бета-клеток на аргинин, глюкагон и катехоламины, как правило, в пределах нормы, что свидетельствует о селективном изменении при ИНСД глюкозочувствительного механизма.

Радиоиммунологический анализ иммунореактивного инсулина. Несмотря на чрезвычайную популярность радиоиммунологического анализа иммунореактивного инсулина, существует мнение, что современные методы иммунохимического определения уровня инсулина не позволяют получить полную картину секреции гормона, тогда как его истинный уровень достоверно снижен.

Считается , что радиоиммунологический анализ инсулина определяет сумму всех инсулино- и проинсулиноподобных молекул в плазме.

Снижение активности инсулина на периферии и в печени. Это одна из последних концепций, лежащих в основе патогенеза ИНСД. Она заключается в том, что, наряду со снижением секреции, происходит снижение активности инсулина на периферии и в печени. У больных с умеренной гипергликемией основной дефект заключается в снижении чувствительности к инсулину на уровне периферических тканей, главным образом в мышцах. При значительной гипергликемии натощак дополнительным фактором является повышенная продукция глюкозы печенью.

Инсулинорезистентность. Далеко не все ученые-диабетологи разделяют мнение, что снижение функциональной активности бета-клеток в отношении секреции инсулина является основной отличительной чертой ИНСД, многие из них считают, что в патогенезе этого заболевания главную роль играет резистентность периферических тканей к действию инсулина. Известно, что у части больных сахарным диабетом II типа нормальные базальные уровни инсулина не оказывают влияние на содержание глюкозы в крови, а в некоторых случаях даже повышенные уровни инсулина не могут нормализовать гликемию. Этот феномен называют инсулинорезистентностью.

Известно, что основными органами-мишенями для действия инсулина являются печень, мышечная и жировая ткань. Первый этап на пути действия инсулина на клетку заключается в связывании его со специфическими молекулами, расположенными на наружной поверхности мембраны клетки, называемыми рецепторами. Активированный инсулином рецептор включает цепь внутриклеточных процессов, типичных для реакции инсулина (запуск тирозин-киназной активности, усиление процессов фосфорилирования).

Клетка может стать резистентной на двух уровнях: на уровне рецептора к инсулину и на уровне послерецепторных путей. Кроме того, инсулинорезистентность может быть обусловлена продукцией измененной молекулы инсулина, с одной стороны, и феноменом неполной конверсии проинсулина в инсулин, с другой.

В основе продукции дефектной молекулы инсулина лежит мутация структурального гена инсулина, и в данном случае речь идет всего лишь об одном нарушении последовательности аминокислот в молекуле инсулина. В позиции 24 В-цепи вместо фенилаланина присутствует лейцин, что приводит к снижению биологической активности, при нормальном уровне иммунореактивного инсулина.

В результате дефекта структурального гена проинсулина превращение его в инсулин реализуется в неполной мере. Образуется избыток проинсулина, обладающего более низкой биологической активностью, чем инсулин. Проинсулин имеет выраженную перекрестную реакцию с инсулином, и при радиоиммунологическом анализе инсулина создается впечатление об его избытке.

Рассматривая феномен инсулинорезистентности при ИНСД, следует также обратить внимание на группу с названием — антагонисты инсулина в циркуляции крови. В эту группу следует включить: 1)контринсулярные гормоны; 2)антитела к инсулину; 3)антитела к рецепторам инсулина.

Применительно к контррегуляторным гормонам следует отметить, что перечень их хорошо известен (гормон роста, кортизол, тиреоидные гормоны, тиреотропин, плацентарный лактоген, пролактин, АКТГ, глюкагон, катехоламины), а механизм их контринсулярного действия достаточно изучен, хотя есть еще целый ряд вопросов, нуждающихся в уточнении. В первую очередь речь идет об инсулинорезистентности, вызывающей нарушение контроля за продукцией глюкозы печенью. При ИНСД снижение продукции глюкозы печенью не происходит, что ведет к гипергликемии. Нарушение механизмов регуляции продукции глюкозы в печени может находиться на разных уровнях:

• недостаточое подавление инсулином продукции глюкозы, отражающее роль печени в общей инсулинорезистентности;
• резистентность к физиологическому подавляющему влиянию глюкозы вследствие длительной гипергликемии;
• абсолютное или относительное повышение активности контррегуляторных гормонов.

В существовании инсулиновой резистентности при ИНСД играют роль как рецепторные, так и пострецепторные дефекты. В последние годы в литературе появилось значительное количество данных о структуре и функциях инсулинового рецептора, а также механизмах его взаимодействия с инсулином. Фосфорилирование/дефосфорилирование ключевых внутриклеточных протеинов является важным сигнальным механизмом, который соединяет инсулиновое связывание и внутриклеточное действие инсулина. Инсулиновый рецептор представляет собой сложный гликопротеин, состоящий из двух альфа-субъединиц и двух бета-субъединиц, соединенных дисульфидными связями. Альфа-субъединица инсулинового рецептора располагается вне клетки и содержит домен инсулинового связывания, бета-субъединица направлена внутрь и представляет собой трансмембранный протеин. Фосфорилирование бета-субъединицы инсулинового рецептора с последующей активацией тирозинкиназы является важным вторым посредником действия гормона. У лиц, не страдающих сахарным диабетом, активность тирозинкиназы возрастает в линейной пропорции к уровню глюкозы в диапазоне физиологической концентрации инсулина в плазме, в то время, как у больных ИНСД и у лиц с избыточным весом активность тирозинкиназы снижена на 50% и более.

