Препарат инсулина комбинированного действия, аналог человеческого инсулина. Двухфазная суспензия, состоящая из растворимого инсулина аспарт (30%) и кристаллов инсулина аспарт протамина (70%). Инсулин аспарт получен методом рекомбинантной ДНК-технологии с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae; в молекулярной структуре инсулина аминокислота пролин в позиции B28 замещена на аспарагиновую кислоту.
Взаимодействует со специфическими рецепторами цитоплазматической мембраны клеток и образует инсулин-рецепторный комплекс, стимулирующий внутриклеточные процессы, в т.ч. синтез ряда ключевых ферментов (гексокиназа, пируваткиназа, гликогенсинтетаза). Снижение концентрации глюкозы в крови обусловлено повышением ее внутриклеточного транспорта, усилением усвоения скелетными мышцами и жировой тканью, снижением скорости продукции глюкозы в печени. Имеет одинаковую активность с человеческим инсулином в молярном эквиваленте. Замещение аминокислоты пролин в позиции B28 на аспарагиновую кислоту уменьшает тенденцию молекул к образованию гексамеров в растворимой фракции препарата, которая наблюдается в растворимом человеческом инсулине. В связи с этим инсулин аспарт абсорбируется из подкожно-жировой клетчатки быстрее, чем растворимый инсулин, содержащийся в двухфазном человеческом инсулине. Инсулин аспарт протамин всасывается дольше. После п/к введения эффект развивается через 10–20 мин, максимальный эффект — через 1–4 ч, продолжительность действия — до 24 ч (зависит от дозы, места введения, интенсивности кровотока, температуры тела и уровня физической активности).
При п/к введении в дозе 0,2 ЕД/кг массы тела Tmax — 60 мин. Связывание с белками крови низкое (0–9%). Концентрация инсулина в сыворотке возвращается к исходной через 15–18 ч.
Сахарный диабет типа 1. Сахарный диабет типа 2 (в случае резистентности к пероральным гипогликемическим средствам, частичной резистентности к этим ЛС при проведении комбинированной терапии, при интеркуррентных заболеваниях).
Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не определены).
Исследования репродукции на животных с использованием инсулина аспарт двухфазного не проведены. Однако репродуктивные токсикологические исследования, а также изучение тератогенности у крыс и кроликов при п/к введении инсулина (инсулин аспарт и обычный инсулин человека) показали, что в целом эффекты этих инсулинов не различаются. Инсулин аспарт, как и человеческий инсулин, в дозах, превышающих рекомендуемую для п/к введения у человека примерно в 32 раза (крысы) и 3 раза (кролики), вызывал пред- и постимплантационные потери, а также висцеральные/скелетные аномалии. В дозах, превышающих рекомендуемую для п/к введения у человека примерно в 8 раз (крысы) или примерно равных дозе у человека (кролики), значимых эффектов не отмечалось.
Применение при беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований не проведено). Неизвестно, может ли инсулин аспарт двухфазный оказывать эмбриотоксическое действие при применении во время беременности и влияет ли он на репродуктивную способность.
В период возможного наступления беременности и в течение всего ее срока необходимо вести тщательное наблюдение за состоянием пациенток с сахарным диабетом и проводить мониторинг уровня глюкозы в крови. Потребность в инсулине, как правило, снижается в I триместре и постепенно повышается во II и III триместрах беременности.
Категория действия на плод по FDA — C.
Во время родов и непосредственно после них потребность в инсулине может резко снизиться, однако быстро возвращается к уровню, который был до беременности.
Неизвестно, проникает ли ЛС в грудное молоко. В период лактации может возникнуть необходимость в коррекции дозы.
Отеки и нарушение рефракции (в начале лечения); местные аллергические реакции (гиперемия, отечность, зуд кожи в месте введения); генерализованные аллергические реакции (кожная сыпь, зуд, повышение потоотделения, нарушения функции ЖКТ , затруднение дыхания, тахикардия, снижение АД , ангионевротический отек); липодистрофия в месте введения.
Усиливают гипогликемическое действие инсулина пероральные гипогликемические ЛС , ингибиторы МАО , ингибиторы АПФ , ингибиторы карбоангидразы, бромокриптин, аналоги соматостатина (октреотид), сульфаниламиды, анаболические стероиды, тетрациклины, дизопирамид, фибраты, флуоксетин, кетоконазол, мебендазол, пиридоксин, теофиллин, циклофосфамид, фенфлурамин, этанол и этанолсодержащие ЛС .
Ослабляют гипогликемическое действие инсулина пероральные контрацептивы, глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны, тиазидные диуретики, гепарин, трициклические антидепрессанты, симпатомиметики, даназол, БКК , диазоксид, морфин, фенитоин, никотин. Под влиянием бета-адреноблокаторов, клонидина, препаратов лития, резерпина и салицилатов возможно как ослабление, так и усиление действия.
Симптомы: гипогликемия — «холодный» пот, бледность кожных покровов, нервозность, тремор, тревога, необычная усталость, слабость, нарушение ориентации, нарушение концентрации внимания, головокружение, выраженное чувство голода, временное нарушение зрения, головная боль, тошнота, тахикардия, судороги, неврологические нарушения, кома.
Лечение: незначительную гипогликемию пациент может купировать сам, приняв внутрь глюкозу, сахар или богатые углеводами продукты питания. В тяжелых случаях — в/в 40% раствор декстрозы; в/м , п/к — глюкагон. После восстановления сознания пациенту рекомендуют принять пищу, богатую углеводами, для предотвращения повторного развития гипогликемии.
Нельзя вводить в/в . Недостаточная доза или прекращение лечения (особенно при сахарном диабете типа 1) может привести к развитию гипергликемии или диабетического кетоацидоза. Как правило, гипергликемия проявляется постепенно, в течение нескольких часов или дней (симптомы гипергликемии: тошнота, рвота, сонливость, покраснение и сухость кожи, сухость во рту, увеличение количества выделяемой мочи, жажда и потеря аппетита, появление запаха ацетона в выдыхаемом воздухе), и без соответствующего лечения может привести к смерти.
После компенсации углеводного обмена, например при интенсивной инсулинотерапии, у пациентов могут измениться типичные для них симптомы-предвестники гипогликемии, о чем больные должны быть проинформированы. У пациентов с сахарным диабетом при оптимальном метаболическом контроле поздние осложнения диабета развиваются позже и прогрессируют медленнее. В связи с этим рекомендуется проводить мероприятия, направленные на оптимизацию метаболического контроля, включая мониторинг уровня глюкозы в крови.
Следует применять препарат в непосредственной связи с приемом пищи. Необходимо учитывать высокую скорость наступления эффекта при лечении пациентов, имеющих сопутствующие заболевания или принимающих ЛС , замедляющие всасывание пищи. При наличии сопутствующих заболеваний, особенно инфекционной природы, потребность в инсулине, как правило, возрастает. Нарушение функции почек и/или печени может привести к снижению потребности в инсулине. Пропуск приема пищи или незапланированная физическая нагрузка могут привести к развитию гипогликемии.
Перевод пациента на новый тип инсулина или препарат инсулина другого производителя необходимо осуществлять под строгим медицинским контролем, может потребоваться коррекция дозы. При необходимости коррекции дозы она может быть произведена уже при первом введении препарата или в течение первых недель или месяцев лечения. Изменение дозы может потребоваться при изменении диеты и при повышенных физических нагрузках. Физические упражнения, выполняемые сразу после приема пищи, могут увеличивать риск развития гипогликемии.
