Опубликовано в журнале:
«Врач» 2011, № 2, с. 31-34
В. Шишкова 1 , кандидат медицинских наук, М. Осыченко 2
1 Федеральный медицинский центр, Москва,
2 ЛПУ № 69, Москва
Профилактика когнитивных нарушений при сахарном диабете типа 2 и ожирении должна быть комплексной: ранняя коррекция метаболических параметров и ранние выявление и коррекция умеренных когнитивных расстройств (УКР). Для своевременной коррекции УКР в режиме монотерапии или в комбинации с другими средствами препаратом вы- бора может являться агонист дофаминовых рецепторов с дополнительным норадреномиметическим действием пирибедил (Проноран).
Ключевые слова: ожирение, сахарный диабет, умеренные когнитивные расстройства, Проноран.
V. Shishkova 1 , Candidate of Medical Sciences; M. Osychenko 2
1 Federal Medical Center, Moscow; 2 Therapeutic-and-Prophylactic Institution Sixty-Nine, Moscow
The prevention of cognitive disorders in type 2 diabetes mellitus and obesity should be complex: early correction of metabolic parameters and early detection and early correction of moderate cognitive disorders (MCD). Piribedil (Pronoran), a dopamine receptor agonist with an additional noradrenomimetic effect, as monotherapy or in combination with other agents may be the drug of choice for the timely correction of MCD.
Key words: obesity, diabetes mellitus, moderate cognitive disorders, Pronoran.
По данным ВОЗ, около 1,7 млрд человек на планете имеют избыточную массу тела или ожирение. К 2025 г., по прогнозам экспертов, численность лиц с избытком массы тела увеличится в 2 раза [9]. ВОЗ признала ожирение новой неинфекционной эпидемией, поскольку данное состояние, являясь серьезной междисциплинарной медицинской проблемой, служит одной из основных причин развития сахарного диабета типа 2 (СД2), повышения АД и гиперлипидемии. Каждое из этих состояний и тем более их сочетание значительно повышают риск развития сердечно-сосудистых осложнений, причем наиболее часто эти нарушения встречаются при избыточном отложении жира в абдоминальной области. Поэтому абдоминальный, или центральный, тип ожирения признан независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и СД2 [13].
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ КАК ПРИЧИНА КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ
Одной из значимых причин развития когнитивных нарушений и деменции является СД2, сочетающийся с избыточной массой тела или ожирением. Когнитивные нарушения не всегда бывают следствием только структурного поражения головного мозга. Их могут обусловить метаболические расстройства, связанные с тяжелыми соматическими или эндокринными заболеваниями, или сочетание нескольких патологических факторов. В случае своевременной диагностики и лечения когнитивные нарушения, связанные с метаболическими расстройствами, могут полностью или частично регрессировать [4]. Важно знать патогенетические основы развития самых распространенных и социально значимых заболеваний современности, и в этой иерархии СД занимает лидирующую позицию.
Возраст больных на момент дебюта СД2 постепенно снижается. Вызывает тревогу повышение риска развития СД2 у подростков и детей. Раннее развитие СД, особенно у молодых людей, влечет за собой увеличение ранней смертности, различных осложнений, приводящих к инвалидности, сниженную социальную активность и низкое качество жизни. Исследования показали, что в дебюте СД2 около 50% больных уже имеют макро- и микрососудистые осложнения. Возможно, это — результат того, что метаболические нарушения возникают гораздо раньше первых клинических проявлений СД и к моменту постановки диагноза приводят к необратимым сосудистым изменениям.
Наиболее драматично развитие центральных форм диабетической нейропатии: острых нервно-психических расстройств на фоне декомпенсации метаболизма (кетоацидоз, лактатацидоз, гиперосмолярное и гипогликемическое состояния); острых нарушений мозгового кровообращения (инсульт, преходящие нарушения мозгового кровообращения); прогрессирующей диабетической энцефалопатии (ДЭ). К истинно диабетической принято относить метаболическую энцефалопатию, прогредиентно развивающуюся на фоне нарушений углеводного обмена [4]. Однако выделение «чистой» метаболической формы энцефалопатии при СД2 весьма проблематично, поскольку с течением заболевания прогрессируют церебральные сосудистые нарушения, обусловленные развитием сосудистых изменений, прогрессированием атеросклероза, артериальной гипертензии и автономной нейропатии.