Уместно напомнить о теории запасных рецепторов, согласно которой в данную единицу времени в процессе взаимодействия инсулина с рецептором участвуют лишь 10% рецепторов, остальные 90% находятся в «свободном» состоянии. Причем, какой из рецепторов в данное время взаимодействует с инсулином — статистическая случайность.

Значительное количество исследований продемонстрировало, что связывание инсулина с моноцитами и адипоцитами у больных ИНСД снижается в среднем до 30%. Снижение связывания инсулина возникает в результате уменьшения числа инсулиновых рецепторов, в то же время, сила притяжения инсулина не меняется. Кроме снижения числа инсулиновых рецепторов на поверхности клетки, возможны различные дефекты в интернализации рецепторов. Однако, следует осторожно оценивать эти явления. Есть факты, указывающие на то, что снижение связывания инсулина с рецептором не может в полной мере объяснить дефект действия гормона при ИНСД. В частности, уменьшение числа рецепторов к инсулину обнаружено только у 2/3 больных ИНСД, особенно у пациентов со значительной гипергликемией натощак.

Необходимо отметить, что у лиц с нарушением толерантности к глюкозе, скорее всего, существует лишь незначительный дефект связывания инсулина с рецептором, при этом у больных ИНСД с умеренной и тяжелой гипергликемией натощак развитие инсулинорезистентности обусловлено дефектом послерецепторного действия инсулина.

Таким образом, снижение количества рецепторов к инсулину играет определенную роль, но не является единственным фактором, способствующим развитию инсулинорезистентности.

В периферических тканях захват глюкозы снижается более, чем на 55%. В основе этого нарушения, с одной стороны, лежат процессы, в результате которых уменьшается число рецепторов к инсулину, с другой стороны, уменьшается число транспортеров глюкозы — белков, расположенных на внутренней поверхности клеточных мембран и обеспечивающих транспорт глюкозы внутрь клетки.

В настоящее время выделяют 2 класса транспортеров глюкозы — GluT:
1 — Na+ — котранспортеры, осуществляющие перенос глюкозы против градиента концентрации путем сопряжения захвата Na+ и захвата глюкозы.
II — облегченные транспортеры, осуществляющие перенос глюкозы путем усиления механизмов пассивного транспорта.

За последние пять лет транспортеры глюкозы являлись предметом интенсивных исследований. Удалось расшифровать последовательность их ДНК, определить функцию. Было описано 5 транспортеров глюкозы с четким распределением их на уровне различных органов и тканей. В частности, GluT.1 и GluT.3 отвечают за основной, или учредительный, захват глюкозы, GluT.2 — транспорт глюкозы к гепатоциту и, частично, к эпителиальным клеткам тонкого кишечника и почек, GluT.4 — отвечает за инсулинстимулированныи захват глюкозы мышечной и жировой тканью, GluT.5 — межклеточный транспорт к эпителиальным клеткам.

Активность транспорта глюкозы при ИНСД широко изучалась, во многих исследованиях было показано, что в адипоцитах и в мышцах она падает.

Таким образом, при инсулинорезистентных состояниях максимально стимулированная активность транспорта глюкозы снижена. Эта резистентность связана с очевидным снижением транспортеров глюкозы в мышечной и жировой тканях и снижением транслокации транспортеров в ответ на инсулин.

Несмотря на наличие компенсаторной гиперинсулинемии натощак, в постабсорбционном состоянии выход печеночной глюкозы остается неизменным или увеличенным, в то время, как эффективность усвоения глюкозы тканями снижается. Продукция глюкозы печенью возрастает вследствие усиления глюконеогенеза. В мышечной ткани нарушение действия инсулина связано с изменением активности инсулинового рецептора тирозинкиназы, снижением транспорта глюкозы и уменьшением синтеза гликогена. На ранней стадии ИНСД основной дефект заключается в неспособности инсулина стимулировать усвоение глюкозы и отложение ее в виде гликогена.

Другие потенциальные механизмы, позволяющие объяснить невосприимчивость к инсулину, включают усиление окисления липидов, изменения в плотности капилляров скелетных мышц, нарушение транспорта инсулина через сосудистый эндотелий, увеличение уровня амилина, а также токсичность глюкозы.

КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА ИНСД

Как правило, ИНСД развивается у лиц старше 40 лет. Начало заболевания в большинстве случаев постепенное. За исключением редких случаев гипергликемических гиперосмолярных состояний, неосложненный сахарный диабет второго типа не проявляется классическими симптомами и не диагностируется в течение длительного времени. Выявление нарушения толерантности к глюкозе происходит либо случайно при рутинном скрининге, либо в ходе диспансерного обследования пациентов с заболеваниями, часто сочетающимися с ИНСД. При сборе анамнеза, ретроспективно выявляются первые симптомы заболевания: полидипсия, полиурия, потеря в весе, повышенная утомляемость, сниженная толерантность к физическим нагрузкам, повышенный аппетит, судороги в мышцах, транзиторные нарушения рефракции, подверженность инфекционным заболеваниям (кожи, мочевыводящих путей), зуд, сенсорные нарушения, снижение либидо и импотенция.