При развитии гипогликемии или гипергликемии возможно снижение концентрации внимания и скорости реакции, что может представлять опасность при управлении автомобилем или работе с машинами и механизмами. Пациентам необходимо рекомендовать предпринимать меры для предупреждения развития гипогликемии и гипергликемии. Это особенно важно для пациентов с отсутствием или снижением выраженности симптомов-предвестников развивающейся гипогликемии или страдающих частыми эпизодами гипогликемии.
Инсулин ультракороткого действия. Аналог человеческого инсулина, полученный методом рекомбинантной ДНК-технологии с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae, в котором аминокислота пролин в положении B28 замещена на аспарагиновую кислоту. Молекулярная масса 5825,8.
Связывается с рецепторами к инсулину на мышечных и жировых клетках. Снижение уровня глюкозы в крови обусловлено усилением ее внутриклеточного транспорта, повышением утилизации тканями, снижением скорости продукции глюкозы в печени. Повышает интенсивность липогенеза и гликогеногенеза, синтеза белка. После п/к инъекции действие наступает в течение 10–20 мин, достигает максимума через 1–3 ч и продолжается 3–5 ч.
Быстро всасывается из подкожно-жировой клетчатки. Замещение аминокислоты пролин в положении B28 на аспарагиновую кислоту уменьшает тенденцию молекул к образованию гексамеров, что увеличивает скорость всасывания (по сравнению с обычным человеческим инсулином). После п/к введения Tmax составляет 40–50 мин, связывание с белками очень низкое (0–9%), T1/2 — 81 мин.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность
Стандартных двухгодичных исследований оценки потенциальной канцерогенности инсулина аспарт не проведено. В одногодичных исследованиях онкогенности крысам Sprague-Dawley п/к вводили инсулин аспарт в дозах 10, 50 и 200 единиц/кг (примерно в 2, 8 и 32 раза выше дозы для человека при п/к введении). Полученные результаты показали, что при дозе 200 единиц/кг у самок частота опухолей молочной железы выше, по сравнению с контролем (эти наблюдения не отличаются значимо от полученных в случае применения обычного человеческого инсулина). Значимость полученных данных для человека неизвестна.
Не выявлено мутагенноcти инсулина аспарт в ряде генотоксических тестов ( в т.ч. тест Эймса, тест генных мутаций на клетках мышиной лимфомы, тест на хромосомные аберрации на культуре клеток лимфоцитов человека), а также in vivo в микроядерном тесте у мышей и ex vivo в UDS-тесте (внепланового синтеза ДНК) на гепатоцитах крыс.
Не отмечалось нарушения фертильности у самцов и самок крыс при п/к дозах инсулина аспарт, примерно в 32 раза превышающих рекомендуемую дозу для п/к введения у человека.
Детский возраст до 6 лет (безопасность и эффективность применения не определены).
В исследованиях на животных показано, что при введении как инсулина аспарт, так и обычного человеческого инсулина в дозах, превышающих рекомендуемую дозу для п/к введения у человека примерно в 32 раза (крысы) и 3 раза (кролики), оба инсулина вызывали пред- и постимплантационные потери, а также висцеральные/скелетные аномалии.
Адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено. Следует вести тщательное наблюдение и контролировать уровень глюкозы в крови в период возможного наступления беременности и в течение всего ее срока как у пациенток с сахарным диабетом, так и у женщин с гестационным диабетом в анамнезе. Потребность в инсулине, как правило, снижается в I триместре беременности и повышается во II–III триместах. Во время родов и непосредственно после них потребность в инсулине может резко снизиться.
Категория действия на плод по FDA — C.
Опыт клинического применения в период лактации ограничен. Следует применять с осторожностью (неизвестно, экскретируется ли инсулина аспарт в грудное молоко).
Гипогликемия (слабость, «холодный» пот, бледность кожных покровов, сердцебиение, нервозность, тремор, чувство голода, парестезии в кистях рук, ногах, губах, языке, головная боль, сонливость, неуверенность движений, нарушение речи и зрения, депрессия), транзиторные отеки, транзиторное обратимое нарушение рефракции глаза, обострение диабетической ретинопатии, острая болевая нейропатия, генерализованные аллергические реакции; местные реакции: гиперемия, отек и зуд в месте инъекции, липодистрофия в месте инъекции.
Генерализованные жизнеугрожающие аллергические реакции, включая анафилаксию, могут проявляться при применении инсулинов, в т.ч. и инсулина аспарт, сыпью по всему телу с зудом, затруднением дыхания, артериальной гипотензией, тахикардией, повышенным потоотделением.
Фармацевтически несовместим с растворами других ЛС . Гипогликемическое действие усиливают пероральные гипогликемические ЛС , сульфаниламиды, ингибиторы МАО ( в т.ч. фуразолидон, прокарбазин, селегилин), ингибиторы карбоангидразы, ингибиторы АПФ , анаболические стероиды ( в т.ч. станозолол, оксандролон, метандростенолон), андрогены, бромокриптин, тетрациклины, дизопирамид, фибраты, флуоксетин, кетоконазол, мебендазол, теофиллин, циклофосфамид, фенфлурамин, пиридоксин, хинидин, хинин, хлорохинин, этанол и этанолсодержащие ЛС . Гипогликемическое действие ослабляют глюкокортикоиды, глюкагон, соматропин, тиреоидные гормоны, эстрогены, прогестогены (например пероральные контрацептивы), тиазидные диуретики, БКК , гепарин, сульфинпиразон, симпатомиметики (например эпинефрин, сальбутамол, тербуталин), изониазид, производные фенотиазина, даназол, трициклические антидепрессанты, диазоксид, морфин, никотин, фенитоин.
Бета-адреноблокаторы, клонидин, соли лития, резерпин, салицилаты, пентамидин — могут как усиливать, так и ослаблять гипогликемическое действие инсулина.
Симптомы: гипогликемия, гипогликемическая кома, судороги.
Лечение: легкую гипогликемию больной может устранить самостоятельно, приняв внутрь сахар или богатые легкоусвояемыми углеводами продукты питания. П/к, в/м или в/в вводят глюкагон или в/в гипертонический раствор декстрозы. При развитии гипогликемической комы в/в струйно вводят 20–40 мл (до 100 мл) 40% раствора декстрозы до тех пор, пока больной не выйдет из коматозного состояния. После восстановления сознания рекомендуется пероральный прием углеводов для профилактики рецидива гипогликемии.
П/к, в/в (при необходимости), с использованием инфузионных систем.
Недостаточная доза или прерывание лечения (особенно при сахарном диабете типа 1) может привести к гипергликемии и диабетическому кетоацидозу. При наличии сопутствующих заболеваний, особенно инфекционной природы, потребность в инсулине, как правило, увеличивается, а при нарушении функции почек или печени — уменьшается. Перевод больного на новый тип или торговую марку инсулина нужно осуществлять под строгим медицинским контролем. При использовании инсулина аспарт может потребоваться большее число инъекций в сутки или изменение дозы по сравнению с таковыми при использовании обычных инсулинов. Возникновение потребности в коррекции дозы может произойти уже при первом введении или в первые несколько недель или месяцев после перевода. После компенсации углеводного обмена у больных могут измениться типичные для них симптомы-предвестники гипогликемии, о чем их следует проинформировать. Пропуск приема пищи или незапланированная физическая нагрузка могут привести к гипогликемии.
