Клинические рекомендации панкреатогенный сахарный диабет

Л.А. Руяткина, д.м.н., профессор, Д.С. Руяткин, к.м.н.Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России

Рассматриваются клинические особенности в тесной связи с патогенетическими, представляя СД типа 3с как особую морфофункциональную единицу с акцентом на высокий риск протоковой аденокарциномы ПЖ. Обсуждаются сложности его верификации в тесной связи с диагностикой ХП. Отражены подходы к терапии СД типа 3с в зависимости от его конкретной причины с особой значимостью коррекции экзокринной панкреатической недостаточности. Обосновано многообразие клинических подвариантов СД типа 3с с различной степенью нарушений углеводного обмена, что предполагает возможность разных схем сахароснижающей терапии. При отсутствии конкретных алгоритмов рассматриваются принципы управления гипергликемией в сравнении с СД типов 1 и 2: возможности и ограничения неинсулиновых сахароснижающих препаратов и принципы инсулинотерапии.

ЭТИОЛОГИЯ И ТЕРМИНОЛОГИЯ

Панкреатогенный сахарный диабет (СД), вторичный по отношению к заболеваниям экзокринной части поджелудочной железы (ПЖ), – это состояние, о котором редко думают в клинической практике [1]. Возможно потому, что оно протекает под масками СД типа 1 или 2, клинический диагноз которых более привычен.

Однако в последние годы внимание к проблеме этого варианта СД привлекли гастроэнтерологи, подчеркнув тесную взаимосвязь его дебютов с заболеваниями ПЖ: после дистальной панкреатэктомии у злоупотреблявших алкоголем пациентов с хронически панкреатитом (ХП) с увеличением риска СД более чем в 3 раза после начала кальцификации ПЖ [2]. Подчеркнута необходимость уточнения реальной распространенности СД, связанного с ХП, вследствие роста частоты последнего в связи с изменением образа жизни и социальными факторами в некоторых группах населения [3]. Сообщено о частоте СД при ХП, варьирующей около 40–60% в зависимости от степени кальцификации при алкогольном и тропическом фиброкалькулезном панкреатите с указанием на развитие не только бета-клеточной недостаточности, но и снижение секреции глюкагона, а также связь СД с раком ПЖ [4]; о географических различиях причин вторичного СД у пациентов с заболеваниями ПЖ: в Европе – хронический алкогольный панкреатит, а в тропических странах и Индии – безалкогольный тропический кальцифицирующий панкреатит [5]

Американская диабетологическая ассоциация (ADA) в 2006 г. внесла в классификацию СД как его причину раздел «Болезни экзокринной ПЖ», уточнив, что «любой процесс, диффузно ее повреждающий, может вызвать диабет» и отнеся к таковым панкреатит, травму, инфекцию, панкреатэктомию и панкреатическую протоковую аденокарциному (ППАК), кистозный фиброз и гемохроматоз [6]. В 2011 г. ADA классифицировала СД вследствие болезней экзокринной ПЖ как СД типа 3c [7].

Параллельно в рамках PancreasFest (ежегодных конгрессов ученых различного профиля с интересами в области ПЖ) была создана рабочая группа для выявления наиболее важных клинических вопросов к этому типу СД, которая в 2012 г. разработала консенсус с использованием термина «сахарный диабет 3с», подчеркнув, что нарушения углеводного обмена (НУО) являются распространенными осложнениями ХП с четкими рекомендациями в отношении диагностики и верификации СД типа 3с [8]. В 2016 г. консорциум по изучению ХП, диабета и рака поджелудочной железы (Consortium for the Study of Chronic Pancreatitis, Diabetes and Pancreatic Cancer, CPDPC) одобрили термин «СД типа 3c», подчеркивая, что использование арабской цифры позволяет избежать путаницы между римскими цифрами и согласуется с номенклатурой, используемой для диабета типа 1 и типа 2, при этом нижний регистр «c» чаще всего используется в существующей литературе [9].

В отличие от диабета типа 1 и типа 2, СД типа 3с представлен целой группой гетерогенных экзокринных заболеваний ПЖ [10, 11], объединенных исключительно для целей классификации [9]. Консорциумом CPDPC в подклассификации причины диабета типа 3c сгруппированы в соответствии с их потенциальными механизмами [9]. Врожденное или приобретенное полное отсутствие островков Лангерганса имеет место при агенезии ПЖ или тотальной панкреатэктомии. Приобретенное частичное отсутствие функциональных островков – при ХП (включая тропический, ранее обозначаемый как фиброкалькулезная панкреатопатия), тяжелый острый панкреатит, кистозный фиброз, гемахроматоз. Паранеоплатический – при ППАК. К другим причинам относят преходящую гипергликемию при остром панкреатите (может персистировать в течение нескольких недель). В клинической практике наиболее частыми причинами диабета типа 3c являются ХП (76–79%), рак ПЖ (8–9%), наследственный гемохроматоз (7–8%), кистозный фиброз (4%) и панкреатэктомия (2–3%) [1, 12 ].

Группа экспертов из США, Индии, Европы и Японии в 2016 г. предложила новое определение ХП как «патологический фибровоспалительный синдром ПЖ у людей с генетическими, экологическими и/или другими факторами риска, которые вызывают стойкие патологические реакции на паренхиматозную травму или стресс». Также отмечено, что «общие черты установленного и прогрессирующего ХП включают атрофию ПЖ, фиброз, болевые синдромы, деформацию и стриктуры протоков, кальцификацию, экзокринную и эндокринную дисфункцию ПЖ и ее дисплазию». Это определение признает сложный характер ХП, отделяет факторы риска от маркеров активности болезни и конечных точек заболевания и позволяет рационально подходить к ранней диагностике, классификации и прогнозу, акцентируя тесную связь экзокринной и эндокринной дисфункции ПЖ [13].

В 2017 г. опубликован консенсус многопрофильной рабочей группы PancreasFest по управлению ХП [14]. Этот документ акцентирует мультидисциплинарные аспекты, определяя ХП как прогрессирующее воспалительное заболевание, при котором замена ПЖ фиброзом на конечной стадии приводит к осложнениям, включающим потерю ацинарных и островковых клеток. Также отмечен высокий риск ППАК у пациентов с ХП, более усиленный курением, диабетом и генетическими факторами. Однако конкретные
рекомендации по СД типа 3с в этом документе отсутствуют.

ПРОБЛЕМЫ ОЦЕНКИ РАСПРОСТРАНЕННОСТИ СД ТИПА 3С

Данные о распространенности СД типа 3с недостаточны из-за дефицита исследований в этой области и проблемной верификацией данного типа диабета в клинической практике. Отношения между ХП и диабетом сложны из-за близких анатомических и физиологических связей между экзокринной и эндокринной ПЖ; патологические состояния эндокринной ткани могут вызвать ухудшение экзокринной функции и наоборот [15]. Поэтому существует вероятность непреднамеренно классифицировать диабет типа 3c как тип 1 или 2, смешивая понимание их относительной распространенности и связи с ХП [16].

При тяжелых формах острого панкреатита, сопровождающихся панкреонекрозом, когда воспалительный процесс в ПЖ приводит к потере большей части экзокринной ткани и затрагивает клетки островков Лангерганса с развитием их недостаточности, этиологию СД установить проще; в такой ситуации панкреатогенный СД, как правило, диагностируется. Однако легкие формы острого панкреатита моryт протекать субклинически. При ХП повреждение ткани ПЖ происходит медленнее; НУО варьируют от нарушенной гликемии натощак до инсулинпотребного СД. Клиническая картина может имитировать СД как типа 2, так и типа 1.