Гетерогенность ИНСД определяет характер дебюта заболевания:

• гипергликемия, повышенный уровень свободных жирных кислот в сыворотке крови — 100 %,
• ожирение — 80 %,
• гиперинсулинемия натощак — 80 %,
• эссенциальная гипертония — 50 %,
• дислипидемия (повышение триглицеридов, снижение ХС ЛПВП) — 50 %,
• сердечно-сосудистые заболевания — 30 %,
• диабетическая ретинопатия, нейропатия — 15 %,
• нефропатия — 5 %.

Диагностика сахарного диабета.
Угрожаемыми в плане развития ИНСД являются:
1) больные с вышеперечисленными симптомами,
2) пациенты с высокой степенью риска развития сахарного диабета — лица, у которых один из родителей болен диабетом; второй из близнецов, если один болен диабетом; матери, дети которых имели вес при рождении более 4500 г или врожденный порок развития; женщины, имеющие в анамнезе самопроизвольные аборты,
3) пациенты, имеющие заболевания, которые часто ассоциируются с диабетом (ожирение, артериальная гипертензия, поликистоз яичников),
4) пациенты с панкреатитом, гипертиреозом, акромегалией, феохромоцитомой, синдромом Кушинга,
5) пациенты, длительно получающие диабетогенную терапию (синтетические эстрогены, диуретики, кортикостероиды).

Если при обследовании уровень глюкозы в крови натощак превышает (или равен) 140 мг% (7,8 ммоль/л) при двухкратном измерении, диагностируется сахарный диабет. В противном случае требуется проведение перорального теста на толерантность к глюкозе. По рекомендациям Всемирной организации здравоохранения, методика проведения глюкозо-толерантного теста следующая: утром натощак, после исследования гликемии, пациент принимает внутрь 75 г глюкозы, затем через 1 час и 2 часа после нагрузки исследуют капиллярную кровь на содержание глюкозы.

Классификация результатов орального теста на толерантность к глюкозе по рекомендациям ВОЗ (данные должны быть подтверждены двумя последовательными анализами)

УПРАВЛЕНИЕ ИНСУЛИННЕЗАВИСИМЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

Главные задачи:
1. Добиться хорошего метаболического и биохимического контроля.
2. Предупредить развитие сосудистых осложнений.

Способы решения:
диетотерапия,
физические упражнения,
медикаментозное лечение.

Цели терапии ИНСД
В зависимости от возраста:
1) у пациентов молодого и среднего возраста — облегчение симптомов сахарного диабета и улучшение отдаленного прогноза,
2) у пожилых (пациенты старше 65 лет) — облегчение симптомов заболевания.

По критериям, предложенным Европейской Группой по Формированию Политики в области ИНСД :

Долгосрочное управление диабетом включает внимательное отношение к питанию, расходу энергии и медикаментозному лечению. Успех терапии зависит от того, насколько пациент вовлечен в программу лечения. Мотивация и поведение больного являются критическими факторами при составлении терапевтического плана.

ДИЕТОТЕРАПИЯ ИНСД

Основные цели диетотерапии:

• предотвращение постпрандиальной гипергликемии,
• снижение избыточной массы тела,
• коррекция сопутствующей дислипидемии,
• снижение риска поздних осложнений,
• обеспечение необходимыми питательными веществами, витаминами и микроэлементами.

Современные рекомендации по диетотерапии ИНСД основываются на следующих фундаментальных правилах:
1) сокращение потребления калорий,
2) дробное питание (5- 6 раз в день),
3) исключение из рациона питания моно- и дисахаридов,
4) ограничение потребления насыщенных жиров,
5) снижение потребления холестерина (менее 300 г в день),
6) употребление продуктов с высоким содержанием пищевых волокон,
7) сокращение приема алкоголя (менее 30 г в день).

Калорийность пищи расчитывается в зависимости от массы тела и характера энергетических затрат. Больным ИНСД рекомендуется назначать диету с калорийностью 20 — 25 ккал на килограмм реальной массы тела. При наличии ожирения суточный калораж снижается соответственно проценту избытка массы тела до 15 — 17 ккал на килограмм (1100- 1200 ккал. в сутки).

Показатели зависимости суточной потребности организма в энергии от массы тела (при абсолютном покое).

При расчете суточного калоража необходимо учитывать характер трудовой деятельности пациента.

Расчет суточного калоража с учетом энергетических затрат на трудовую деятельность.

* суточный калораж в состоянии абсолютного покоя

Состав дневного калоража должен быть следующим:
углеводы 50%, белки 15-20%, жиры 30-35%. Диета больного ИНСД всегда должна оказывать положительное влияние на липидный метаболизм. Основные принципы гиполипидемической диеты по рекомендациям Европейского Общества по Атеросклерозу представлены ниже:

Распределение жира в рационе должно быть следующим:
1/3 — насыщенные жиры (жиры животного происхождения)
1/3 — простые ненасыщенные жирные кислоты (растительные масла)
1/3 — полиненасыщенные жирные кислоты (растительные масла, рыба).

Целесообразно включить в рацион питания продукты, богатые пищевыми волокнами (18-25 г в сутки), так как при этом улучшается утилизация углеводов тканями, уменьшается абсорбция глюкозы в кишечнике, значительно снижается гликемия и глюкозурия. Для контроля адекватности диетотерапии рекомендуется использовать систему подсчета «углеводных единиц», применение которой позволяет строго контролировать количество получаемых больным углеводов и облегчит самоконтроль.