Интенсификация инсулинотерапии с резким улучшением гликемического контроля может сопровождаться временным ухудшением течения диабетической ретинопатии и развитием острой болевой нейропатии. Длительное улучшение гликемического контроля снижает риск диабетической ретинопатии и нейропатии.
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (может развиться гипогликемия, особенно у пациентов со слабовыраженными или отсутствующими симптомами-предвестниками гипогликемии или ее частыми эпизодами).
Комбинированное ЛС , состоящее из растворимого аналога человеческого инсулина сверхдлительного действия (инсулин деглудек) и быстродействующего растворимого аналога человеческого инсулина (инсулин аспарт), производимых методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae.
Комбинация аналогов человеческого инсулина, содержит 70% инсулина длительного действия (инсулин деглудек) и 30% инсулина быстрого действия (инсулин аспарт).
Инсулин деглудек отличается от человеческого инсулина отсутствием аминокислоты треонин в положении B30 и наличием боковой цепи, состоящей из глутаминовой кислоты и С16-жирной кислоты, производится методом рекомбинантной ДНК-технологии с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae. Инсулин деглудек имеет молекулярную массу 6103,97.
Инсулин аспарт гомологичен человеческому инсулину, за исключением замещения аминокислоты пролин в положении B28 аспарагиновой кислотой, производится методом рекомбинантной ДНК-технологии с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae, молекулярная масса 5825,8.
Механизм действия. Инсулин деглудек и инсулин аспарт специфическим образом связываются с рецептором человеческого эндогенного инсулина и, взаимодействуя с ним, реализуют свой фармакологический эффект аналогично эффекту человеческого инсулина. Гипогликемическое действие инсулина обусловлено повышением утилизации глюкозы тканями после связывания инсулина с рецепторами мышечных и жировых клеток и одновременным снижением скорости продукции глюкозы печенью.
Фармакодинамические эффекты компонентов комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт отчетливо различаются, и общий профиль действия ЛС отражает профили действия отдельных компонентов: быстродействующего инсулина аспарт и инсулина деглудек сверхдлительного действия.
Базальный компонент комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт, обладающий сверхдлительным действием (инсулин деглудек), после п/к инъекции формирует растворимые мультигексамеры в подкожном депо, откуда происходит непрерывное медленное поступление инсулина деглудек в циркуляцию, обеспечивающее плоский профиль действия и стабильный гипогликемический эффект. Этот эффект сохраняется в комбинации с инсулином аспарт и не влияет на скорость всасывания мономеров быстродействующего инсулина аспарт.
Комбинация инсулин деглудек + инсулин аспарт начинает действовать быстро, обеспечивая прандиальную потребность в инсулине вскоре после инъекции, в то время как базальный компонент имеет плоский, стабильный и сверхдлительный профиль действия, который обеспечивает базальную потребность в инсулине. Продолжительность действия одной дозы комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт составляет более 24 ч.
Доказана линейная взаимосвязь между увеличением дозы комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт и его общим и максимальным гипогликемическим эффектом; Css достигается через 2–3 дня введения.
Различий в фармакодинамике комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт у пациентов пожилого и старческого возраста и более молодых пациентов не выявлено.
Клиническая эффективность и безопасность
Проведено 5 международных рандомизированных контролируемых открытых клинических исследований комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт в режиме «лечение до цели» в течение 26 или 52 нед с участием 1360 пациентов с сахарным диабетом (362 пациента с сахарным диабетом типа 1 и 998 пациентов с сахарным диабетом типа 2). Проведены 2 сравнительных исследования однократного введения комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт в сочетании с пероральными гипогликемическими препаратами (ПГГП) и однократного введения инсулина гларгин в сочетании с ПГГП у пациентов с сахарным диабетом типа 2. Введение комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт 2 раза в день сочетанно с ПГГП сравнивали с введением двухфазного инсулина аспарт 30 два раза в день в комбинации с ПГГП в двух исследованиях у пациентов с сахарным диабетом типа 2. Введение комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт 1 раз в день сочетанно с инсулином аспарт также сравнивали с введением инсулина детемир 1 или 2 раза в день сочетанно с инсулином аспарт у пациентов с сахарным диабетом типа 1.
Доказано отсутствие превосходства препаратов сравнения над комбинацией инсулин деглудек + инсулин аспарт в отношении снижения показателя HbA1c во всех исследованиях при лечении пациентов до цели.
У пациентов с сахарным диабетом типа 2, которые никогда не получали инсулинотерапию, и пациентов, которые ранее получали инсулинотерапию, комбинация инсулин деглудек + инсулин аспарт в сочетании с ПГГП обеспечивает сходный гликемический контроль по сравнению с инсулином гларгин. Комбинация инсулин деглудек + инсулин аспарт обеспечивает лучший прандиальный гликемический контроль по сравнению с инсулином гларгин с меньшей частотой ночных гипогликемий (определенные как эпизоды гипогликемии, возникшие в период между 0 и 6 ч утра, подтвержденные результатами измерения концентрации глюкозы плазмы менее 3,1 ммоль/л или необходимости в помощи пациенту третьих лиц).
Введение комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт 2 раза в день обеспечивает сходный гликемический контроль (HbA1c) по сравнению с двухфазным инсулином аспарт 30, который также вводили 2 раза в день. Комбинация инсулин деглудек + инсулин аспарт обеспечивает лучшую положительную динамику снижения концентрации глюкозы в плазме крови натощак. При применении комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт целевые значения глюкозы плазмы крови 5 ммоль/л у пациентов достигались быстрее по сравнению с пациентами, получавшими лечение двухфазным инсулином аспарт 30. Комбинация инсулин деглудек + инсулин аспарт реже вызывает гипогликемию ( в т.ч. ночную). У пациентов с сахарным диабетом типа 1 лечение комбинацией инсулин деглудек + инсулин аспарт 1 раз в день в сочетании с инсулином аспарт перед остальными приемами пищи показало сходный гликемический котроль (HbA1c и глюкоза плазмы натощак) с более редкими случаями ночной гипогликемии по сравнению с базис-болюсным режимом введения инсулина детемир и инсулина аспарт с каждым приемом пищи.
По полученным данным мета-анализа двух 26-недельных открытых исследований, спланированных по принципу «лечить до цели» с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2, комбинация инсулин деглудек + инсулин аспарт, вводимая 2 раза в день, продемонстрировала более низкую частоту развития эпизодов подтвержденных гипогликемий в целом и эпизодов подтвержденной ночной гипогликемии по сравнению с двухфазным инсулином аспарт 30. Результаты мета-анализа показали, что комбинация инсулин деглудек + инсулин аспарт снижает концентрацию глюкозы в плазме крови натощак с меньшим риском гипогликемий как в процессе исследования, так и в период поддержания дозы с 16 нед . Установленная относительная частота (95% ДИ) общего числа подтвержденных гипогликемий комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт (2 раза в день)/двухфазный инсулин аспарт 30 (2 раза в день) в период исследования составила 0,81 (0,67; 0,98), в период поддержания дозы — 0,69 (0,55; 0,87), относительная частота ночных подтвержденных гипогликемий — 0,43 (0,31; 0,59) в период исследования и 0,38 (0,25; 0,58) в период поддержания дозы.
Не выявлено клинически значимого образования антител к инсулину после лечения комбинацией инсулин деглудек + инсулин аспарт в течение продолжительного периода.