Параллельно прогрессированию воспалительного процесса в ПЖ ухудшаются и показатели гликемии. Показано, что при хроническом рецидивирующем течении панкреатита 25–30% пациентов через 20 лет имеют нарушенную толерантности к глюкозе, у 40–50% развивается СД. При этом у пациентов с впервые выявленным СД в качестве его потенциальной причины СД рассматривается в исключительных случаях; его тип устанавливается как 2 или 1, очень редко тип 3с [12]. Консорциум CPDPC считает, что до завершения специальных исследований разумной рабочей оценкой распространенности диабета типа 3c могут быть 4–5% (от 1 до 9%) [9]

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ВЕРИФИКАЦИИ СД ТИПА 3С

В основе верификации СД типа 3с, по-видимому, лежит дифференциальный диагноз с типом 2 [1]. Хотя, учитывая инсулинопотребность у ряда пациентов с СД типа 3с, необходимо помнить и про СД типа 1. Отметим, что пациенты с многолетним анамнезом СД типа 1 и 2 в любом случае подвержены большему риску развития острого и/или хронического панкреатита, а у пациентов с предыдущими эпизодами панкреатита может возникать диабет типа 1 или типа 2 независимо от их экзокринного заболевания ПЖ [10]. Одновременно растет заболеваемость ХП во многих странах в связи с увеличением потребления алкоголя и потенциалом своевременной диагностики, в ряде стран
в 1,5–4 раза за период 8–10 лет [17].

Несмотря на возможное сходство с диабетом типа 1 и 2, панкреатогенный диабет имеет уникальную структуру гормональных и метаболических характеристик и высокую частоту панкреатической протоковой аденокарциномы у большинства пациентов с СД типа 3с [12]; его оценивают как уникальную клиническую и метаболическую единицу [5]. Клинические особенности тесно связаны с патогенетическими.

Краткую квинтэсенцию особенностей патогенеза СД типа 3с дает консенсус PancreasFest 2012 [8]. ХП – синдром воспаления pancreas с необратимым повреждением паренхимы и функциональными изменениями, которые осложняются прогрессирующим расстройством переваривания пищи, НУО вплоть до СД и метаболическими нарушениями. Сложные взаимодействия между процессами переваривания нутриентов, их абсорбцией и метаболизмом, регулируемые ПЖ, изменяются на фоне воспаления и фиброза. Нарушение процессов переваривания в проксимальной кишке может привести к нарушению секреции инкретина и, соответственно, инсулина. Потеря массы островковых клеток также способствует эндокринной недостаточности pancreas, в отличие от СД типа 1 теряется секреции не только инсулина, но также глюкагона и панкреатического полипептида (ПП), что может привести к развитию так называемой «хрупкой» болезни («brittle» disease) с большими колебаниями гликемии и риском гипогликемий, которые трудно контролировать.

Консенсус CPDPC подчеркивает, что даже в начале ХП процессы воспаления и повышенная концентрация цитокинов в паренхиме ПЖ могут приводить к дисфункции β-клеток различной степени. Далее снижение секреции инсулина при диабете, вторичном по отношению к ХП, коррелирует со сниженной панкреатической и β-клеточной массой, которая является механизмом диабета типа 3c после частичной или общей панкреатэтомии [9]. То есть СД типа 3с характеризуется различной степенью выраженности нарушений углеводного обмена [12].

Для дифференциального диагноза Gudipaty L. and Rickels M.R. (2015) предлагают использовать клинические особенности основных форм СД [18]. Однако эти ориентиры: декады жизни, внешнесекреторная недостаточность ПЖ, инсулинорезистентность печеночная и периферическая, ответ ПП на пищевую нагрузку – весьма условны. Риск кетоацидоза, исключенный авторами, расходится
с мнением Ewald N. and Hardt P.D. (2013), которые в обзорной работе по СД при ХП обозначают повышение продукции кетоновых тел при всех трех вариантах СД, но в разной степени [10], что согласуется с нашим мнением о многовариантном течении СД типа 3с.

Важен вопрос о периферической чувствительности к инсулину, поскольку с ним тесно связана проблема антигипергликемической терапии. Одни авторы определяют ее как неповрежденную [18], другие отмечают ее значение в патогенезе СД при ХП, чаще у лиц с ожирением и гиперлипидемией [19]. Наличие инсулинорезистентности при ХП было продемонстрировано с помощью точных методов измерения чувствительности к инсулину, включая эугликемический гиперинсулинемический клэмп [20]. В то же время в обзорной работе Hart P.A. et al. (2016) сообщается и о других результатах клэмпа: у пациентов с ХП периферическая чувствительность к инсулину, в сравнении со здоровыми и больными СД типа 1, могла быть меньше и, напротив, выше, чем у пациентов с СД типа 1 [9]. В патогенезе стойкой продукции глюкозы печенью и изолированной печеночной резистентности к инсулину при СД типа 3c авторы консенсуса CPDPC отводят ключевую роль панкреатическому полипептиду.

Именно его ответ на индуцированную инсулином гипогликемию или тест со смешанной пищей определяют в качестве важного дифференциально-диагностического критерия СД типа 3с [10]. Отсутствие реакции ПП способно различать СД типа 3c от раннего СД типа 1, также от типа 2, который характеризуется повышенными уровнями панкреатического полипептида. И хотя его роль при СД остается мало изученной, ПП с наибольшей концентраций секретирующих его клеток в головке pancreas и наименьшим уровнем продукции, в отличие от инсулина и глюкагона, может действовать как регулятор внутриостровковой секреции [21].

Возлагая основную ответственность в развитии СД типа 3с на деструкцию и склероз инкреторного аппарата ПЖ по мере прогрессирования ХП, нужно помнить, что стабильная гипергликемия развивается не у всех пациентов при структурных изменениях pancreas [19], а частота развития диабета в зависимости от топографии паллиативных хирургических вмешательств не различалась [2].

Современные патоморфологические исследования подвергают сомнению традиционное представление о преимущественном скоплении островков Лангерганса в области хвоста pancreas [22]. В то же время предположение о том, что риск развития СД типа 3с в значительной мере определяется не только наличием фиброза, кист и кальцинатов в ткани ПЖ, но и их локализацией [19], имеет под собой основания с учетом индивидуальных особенностей скопления островков Лангерганса в разных отделах pancreas в зависимости от функциональной активности и соотношения составляющих их эндокринных клеток разного типа: α, β, δ и PP [21]. Все это отражает многообразие клинических подвариантов СД типа 3с, согласуясь с высказанным выше экспертным мнением о гетерогенности экзокринных заболеваний ПЖ [10, 11], объединенных в СД типа 3с исключительно для целей классификации [9].

При этом важно учесть, что ХП является самым сильным идентифицированным фактором риска развития рака ПЖ, увеличивая его риск по меньшей мере в 13,3 раза [23].

Более того, у пациентов с ХП и СД риск развития рака ПЖ повышается в 33 раза [24]. В отличие от СД типа 1 и 2,которые увеличивают риск развития рака pancreas, СД типа 3с является его предвестником, по меньшей мере у 30% пациентов [25]. Освещая всесторонне проблему взаимосвязей диабета и рака ПЖ, в 2017 г. консорциум CPDPC представил текущие данные об ожирении и СД типа 2 как факторах риска развития и прогрессирования ППАК, их взаимодействия и основных механизмах [26].

ВЗАИМОСВЯЗИ ДИАГНОСТИКИ ХРОНИЧЕСКОГО ПАНКРЕАТИТА И СД ТИПА 3С

Сложным и принципиально важным в плане верификации СД типа 3с является диагностика ХП, ответственного практически за 90% этого диабета [10]. Однако у пациента с впервые выявленным СД хронический панкреатит как потенциальное причинное состояние редко рассматривается в эндокринологической практике. Введены диагностические критерии ХП [10,27]: основные (должны присутствовать обязательно) и дополнительные.

Основные (большие) критерии:

Наличие экзокринной недостаточности ПЖ (моноклональный тест на фекальную эластазу-1 или прямые функциональные тесты);
Патологические структурные изменения ПЖ (при ее визуализации с помощью эндоскопического, ультразвукового исследований, МРТ, КТ);
Отсутствие аутоиммунных маркеров СД типа 1.