Существует мнение, что снижение калоража в диете за счет сокращения насыщенных жиров может положительно влиять на липидный и липопротеиновый профиль, даже при отсутствии потери в весе у лиц без диабета. Сведения о роли таких изменений в диетотерапии у пациентов с ИНСД противоречивы. Противоречие касается вопроса — за счет каких продуктов должно сокращаться потребление насыщенных жиров: углеводов, моно- или полиненасыщенных жиров. По мнению известного диабетолога H.E. Lebovitz, лишь 5 — 8% пациентов с ИНСД могут контролировать гликемию сочетанием диеты и физической нагрузки, остальные 92% пациентов нуждаются в назначении сульфаниламидных препаратов.

ФИЗИЧЕСКИЕ НАГРУЗКИ В ЛЕЧЕНИИ ИНСД

• вид
• интенсивность
• длительность
• частота
• расход энергии

ОПРЕДЕЛЯЮТСЯ
возрастом, исходной физической активностью и общим состоянием пациента.

Больным ИНСД рекомендуются ежедневные, однотипные, дозированные, адекватные физические нагрузки с учетом состояния сердечно- сосудистой системы, уровня артериального давления и толерантности к ним. Чем выше исходное артериальное давление, тем ниже переносимость физической нагрузки у пациентов с ИНСД.

Известно, что физические нагрузки снижают гликемию при исходной концентрации глюкозы в крови не более 14 ммоль/л, вызывают ее рост и усиливают кетогенез при гликемии более 14 ммоль/л в момент начала упражнений. Проведение физических нагрузок требует тщательного контроля гликемии до, во время и после нагрузки, а у пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями — также контроля ЭКГ.

Влияние физических нагрузок на метаболизм, гормональную регуляцию и систему циркуляции.

Метаболизм и свертывающая система крови.

• повышение толерантности к глюкозе
• снижение уровня триглицеридов
• повышение уровня холестерина ЛПВП
• повышение фибринолитической активности крови
• снижение вязкости крови и агрегации тромбоцитов
• снижение уровня фибриногена

Гормональная регуляция

• снижение инсулинорезистентности и гиперинсулинемии
• снижение гормонов стресса
• повышение уровня эндорфинов
• повышение тестостерона

Система циркуляции

• повышение эффективности сердечного выброса
• повышение электрической стабильности миокарда
• снижение потребления кислорода сердечной мышцей
• понижение артериального давления
• улучшение кровообращения в мышцах

Наиболее предпочтительными физическими нагрузками у больных ИНСД являются ходьба, плавание, гребля, езда на велосипеде, лыжные прогулки. Для пожилых людей достаточно 30- 45 мин. ежедневной ходьбы.

Изменение образа жизни при ИНСД предполагает соблюдение диеты, режима физических нагрузок и уменьшение стресса.

УМЕНЬШЕНИЕ СТРЕССА:

• изменение обстановки
• изменение представлений
• релаксация

Лечение ИНСД пероральными сахароснижающими препаратами

Медикаментозное лечение должно быть назначено пациенту с ИНСД в том случае, если не удается достичь хорошего или удовлетворительного уровня гликемического контроля сочетанием диеты и физических нагрузок.

Пероральные сахароснижающие препараты или инсулин?
Фармакологическая альтернатива зависит от следующих факторов:

• тяжесть заболевания (степень гипергликемии, наличие или отсутствие ее клинических симптомов),
• состояние больного (наличие или отсутствие сопутствующих заболеваний),
• предпочтение больного (если он хорошо информирован в отношении применения, ожидаемого терапевтического и возможных побочных эффектов, как пероральных препаратов, так и инсулина),
• мотивация больного,
• возраст и вес пациента.

Ингибиторы альфа-глюкозидазы.
Новые терапевтические возможности появились с открытием ингибиторов альфа-глюкозидазы, замедляющих всасывание углеводов в тонкой кишке. Псевдотетрасахарид акарбоза — глюкобай («Байер», Германия) — эффективный ингибитор альфа-глюкозидазы, замедляет всасывание глюкозы в тонкой кишке, предупреждает значительное постпрандиальное повышение гликемии и гиперинсулинемию.

Показания к терапии акарбозой при ИНСД:

• неудовлетворительный гликемический контроль на фоне диеты,
• «неудача» на ПСМ у пациентов с достаточным уровнем секреции инсулина,
• неудовлетворительный контроль при лечении метформином,
• гипертриглицеридемия у больных с хорошим контролем гликемии на диете,
• выраженная постпрандиальная гипергликемия на фоне инсулинотерапии,
• сокращение дозы инсулина у инсулинпотребных больных.

Режим дозирования. Лечение начинают с дозы 0,05 г три раза в сутки. Далее, при необходимости, дозу можно повысить до 0,1 г , затем до 0,2 г три раза в сутки. Средняя доза акарбозы составляет 0,3 г. Увеличение дозы препарата рекомендуется производить с интервалом 1 — 2 недели. Таблетки следует принимать не разжевывая, с небольшим количеством жидкости, непосредственно перед едой.