Абсорбция. После п/к инъекции происходит образование растворимых стабильных мультигексамеров инсулина деглудек, которые создают депо инсулина в подкожно-жировой ткани и при этом не препятствуют быстрому высвобождению мономеров инсулина аспарт в кровяное русло. Мультигексамеры постепенно диссоциируют, высвобождая мономеры инсулина деглудек, в результате чего происходит медленное непрерывное поступление его в кровь. Css компонента сверхдлительного действия (инсулин деглудек) в плазме крови достигается через 2–3 дня после введения комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт.
Хорошо известные показатели быстрой абсорбции инсулина аспарт сохраняются в комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт. Фармакокинетический профиль инсулина аспарт проявляется через 14 мин после инъекции, Cmax наблюдается через 72 мин.
Абсорбция. Профиль зависимости концентрация–время после однократной п/к дозы 0,4; 0,6 и 0,8 ЕД/кг комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт у пациентов с сахарным диабетом типа 1 и сахарным диабетом типа 2 показал увеличение экспозиции при увеличении дозы для обоих компонентов комбинации.
Инсулин аспарт показал пропорциональное дозе увеличение Cmax и чуть более чем пропорциональное дозе увеличение AUC0–12 после однократного п/к введения комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт у пациентов с сахарным диабетом типа 1 и сахарным диабетом типа 2.
Инсулин деглудек показал пропорциональное дозе увеличение Cmax и AUC0–120 при однократном п/к введении комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт у пациентов с сахарным диабетом типа 1 и сахарным диабетом типа 2.
Начало проявления эффекта для компонента комбинации — инсулина аспарт — составило в среднем 14 мин после инъекции, Cmax — 72 мин. Сывороточные Css компонента комбинации — инсулина деглудек — достигались через 3–4 дня после введения комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт.
Распределение. Сродство инсулина деглудек к сывороточному альбумину соответствует связывающей способности белка плазмы (>99%) в плазме крови человека. У инсулина аспарт связывающая способность белка плазмы ниже ( T1/2 комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт после п/к инъекции определяется скоростью его всасывания из подкожной ткани. T1/2 инсулина деглудек составляет приблизительно 25 ч и не зависит от дозы.
Линейность. Суммарное воздействие комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт пропорционально введенной дозе базального компонента (инсулин деглудек) и прандиального компонента (инсулин аспарт) при сахарном диабете типа 1 и типа 2.
Не обнаружено различий в фармакокинетических свойствах комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт в зависимости от пола пациентов.
Пациенты пожилого возраста, пациенты разных этнических групп, пациенты с нарушением функции почек или печени. Не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт между пожилыми и молодыми пациентами, между пациентами разных этнических групп, между пациентами с нарушениями функции почек и печени и здоровыми пациентами.
Гериатрия. Фармакокинетические и фармакодинамические эффекты комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт были исследованы у 13 молодых взрослых (18–35 лет) и 15 пожилых пациентов (≥65 лет) с сахарным диабетом типа 1 после 2 однократных п/к доз 0,5 ЕД/кг: одна — комбинация инсулин деглудек + инсулин аспарт и одна — инсулин аспарт двухфазный. Общая экспозиция инсулина аспарт комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт (на основе AUC0–12 инсулина аспарт) у пожилых пациентов имела тенденцию к повышению по сравнению с более молодыми взрослыми. Общая экспозиция инсулина деглудек комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт (на основе AUC0–120 инсулина деглудек) и фармакодинамический ответ на комбинацию инсулин деглудек + инсулин аспарт (на основе AUC0–24 инсулина деглудек) были сходными у молодых взрослых и пожилых пациентов с сахарным диабетом типа 1, хотя межиндивидуальная вариабельность у пожилых пациентов была выше.
Дети и подростки. Фармакокинетические свойства комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт при исследовании у детей (6–11 лет) и подростков (12–18 лет) с сахарным диабетом типа 1 сравнимы с таковыми у взрослых пациентов на фоне однократного введения.
Суммарная концентрация и Cmax инсулина аспарт выше у детей, чем у взрослых, и одинаковы у подростков и взрослых.
Фармакокинетические свойства инсулина деглудек у детей и подростков с сахарным диабетом типа 1 сравнимы с таковыми у взрослых пациентов. На фоне однократного введения пациентам с сахарным диабетом типа 1 дозы инсулина деглудек было продемонстрировано, что суммарное воздействие дозы препарата у детей и подростков выше по сравнению с таковым у взрослых пациентов.
Пол. Влияние пола на фармакокинетику отдельных компонентов комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт было оценено при анализе различных фармакокинетических и фармакодинамических исследований. В целом не было отмечено клинически значимых различий в фармакокинетических свойствах инсулина деглудек или инсулина аспарт между женщинами и мужчинами.
Ожирение. Влияние индекса массы тела (ИМТ) на фармакокинетику отдельных компонентов комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт было изучено при анализе перекрестных фармакокинетических и фармакодинамических исследований. У пациентов с сахарным диабетом типа 1 не обнаружено взаимосвязи между экспозицией инсулина деглудек и ИМТ. У пациентов с диабетом типа 1 и типа 2 выявлена тенденция к уменьшению глюкозоснижающего эффекта инсулина деглудек с увеличением ИМТ. Для инсулина аспарт не было отмечено взаимосвязи между ИМТ и экспозицией у пациентов с сахарным диабетом типа 1 или типа 2.
Раса и этническая принадлежность. Влияние расы и этнического происхождения на фармакокинетику комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт не изучено. Базальный компонент комбинации — инсулин деглудек — был изучен в фармакокинетических и фармакодинамических исследованиях у афроамериканцев неиспанского или латиноамериканского происхождения (n=18), белокожих людей испанского или латиноамериканского происхождения (n=22) и белокожих людей неиспанского или латиноамериканского происхождения (n=23) с сахарным диабетом типа 2. Не отмечено статистически значимых различий между исследованными расовыми и этническими группами.
Беременность. Влияние беременности на фармакокинетику и фармакодинамику комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт не изучено (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).
Почечная недостаточность. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт не изучено. Базальный компонент комбинации — инсулин деглудек (при введении однократной п/к дозы 0,4 ЕД/кг) — был изучен в фармакокинетических исследованиях у 32 человек (n=4–8/группа) с нормальной или нарушенной функцией почек/терминальной стадией почечной недостаточности. Нарушение почечной функции было определено в соответствии с Cl креатинина: ≥90 мл/мин (норма), 60–89 мл/мин (легкое), 30–59 мл/мин (умеренное) и п/к дозы 0,08 ЕД/кг инсулина аспарт (компонент быстрого действия комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт) оценивали в исследовании у людей с нормальной функцией почек, легким, умеренным или тяжелым (но не требующим гемодиализа) нарушением функции почек. В этом исследовании не было очевидного влияния величины клиренса креатинина на AUC и Cmax инсулина аспарт.
Печеночная недостаточность. Эффект печеночной недостаточности на фармакокинетику комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт не изучен. Базальный компонент комбинации — инсулин деглудек — был изучен в фармакокинетическом исследовании у 24 людей (n=6/группа) с нормальной или нарушенной функцией печени (легкая, средняя и тяжелая печеночная недостаточность) после введения однократной п/к дозы (0,4 ЕД/кг) инсулина деглудек. Никаких различий в фармакокинетике инсулина деглудек не было выявлено между здоровыми людьми и людьми с нарушением функции печени (см. «Меры предосторожности»).
В открытом исследовании однократной дозы 0,06 ЕД/кг инсулина аспарт (компонент быстрого действия комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт) вводили п/к 24 пациентам (n=6/группа) с различной степенью печеночной недостаточности (легкая, умеренная, тяжелая). В этом исследовании не было обнаружено корреляции между степенью печеночной недостаточности и параметрами фармакокинетики инсулина аспарт.