Выявление дополнительных (малых) критериев требует специальных гормональных исследований:

Отсутствие секреции панкреатического полипептида.
Нарушение секреции инкретинов (например, ГПП-1).
Отсутствие резистентности к инсулину (например, по данным HOMA-IR).
Нарушение функции бета-клеток (например, HOMA-B, отношение C-пептид/глюкоза).
Низкий уровень жирорастворимых витаминов (A, D, E и K) при их оценке. Однако рутинное выполнение большинства тестов из указанных в повседневной практике не представляется возможным.

В публикациях последних лет ключевая роль в диагностике ХП отводится визуализирующим методам с ремаркой о том, что морфологические изменения могут не появляться на изображении до поздней стадии заболевания, что обосновывает преимущество использования КТ и МРТ-методов с учетом их большей чувствительности и специфичности [17]. При этом подчеркивается ограниченная роль функциональных тестов в практическом плане по сравнению с легкостью методов визуализации.

Однако описанные выше критерии ограничены несколькими важными факторами, в том числе совпадением признаков с длительно существующим СД типа 1 и 2; малым количеством стандартизованных методов, используемых для определения неадекватной β-клеточной функции и резистентности к инсулину; отсутствием высококачественных опубликованных данных о диабете типа 3c; наличием сосуществующей резистентности к инсулину у многих пациентов, а также дефицитом адекватных радиологических и лабораторных ресурсов. В отсутствие дефинитивного маркера диабета СД типа 3с определяющим является наличие деструкции или хирургического удаления ПЖ либо недавнее начало диабета в ситуации ППАК [10]. В последнем варианте, как подчеркивают Andersen DK et al. (2017), впервые выявленный СД представляет особый интерес для онкологии, поскольку дифференциальный диагноз «нового» диабета, вызванного раком ПЖ, в отличие от СД типа 2, может определить раннюю диагностику аденокарциномы [28].

Еще одну клинико-анамнестическую особенность обосновывают Lew Det al. (2017) в обзоре литературы [17] относительно прогрессирования рецидивирующего острого панкреатита в ХП в диапазоне от 4 до 24% вопреки Марсельским критериям о том, что острый и хронический панкреатит являются двумя различными заболеваниями [30]. Обнаружено, что рецидивирующий острый панкреатит является самым сильным прогнозирующим фактором для последующей диагностики ХП, при этом ведущими независимыми предикторами были злоупотребление алкоголем и табаком [30]. Каждый последующий эпизод панкреатита приводит к большему воспалению и фиброзу, способствуя потере структуры и функции железистой ткани с последующим разрушением островковых клеток и, соответственно, СД типа 3с [17]. Авторы также отметили отсутствие гендерных различий в распространенности острого панкреатита, в то время как ХП более часто поражает мужчин.

При верифицированном ХП необходимо проводить скрининг СД типа 3c. Пациенты с длительной продолжительностью заболевания, предшествующей частичной панкреатэктомии и ранним началом кальцифицирующей формы заболевания, подвергаются более высокому риску развития СД типа 3с [10, 27]. Рабочие группы PancreasFest, впервые предложив в 2012 г. практические рекомендации, основанные на доказательствах по выявлению, оценке и лечению СД при ХП [8], развивают их далее в 2017 году на основе современных научных достижений [14]. Принципиально важной чертой обсуждаемого документа является положение о том, что врачи разного профиля должны оценивать состояние углеводного обмена у пациентов с ХП.

Основные подходы PancreasFest следующие. Первоначальная оценка пациентов с ХП включает определение глюкозы плазмы натощак и HbA1c. Эти тесты следует повторять не реже одного раза в год. При сомнительных результатах одного из них требуется дальнейшая оценка. Если результаты тестов предполагают нарушение толерантности к глюкозе, дополнительно рекомендуется провести пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) с нагрузкой 75 г глюкозы. Определение уровней инсулина и/или С-пептида может быть полезно при дифференциальном диагнозе СД типа 2 и типа 3с. В последнем случае специфичным для СД типа 3с является отсутствие ответа ПП на прием смешанной пищи (при СД типа 2 он, как правило, повышен, а при СД типа 1 может повышаться в ответ на пищевую нагрузку). Авторы подчеркивают, что диабет, вторичный к ХП, должен быть классифицирован как тип 3с, при это упоминание в МКБ-10 такой формы СД отсутствует [8]

Диагностические подходы к НУО при фиброзно-кистозном ХП отличаются от представленных выше. Согласно гайдлайнам ADA и Pediatric Endocrine Society (2010) [31], гипергликемия может быть интермиттирующей и HbA1c малочувствителен; диагноз ставится на основании результатов ОГТТ. При этом уточняется, что диагноз диабета на основании ПГТТ коррелирует с клинически значимыми результатами фиброзно-кистозного ХП, включая скорость снижения функции легких в течение следующих 4 лет, риском возникновения микроангиопатий и ранней смерти.

ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА ТИПА 3С

С позиций сегодняшнего дня эта группа пациентов очень гетерогенна, также не складывается впечатление о необходимости для всех этих пациентов инсулинотерапии, хотя в прежние годы подобная тактика была обязательна [5]. Уже отмеченное выше многообразие клинических подвариантов СД типа 3с предполагает возможность разных вариантов сахароснижающей терапии.

Обычно сообщается, что СД типа 3c трудно контролировать, хотя в этой области мало клинических исследований [10]. Все крупные исследования, включая DCCT и UKPDS, специально исключали пациентов с CД типа 3c. Несмотря на ограниченные данные, эти пациенты, по-видимому, имеют одинаковый риск для микро- и макроангиопатий, как и при СД типа 1 и 2 [2, 18, 32]. Поэтому считают, что их следует одинаково контролировать в соответствии с рекомендациями для пациентов с СД типа 1 и 2 [8], наблюдая в динамике за развитием ретинопатии, нефропатии, нейропатии и следовать тем же рекомендациям по снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний [18].

Современные представления о стратегии терапии СД типа 3с вследствие экзокринной недостаточности ПЖ складываются из нескольких направлений. С учетом вторичного характера СД типа 3с прежде всего проводится лечение патологии ПЖ в большинстве случаев ХП; затем выбор собственно вариантов сахароснижающей терапии и контроль гликемии.

КОРРЕКЦИЯ ЭКЗОКРИННОЙ ПАНКРЕАТИЧЕСКОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Прежде всего необходимо устранить факторы риска прогрессирования ХП. В этом направлении изменение образа жизни у пациентов с СД типа 3с включает отказ от алкоголя и прекращение курения. Алкогольная абстиненция также ухудшает контроль диабета, поскольку алкоголь резко тормозит печеночный глюконеогенез и может провоцировать гипогликемию, особенно при инсулинотерапии. Множественные метаанализы показали, что повышенное потребление алкоголя экспоненциально увеличивает риск ХП [33, 34]. В то же время умеренное потребление алкоголя (менее 2 доз в день) оказывает протективный эффект в отношении рецидивирующих острых форм и ХП [35]. Также выявлено, что ключевую роль в реализации алкогольного влияния на прогрессирование болезни играет курение и генетические факторы (X-связанный ген CLDN2) [17].

Основными целями лечебного питания являются предотвращение или устранение недоедания, контроль симптомов стеатореи и минимизация постпрандиальной гипергликемии. Рекомендации по питанию должны вклю чать советы относительно приема пищи, богатой растворимой клетчаткой, и с низким содержанием жира [36]. При наличии ожирения – снижение веса [10]. Детальные гайдлайны по особенностям питания и самоконтроля гликемии опубликовали Conlon KC and Duggan SN (2017) [37].