ДЭ обычно развивается исподволь. У молодых пациентов ее хронические проявления усугубляются последствиями перенесенных острых гипер- и гипогликемических эпизодов, у пожилых — нарушениями мозгового кровообращения. Как и при других метаболических энцефалопатиях, клинические проявления ДЭ неспецифичны; наиболее часто развивается нарушение когнитивных функций: снижение памяти и внимания, замедление мышления, снижение скорости психических реакций и способности к обучению. Эти проявления ДЭ очень важны для правильного понимания всех трудностей взаимодействия с такими пациентами в лечебном процессе.
Установлена общность механизмов развития когнитивного дефицита при СД и болезни Альцгеймера, больные с СД входят в группу риска развития деменции. Известно, что в процессе старения мозга принимают участие те же патогенетические механизмы, что и при развитии диабетических осложнений, ключевым из которых является оксидативный стресс. Изменения, выявляемые при нейропсихологическом обследовании у больных СД2, — более стойкие, чем при СД1. Это чаще всего средней степени выраженности нарушения вербальной памяти и процесса обработки информации. При СД обнаруживаются также нарушения праксиса, гнозиса, речевых и пространственных функций, зрительной и слуховой памяти, межполушарных взаимодействий с дисфункцией правого полушария [14].
Течение СД сопровождается частыми колебаниями уровня сахара в крови, порой резкими, которым придается очень большое значение в развитии расстройств центральной нервной системы (ЦНС). Особенно опасны в этом отношении гипогликемические эпизоды, возникающие во время терапии инсулином или пероральными сахароснижающими средствами, стимулирующими выработку инсулина.
Когнитивный дефицит часто имеет место и у больных с впервые диагностированным СД2, еще не получавших сахароснижающую терапию, но у которых уже диагностируется энцефалопатия. Это состояние, по мнению многих ученых, при диабете является неизбежным [15]. Патогенез ДЭ представляет собой многофакторный процесс, сходный с таковым при диабетической полинейропатии, когда в патогенез оказываются вовлеченными сосудистая эндотелиальная дисфункция, приводящая к уменьшению кровоснабжения нервов и мозговой ткани, нарушение трофики и прямое токсическое влияние гипергликемии на нервы.
Влияние СД на мозг больше выражено у людей среднего и пожилого возраста; оно приводит к ускорению обусловленного старением когнитивного снижения и развитию энцефалопатии [2].
Особый вопрос в общей проблеме СД — влияние инсулина на когнитивные функции. Инсулин, идентичный панкреатическому, и типичные инсулиновые рецепторы широко экспрессируются в разных отделах мозга, в частности в височных долях. Вопросы, касающиеся нейрональных эффектов инсулина, остаются во многом дискуссионными, однако в последнее десятилетие получены убедительные доказательства того, что инсулин и инсулинрецепторная сигнальная система мозга необходимы для нормального функционирования нейронов. Дисфункция этой системы приводит к развитию нейродегенеративных заболеваний [1]. Показаны важная роль инсулина и инсулиновых рецепторов в синаптической передаче и их возможная связь с такими важнейшими функциями мозга, как пищевое поведение, обучение и память. Гиперинсулинемия может определять когнитивное снижение, а нарушения в системе синтеза и секреции инсулина — негативно влиять на когнитивные функции [10]. Выполняя в головном мозге медиаторные функции, инсулин принимает участие в регуляции синтеза белка-предшественника амилоида и продукта его метаболизма бета-амилоида — основного компонента амилоидных отложений, а также регулирует фосфорилирование таупротеина, составляющего основу нейрофибриллярных образований [8]. Таким образом, можно говорить о связи СД2 не только с сосудистым поражением головного мозга, но и с нейродегенеративным процессом, лежащим в основе деменции, что подтверждается в целом ряде исследований, выявивших эту ассоциацию [12].