Данные доклинических исследований безопасности
Доклинические данные, основанные на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, канцерогенного потенциала, токсического влияния на репродуктивную функцию, не выявили какой-либо опасности для человека. Соотношение метаболической и митогенной активности инсулина деглудек является аналогичным таковому человеческого инсулина.
Сахарный диабет у взрослых.
Повышенная индивидуальная чувствительность; детский возраст до 18 лет; период беременности и грудного вскармливания (клинический опыт применения у детей, женщин во время беременности и грудного вскармливания отсутствует).
Применение комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт в период беременности противопоказано, т.к. клинический опыт ее применения во время беременности отсутствует. Исследования репродуктивной функции у животных не выявили различий между инсулином деглудек и человеческим инсулином по показателям эмбриотоксичности и тератогенности.
Применение комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт в период грудного вскармливания противопоказано, т.к. клинический опыт ее применения у кормящих женщин отсутствует.
Исследования на животных показали, что у крыс инсулин деглудек выделяется с грудным молоком, его концентрация в грудном молоке ниже, чем в плазме крови. Неизвестно, выделяется ли инсулин деглудек с грудным молоком женщин.
Фертильность. В исследованиях на животных не обнаружено неблагоприятное влияние инсулина деглудек на фертильность.
Категория действия на плод по FDA — C.
Адекватных и строго контролируемых исследований применения комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт у беременных женщин не проведено. При планировании беременности или ее установлении пациенткам следует обсудить применение ЛС со своим лечащим врачом. Поскольку исследования репродукции у животных не всегда могут прогнозировать эффекты у человека, комбинацию инсулин деглудек + инсулин аспарт следует применять во время беременности только в случае, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода. Для пациенток с сахарным диабетом или гестационным диабетом в анамнезе важное значение имеет поддержание хорошего метаболического контроля до зачатия и во время беременности. Потребность в инсулине может снижаться в течение I триместра беременности, как правило, увеличивается в течение II и III триместров и быстро снижается после родов. Важное значение у таких пациенток имеет тщательный мониторинг уровня глюкозы.
Неизвестно, выделяется ли инсулин деглудек/аспарт в материнское молоко. Поскольку многие вещества, включая человеческий инсулин, экскретируются в материнское молоко, следует проявлять осторожность при применении комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт у кормящих матерей. Женщинам с диабетом в период лактации может потребоваться изменение дозы инсулина, плана кормления или и того, и другого.
Наиболее частым побочным эффектом, о котором сообщалось во время лечения, является гипогликемия (см. Описание отдельных побочных реакций).
Все представленные ниже побочные эффекты, основанные на данных, полученных в ходе клинических исследований, распределены по группам в соответствии с MedDRA и системами органов. Частота развития побочных эффектов определена как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до ЛС , могут потенциально угрожать жизни пациента.
При применении комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт реакции гиперчувствительности ( в т.ч. отек языка или губ, диарея, тошнота, чувство усталости и кожный зуд) и крапивница были отмечены редко.
Аллергические реакции. При применении любого инсулина, включая комбинацию инсулин деглудек + инсулин аспарт, может развиться тяжелая жизнеугрожающая генерализованная аллергия, включая анафилаксию, генерализованные кожные реакции, ангиоэдему, бронхоспазм, гипотензию и шок; эти реакции могут быть опасными для жизни (см. «Меры предосторожности»).
Гиперчувствительность (проявляется отеком языка и губ, диареей, тошнотой, усталостью и зудом) и крапивница были отмечены у 0,5% пациентов, получавших комбинацию инсулин деглудек + инсулин аспарт.
Гипогликемия. Гипогликемия может развиться, если доза инсулина слишком высока по отношению к потребности пациента в нем. Тяжелая гипогликемия может приводить к потере сознания и/или судорогам, временному или необратимому нарушению функции головного мозга вплоть до летального исхода. Симптомы гипогликемии, как правило, развиваются внезапно. Они включают холодный пот, бледность кожных покровов, повышенную утомляемость, нервозность или тремор, чувство тревоги, необычную усталость или слабость, нарушение ориентации, снижение концентрации внимания, сонливость, выраженное чувство голода, нарушение зрения, головную боль, тошноту, учащенное сердцебиение.
Липодистрофия. Липодистрофия ( в т.ч. липогипертрофия, липоатрофия) может развиваться в месте инъекции. Соблюдение правил смены места инъекции в пределах одной анатомической области помогает сократить риск развития данной побочной реакции.
Липодистрофия. Длительное применение инсулина, включая комбинацию инсулин деглудек + инсулин аспарт, может привести к липодистрофии в месте повторных инъекций инсулина. Липодистрофия включает липогипертрофию (утолщение жировой ткани) и липоатрофию (истончение жировой ткани) и может повлиять на абсорбцию инсулина. Следует постоянно менять места инъекций инсулина в пределах одной и той же анатомической области для снижения риска липодистрофии. В клинической программе сообщалось о липодистрофии у 0,1% пациентов, получавших комбинацию инсулин деглудек + инсулин аспарт.
Реакции в месте введения. У пациентов, получавших комбинацию инсулин деглудек + инсулин аспарт, отмечались реакции в месте введения ЛС (гематома, боль, местное кровоизлияние, эритема, узелки соединительной ткани, припухлость, изменение окраски кожи, зуд, раздражение и уплотнение в месте инъекции). Большинство реакций в месте введения незначительны, носят временный характер и обычно исчезают при продолжении лечения.
Реакции в месте инъекции. У пациентов, получающих комбинацию инсулин деглудек + инсулин аспарт, могут развиваться реакции в месте инъекции, включая гематому, боль, кровоизлияние, эритему, узелки, припухлость, изменение окраски кожи, зуд, ощущение тепла и уплотнение в месте инъекции. В клинической программе реакции в месте инъекции отмечались у 2% пациентов, получавших комбинацию инсулин деглудек + инсулин аспарт.
Увеличение массы тела. Увеличение массы тела может наблюдаться при инсулинотерапии, в т.ч. при применении комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт, и являться проявлением анаболических эффектов инсулина. В клинической программе у пациентов с сахарным диабетом типа 1, получавших комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт, повышение массы тела в среднем составило 2,8 кг и у пациентов с сахарным диабетом типа 2, получавших комбинацию инсулин деглудек + инсулин аспарт, — в среднем 1,6 кг.
Периферические отеки. Инсулин, в т.ч. комбинация инсулин деглудек + инсулин аспарт, может привести к задержке натрия и отекам. В клинической программе периферические отеки наблюдались у 2,2% пациентов с сахарным диабетом типа 1 и 1,8% пациентов с сахарным диабетом типа 2, получавших комбинацию инсулин деглудек + инсулин аспарт.
Дети и подростки. Фармакокинетические свойства комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт изучались у детей и подростков до 18 лет (см. «Фармакокинетика»). Исследования эффективности и безопасности у детей и подростков не проводились.
Особые группы пациентов. В ходе клинических исследований никаких различий по частоте, типу или тяжести побочных реакций между пациентами пожилого возраста, пациентами с нарушением функции почек или печени и общей популяцией пациентов не выявлено.
Опыт клинических исследований
Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих исследованиях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.
Безопасность комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт у пациентов с сахарным диабетом типа 1 и типа 2 была оценена в 5 испытаниях, спланированных по принципу «лечить до цели», продолжительностью 6–12 мес.