Акарбоза особенно эффективна в плане монотерапии у больных ИНСД с низким уровнем глюкозы крови натощак и высокой постпрандиальнои гликемией. Клинические исследования показали снижение уровня гликемии натощак на 10%, после еды — на 20- 30%, уровень гликозилированного гемоглобина на 0,6 — 2,5% через 12- 24 нед. лечения. Наш опыт применения акарбозы у пациентов с сахарным диабетом показал достоверное снижение постпрандиальной гликемии с 216, 5 +/- 4,4 до 158,7 +/- 3,9 мг%, гликозилированного гемоглобина с 10,12 +/- 0,20 до 7,95 +/- 0,16 %, уровня холестерина — на 9,8% от исходного и триглицеридов — на 13,3%.

Важным терапевтическим эффектом акарбозы является снижение постпрандиальной гиперинсулинемии и уровня триглицеридов в крови. Значение его велико, поскольку насыщенные триглицеридами липопротеины у больных ИНСД усугубляют инсулинорезистентность и являются независимым фактором риска развития атеросклероза.

Преимуществом препарата является отсутствие гипогликемических реакций, что особенно важно у пациентов пожилого возраста.

Побочные эффекты акарбозы:

• вздутие живота,
• диарея,
• повышение активности трансаминаз,
• снижение сывороточного железа.

Основным противопоказанием к применению акарбозы являются заболевания желудочно-кишечного тракта. Кроме того, препарат не рекомендуется пациентам с гастропарезом вследствие автономной диабетической нейропатии.

Производные сульфонилмочевины и акарбоза. При неудовлетворительном гликемическом контроле на фоне терапии сульфаниламидными препаратами наиболее часто применяется сочетание максимальной дозы глибенкламида и акарбозы в дозе 0,3 г в сутки. Акарбоза не меняет фармакокинетику глибенкламида. Сочетание ПСМ/акарбоза позволяет снизить среднесуточный уровень гликемии на 10- 20%, уровень HbA1c на 1- 2%.

Инсулин и акарбоза. У инсулинпотребных больных ИНСД было убедительно показано улучшение гликемического контроля и сокращение дозы экзогенного инсулина на фоне комбинированной терапии инсулин/акарбоза. Ингибиторы альфа-глюкозидазы особенно эффективны в случаях, когда постпрандиальная гипергликемия не контролируется моноинсулинотерапией.

Препараты сульфонилмочевины.
Основными показаниями к назначению сахароснижающих препаратов сульфонилмочевины (ПСМ) являются :
1) отсутствие компенсации углеводного обмена у пациентов с вновь выявленным ИНСД на фоне диетотерапии и рациональных физических нагрузок;
2) ИНСД у лиц с нормальной или избыточной массой тела в тех случаях, когда компенсация углеводного обмена была достигнута при назначении инсулина в дозе не более 20- 30 ед. в сутки.

Характеристики, положенные в основу выбора ПСМ:

• внутренняя антидиабетическая сила,
• скорость начала действия,
• продолжительность действия,
• метаболизм и экскреция,
• положительные и отрицательные побочные эффекты,
• возраст и психическое состояние больного.

Условия, которые необходимо знать, чтобы правильно использовать препараты СМ:
1. ПСМ не эффективны у больных со значительной или полной потерей массы В- клеток.
2. По причинам, до сих пор не ясным, у части больных ИНСД ПСМ не проявляют свое антидиабетическое действие.
3. ПСМ не заменяют диетотерапию, а дополняют ее. Лечение ими неэффективно, если игнорируется диета.

НАЧАЛО ТЕРАПИИ ПРЕПАРАТАМИ СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИНЫ
1/3 — великолепный эффект
1/3 — хороший эффект
1/3 — неудовлетворительный эффект

После 5 лет терапии около 50% больных из 1 и 2 подгрупп все еще имеют хороший ответ на прием препаратов СМ.

Противопоказания к назначению ПСМ:
1) инсулинзависимый сахарный диабет, панкреатический диабет,
2) беременность и лактация,
3) кетоацидоз, прекома, гиперосмолярная кома,
4) декомпенсация на фоне инфекционных заболеваний,
5) повышенная чувствительность к сульфаниламидам,
6) предрасположенность к тяжелым гипогликемиям у больных с выраженной патологией печени и почек,
7) крупные оперативные вмешательства.

Относительными противопоказаниями являются церебральный атеросклероз, деменция, алкоголизм.

Механизм действия ПСМ. Производные сульфонилмочевины оказывают сахаропонижающий эффект за счет панкреатического и внепанкреатического действия.

• Панкреатическое действие заключается в стимуляции высвобождения инсулина из бета-клетки и усилении его синтеза, восстановлении количества и чувствительности рецепторов бета-клетки к глюкозе. Сульфаниламиды оказывают свои инсулинотропный эффект посредством закрытия АТФ-зависимых калиевых каналов, что в свою очередь приводит к деполяризации клеток, поступлению ионов кальция в В- клетку и усилению секреции инсулина. Сульфаниламиды связываются с рецептороподобными структурами на В-клетке. Связывающая способность различных производных сульфонилмочевины определяет их инсулинстимулирующую активность.
• Экстрапанкреатическое действие

I. Вероятно связанное с антидиабетическим действием.
1. Потенцирование стимуляции опосредованного инсулином транспорта глюкозы в скелетных мышцах и жировой ткани.
2. Потенциирование инсулинопосредованного транслокационного транспорта.
3. Потенциирование инсулинопосредованной активации синтеза гликогена.
4. Потенциирование инсулинопосредованного печеночного липогенеза.