Исследователи A. Ott, R. Stolk и соавт. установили, что у больных СД2, получающих инсулин, высок риск развития деменции, которая не просто отражает тяжесть диабета, но может быть и непосредственно связана с назначением инсулинотерапии [11]. Пациенты с СД2 обычно уже имеют избыточную массу тела или ожирение, а инсулинотерапия, в свою очередь, сопровождается дополнительным увеличением массы тела, что ассоциируется с усилением инсулинорезистентности, которая не только вносит вклад в прогрессирование атерогенной дислипидемии, но и участвует в порочном круге дисфункции b-клеток, повышая потребность в инсулине и вызывая дальнейшее увеличение массы тела.
Очевидно, что увеличение массы тела у пациентов с СД, находящихся в зоне повышенного сердечно-сосудистого риска, может быть фактором, предрасполагающим к развитию макрососудистых осложнений, также приводящих к ухудшению когнитивных функций. Помимо этого, увеличение массы тела сопровождается изменениями в ЦНС, подобными тем, которые происходят при старении. В более ранних исследованиях было показано, что количество рецепторов D2 уменьшено в ЦНС крыс zucker — биологической модели СД2 — и в стриатуме людей с ожирением, что может дополнительно ухудшать когнитивные возможности таких пациентов. Исследования на крысах показали, что ограничение калорийности пищи увеличивает уровни дофамина в структурах ЦНС и уменьшает связанную с возрастом потерю центральных рецепторов дофамина [7]. Таким образом, с одной стороны, рано начатая инсулинотерапия или терапия препаратами, стимулирующими избыточную секрецию инсулина, ослабляет токсический эффект хронической гипергликемии; с другой стороны, у пациентов с СД2 она приводит к выраженной гиперинсулинемии, что может обусловить прогрессирование ожирения и связанных с ним макрососудистых осложнений. Вместе с тем имеются данные о взаимосвязи увеличения массы тела и ухудшения дофаминергических связей в ЦНС, сопровождающихся когнитивными нарушениями. В настоящее время нет клинических исследований, в которых была бы доказана эффективность любых сахароснижающих препаратов, применяемых в современной терапии СД, особенно СД2, в предотвращении развития именно когнитивных нарушений, ввиду чего вопрос о профилактике развития этих состояний очень актуален [6].
ВОЗМОЖНОСТЬ ПРОФИЛАКТИКИ РАЗВИТИЯ СД2 И ЕГО ОСЛОЖНЕНИЙ
Изменения на стадии клинических проявлений СД, безусловно, необратимы. Поэтому даже раннее начало лечения СД2 не может привести к полному выздоровлению. В то же время, если начать профилактические мероприятия до дебюта СД2 — на этапе предиабета и абдоминального ожирения, можно предотвратить развитие и прогрессирование СД2 и сопутствующих ему тяжелых осложнений. Идеи профилактики СД2, как и начальные этапы современной терапии СД, опираются на одни и те же подходы, поскольку обусловлены патогенезом заболевания. Но первым шагом, конечно, является эффективное изменение образа жизни, что подразумевает в первую очередь снижение массы тела у пациентов с ее избытком на 5—10% от исходной. Рекомендации включают в себя обязательные немедикаментозные этапы: соблюдение гипокалорийной диеты и регулярные физические нагрузки, которые должны способствовать снижению массы тела, инсулинорезистентности, нормализации АД, липидных нарушений и восстановлению углеводного обмена.
Большую роль в профилактике развития СД и его терапии играют Школы для пациентов с ожирением и СД2, на занятиях в которых подробно рассматриваются аспекты правильного питания и необходимой физической активности. Однако сложность проведения этих Школ обусловлена не только возможными техническими и материальными проблемами, но и снижением восприятия пациентами новой информации, что может быть проявлением начальных стадий когнитивных нарушений.
ПРОФИЛАКТИКА ДЕМЕНЦИИ У ПАЦИЕНТОВ С НАРУШЕНИЯМИ УГЛЕВОДНОГО И ЖИРОВОГО ОБМЕНА
Одно из первых нарушений при СД — поражение центральной и периферической нервной системы в виде периферической полинейропатии и энцефалопатии смешанного генеза — сосудистого и метаболического, что приводит к прогрессирующему снижению когнитивных функций и развитию деменции. А если учесть, что начавшаяся терапия СД тоже может неблагоприятно воздействовать на когнитивные функции, становится понятно, что профилактика развития поражений головного мозга должна быть более активной.