В исследование безопасности комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт у больных сахарным диабетом типа 1 было включено 362 пациента, средняя продолжительность экспозиции составила 43 нед . Средний возраст пациентов — 41 год, и 1% пациентов были старше 75 лет. Пятьдесят два процента составляли мужчины, 91% — белокожие, 3% — афроамериканцы и 3% — латиноамериканцы. Средний показатель ИМТ составлял 26 кг/м 2 . Средняя продолжительность заболевания диабетом составляла 17 лет, а средний показатель HbA1c в начале исследования — 8,3%. О наличии в анамнезе нейропатии, офтальмопатии, нефропатии и сердечно-сосудистых заболеваний в начале исследования было сообщено в 19; 25; 6 и 4% случаев соответственно. Среднее значение СКФ в начале исследования составило 88 мл/мин /1,73 м 2 , и 6% пациентов имели СКФ менее 60 мл/мин/1,73 мм 2 .
В другое исследование безопасности комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт были включены 998 пациентов с сахарным диабетом типа 2, средняя продолжительность экспозиции была 24 нед . Средний возраст пациентов составил 58 лет, и 3% были старше 75 лет. Пятьдесят четыре процента составляли мужчины, 44% были белокожими, 4% — афроамериканцами и 6% составляли выходцы из Испании. Средний ИМТ был 29 кг/м 2 . Средняя продолжительность заболевания диабетом — 12 лет, средний показатель HbA1c в начале исследования — 8,5%. О наличии в анамнезе нейропатии, офтальмопатии, нефропатии и сердечно-сосудистых заболеваний в начале исследования было сообщено в 15; 21; 10 и 1% случаев соответственно. Исходно средний показатель СКФ составлял 84 мл/мин /1,73 м 2 и у 11% пациентов — менее 60 мл/мин/1,73 м 2 .
Общие побочные реакции (за исключением гипогликемии), наблюдавшиеся во время клинических испытаний у пациентов с сахарным диабетом типа 1 и типа 2, получавших комбинацию инсулин деглудек + инсулин аспарт, приведены ниже. Общие побочные реакции были определены как реакции, наблюдавшиеся у ≥5% пациентов в исследованной популяции. Гипогликемия не указана и рассматривается в специальном подразделе ниже.
Побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥5% пациентов с сахарным диабетом типа 1 при лечении комбинацией инсулин деглудек + инсулин аспарт (N=362)
Инфекции верхних дыхательных путей 9,1%.
Побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥5% с сахарным диабетом типа 2 при лечении комбинацией инсулин деглудек + инсулин аспарт (N=998)
Инфекции верхних дыхательных путей 5,7%.
Гипогликемия является наиболее часто наблюдаемой неблагоприятной реакцией у пациентов, использующих инсулин, включая комбинацию инсулин деглудек + инсулин аспарт (см. «Меры предосторожности»). Частота отмеченной гипогликемии зависит от используемого определения понятия гипогликемии, типа диабета, дозы инсулина, интенсивности контроля уровня глюкозы, фоновой терапии и других внутренних и внешних факторов для пациента. По этим причинам сравнение частоты гипогликемии в клинических испытаниях комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт с частотой гипогликемии при применении других средств может вводить в заблуждение, а также не может быть репрезентативным для оценки гипогликемии, которая наблюдается в клинической практике.
Далее приведена частота гипогликемии в исследованиях у пациентов с сахарным диабетом типа 1 и типа 2, получавших комбинацию инсулин деглудек + инсулин аспарт. Тяжелая гипогликемия была определена как эпизод, требующий помощи другого лица для введения углеводов, глюкагона или других реанимационных действий
В клинических исследованиях комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт гипогликемия была определена как эпизод тяжелой гипогликемии (1); или эпизод, когда лабораторно или самостоятельно измеренный уровень глюкозы в плазме был меньше чем 56 мг/дл или содержание глюкозы в цельной крови было меньше чем 50 мг/дл (т.е. с или без наличия гипогликемических симптомов) — (2).
Процент пациентов с диабетом типа 1, у которых в клинических испытаниях у взрослых отмечался по крайней мере 1 эпизод гипогликемии (1) или гипогликемии (2)
В исследовании A пациенты получали комбинацию инсулин деглудек + инсулин аспарт (1 раз в сутки) плюс инсулин аспарт (2 раза в сутки) в течение 52 нед (N=362).
Процент пациентов с сахарным диабетом типа 2, у которых в клинических испытаниях у взрослых отмечался по крайней мере 1 эпизод гипогликемии (1) или гипогликемии (2)
В исследовании B пациенты получали комбинацию инсулин деглудек + инсулин аспарт (1 раз в сутки), простой инсулин и ранее 2 или более ПГГП (N=265).
В исследовании C пациенты получали комбинацию инсулин деглудек + инсулин аспарт (1 раз в сутки), предварительно базальный инсулин (1 раз в сутки) и 1 или более ПГГП (N=230).
В исследовании D пациенты получали комбинацию инсулин деглудек + инсулин аспарт (2 раза в сутки), ранее 1–2 раза в сутки предварительно/самостоятельно смешанный, с/без ПГГП (N=224).
В исследовании E пациенты получали комбинацию инсулин деглудек + инсулин аспарт (2 раза в сутки), ранее 1–2 раза в сутки базальный/предварительно/самостоятельно смешанный, с/без ПГГП (N=279).
Гипогликемия (1) 0,4; 0; 3,1 и 1,4%.
Гипогликемия (2) 49,8; 52,6; 66,1 и 73,5%.
Имеется ряд ЛС , которые влияют на потребность в инсулине.
Потребность в инсулине могут уменьшать: пероральные гипогликемические ЛС , агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), ингибиторы МАО , неселективные бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ , салицилаты, анаболические стероиды и сульфонамиды.
Потребность в инсулине могут увеличивать: пероральные гормональные контрацептивные средства, тиазидные диуретики, ГКС , тиреоидные гормоны, симпатомиметики, соматропин и даназол.
Бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии.
Октреотид/ланреотид может как повышать, так и снижать потребность организма в инсулине.
Этанол может как усиливать, так и уменьшать гипогликемический эффект инсулина.
Некоторые лекарственные вещества при добавлении к комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт могут вызвать разрушение инсулина деглудек и/или инсулина аспарт. Комбинацию инсулин деглудек + инсулин аспарт нельзя добавлять в инфузионные растворы. Нельзя смешивать этот препарат с другими ЛС .
Клинически значимые взаимодействия комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт
ЛС, которые могут увеличивать риск гипогликемии: противодиабетические ЛС , ингибиторы АПФ , блокаторы рецепторов ангиотензина II, дизопирамид, фибраты, флуоксетин, ингибиторы МАО , пентоксифиллин, прамлинтид, пропоксифен, салицилаты, аналоги соматостатина (например октреотид), сульфонамиды, агонисты рецепторов ГПП-1, ингибиторы дипептидилпептидазы-4, ингибиторы натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа (ингибиторы SGLT-2).
При совместном применении комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт с этими ЛС может потребоваться снижение дозы и увеличение частоты мониторинга уровня глюкозы.
ЛС, которые могут уменьшать эффект комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт (снижение уровня глюкозы в крови): атипичные нейролептики (оланзапин и клозапин), кортикостероиды, даназол, диуретики, эстрогены, глюкагон, изониазид, никотиновая кислота, пероральные контрацептивы, фенотиазины, прогестероны ( в т.ч. в составе пероральных контрацептивов), ингибиторы протеазы, соматропин, симпатомиметики ( в т.ч. сальбутамол, эпинефрин, тербуталин), тиреоидные гормоны.