II. Возможно связанное с антидиабетическим действием.
1. Прямое влияние на печень.
а) повышение фруктозо-2,6 дифосфата,
б) стимуляция гликолиза,
в) подавление глюконеогенеза.
2. Прямое действие на скелетные мышцы.
а) повышение транспорта аминокислот,
б) повышение фруктозо-2,6-дифосфата.
3. Подавление инсулиназы.

III. Маловероятно связанное с антидиабетическим действием.
1. Прямое действие на жировую ткань.
а), активация 3′-5’АМФ диэстеразы и подавление липолиза.
2. Прямое действие на миокард.
а) увеличение сократимости и насыщения кислородом, повышение гликогенолиза,
б) уменьшение гликолиза, снижение активности фосфофруктокиназы.
3. Повышение синтеза и секреции активатора плазминогена в эндотелиальных клетках.

Фармакокинетика сульфаниламидов. Препараты сульфонилмочевины относятся к слабым кислотам. Они интенсивно связываются с белками (более 90%), метаболизируются печенью и выводятся почками или кишечником. Существуют выраженные различия во всасывании, метаболизме и элиминации между различными представителями этой группы препаратов (таб. 1).

Таблица 1.
Фармакокинетика производных сульфонилмочевины.

Препараты, изменяющие действие ПСМ.
1. Усиливающие гипогликемическую активность ПСМ, посредством изменения их фармакокинетики:

• клофибрат,
• салицилаты,
• некоторые сульфаниламидные препараты.

II. Имеющие собственную гипогликемическую активность:

• салицилаты,
• гуанитидин,
• ингибиторы МАО,
• бета-блокаторы,
• алкоголь.

III. Антагонисты СМ.
1. Укорачивающие период полужизни, ускоряя метаболизм:

• хроническое употребление алкоголя,
• рифампицин,

2. Имеющие внутреннюю гипергликемическую активность:

• диуретики (тиазиды, фуросемид),
• эпинефрин,
• эстрогены,
• глюкагон,
• глюкокортикоиды,
• индометацин,
• изоланид,
• никотиновая кислота,
• фенитоин,
• Л- тироксин.

Характеристика сахароснижающих сульфаниламидных препаратов. В лечебной практике применяют гипогликемизирующие препараты сульфонилмочевины I и II генерации. Препараты I генерации обладают большим количеством побочных эффектов, тогда как сульфаниламиды II генерации оказывают более выраженный гипогликемический эффект в минимальных дозах, вызывают меньше осложнений. Этим объясняется преимущественное использование этих препаратов в клинической практике. Сравнительная характеристика препаратов представлена в таблице 2. Определяющим критерием в подборе дозы для всех пероральных сахароснижающих препаратов является уровень гликемии, главным образом — натощак и через 2 часа после еды. Для более эффективного снижения постпрандиальной гликемии препараты сульфонилмочевины рекомендуется принимать за 30 мин. до приема пищи. Большинство препаратов традиционно назначаются два раза в день. Длительность действия зависит не только от периода полувыведения, но и от назначаемой дозы — чем больше лекарственного вещества дается в одной дозе, тем длительнее период падения его концентрации в плазме, и тем продолжительнее его действие.

Таблица 2.
Характеристика сульфаниламидных препаратов.

Обычно сульфаниламидные сахароснижающие препараты хорошо переносятся, частота побочных эффектов низкая. Кожные реакции неспецифичны и редкие. Гематологические осложнения, такие как тромбоцитопения, агранулоцитоз и гемолитическая анемия, были описаны в основном при приеме хлорпропамида и толбутамида. Нарушение печеночных функциональных тестов, желтуха могут возникать во время лечения любым из производных сульфонилмочевины.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ И ТОКСИЧНОСТЬ ПСМ

• гипогликемия
• кожная реакция (сыпь, эритема, зуд)
• желудочно- кишечные расстройства (анорексия, тошнота)
• нарушение состава крови (агранулоцитоз, тромбоцитопения)
• дисульфирам- подобная реакция (антабус)
• гипонатриемия
• гепатотоксичность (холестатическая желтуха)

Толбутамид — бутамид, орабет.

Фармакологическое действие. Гипогликемизирующий эффект оказывает при приеме внутрь за счет стимуляции секреции инсулина В-клетками поджелудочной железы и повышения чувствительности периферических тканей к инсулину. Внепанкреатическое действие направлено на подавление глюконеогенеза в печени и липолиза в жировой ткани. Сахаропонижающее действие проявляется через 1,5 ч., достигает максимума через 3-4 ч., продолжительность эффективного действия 6-10 часов. На 95% связывается с белками плазмы, метаболизируется в печени. Метаболиты обладают слабой гипогликемическои активностью. Экскреция осуществляется почками.

Применение. Начальная суточная доза обычно составляет 1-1,5 г. в зависимости от уровня глюкозы крови. Лечебный эффект препарата проявляется не ранее первых 10-14 дней от начала лечения и при отсутствии эффекта проводимой терапии доза может быть доведена до 2 г. в сутки не ранее, чем через 2 недели от начала лечения. Дальнейшее увеличение дозы свыше 2 г (максимально допустимая) к нарастанию эффекта не приводит. При устранении глюкозурии и нормализации глюкозы крови доза может быть уменьшена на 0,25 — 0,5 г. в вечерний прием.