Важное место занимает терапия болевого синдрома с использованием анальгетиков, трициклических депрессантов, антиоксидантов, что подробно описано в интегральных аналитических доказательных обзорах [17, 38]. Когда медикаментозные и минимально инвазивные методы лечения терпят неудачу, применяют хирургические варианты лечения: декомпрессию, дренаж или резекцию [39].

У многих пациентов с ХП имеется мальабсорбция жира, хотя нарушения пищеварения долгое время могут
оставаться незамеченными, так как клинически явная стеаторея обычно не наблюдается до тех пор, пока не исчезнет более 90% экзокринной функции ПЖ [16]. Однако соответствующее нарушение пищеварения, присутствующее у большинства пациентов с ХП, может вызвать недостаток жирорастворимых витаминов (A, D, E и K).У пациентов с любой степенью экзокринной недостаточности ПЖ необходим пероральный прием ферментных препаратов. Это важно для переваривания жира, что контролирует симптомы стеатореи и защищает организм от недостатка жирорастворимых витаминов. Особенно важна коррекция витамина Д, поскольку его дефицит имеется более чем у 90% пациентов с ХП, для предотвращения остеопении/остеопороза [36].

Лечение ферментами ПЖ также важно для поддержания секреции инкретинов, улучшающих толерантность к углеводам [10]. Было показано, что секреция глюкагонподобного пептида-1 (ГПП-1) и гастроинтестинального полипептида (ГИП) находится под воздействием процессов переваривания в тонком кишечнике, а заместительная терапия ферментами ПЖ при ХП увеличивает секрецию инсулина после приема пищи и улучшает метаболизм глюкозы [40]. Struyvenberg MR et al. (2017) в практическом руководстве по экзокринной недостаточности ПЖ доказательно представляют современные подходы к ее диагностике и особенностям заместительной терапии ферментными препаратами [15].

В настоящее время нет общепринятых руководящих принципов по лечению сахарного диабета типа 3c [9]. Контроль гипергликемии для достижения и поддержания HbA1c Так, препарат модулирует микробиоту: увеличивает концентрацию Akkermansia muciniphila и продолжительность жизни Caenorhabditis elegans, под влиянием чего регулируется далее Т-клеточный и цитокиновый механизмы субклинического воспаления, тесно связанного с инсулинорезистентностью [52]. Предполагается, что метформин снижает смертность в том числе через механизм нормализации микробиоты.

Тиазолидиндионы также улучшают чувствительность к инсулину, но связаны с повышенным риском задержки жидкости, застойной сердечной недостаточности и переломов. Последнее вызывает особую озабоченность, поскольку у пациентов с ХП отмечен повышенный риск развития остеопороза [32].

При раннем диабете типа 3c может быть также назначена терапия секретагогами (сульфонилмочевиной и глинидами) [18]; с учетом возможных проблем с приемом пищи и риском гипогликемий, повышения массы тела, реже тошнотой [53] предпочтительны препараты короткого действия [32]. При этом важно помнить, что непосредственное влияние препаратов сульфомочевины на β-клетки приводит к их прогрессирующей дисфункции и ухудшению секреции инсулина – «вторичная неудача» [54]. То есть, несмотря на улучшение гликемического контроля в краткосрочной перспективе, диабет может ухудшиться в долгосрочном прогнозе. Sola D et al (2015) предлагают использовать препараты СМ для быстрого достижения контроля в течение короткого период, «возможно, 3–6 месяцев» [53]. Также продолжается дискуссия о возможном повышении онкологического риска на фоне терапии препаратами СМ [32].

У пациентов с ХП и СД, не требующим инсулина, параллельно дефекту инкретинов в патофизиологии СД типа 2 может быть полезной антидиабетическая терапия с помощью препаратов на основе инкретинов [55], например агонистов рецепторов ГПП-1 и ингибиторов дипептидазы-IV. Они усиливают секрецию инсулина, но возможность их применения у пациентов с СД типа 3с требует дальнейшего изучения [18]. Так, аналоги ГПП-1 имеют высокую частоту желудочно-кишечных побочных эффектов (тошноту, задержку опорожнения желудка, потерю веса) – симптомы, которые нередко имеют пациенты с ХП. Широко обсуждалась возможность индуцирования панкреатита препаратами этой группы, как и риска рака ПЖ [56]. В 2014 году FDA и EMA изложили свою позицию, заявив, что текущие научные данные не подтверждают причинно-следственную связь между этими препаратами с панкреатитом или раком ПЖ, однако требуется продолжить систематический сбор данных в текущих трайлах [57]. Считают, что при СД типа 3с пока следует воздержаться от применения этой группы препаратов [18,32]. Лучшим и более безопасным способом коррекции системы инкретинов может быть надлежащее добавление ферментов ПЖ у этих пациентов [10].

Также отсутствуют текущие данные по использованию ингибиторов натрий-глюкозного транспортера типа 2 (НГЛТ-2) у пациентов с СД типа 3с. Хотя они эффективны в управлении СД типа 2 и не вызывают гипогликемии, их основным побочным эффектом является потеря веса, которая нежелательна при СД 3с [32, 41]. Однако при нередком сочетании ХП, диабета и ожирения снижение веса становится одной из целей [10]. Поэтому следует рассматривать возможность и безопасность применения ингибиторов НГЛТ-2 при СД на фоне ХП с учетом фенотипа пациента.

Инсулин. Учитывая прогрессирующее течение ХП, многие пациенты в конечном итоге нуждаются в терапии инсулином [10]. Пациенты должны получать лечение с применением общих рекомендаций по дозированию инсулина как для сахарного диабета типа 1. Инсулинотерапия у пациентов с абсолютной недостаточностью инсулина используется в качестве терапии первого выбора. При фиброзно-кистозном панкреатите с помощью РКИ показано, что инсулинотерапия приводит не только к улучшению контроля гликемии и HbA1c, но также способствует улучшение функции легких, нутритивного статуса и снижению смертности в отличие от сульфомочевины, метформина, глинидов и глитазонов [31].

Cui Y and Andersen DK (2011) предостерегали от использования инсулина при ХП, называя его «предзлокачественным состоянием» [12]. Однако ORIGIN не подтвердил это положение [58], а высокий риск рака при СД типа 2 не ограничивается только поджелудочной железой [59].

Рекомендуется начинать с инсулинотерапии при хронических болевых вариантах и госпитализации [8, 32]. При ХП у пациентов с недоеданием важны анаболические эффекты инсулина [8, 32, 37] с уточнением, что даже при инсулинопотребности метформин и другие оральные гипогликемические средства могут быть использованы для снижения дозы инсулина. В отношении метформина это положение аналогично гайдлайнам для СД типа 2 [12]. Что касается сульфомочевины, показано, что пациенты с предыдущими более высокими дозами (глимепирид ≥4 мг/сут) и более длительным течением диабета (>10 лет) показали худший ответ на инсулин после изменения терапии [54]; в исследовании применяли аналоговые препараты.

Последнее обстоятельство представляется особенно важным в терапии СД типа 3с, поскольку при его длительном течении заместительная терапия инсулином – единственная эффективная альтернатива должна проводиться по общим рекомендациям для диабета типа 1. Учитывая высокий риск гипогликемий вследствии поврежденного ответа глюкагона на гипогликемию, а также мальабсорбции углеводов, несогласованных схем питания, болевого синдрома и/или тошноты, во всех схемах инсулинотерапии предпочтительны аналоговые препараты. Помповая инсулинотерапия также может быть рассмотрена у мотивированных пациентов, у которых на иных режимах сохраняется высокая вариабельность гликемии [8, 18]

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в ходе написания данной статьи.

источник

Панкреатогенный сахарный диабет — эндокринное заболевание, которое возникает на фоне первичного поражения поджелудочной железы различного генеза (чаще хр. панкреатита). Проявляется диспепсическими расстройствами (изжогой, диареей, периодическими болями в эпигастрии) и постепенным развитием гипергликемии. Диагностика базируется на исследовании гликемического профиля, биохимии крови, УЗИ, МРТ поджелудочной железы. Лечение включает диету с пониженным содержанием жиров и «быстрых» углеводов, назначение ферментных и сахароснижающих препаратов, отказ от алкоголя и табакокурения. После проведения радикальных операций назначают заместительную инсулинотерапию.