Поэтому предупреждение развития деменции у таких пациентов прежде всего предполагает раннюю диагностику первых когнитивных нарушений — на стадии умеренных когнитивных расстройств (УКР). Данные расстройства — приобретенные объективные нарушения одной или нескольких когнитивных функций в результате органического поражения головного мозга, не приводящие к утрате пациентом независимости и самостоятельности в повседневной жизни. При УКР отсутствует бытовая, социальная и профессиональная дезадаптация, однако могут отмечаться затруднения в осуществлении сложных видов деятельности и обучении [5]. Препарат выбора для своевременной коррекции УКР — агонист дофаминовых рецепторов с дополнительным норадреномиметическим действием пирибедил (Проноран), который можно применять в режиме монотерапии или в комбинации с другими средствами (нейротрофическими, нейрометаболическими, предшественниками ацетилхолина).
Механизм действия Пронорана связан с активацией D2/D3-дофаминовых рецепторов в лимбической системе и лобной коре, а также с блокадой а2-адренорецепторов, способствующей усилению норадренергической передачи в лимбической системе и лобной коре. Кроме того, как показывают экспериментальные данные, Проноран, блокируя а2-адренорецепторы, приводит к усилению высвобождения ацетилхолина в лобной коре и дорсальном гиппокампе, что также может вносить вклад в усиление когнитивных функций.
При УКР лечение Пронораном сразу же начинают с эффективной дозы 50 мг/сут. У большинства больных клинический эффект становится очевидным к концу 1-го месяца лечения, однако у некоторых из них положительная реакция проявляется в более поздние сроки — на 2-м или 3-м месяце. Соответственно рекомендуемая продолжительность лечения должна составлять не менее 3 мес. Однако если к началу 2-го месяца приема препарата эффект отсутствует, дозу рекомендуется повысить до 100 мг/сут. Простая схема применения и хорошая переносимость препарата в используемых дозах являются залогом высокой комплаентности пациентов при лечении Пронораном.
В ряде крупных исследований показано, что Проноран в дозе 50—100 мг/сут у больных с УКР способствует уменьшению выраженности когнитивных нарушений, связанных с лобной дисфункцией, параллельно стабилизирует аффективный статус и снижает выраженность таких субъективных проявлений, как головная боль, головокружение, нарушение сна, утомляемость. В 2004—2005 гг. в России было проведено широкое эпидемиологическое исследование ПРОМЕТЕИ, направленное на выявление частоты когнитивных нарушений у лечащихся амбулаторно больных с неврологической патологией [3]. В рамках исследования изучали ноотропный эффект Пронорана при его использовании в широкой амбулаторной практике в режиме как монотерапии, так и в комбинации с вазоактивными и метаболическими препаратами. На фоне приема препарата отмечено достоверное улучшение когнитивных функций по данным нейропсихологических методов, объективным клиническим впечатлениям лечащих врачей и мнениям самих пациентов. Улучшение фиксировалось уже на 6-й неделе приема Пронорана и продолжало нарастать к 12-й неделе лечения. Давая благоприятный ноотропный эффект, терапия Пронораном положительно влияла также на субъективную симптоматику ДЭ. На фоне терапии пациенты отмечали регресс выраженности головной боли, несистемного головокружения, шума в голове, нарушений сна, утомляемости и пониженного настроения. Следует подчеркнуть, что комбинированная терапия не имела преимуществ перед монотерапией Пронораном. Важно подчеркнуть, что включенные в исследование пациенты были старше 60 лет и у большинства из них имелись одно или несколько сопутствующих заболеваний. Результаты исследования убедительно свидетельствуют о хорошей переносимости препарата пожилыми людьми.