При совместном применении комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт с этими ЛС может потребоваться увеличение дозы и частоты мониторинга уровня глюкозы.
ЛС, которые могут как повышать, так и снижать эффект комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт (снижение уровня глюкозы в крови): алкоголь, бета-адреноблокаторы, клонидин, соли лития. Пентамидин может вызывать гипогликемию, которая иногда может сопровождаться гипергликемией.
При совместном применении комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт с этими ЛС может потребоваться корректировка дозы и увеличение частоты мониторинга уровня глюкозы.
ЛС, которые могут маскировать признаки и симптомы гипогликемии: бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанетидин и резерпин. При совместном применении комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт с этими ЛС может потребоваться увеличение частоты мониторинга уровня глюкозы.
Определенной дозы, вызывающей передозировку инсулина, не установлено, однако гипогликемия может развиться постепенно, если была введена слишком высокая по сравнению с потребностью пациента доза ЛС (см. «Меры предосторожности»). Легкую гипогликемию пациент может устранить сам, приняв внутрь глюкозу или сахаросодержащие продукты. Поэтому больным сахарным диабетом рекомендуется постоянно носить с собой сахаросодержащие продукты.
В случае тяжелой гипогликемии, когда пациент находится без сознания, ему следует ввести глюкагон (от 0,5 до 1 мг) в/м или п/к (может вводить обученный человек) либо в/в раствор декстрозы (глюкозы) (может вводить только медицинский работник). Также необходимо в/в вводить декстрозу в случае, если через 10–15 мин после введения глюкагона пациент не приходит в сознание. После восстановления сознания пациенту рекомендуется принять пищу, богатую углеводами, для профилактики рецидива гипогликемии.
Гипогликемия. При пропуске приема пищи или незапланированной интенсивной физической нагрузке у больного может развиться гипогликемия. Гипогликемия также может развиться, если введена слишком высокая по отношению к потребности пациента доза инсулина (см. «Побочные действия» и «Передозировка»).
После компенсации углеводного обмена (например интенсифицированная инсулинотерапия) у пациентов могут измениться типичные для них симптомы — предвестники гипогликемии, о чем пациенты должны быть проинформированы. Обычные симптомы — предвестники могут исчезать при длительном течении сахарного диабета.
Сопутствующие заболевания, особенно инфекционные и сопровождающиеся лихорадкой, обычно повышают потребность организма в инсулине. Коррекция дозы может также потребоваться при наличии у пациента сопутствующих заболеваний почек, печени или нарушений функции надпочечников, гипофиза или щитовидной железы.
Как и при применении других препаратов базального инсулина или препаратов с базальным компонентом, восстановление после гипогликемии при применении комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт может задерживаться.
Факторы риска гипогликемии. Риск гипогликемии увеличивается при интенсивном гликемическом контроле. Риск гипогликемии после инъекции связан с продолжительностью действия инсулина и в целом является самым высоким, когда глюкозоснижающий эффект инсулина максимален. Как и для всех препаратов инсулина, глюкозоснижающий эффект комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт может варьировать по времени у разных людей или в разное время у одних и тех же индивидуумов и зависит от многих условий, включая область инъекции, а также кровоснабжение и температуру в месте инъекции.
Другие факторы, которые способны увеличивать риск развития гипогликемии, включают изменения в режиме питания (например содержание макроэлементов или время приема пищи), изменение уровня физической активности или изменения при совместном приеме внутрь других ЛС (см. «Взаимодействие»). Больные с почечной или печеночной недостаточностью могут быть подвержены более высокому риску развития гипогликемии.
Стратегии по снижению риска гипогликемии. Пациенты и ухаживающие за ними должны уметь распознавать признаки гипогликемии и принимать соответствующие меры. Самостоятельный мониторинг уровня глюкозы в крови играет важную роль в профилактике и лечении гипогликемии. У пациентов с повышенным риском гипогликемии и пациентов, у которых снижена способность чувствовать симптомы гипогликемии, рекомендуется увеличение частоты мониторинга уровня глюкозы в крови.
Гипергликемия. Недостаточная доза ЛС или прекращение лечения может приводить к развитию гипергликемии или диабетического кетоацидоза. Кроме того, сопутствующие заболевания, особенно инфекционные, могут способствовать развитию гипергликемических состояний и, соответственно, повышают потребность организма в инсулине.
Как правило, первые симптомы гипергликемии появляются постепенно, в течение нескольких часов или дней. К этим симптомам относятся жажда, учащенное мочеотделение, тошнота, рвота, сонливость, покраснение и сухость кожи, сухость во рту, потеря аппетита, запах ацетона в выдыхаемом воздухе. При сахарном диабете типа 1 без соответствующего лечения гипергликемия приводит к развитию диабетического кетоацидоза и может привести к смерти.
Для лечения тяжелой гипергликемии рекомендуется вводить быстродействующий инсулин.
Перевод пациента с других препаратов инсулина. Перевод пациента на новый тип или препарат инсулина новой марки или другого производителя должен происходить под строгим врачебным контролем. При переводе может потребоваться коррекция дозы.
Гипергликемия или гипогликемия при изменениях инсулинового режима. Изменение характеристик инсулина, производителя, типа или способа введения может повлиять на гликемический контроль и предрасполагает к гипогликемии или гипергликемии. Эти изменения следует проводить осторожно и только под наблюдением врача, частота измерения уровня глюкозы в крови должна быть увеличена. Для пациентов с сахарным диабетом типа 2 может потребоваться корректировка дозы при сопутствующем лечении ПГГП. При переходе с терапии другими инсулинами на лечение комбинацией инсулин деглудек + инсулин аспарт может возникнуть необходимость в корректировке дозы.
Одновременное применение препаратов группы тиазолидиндиона и препаратов инсулина. Сообщалось о случаях развития ХСН при лечении пациентов тиазолидиндионами в комбинации с препаратами инсулина, особенно при наличии у таких пациентов факторов риска развития ХСН . Следует учитывать данный факт при назначении пациентам комбинированной терапии тиазолидиндионами и комбинацией инсулин деглудек + инсулин аспарт. При назначении такой комбинированной терапии необходимо проводить медицинские обследования пациентов на предмет выявления у них признаков и симптомов ХСН , увеличения массы тела и наличия периферических отеков. В случае ухудшения у пациентов симптоматики сердечной недостаточности лечение тиазолидиндионами необходимо прекратить.
Задержка жидкости и развитие ХСН при сопутствующем применении агонистов гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (peroxisome proliferator-activated receptor-gamma, PPAR-гамма). Тиазолидиндионы, которые являются агонистами PPAR-гамма, могут вызывать дозозависимую задержку жидкости, особенно при использовании в комбинации с инсулином. Задержка жидкости может привести к развитию или обострению течения ХСН . Пациенты, получающие инсулин, в т.ч. комбинацию инсулин деглудек + инсулин аспарт, и агонисты PPAR-гамма, должны наблюдаться на предмет выявления признаков и симптомов ХСН . Если развивается ХСН , необходимо провести лечение в соответствии с действующими стандартами медицинской помощи и рассмотреть вопрос о прекращении или уменьшении дозы агониста PPAR-гамма.
Нарушения со стороны органа зрения. Интенсификация инсулинотерапии с резким улучшением контроля углеводного обмена может привести к временному ухудшению состояния диабетической ретинопатии, в то же время длительное улучшение контроля гликемии снижает риск прогрессирования диабетической ретинопатии.