При отсутствии компенсации углеводного обмена в течение 4 недель лечения максимальными дозами показано назначение сульфаниламидных препаратов II генерации, или, в сочетании сахарного диабета и ожирения — комбинация толбутамида с бигуанидами.

Карбутамид — букарбан, оранил.

Фармакологическое действие. Оказывает гипогликемизирующее действие при приеме внутрь, стимулируя выделение эндогенного инсулина В-клетками островкового аппарата поджелудочной железы и повышая чувствительность периферических тканей к инсулину. Наличие аминогруппы в молекуле препарата обуславливает более мощное, чем у бутамида инсулинотропное действие. Сахароснижающий эффект проявляется через час после приема, достигает максимума через 5 ч., продолжается до 12 часов.

Применение. Начальная доза 0,25 г. 2 раза в сутки. Суточная доза карбутамида в начале лечения не должна превышать 0,75 г. В этом случае рекомендуется прием 0,5 г. препарата перед завтраком и 0,25 перед ужином. При недостаточной эффективности дальнейшее увеличение дозы до 1,5 г. в сутки (1,0 г утром и 0,5 г вечером) может быть рекомендовано не ранее, чем через 10 дней от начала лечения, что обусловлено длительностью ответных метаболических преобразовании в организме при приеме карбутамида. Максимальная доза не должна превышать 2 г в сутки. Недостаточная компенсация углеводного обмена при использовании максимальной дозы препарата в течение 4 недель является показанием для назначения сульфаниламидных препаратов II генерации.

Толазамид — толиназе.

Фармакологическое действие. Гипогликемизирующий эффект обусловлен стимуляцией секреции инсулина В-клетками. Оказывает внепанкреатическое действие, повышая чувствительность периферических тканей к инсулину, угнетая глюконеогенез в печени и липолиз в жировой ткани. Быстро абсорбируется в тонкой кишке, достигая максимального гипогликемизирующего действия через 3-4 часа. Пик концентрации сохраняется в течение 7 часов, длительность действия — до 16 часов. Оказывает слабый диуретический эффект.

Применение. Начальная доза не должна превышать 0,25 г. в сутки. Кратность приема — 2 раза в сутки. Вследствие быстрого и выраженного гипогликемизирующего эффекта толазамида его лечебное действие проявляется уже на первой неделе лечения и дальнейшая коррекция дозы может быть произведена через 7 дней от начала лечения при обязательном контроле гликемии и глюкозурии. Максимальная суточная доза 1,0 г. В сравнении с толбутамидом и карбутамидом обладает большим гипогликемизирующим эффектом, при замене препаратов 1,0 г карбутамида и/или толбутамида соответствуют 0,25 толазамида.

Хлорпропамид — апотекс, диабинез, диабеторал.

Фармакологическое действие. Несмотря на длительный период полураспада (до 35 часов), всасывается относительно быстро. Обладает наибольшей длительностью действия — до 60 часов. Подвергается интенсивному печеночному метаболизму, основные метаболиты обладают гипогликемической активностью и выделяются почками. Концентрация в плазме зависит в большей степени от элиминации почками, чем от всасывания. Начало сахароснижающего действия отмечается через 2 часа после приема, достигает максимума через 4-6 часов.

Дополнительный эффект хлорпропамида -потенцирование действия антидиуретического гормона, что может сопровождаться задержкой жидкости.

Применение. Подбор дозы производится индивидуально. Начальная суточная доза не должна превышать 0,25 г, прием однократный, во время завтрака. При выраженной гипергликемии и глюкозурии, неэффективности предшествующей терапии др. сульфаниламидами, возможно назначение 0,5 г в сутки, также однократно, во время завтрака.

Для пациентов старше 65 лет начальная доза составляет 0,1 г в сутки, максимальная до 0,25 г в день в связи с замедлением экскреции с мочой. Контроль гликемии и глюкозурии проводят через 3-5 дней от начала лечения. В случае недостаточного метаболического эффекта доза может быть увеличена до 0,5 г в сутки.

Во избежание кумуляции препарата, во всех ситуациях достижения компенсации углеводного обмена, дозу хлорпропамида рекомендуется уменьшить на 0,1 г в сутки, под контролем гликемии. Потенцирующее влияние на действие антидиуретического гормона делает возможным использование хлорпропамида в лечении несахарного диабета. Возможно его назначение при рефрактерности к действию адиурекрина и при непереносимости других препаратов гипофиза. Доза при отсутствии нарушений углеводного обмена не должна превышать 0,1 г в сутки.

Во всех случаях длительного применения препарата (более 5 лет) развивается снижение чувствительности к его действию.

Глибенкламид — даонил, манинил, эуглюкон, глюкобене, глюкоред, антибет.

Фармакологическое действие. Обладает выраженным панкреатическим и внепанкреатическим действием. Гипогликемизирующий эффект оказывает вследствие стимуляции синтеза инсулина — усиления его секреции из инсулинсодержащих гранул бета-клетки и повышения чувствительности бета-клеток к глюкозе, повышает количество и чувствительность рецепторов к инсулину, а также степень связывания инсулина с глюкозой и клетками-мишенями. Глибенкламид хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Начало сахароснижающего эффекта отмечается через 40 минут после приема, пик концентрации достигается через 2 и сохраняется в течение 6 часов, продолжительность действия 10-12 часов. Способность связываться с белками плазмы пролонгирует действие препарата, но короткий период полувыведения — до 5 часов, обуславливает его малую токсичность. Метаболизируется в печени, выводится с желчью и мочой в виде неактивных метаболитов.