Таким образом, Проноран оказывает положительное ноотропное действие при ранних недементных УКР сосудистой этиологии, свойственных пациентам с СД. Эффективность в отношении когнитивных расстройств, а также удовлетворительные переносимость и безопасность у пациентов пожилого возраста позволяют рекомендовать Проноран для широкого клинического применения при ДЭ у пациентов с СД.
Одной из мишеней влияния гипергликемии является центральная нервная система, что проявляется в клинических когнитивных нарушениях. Клинически значимые когнитивные нарушения приводят к нарушению трудовой и социальной адаптации, а также к снижению качества жизни. Когнитивные нарушения снижают способность больных СД к адекватному контролю гипергликемии и увеличивает риск осложнений, приводящих к ранней инвалидизации. Еще в первой половине XIX в. учеными была предположена связь между сахарным диабетом и нарушением когнитивных функций [31]. На сегодняшний день уже доказано, что центральная нервная система является одной из основных мишеней для сахарного диабета [1, 2].
Под когнитивными функциями понимаются наиболее сложные функции головного мозга, при помощи которых осуществляется процесс рационального познания мира и обеспечивается целенаправленное взаимодействие с ним. Большинство авторов выделяют пять основных когнитивных функций человека: память (способность запечатлеть, сохранять и многократно воспроизводить полученную в течение жизни информацию), гнозис (способность к распознанию информации, поступающей от органов чувств), праксис (способность приобретать, сохранять и использовать различные двигательные навыки), речь (способность к вербальной коммуникации, которая включает в себя понимание обращенной речи, построение собственного речевого высказывания, чтение и письмо) и управляющие функции (способность управлять своей познавательной деятельностью и поведением, в том числе ставить перед собой ту или иную задачу и контролировать ее выполнение) [20].
Когнитивные нарушения — это ухудшение по сравнению с индивидуальной нормой одной или нескольких когнитивных функций: памяти, гнозиса, праксиса, речи или исполнительных функций [6]. Выраженность когнитивных нарушений может быть весьма вариабельна — от минимальной дисфункции до деменции.
Современная классификация когнитивных нарушений основывается на степени тяжести расстройств. Таким образом, когнитивные нарушения можно разделить на легкие, умеренные и тяжелые [6].
Легкие когнитивные нарушения (ЛКН) носят преимущественно нейродинамический характер. При когнитивных нарушениях легкой степени преимущественно страдают скорость обработки информации, способность быстро переключаться с одного вида деятельности на другой, оперативная память [6].
Умеренные когнитивные нарушения (УКН) — когнитивные расстройства соответствующей тяжести при различных заболеваниях головного мозга с возможным исходом в деменцию, а также и при физиологическом возрастном когнитивном снижении [6]. Особый интерес в настоящее время вызывают ранние формы церебральной дисфункции, а именно легкие и умеренные когнитивные нарушения, не достигшие стадии деменции, которые в случае своевременной диагностики и лечения могут полностью или частично регрессировать.
Диагностика когнитивных нарушений
Современная диагностика когнитивных нарушений у пациентов базируется на жалобах самих пациентов или их родственников на снижение когнитивных функций. Для синдромальной диагностики применяются скрининговые нейропсихологические шкалы. Основными шкалами, рекомендуемыми для применения в клинической практике, являются: краткая шкала оценки психического статуса (MMSE), Батарея тестов на лобную дисфункцию (FAB), Монреальская шкала оценки когнитивных функций (MoCA).
Краткая шкала оценки психического статуса (MMSE) представлена в виде 11 пунктов, которые оценивают ориентировку во времени и месте, способность воспринимать информацию (повторение слов), концентрацию внимания (серийный счет), слухоречевую память и речь: называние показанных предметов, повторение предложения, понимание команды, чтение, письмо и рисунок.
Общий результат теста получается путем суммации результатов по каждому из пунктов. Чем меньше результат теста, тем более выражен когнитивный дефицит. Максимальное количество баллов 30. Результаты MMSE интерпретируют следующим образом: 28-30 баллов — нет нарушений когнитивных функций; 24-27 баллов — умеренные когнитивные нарушения; 20-23 балла — деменция легкой степени выраженности; 11-19 баллов — деменция умеренной степени выраженности; 0-10 баллов — тяжелая деменция.