Предотвращение случайного перепутывания препаратов инсулина. Следует проинструктировать пациента о необходимости перед каждой инъекцией проверять маркировку на этикетке во избежание случайного перепутывания комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт с другими препаратами инсулина. Пациенты должны проверить набранную дозу на счетчике дозы инъектора. Необходимо проинформировать незрячих пациентов или людей с ослабленным зрением о том, что им всегда необходима помощь лиц, не имеющих проблем со зрением и обученных работе с инъектором.
Антитела к инсулину. При применении инсулина возможно образование антител. В редких случаях при образовании антител может потребоваться коррекция дозы инсулина для предотвращения случаев гипергликемии или гипогликемии.
Иммуногенность. Как и для всех терапевтических белков, введение инсулина может вызывать образование антител к инсулину. Обнаружение антител сильно зависит от чувствительности и специфичности метода анализа и может быть обусловлено влиянием нескольких факторов, таких как методология метода анализа, обработка образцов проб, время сбора проб, сопутствующеее лечение и основное заболевание. По этим причинам сравнение доли антител к комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт с уровнем антител в других исследованиях или к другим веществам может вводить в заблуждение.
В исследованиях у больных сахарным диабетом типа 1 у 95,9% пациентов, получавших комбинацию инсулин деглудек + инсулин аспарт 1 раз в день, был положительный результат анализа на антитела к инсулину по крайней мере единожды в ходе исследования, включая 89% пациентов, исходно имевших положительный результат, в то время как 13% этих пациентов по крайней мере 1 раз в ходе исследования давали положительный результат на антитела к инсулину аспарт, включая 6,4% пациентов, у которых был положительный результат на исходном уровне. В исследованиях у больных сахарным диабетом типа 2 у 67,5% пациентов, получавших комбинацию инсулин деглудек + инсулин аспарт 1 раз в день, были положительные результаты анализа на антитела к инсулину по крайней мере 1 раз в ходе исследования, включая 45,4% пациентов, которые имели положительный результат в начале исследования, в то время как 17,1% этих пациентов по крайней мере 1 раз в ходе исследований давали положительный результат на антитела к инсулину аспарт, включая 12,3%, которые имели положительный результат на исходном уровне. Показатели уровня антител при лечении диабета типа 2 могут быть занижены из-за возможных помех анализа вследствие наличия эндогенного инсулина в образцах у этих больных. Присутствие антител, которые влияют на клиническую эффективность, может потребовать изменение дозы для корректировки тенденции к гипер- или гипогликемии. Наличие антител к инсулину деглудек не было установлено.
Гиперчувствительность и аллергические реакции. Тяжелая жизнеугрожающая генерализованная аллергия, включая анафилаксию, может развиваться при применении препаратов инсулина, в т.ч. комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт. В случае развития реакций гиперчувствительности необходимо прекратить использование комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт, провести лечение в соответствии со стандартом медицинской помощи и проводить мониторинг до разрешения симптомов и признаков. Применение комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт противопоказано у пациентов, у которых были реакции гиперчувствительности к инсулину деглудек или инсулину аспарт (см. «Противопоказания»).
Гипокалиемия. Все инсулины, включая комбинацию инсулин деглудек + инсулин аспарт, вызывают переход калия из внеклеточного пространства внутрь клетки, что может привести к гипокалиемии. Нелеченная гипокалиемия может вызвать паралич дыхания, желудочковую аритмию и смерть. Необходимо проводить мониторинг уровня калия у пациентов с риском гипокалиемии при наличии показаний (например пациенты, использующие ЛС , снижающие уровень калия, а также пациенты, принимающие ЛС , чувствительные к концентрации калия).
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Комбинация инсулин деглудек + инсулин аспарт может применяться у пожилых пациентов. Следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы крови и корректировать дозу инсулина индивидуально (см. «Фармакокинетика»).
Применение в гериатрии. В клинических исследованиях в общей сложности 9 (2,5%) из 362 пациента с сахарным диабетом типа 1, получавших лечение комбинацией инсулин деглудек + инсулин аспарт, были в возрасте 65 лет или старше и 4 (1,1%) были 75 лет и старше. В общей сложности 256 (25,7%) из 998 пациентов с сахарным диабетом типа 2, применявших комбинацию инсулин деглудек + инсулин аспарт, были 65 лет или старше и 32 (3,2%) были 75 лет и старше. При сравнительном анализе не обнаружено различий в безопасности или эффективности у пациентов в возрасте старше 65 лет по сравнению с более молодыми пациентами.
Тем не менее, при применении у гериатрических больных следует проявлять бóльшую осторожность, поскольку не может быть исключена бóльшая чувствительность к воздействию комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт у некоторых людей старшего возраста. Начальная доза, приращение дозы и поддерживающая доза должны быть заниженными, чтобы избежать гипогликемии. Гипогликемия, возможно, труднее распознается у пожилых людей.
Пациенты с недостаточностью функции почек и печени. Комбинация инсулин деглудек + инсулин аспарт может применяться у пациентов с недостаточностью функции почек и печени. Следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы крови и корректировать дозу инсулина индивидуально (см. «Фармакокинетика»).
Почечная недостаточность. В клинических исследованиях в общей сложности 18 (5%) пациентов с диабетом типа 1, получавших комбинацию инсулин деглудек + инсулин аспарт, имели СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м 2 и менее, у 1 (0,3%) пациента СКФ была менее 30 мл/мин/1,73 м 2 или менее. В общей сложности 111 (11%) из 998 пациентов с сахарным диабетом типа 2, получавших комбинацию инсулин деглудек + инсулин аспарт, имели СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м 2 , и ни у одного пациента не было СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м 2 .
Не было выявлено различий в фармакокинетике отдельных компонентов комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт в автономных исследованиях при сравнении у здоровых людей и людей с нарушением функции почек. Однако, как и для всех инсулинов, у больных с почечной недостаточностью мониторинг уровня глюкозы должен быть усилен, и дозировка комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт скорректирована на индивидуальной основе.
Печеночная недостаточность. Не было выявлено различий в фармакокинетике отдельных компонентов комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт в автономных исследованиях при сравнении у здоровых субъектов и субъектов с печеночной недостаточностью (легкая, средняя и тяжелая печеночная недостаточность). Однако, как и для всех инсулинов, мониторинг уровня глюкозы должен быть усилен и дозировка комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт скорректирована на индивидуальной основе у пациентов с нарушением функции печени.
Дети и подростки. Существующие фармакокинетические данные представлены в разделе «Фармакокинетика», однако эффективность и безопасность комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт у детей и подростков до 18 лет не изучены, рекомендации по дозе препарата у детей не разработаны.
Никогда не передавать шприц-ручку другим пациентам. Шприц-ручка никогда не должна передаваться другому лицу, даже в случае смены иглы. Использование индивидуальной шприц-ручки другим пациентом представляет опасность передачи гематогенной инфекции.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Способность пациентов к концентрации внимания и скорость реакции могут нарушаться во время гипогликемии, что может представлять опасность в тех ситуациях, когда эта способность особенно необходима (например при управлении транспортными средствами или работе с механизмами).
Пациентам необходимо рекомендовать предпринимать меры для предупреждения развития гипогликемии при управлении транспортными средствами. Это особенно важно для пациентов с отсутствием или снижением выраженности симптомов — предвестников развивающейся гипогликемии или с частыми эпизодами гипогликемии. В этих случаях следует рассмотреть целесообразность управления транспортным средством.