Панкреатогенный сахарный диабет (сахарный диабет 3 типа) — вторичное нарушение метаболизма глюкозы, развивающееся как следствие поражения инкреторного аппарата поджелудочной железы (ПЖ). Заболевание возникает у 10-90% пациентов с хроническим панкреатитом. Такая вариабельность данных связана со сложностью прогнозирования развития эндокринной дисфункции ПЖ и трудностью дифференциальной диагностики патологии. После перенесенного острого панкреатита риск формирования сахарного диабета 3 типа составляет 15%. Болезнь поражает чаще лиц мужского пола, чрезмерно употребляющих алкоголь, жирную пищу.

Заболевание развивается при нарушении эндокринной и экзокринной функции ПЖ. Выделяют следующие причины повреждения островкового аппарата железы:

Хроническое воспаление ПЖ. Частые обострения панкреатита увеличивают риск развития диабета. Хроническое воспаление вызывает постепенное разрушение и склерозирование островков Лангерганса.
Операции на поджелудочной железе. Частота послеоперационного диабета варьирует от 10% до 50% в зависимости от объема операции. Чаще всего болезнь развивается после проведения тотальной панкреатэктомии, панкреатодуоденальной резекции, продольной панкреатоеюностомии, резекции хвостовой части ПЖ.
Прочие заболевания ПЖ. Рак поджелудочный железы, панкреонекроз вызывают нарушение эндокринной функции с формированием стойкой гипергликемии.

Существуют факторы риска, провоцирующие возникновение панкреатогенного диабета у пациентов с дисфункцией поджелудочной железы. К ним относятся:

Злоупотребление алкоголем. Систематическое употребление спиртных напитков в несколько раз повышает риск возникновения панкреатита алкогольного генеза с формированием транзиторной или стойкой гипергликемии.
Нарушение питания. Излишнее употребление пищи, богатой жирами, легкоусвояемыми углеводами способствует развитию ожирения, гиперлипидемии и нарушения толерантности к глюкозе (предиабета).
Длительный прием медикаментов (кортикостероидов) часто сопровождается возникновением гипергликемии.

Эндокринная функция ПЖ заключается в выделении в кровь инсулина и глюкагона. Гормоны продуцируются островками Лангерганса, расположенными в хвосте железы. Длительные внешние воздействия (алкоголь, медикаменты), частые приступы обострения панкреатита, оперативное вмешательство на железе приводит к нарушению инсулярной функции. Прогрессирование хронического воспаления железы вызывает деструкцию и склероз островкового аппарата. В период обострения воспаления формируется отек ПЖ, возрастает содержание трипсина в крови, который оказывает ингибирующее действие на секрецию инсулина. В результате повреждения эндокринного аппарата железы возникает вначале преходящая, а затем и стойкая гипергликемия, формируется сахарный диабет.

Патология чаще возникает у лиц худощавого или нормального телосложения с повышенной возбудимостью нервной системы. Поражение ПЖ сопровождается диспепсическими явлениями (диарея, тошнота, изжога, метеоризм). Болезненные ощущения при обострении воспаления железы локализуются в зоне эпигастрия и имеют различную интенсивность. Формирование гипергликемии при хроническом панкреатите происходит постепенно, в среднем через 5-7 лет. По мере увеличения продолжительности болезни и частоты обострений возрастает риск развития СД. Диабет может дебютировать и при манифестации острого панкреатита. Послеоперационная гипергликемия формируется одномоментно и требует коррекции инсулином.

Панкреатогенный диабет протекает в легкой форме с умеренным повышением глюкозы крови и частыми приступами гипогликемии. Пациенты удовлетворительно адаптированы к гипергликемии до 11 ммоль/л. Дальнейшее повышение глюкозы в крови вызывает симптомы диабета (жажда, полиурия, сухость кожных покровов). Панкреатогенный СД хорошо поддается лечению диетотерапией и сахароснижающими препаратами. Течение болезни сопровождается частыми инфекционными и кожными заболеваниями.

У пациентов с СД 3 типа редко возникает кетоацидоз и кетонурия. Для больных панкреатогенным диабетом характерны частые непродолжительные приступы гипогликемии, которые сопровождаются чувством голода, холодным потом, бледностью кожных покровов, чрезмерным возбуждением, тремором. Дальнейшее падение уровня глюкозы крови вызывает помутнение или потерю сознания, развитие судорог и гипогликемической комы. При длительном течении панкреатогенного диабета формируются осложнения со стороны других систем и органов (диабетическая нейропатия, нефропатия, ретинопатия, ангиопатия), гиповитаминозы А, Е, нарушение метаболизма магния, меди и цинка.

Диагностика панкреатогенного сахарного диабета затруднительна. Это объясняется длительным отсутствием симптомов диабета, сложностью распознавания воспалительных заболеваний ПЖ. При развитии болезни часто игнорируют симптомы поражения ПЖ, назначая только сахароснижающую терапию. Диагностика нарушения углеводного обмена проводится по следующим направлениям:

Консультация эндокринолога. Важную роль играет тщательное изучение истории болезни и связи диабета с хроническим панкреатитом, операциями на ПЖ, алкоголизмом, метаболическими нарушениями, приемом стероидных препаратов.
Мониторинг гликемии. Предполагает определение концентрации глюкозы натощак и через 2 часа после еды. При СД 3 типа уровень глюкозы натощак будет в пределах нормы, а после еды повышен.
Оценка функции ПЖ. Проводится с помощью биохимического анализа с определением активности диастазы, амилазы, трипсина и липазы в крови. Показательны данные ОАМ: при панкреатогенном СД следы глюкозы и ацетона в моче обычно отсутствуют.
Инструментальные методы визуализации. УЗИ брюшной полости, МРТ поджелудочной железы позволяют оценить размеры, эхогенность, структуру ПЖ, наличие дополнительных образований и включений.

В эндокринологии дифференциальная диагностика заболевания проводится с сахарным диабетом 1 и 2 типа. СД 1 типа характеризуется резким и агрессивным началом болезни в молодом возрасте и выраженными симптомами гипергликемии. В анализе крови обнаруживаются антитела к бета-клеткам ПЖ. Отличительными чертами СД 2 типа будут являться ожирение, инсулинорезистентность, наличие С-пептида в крови и отсутствие гипогликемических приступов. Развитие диабета обоих типов не связано с воспалительными заболеваниями ПЖ, а также оперативными вмешательствами на органе.

Для наилучшего результата необходимо проводить совместное лечение хронического панкреатита и сахарного диабета. Требуется навсегда отказаться от употребления алкогольных напитков и табакокурения, скорректировать питание и образ жизни. Комплексная терапия имеет следующие направления:

Диета. Режим питания при панкреатогенном диабете включает коррекцию белковой недостаточности, гиповитаминоза, электролитных нарушений. Пациентам рекомендовано ограничить потребление «быстрых» углеводов (сдобные изделия, хлеб, конфеты, пирожные), жареной, острой и жирной пищи. Основной рацион составляют белки (нежирные сорта мяса и рыбы), сложные углеводы (крупы), овощи. Пищу необходимо принимать небольшими порциями 5-6 раз в день. Рекомендовано исключить свежие яблоки, бобовые, наваристые мясные бульоны, соусы и майонез.
Возмещение ферментной недостаточности ПЖ. Применяются медикаменты, содержащие в разном соотношении ферменты амилазу, протеазу, липазу. Препараты помогают наладить процесс пищеварения, устранить белково-энергетическую недостаточность.
Прием сахароснижающих препаратов. Для нормализации углеводного обмена хороший результат дает назначение препаратов на основе сульфанилмочевины.
Послеоперационная заместительная терапия. После хирургических вмешательств на ПЖ с полной или частичной резекцией хвоста железы показано дробное назначение инсулина не более 30 ЕД в сутки. Рекомендованный уровень глюкозы крови — не ниже 4,5 ммоль/л из-за опасности гипогликемии. При стабилизации гликемии следует переходить на назначение пероральных сахароснижающих препаратов.
Аутотрансплантация островковых клеток. Осуществляется в специализированных эндокринологических медцентрах. После успешной трансплантации пациентам выполняется панкреатотомия или резекция поджелудочной железы.