Вышеперечисленные особенности действия глибенкламида, определяют его как препарат выбора в лечении сахарного диабета II типа. Начальная доза составляет 5 мг утром или по 0,25 мг утром и вечером. Контроль показателей углеводного обмена — через 5-7 дней и при необходимости — увеличение дозы на 0,25-0,5 мг в неделю до максимальной (20 мг).Следует отметить, что доза более 15мг в сутки не увеличивает гипогликемизирующий эффект. Кратность приема 1-2 раза в день и зависит от суточной дозы: при эффективности метаболического контроля на фоне 5 мг/сутки — прием 1 раз утром; доза в 10 мг может быть распределена равномерно в 2 приема на утро и вечер; при необходимости использования 15 мг в сутки рекомендуется употребление 10 мг утром и 5 мг вечером; при использовании максимально допустимой суточной дозы 20 мг, она распределяется на 2 приема.

При отсутствии компенсации в течение 4-6 недель возможна комбинированная терапия с производными сульфонилмочевины II генерации другой группы, бигуанидом или инсулинотерапией.

Глипизид — глибенез, минидиаб.

Фармакологическое действие. Препарат обладает панкреатическим и экстрапанкреатическим действием. Сахароснижающий эффект оказывает за счет стимуляции выделения инсулина и повышения чувствительности В-клеток поджелудочной железы к глюкозе. На внепанкреатическом уровне улучшает пострецепторное действие инсулина в клетках печени и мышечной ткани. Обладает небольшим гиполипидемическим действием, улучшает фибринолитическую активность и подавляет агрегацию тромбоцитов. Быстро всасывается в кишечнике, обеспечивая начало сахаропонижающего действия через 30 минут после приема. Максимальная концентрация отмечается через 1,5 часа, продолжительность действия 8-10 часов. Препарат быстро выводится с мочой в виде практически неактивных метаболитов.

Начальная доза для больных с впервые выявленным сахарным диабетом не должна превышать 7,5 мг в 2-3 приема. Дальнейшее увеличение дозы производится под контролем гликемии через 5-7 дней. Максимальная разовая доза 10 мг, суточная — 20 мг. Имеются сообщения о возможности применения 30 мг в сутки без проявления побочных эффектов, однако такое увеличение дозы не сопровождается увеличением сахаропонижающего действия.

Глипизид может быть использован в комбинации с другими производными сульфонилмочевины.

Глюренорм — гликвидон.

Фармакологическое действие. Обладает панкреатическим и внепанкреатическим эффектом. По механизму гипогликемизирующего действия близок к гликлазиду и способен стимулировать 1 фазу секреции инсулина. Особенностями данного препарата являются быстрое и непродолжительное действие, преимущественное выведение через кишечник (95%), что позволяет использовать его при лечении больных ИНСД с поражением почек. Всасывается быстро, начало гипогликемизирующего действия через 40 мин., пик концентрации — через 2 часа, период полувыведения — 1,5 часа. Продолжительность активного действия — 6-8 часов. Как и другие сахаропонижающие сульфаниламиды II генерации, положительно влияет на рецепторы инсулина и усиливает его пострецепторное взаимодействие в клетках, стимулируя утилизацию глюкозы в печени, мышцах и подавляя липолиз.

Начальная доза составляет 30 мг 1-2 раза в день. При отсутствии эффекта дозу увеличивают через 5-7 дней до максимальной, которая составляет 120 мг. Препарат принимают за 30-60 мин. до еды, кратность приема 2 раза при дозе 60 мг, при использовании больших доз — 3 раза в течение дня.

Может применяться у пациентов пожилого возраста в связи с невысокой частотой вызываемых гипогликемий. Глюренорм не повреждает мембраны диализаторов и может использоваться у больных, подвергающихся хроническому гемодиализу.

Мы оценивали влияние препарата на липидный и углеводный метаболизм у 25 больных с впервые выявленным ИНСД. На фоне терапии глюренормом отмечалось улучшение секреторной функции В-клеток поджелудочной железы. Наиболее выраженным этот эффект препарата был на 12 неделе лечения: в ответ на пищевой стимул секреция С-пептида достигла контрольного значения — 211% в сравнении с 245% в группе здоровых. На 120 мин. пищевого нагрузочного теста отмечалась стойкая гиперинсулинемия, что свидетельствовло о сохраняющейся периферической инсулинорезистентности.

Гипохолестеринемический эффект терапии глюренормом проявился уже на 6 неделе исследования: уровень холестерина снизился до контрольных значении, в большей степени за счет ХС ЛПОНП (снижение этого показателя составило 30% от исходного). Необходимо отметить, что у пациентов с исходно более низким уровнем холестерина (менее 250 мг/дл) отмечалось повышение соотношения ХС ЛПВП/ХС — ХС ЛПВП с 0,25 до 0,40, что свидетельствовало об улучшении системы транспорта холестерина на фоне терапии глюренормом (таб.3). Влияние препарата на апобелковый состав было непостоянным: снизившись к 6 неделе терапии на 20%, уровень атерогенного апопротеина В достиг исходного значения к 12 неделе.

Таблица 3.
Динамика липидного и апобелкового профиля у больных с впервые выявленным ИНСД, леченных глюренормом, в группе с исходным ХС 250 мг/дл.