В связи с низкой чувствительностью MMSE в отношении когнитивных нарушений лобного характера в 1999 г. французский невролог B. Dubois предложил батарею тестов на лобную дисфункцию (Frontal Asstssment Battery (FAB)), которая является более чувствительной в отношений лобных расстройств.
Тесты FAB представлены 6 пунктами, выявляющими: способность к концептуализации, беглость речи, динамический праксис, простую и сложную реакции выбора и хватательный рефлекс. Результаты теста может варьировать от 0 до 18 баллов; при этом 18 баллов соответствуют наиболее высоким когнитивным способностям.
Интерпретация результатов производится следующим образом: 16-18 баллов — нормальная лобная функция; 12 -15 — умеренная лобная дисфункция; менее 12 — выраженная лобная дисфункция.
В диагностике деменции с преимущественным поражением лобных долей имеет значение сопоставление результата FAB и MMSE: о лобной деменции говорит крайне низкий результат FAB (менее 11 баллов) при относительно высоком результате MMSE (24 и более баллов).
Для оценки общей выраженности когнитивной дисфункции в последнее время широко применяется Монреальская шкала оценки когнитивных функций (МоСа тест), которая была разработана как инструмент быстрой оценки дисфункции различных когнитивных сфер. С помощью данного теста оценивают: внимание и концентрацию, исполнительные функции, память, язык, зрительно-конструктивные навыки, абстрактное мышление, счет и ориентацию. Максимально возможное количество баллов в тесте — 30. Однако при проведении скрининговых нейропсихологических тестов нельзя исключить субъективный фактор и возможность получения как ложноположительных, так и ложноотрицательных результатов [4].
Сахарный диабет 2-го типа и когнитивные нарушения
На сегодняшний день сахарный диабет 2-го типа рассматривается в качестве важнейшей нозологической причины когнитивных нарушений. По результатам исследований установлено, что гипергликемия, длительность СД ассоциированы с когнитивными нарушениями различной степени выраженности [12, 15, 16, 24, 28]. Ряд исследований показал сочетание СД 2-го типа и когнитивных нарушений — одно из наиболее часто выявляемых среди пациентов в возрасте от 60 лет и старше. У 18-20% исследуемых в этом возрасте выявляется СД 2-го типа, а у 25% — когнитивные нарушения, из них у 6% — деменция и у 19% — умеренные когнитивные нарушения [27]. В результате исследований, проведенных в США, было выявлено, что частота встречаемости когнитивных нарушений при СД 2-г типа среди мужчин старше 60 лет составляет 20%, среди женщин — 18% [14]. Первые попытки описать связь СД и когнитивных нарушений были предприняты еще в 1922 г. [31].
Взаимосвязь между СД 2-го типа, когнитивными нарушениями и болезнью Альцгеймера (БА) подлежит пристальному изучению. Различные исследования показали взаимосвязь между умеренным снижением когнитивных функций, СД 2-г типа и увеличением случаев БА. В результате исследования в 2004 г. было выявлено, что при СД 2-го типа риск развития БА повышается на 65% [8]. Давно уже доказана многофакторность когнитивных нарушений при СД 2-г типа (гипергликемия, микро- и макрососудистые осложнения) [26].
Хроническая гипергликемия является ведущей патогенетической причиной когнитивных нарушений при сахарном диабете и основанием для развития диабетических сосудистых осложнений. Она приводит к повышенной продукции конечных продуктов гликирования, активации протеинкиназы С, стимуляции полиолового пути, повышению свободных радикалов, сосудистому воспалению, экспрессии генов инсулиноподобных ростовых факторов (ИРФ) и цитокинов, активации тромбоцитов и макрофагов, определяя развитие и прогрессирование диабетических осложнений [32]. Проведено немало исследований, доказывающих ассоциацию уровня гликемии и HbA1c и нарушений когнитивных функций при СД [14, 23, 30].
Еще одним патогенетическим фактором нарушений высших мозговых функций является сосудистая мозговая недостаточность. Являясь одним из характерных проявлений СД 2-го типа, развивающихся совместно с нарушениями углеводного обмена, как самостоятельно, так и совместно с хронической ишемией мозга или нейродегенеративным процессом, она может служить основой для развития когнитивных нарушений [14].