При комплексном лечении поражения ПЖ и коррекции гипергликемии прогноз заболевания положительный. В большинстве случаев удается достичь удовлетворительного состояния пациента и нормальных значений сахара крови. При тяжелых онкологических заболеваниях, радикальных операциях на железе прогноз будет зависеть от проведённого вмешательства и реабилитационного периода. Течение болезни отягощается при ожирении, алкоголизме, злоупотреблении жирной, сладкой и острой пищей. Для профилактики панкреатогенного сахарного диабета необходимо вести здоровый образ жизни, отказаться от спиртного, при наличии панкреатита своевременно проходить обследование у гастроэнтеролога.

источник

Панкреатогенный сахарный диабет — это нередко встречающееся патологическое состояние, характеризующееся повышением уровня глюкозы в крови на фоне первичного поражения поджелудочной железы. Наиболее часто в качестве причины такого заболевания выступает хронический панкреатит. Отличительной особенностью этой патологии является то, что гипергликемия развивается медленно и постепенно. В целом прогноз при данном патологическом процессе при условии правильно подобранной медицинской коррекции благоприятный. Однако его длительное течение нередко приводит к поражению периферических отделов нервной системы, сетчатки, а также артерий среднего и крупного калибра.

Такое заболевание также называется сахарным диабетом третьего типа. Как мы уже сказали, оно имеет вторичную природу и возникает в результате первичного нарушения функциональной активности поджелудочной железы. Согласно статистике, с данным патологическим процессом сталкивается около тридцати процентов людей, страдающих от хронического панкреатита. Острое воспаление поджелудочной железы осложняется гипергликемией примерно в пятнадцати процентах случаев. Замечено, что наиболее часто с этим нарушением сталкиваются представители мужского пола, в чрезмерном количестве употребляющие алкогольную продукцию, а также жирную пищу.

Помимо острого и хронического панкреатита, такая болезнь иногда бывает обусловлена перенесенными хирургическими вмешательствами на поджелудочной железе. Вероятность возникновения гипергликемии на фоне операции напрямую зависит от ее объема. Чаще всего данная патология диагностируется у тех пациентов, у которых проводилось полное удаление поджелудочной железы.

Помимо этого, в группе риска находятся люди, страдающие и от других заболеваний со стороны поджелудочной железы. Иногда панкреатогенный сахарный диабет развивается в результате имеющихся злокачественных опухолей в данном органе. Определенную опасность также представляет панкреонекроз.

Принято выделять некоторое количество предрасполагающих факторов, которые значительно повышают вероятность формирования такой болезни у людей, страдающих от нарушения функциональной активности поджелудочной железы. В первую очередь к ним относится чрезмерное употребление алкоголя, которое может спровоцировать возникновение воспалительного процесса, обусловленного токсическим действием этилового спирта на поджелудочную железу. Еще одним важным моментом является слишком жирная и богатая легкоусвояемыми углеводами пища. Питание такого рода способствует значительному повышению массы тела, возникновению гиперлипидемии и формированию предиабета. В группе риска по развитию панкреатогенного сахарного диабета также находятся люди, на протяжении длительного времени употребляющие лекарственные препараты, относящиеся к группе глюкокортикостероидов.

Как известно, концентрация глюкозы в крови напрямую зависит от количества вырабатываемого инсулина. Непосредственно инсулин синтезируется бета-клетками островков Лангерганса, которые располагаются в поджелудочной железе. В результате длительно протекающего воспалительного процесса в данном органе или на фоне каких-либо других нарушений островковый аппарат может подвергаться деструктивным и склеротическим изменениям. При обострении воспалительной реакции поджелудочная железа отекает, и в крови значительно повышается уровень трипсина. В свою очередь трипсин оказывает подавляющее воздействие на синтез инсулина, что ведет к постепенному нарастанию уровня глюкозы. На первых порах гипергликемия является преходящей, а затем становится постоянной. Таким образом, панкреатогенный сахарный диабет может развиваться в результате всех вышеописанных нарушений.

Ранее мы уже говорили о том, что на формирование стойкой гипергликемии при таком заболевании зачастую уходит очень продолжительное время. Первые симптомы, указывающие на стойкое повышение уровня глюкозы в крови, как правило, возникают спустя несколько лет. Однако в данном случае мы говорим именно о хроническом воспалительном процессе в поджелудочной железе. При остром панкреатите или после проведенного хирургического вмешательства клиническая картина, указывающая на гипергликемию, формируется гораздо быстрее.

Чаще всего такой патологический процесс сопровождается умеренно выраженными симптомами. Гипергликемия до одиннадцати микромоль на литр практически не ощущается больным человеком. Однако дальнейшее повышение уровня глюкозы может приводить к появлению таких клинических проявлений, как постоянное чувство жажды, увеличение объема выделяемой мочи, а также повышенная слабость.

Зачастую больной человек указывает на значительное повышение аппетита, изменение эмоционального фона. При осмотре обнаруживается сухость кожных покровов. Такие пациенты в большей степени подвержены возникновению различных дерматологических и инфекционных патологий. Стоит заметить, что все вышеперечисленные симптомы достаточно легко купируются с помощью сахароснижающих препаратов.

Диагностика этой болезни начинается с тщательного сбора анамнеза с целью выявления имеющихся проблем с поджелудочной железой. В обязательном порядке необходимо провести тест толерантности к глюкозе и биохимический анализ крови. Из инструментальных методов используются ультразвуковое исследование, а в сомнительных случаях — магнитно-резонансная томография.

Панкреатогенный сахарный диабет в первую очередь является показанием к назначению специальной диеты, подразумевающей под собой ограничение жирной и углеводистой пищи. Параллельно проводится заместительная терапия ферментами поджелудочной железы. Для снижения уровня глюкозы, как правило, применяются сахароснижающие препараты.

Принципы профилактики складываются из предупреждения развития воспалительных процессов в поджелудочной железе. С этой целью рекомендуется отказаться от алкоголя и жирной пищи. В том случае, если панкреатит все же имеется, следует систематически наблюдаться у врача.

источник

Одним из важных условий персонализированного выбора адекватной терапии в современной диабетологии является точный дифференциальный диагноз типа сахарного диабета (СД). Особое внимание в этом плане привлекает вторичный СД вследствие целой группы гетерогенных экзокринных заболеваний поджелудочной железы (ПЖ), объединенных в классификационных целях при разном патогенезе, с лидирующей ролью хронического панкреатита (ХП). В обзоре литературы представлен интегральный взгляд на проблему на основе анализа современных диабетологических и гастроэнтерологических гайдлайнов. Представлена терминологическая трансформация этого диабета в СД типа 3с, обсуждена проблема оценки его распространенности. Рассматриваются клинические особенности в тесной связи с патогенетическими, представляя СД типа 3с как особую морфофункциональную единицу с акцентом на высокий риск протоковой аденокарциномы ПЖ. Обсуждаются сложности его верификации в тесной связи с диагностикой ХП. Отражены подходы к терапии СД типа 3с в зависимости от его конкретной причины с особой значимостью коррекции экзокринной панкреатической недостаточности. Обосновано многообразие клинических подвариантов СД типа 3с с различной степенью нарушений углеводного обмена, что предполагает возможность разных схем сахароснижающей терапии. При отсутствии конкретных алгоритмов рассматриваются принципы управления гипергликемией в сравнении с СД типов 1 и 2: возможности и ограничения неинсулиновых сахароснижающих препаратов и принципы инсулинотерапии.

1. Ewald N, Kaufmann C, Raspe A, Kloer HU, Bretzel RG, Hardt PD. Prevalence of diabetes mellitus secondary to pancreatic diseases (type 3c). Diabetes Metab Res Rev, 2012 May, 28(4): 338-42. doi: 10.1002/dmrr.2260.

2. Malka D, Hammel P, Sauvanet A, Rufat P, O’Toole D, Bardet P, Belghiti J, Bernades P, Ruszniewski P, Lévy P. Risk factors for diabetes mellitus in chronic pancreatitis. Gastroenterology, 2000 Nov, 119(5): 1324-32.

3. Angelopoulos N, Dervenis C, Goula A, Rombopoulos G, Livadas S, Kaltsas D, Kaltzidou V, Tolis G. Endocrine pancreatic insufficiency in chronic pancreatitis. Pancreatology, 2005, 5(23): 122-31. doi: 10.1159/000085264

4. Choudhuri G1, Lakshmi CP, Goel A. Pancreatic diabetes. Trop Gastroenterol, 2009 Apr-Jun, 30(2): 71-5.

5. Perusicová J. Diabetes mellitus in chronic pancreatitis. Vnitr Lek, 2004 May, 50(5): 375-8.

6. American Diabetes Association. Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care, 2006 Jan, 29(suppl 1): 43-48.

7. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care, 2011 Jan, 34(Suppl 1): 62–69.doi: 10.2337/dc11-S062.

8. Rickels MR, Bellin M, Toledo FG, Robertson RP, Andersen DK, Chari ST, Brand R, Frulloni L, Anderson MA, Whitcomb DC. Detection, evaluation and treatment of diabetes mellitus in chronic pancreatitis: recommendations from PancreasFest 2012. PancreasFest Recommendation Conference Participants. Pancreatology, 2013, 13(4): 336-42. doi: 10.1016/j.pan.2013.05.002.

9. Phil A Hart, Melena D Bellin, Dana K Andersen, David Bradley, Zobeida Cruz-Monserrate, Christopher E Forsmark, Mark O Goodarzi, Aida Habtezion, Murray Korc, Yogish C Kudva, Stephen J Pandol, Dhiraj Yadav, and Suresh T Chari, on behalf of the Consortium for the Study of Chronic Pancreatitis, Diabetes and Pancreatic Cancer (CPDPC). Type 3c (pancreatogenic) diabetes mellitus secondary to chronic pancreatitis and pancreatic cancer. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2016 Nov, 1(3): 226–237. doi: 10.1016/S2468-1253(16)30106-6.

10. Ewald N, Hardt PD. Diagnosis and treatment of diabetes mellitus in chronic pancreatitis. World J Gastroenterol, 2013, 19(42): 7276-7281.

11. Клинические рекомендации «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом». Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. 8-й выпуск. Сахарный диабет, 2017, 20(1S): 1-112. doi: 10.14341/DM20171S8

12. Cui Y, Andersen DK. Pancreatogenic diabetes: special considerations for management. Pancreatology, 2011, 11(3): 279-94. doi: 10.1159/000329188.

13. Whitcomb DC, Frulloni L, Garg P, Greer JB, Schneider A, Yadav D, Shimosegawa T. Chronic pancreatitis: An international draft consensus proposal for a new mechanistic definition. Pancreatology, 2016 Mar-Apr, 16(2): 218-24. doi: 10.1016/j.pan.2016.02.001.

14. Sheth SG, Conwell DL, Whitcomb DC, Alsante M, Anderson MA, Barkin J, Brand R, Cote GA, Freedman SD, Gelrud A, Gorelick F, Lee LS, Morgan K, Pandol S, Singh VK, Yadav D, Wilcox CM, Hart PA. Academic Pancreas Centers of Excellence: Guidance from a multidisciplinary chronic pancreatitis working group at PancreasFest. Pancreatology, 2017, 17(3): 419430. doi: 10.1016/j.pan.2017.02.015.

15. Struyvenberg MR, Martin CR, Freedman SD. Practical guide to exocrine pancreatic insufficiency -Breaking the myths. BMC Med, 2017 Feb 10, 15(1): 29. doi: 10.1186/s12916-017-0783-y.

16. Singh VK, Haupt ME, Geller DE, Hall JA, Quintana Diez. Less common etiologies of exocrine pancreatic insufficiency. World J Gastroenterol, 2017 Oct 21, 23(39): 7059-7076. doi: 10.3748/wjg.v23.i39.7059.

17. Lew D, Afghani E, Pando S. Chronic Pancreatitis: Current Status and Challenges for Prevention and Treatment. Dig Dis Sci, 2017, 62(7): 1702– 1712. doi: 10.1007/s10620-017-4602-2.

18. Gudipaty L and Rickels MR. Pancreatogenic (Type 3c) Diabetes. Pancreapedia: Exocrine Pancreas Knowledge Base. 2015. doi: 10.3998/panc.2015.35.

19. Ребров А.П., Куницына М.А., Кашкина Е.И., Архангельская Е.Е. Панкреатогенный сахарный диабет: актуальные проблемы патогенеза и лечения (обзор). Саратовский научномедицинский журнал, 2012, 8(3): 862-867.

20. Niebisz-Cieślak AB and Karnafel W. Insulin sensitivity in chronic pancreatitis and features of insulin resistance syndrome. Pol Arch Med Wewn, 2010, 120: 255–263.

21. Brereton MF, Vergari E, Zhang Q, Clark A. Alpha-, Deltaand PP-cells: Are They the Architectural Cornerstones of Islet Structure and Co-ordination? J Histochem Cytochem, 2015 Aug, 63(8): 575–591. doi: 10.1369/0022155415583535.

22. Прощина А.Е., Кривова Ю.С., Барабанов В.М., Савельев С.В. Иммуногистохимическое исследование наиболее крупных островков поджелудочной железы человека при старении и при сахарном диабете 1 и 2 типов, перспективы для трансплантации. Сахарный диабет, 2013, (4): 38–43.

23. Raimondi S, Lowenfels AB, Morselli-Labate AM, Maisonneuve P, Pezzilli R. Pancreatic cancer in chronic pancreatitis, aetiology, incidence, and early detection. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2010, 24: 349–358. doi: 10.1016/j.bpg.2010.02.007.

24. Andersen DK, Andren-Sandberg A, Duell EJ, et al. Pancreatitis-diabetes-pancreatic cancer: summary of an NIDDK-NCI workshop. Pancreas, 2013, 42: 1227–1237. doi: 10.1097/MPA.0b013e3182a9ad9d.

25. Magruder JT, Elahi D, Andersen DK. Diabetes and pancreatic cancer: chicken or egg? Pancreas, 2011, 40(3): 339–351. doi: 10.1097/MPA.0b013e318209e05d

26. Eibl G, Cruz-Monserrate Z, Korc M, Petrov MS, Goodarzi MO, Fisher WE, Habtezion A, Lugea A, Pandol SJ, Hart PA, Andersen DK, Consortium for the Study of Chronic Pancreatitis, Diabetes, and Pancreatic Cancer. Diabetes Mellitus and Obesity as Risk Factors for Pancreatic Cancer. J Acad Nutr Diet, 2017 Sep 11, pii: S2212-2672(17)31087-0. doi: 10.1016/j.jand.2017.07.005.

27. Ewald N, Bretzel RG. Diabetes mellitus secondary to pancreatic diseases (Type 3c) Are we neglecting an important disease? Eur J Intern Med, 2013, 24: 203-206. PMID: 23375619.