Проведено немало исследований, доказывающих закономерность между наличием СД 2-го типа и риском возникновения сосудистой деменции [7, 9, 29, 33]. Исследования проводились как среди женщин в возрасте от 70 до 81 года [13], так и у пожилых женщин, средний возраст которых составлял 66,3 года, в течение 4 лет [19].
В одном из исследований, проведенных в 2000 г. среди женщин пожилого возраста (от 65 лет), было отобрано 682 (7%) пациенток с СД из 9679 обследуемых. В результате проведенной синдромальной диагностики посредством нейропсихологических тестов женщины с СД имели показатели ниже в трех когнитивных тестах (р
*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ
Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.
В обзоре анализируются данные литературы о распространенности и структуре психических расстройств (ПР) при сахарном диабете 2-го типа (СД2). Показано, что СД2 часто ассоциирован с депрессивными и тревожными расстройствами, расстройствами приема пищи и когнитивными нарушениями, включая деменцию. Наличие психопатологической симптоматики часто затрудняет дифференциальный диагноз и способствует неверной интерпретации состояния больного. Так, соматические симптомы депрессии могут имитировать болевой синдром, сходный с таковым при диабетической нейропатии, в то время как клинические проявления фобии гипогликемий и панические атаки могут быть неотличимыми от симптомов гипогликемии. Пациентам с СД2 и коморбидными соматоформными расстройствами нередко проводятся многочисленные повторные обследования с последующим назначением ненужного лечения, что в совокупности резко увеличивает использование медицинских ресурсов. Некоторые ПР влияют на приверженность терапии СД2 и качество жизни больных СД2, а также независимо от других факторов укорачивают продолжительность их жизни. В связи с этим своевременное выявление ПР врачами, осуществляющими диагностику СД2 и ведение больных, имеет важное клиническое и прогностическое значение. Раннее выявление и лечение нетяжелых (непсихотических) ПР при СД2 вполне могут осуществляться эндокринологами, терапевтами и врачами общей практики после соответствующего обучения и супервизии.
Ключевые слова: сахарный диабет, психические расстройства, когнитивные расстройства, депрессия, патологическая тревога, краткосрочные расстройства адаптации, пищевые эксцессы, соматоформные расстройства.
Для цитирования: Бобров А.Е., Володина М.Н., Агамамедова И.Н., Никитина Т.Е., Карачёва Ю.В., Третьякова Д.А., Парпара М.А., Старостина Е.Г. Психические расстройства у больных сахарным диабетом 2-го типа // РМЖ. 2018. №1(I). С. 28-33
Mental disorders in type 2 diabetic patients
А.Е. Bobrov 1,2 , M.N. Volodina 3 , I.N. Agamamedova 1 , T.E. Nikitina 1 , Yu.V. Karachyova 1 , D.A. Tretyakova 1 , М.А. Parpara 1 ,
E.G. Starostina 3 .
1 National Medical Research Center of Psychiatry and Narcology named after V.P. Serbskiy, Moscow
2 Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow
3 Moscow Regional Research and Clinical Institute named after M.F. Vladimirskiy
The review presents an analysis of literature on the prevalence and types of mental disorders in type 2 diabetes mellitus (DM2). It has been shown that DM2 is frequently associated with depressive and anxiety disorders, eating disorders and cognitive dysfunction, including dementia. The presence of psychopathological symptoms commonly hinders differential diagnosis and contributes to misinterpretation of the patient´s status. Thus, physical symptoms of depression may imitate the pain syndrome similar to that of diabetic neuropathy, whereas clinical manifestations of phobia of hypoglycemia and panic attacks can be indistinguishable from the symptoms of hypoglycemia. Patients with DM2 and comorbid somatoform disorders frequently undergo multiple examinations with subsequent administration of unnecessary treatment, which, taken together, dramatically increase the use of medical resources. Some mental disorders affect the patient’s compliance to the treatment of DM2 and quality of life in DM2 patients, as well as may shorten the life expectancy, independently of other factors. Early detection and treatment of non-severe (non-psychotic) mental disorders in DM2 can be rather successfully done by endocrinologists, internists and general practitioners after appropriate training and supervision.