28. Andersen DK, Korc M, Petersen GM, Eibl G, Li D, Rickels MR, Chari ST, Abbruzzese J L. Diabetes, Pancreatogenic Diabetes, and Pancreatic Cancer. Diabetes, 2017 May, 66(5): 1103-1110. doi: 10.2337/db16-1477.

29. Singer MV, Gyr K, Sarles H. Revised classification of pancreatitis. Gastroenterology, Report of the Second International Symposium on the classification of pancreatitis in Marseille, France. March 28–30, 1984, 1985: 683–685.

30. Yadav D, O’Connell M, Papachristou GI. Natural history following the first attack of acute pancreatitis. Am J Gastroenterol, 2012, 107: 1096– 1103. doi: 10.1038/ajg.2012.126.

31. Moran A, Brunzell C, Cohen RC, Katz M, Marshall BC, Onady G, Robinson KA, Sabadosa KA, Stecenko A, Slovis B, CFRD Guidelines Committee. Clinical care guidelines for cystic fibrosis-related diabetes: a position statement of the American Diabetes Association and a clinical practice guideline of the Cystic Fibrosis Foundation, endorsed by the Pediatric Endocrine Society. Diabetes Care, 2010 Dec, 33(12): 2697-708. doi: 10.2337/dc10-1768.

32. Makuc J. Management of pancreatogenic diabetes: challenges and solutions. Diabetes Metab Syndr Obes, 2016, 9: 311–315. doi: 10.2147/DMSO.S99701.

33. Irving HM, Samokhvalov AV, Rehm J. Alcohol as a risk factor for pancreatitis. A systematic review and meta-analysis. JOP, 2009, 10: 387–392.

34. Samokhvalov AV, Rehm J, Roerecke M. Alcohol consumption as a risk factor for acute and chronic pancreatitis: a systematic review and a series of meta-analyses. EBioMedicine, 2015, 2: 1996–2002. doi: 10.1016/j.ebiom.2015.11.023.

35. Setiawan VW, Pandol SJ, Porcel J, et al. Prospective study of alcohol drinking, smoking, and pancreatitis: the multiethnic cohort. Pancreas, 2016, 45: 819–825.

36. Sikkens EC, Cahen DL, Koch AD, Braat H, Poley JW, Kuipers EJ, Bruno MJ. The prevalence of fatsoluble vitamin deficiencies and a decreased bone mass in patients with chronic pancreatitis. Pancreatology, 2013, 13: 238–242. DOI: 10.1016/j.pan.2013.02.008.

37. Conlon KC, Duggan SN. Pancreatogenic Type 3c Diabetes: Underestimated, Underappreciated and Poorly Managed. Practical gastroenterology, 2017, serias#163. med.virginia.edu. https://med.virginia.edu/ginutrition/wp-content/ uploads/sites/199/2014/06/Parrish-May-17.pdf.

38. De-madaria E, Abad-gonzález A, Aparicio JR, et al. The Spanish Pancreatic Club’s recommendations for the diagnosis and treatment of chronic pancreatitis: part 2 (treatment). Pancreatology. 2013, 13: 18–28. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.pan.2012.11.310.

39. Bellin MD, Freeman ML, Gelrud A, et al. Total pancreatectomy and islet auto transplantation in chronic pancreatitis: recommendations from PancreasFest. Pancreatology, 2014, 14: 27–35.

40. Knop FK, Vilsbøll T, Larsen S, Højberg PV, Vølund A, Madsbad S, Holst JJ, Krarup T. Increased postprandial responses of GLP-1 and GIP in patients with chronic pancreatitis and steatorrhea following pancreatic enzyme substitution. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2007 Jan, 292(1): E324-30. DOI: 10.1152/ajpendo.00059.2006.

41. Meier JJ, Giese A Diabetes associated with pancreatic diseases. Curr Opin Gastroenterol, 2015 Sep, 31(5): 400-6. doi: 10.1097/MOG.0000000000000199.

42. Das S, Tripathy SK, Panda BP. Pancreatic Diabetes. Medicine Update, 2017. Section 18: Diabetes, 757-761. https: //issuu.com/urvitrivedi/docs/18_diabetes/1?ff=true.

43. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E, Holman RR, Sherwin R, Zinman B, American Diabetes Association, European Association for Study of Diabetes. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care, 2009 Jan, 32(1): 193-203.

44. Руяткина Л.А., Руяткин Д.С. Многоплановые эффекты метформина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет, 2017, 20(3): 210-219. doi: 10.14341/DM8676.

45. Wang Z, Lai ST, Xie L, Zhao JD, Ma NY, Zhu J, Ren ZG, Jiang GL. Metformin is associated with reduced risk of pancreatic cancer in patients with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Res Clin Pract, 2014 Oct, 106(1): 19-26. doi: 10.1016/j.diabres.2014.04.007.

46. Dong YW, Shi YQ, He LW, Cui XY, Su PZ. Effects of metformin on survival outcomes of pancreatic cancer: a meta-analysis. Oncotarget, 2017 May 26, 8(33): 55478-55488. doi: 10.18632/oncotarget.18233.

47. Kowall B, Rathmann W, Kostev K. Are Sulfonylurea and Insulin Therapies Associated With a Larger Risk of Cancer Than Metformin Therapy? A Retrospective Database Analysis. Diabetes Care, 2015, 38(1): 59-65.

48. Li X, Li T, Liu Z, Gou S, Wang C The effect of metformin on survival of patients with pancreatic cancer: a meta-analysis. Sci Rep, 2017 Jul 19, 7(1): 5825. doi: 10.1038/s41598-017-06207-x.

49. Yang JY, Kweon MN. The gut microbiota: a key regulator of metabolic diseases. BMB Rep, 2016 Oct, 49(10): 536-541.

50. Hur KY, Lee MS. New mechanisms of metformin action: Focusing on mitochondria and the gut. J Diabetes Investig, 2015, 6(6): 600–609. doi: 10.1111/jdi.12328.

51. Jandhyala SM, Madhulika A, Deepika G, Rao GV, Reddy DN, Subramanyam C, Sasikala M, Talukdar R. Altered intestinal microbiota in patients with chronic pancreatitis: implications in diabetes and metabolic abnormalities. Scientific Reports, 2017, 3(7): 43640. doi: 10.1038/srep43640.

52. Tilg H, Moschen AR. Microbiota and Diabetes: An Evolving Relationship. Gut, 2014, 63(9): 1513-21. doi: 10.1136/gutjnl-2014-306928.

53. Sola D, Rossi L, Schianca GPC, Maffioli P, Bigliocca M, Mella R, Corlianò F, Fra G.P, Bartoli E, and Derosa G. Sulfonylureas and their use in clinical practice. Arch Med Sci, 2015 Aug 12, 11(4): 840–848. doi: 10.5114/aoms.2015.53304.

54. Lee YH, Lee BW, Chun SW, Cha BS, Lee HC. Predictive characteristics of patients achieving glycaemic control with insulin after sulfonylurea failure. Int J Clin Pract, 2011 Oct, 65(10): 1076-84. doi: 10.1111/j.1742-1241.2011.02755.

55. Knop FK. Incretin hormones and beta cell function in chronic pancreatitis. Dan Med Bull, 2010 Jul, 57(7): B4163.

56. Iyer SN, Tanenberg RJ, Mendez CE, West RL, Drake AJ .Pancreatitis associated with incretinbased therapies. Diabetes Care, 2013 Apr, 36(4): e49. doi: 10.2337/dc12-1987.

57. Egan A, et al. Pancreatic safety of incretinbased drugs – FDA and EMA assessment. N Engl J Med, 2014, 370: 794–6.

58. Gerstein HC, Bosch J, Dagenais GR, et al. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med, 2012, 367(4): 319-328.

59. Giovannucci E, Harlan DM, Archer MC, et al. Diabetes and cancer: A consensus report. Diabetes Care, 2010, 33(7): 1674-1685.

Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.

источник