Key words: diabetes mellitus, mental disorder, cognitive disorder, depression, anxiety, stress-related disorder, eating disorder, somatoform disorder.
For citation: Bobrov А.Е., Volodina M.N., Agamamedova I.N. et al. Mental disorders in type 2 diabetic patients // RMJ. 2018. № 1 (I). P. 28–33.
В статье анализируются данные о распространенности и структуре психических расстройств при сахарном диабете 2-го типа, показано, что диабет часто ассоциирован с депрессивными и тревожными расстройствами, расстройствами приема пищи и когнитивными нарушениями, включая деменцию.
Только для зарегистрированных пользователей
Воронежский областной клинический психоневрологический диспансер, Россия, г. Воронеж
Умеренное когнитивное снижение (УКС) и сахарный диабет второго типа (СД2) — два распространенных социально-значимых патологических состояния. Нейродегенерация может быть как одной из причин инсулинорезистентности, так и ее следствием, что формирует порочный круг, ведущий к прогрессированию когнитивного снижения. Цель работы — оценить влияние препарата базисной терапии деменций ривастигмина на показатели гликемии и когнитивные функции у пациентов с УКС, сочетающимся с СД2. В пилотном открытом несравнительном исследовании приняли участие 28 амбулаторных пациентов в возрасте 55-72 года (мужчины — 9, женщины — 19). Ривастигмин назначался в начальной дозе 1,5 мг/сут с последующей титрацией до 6 мг/сут. Общая длительность исследования — 3 мес. Отмечено достоверное повышение общего балла Монреальской когнитивной шкалы к концу третьего месяца терапии (с 21,5 ± 0,8 до 22,5 ± 1,0) и достоверное снижение гликемии натощак, начиная с первого месяца терапии (с 10,2 ± 1,3 до 9,4 ± 1,1 ммоль/л). У 9 из 28 пациентов снизилась потребность в пероральных гипогликемических средствах.
Умеренное когнитивное снижение (УКС, англ. MCI — mild cognitive impairment) — симптомокомплекс нарушений познавательных функций, степень выраженности которых не нарушает способности к самообслуживанию и самостоятельному проживанию в привычных условиях, но существенно ограничивает способности адаптации к новым ситуациям, усвоения новых навыков и применения недавно усвоенных навыков.
Необходимо отметить, что с позиций клинической психиатрии УКС не является самостоятельным клиническим синдромом, а представляет собой симптомокомплекс в структуре церебрастенического либо психоорганического синдромов, находящийся в неразрывной связи с эмоционально-волевыми нарушениями. Его «обособление» связано с тем, что проблемами органической психической патологии в практическом здравоохранении в настоящее время больше занимаются неврологи, терапевты, эндокринологи, нежели психиатры. Когнитивные нарушения могут быть выявлены врачом, не имеющим специальных познаний в психиатрии, с помощью легко осваиваемых стандартизированных нейропсихологических методик, в то время как выявление и квалификация эмоционально-волевых нарушений при органической патологии головного мозга требуют навыка клинико-психопатологического исследования. Тем не менее термин «УКС» в настоящее время активно используется в литературе, скорее в качестве условной конструкции, облегчающей взаимопонимание врачей различных специальностей.
Актуальность изучения УКС определяется тем, что вероятность его прогрессирования с конверсией в сосудистую либо атрофическую деменцию в возрастной группе старше 65 лет составляет 5-15 % в год [3]. Распространенность самого УКС у лиц старше 65 лет — до 25 % населения соответствующих возрастных групп, что в пересчете на возрастную структуру населения РФ составляет около 8,3 млн чел.
Сахарный диабет второго типа (СД2) — распространенное у пожилых хроническое неинфекционное заболевание: учтенная болезненность в возрастной группе старше 60 лет в РФ достигает 8 %, общее число учтенных больных — более 2,8 млн чел., а прогнозная фактическая численность больных — более 9 млн чел [2, 10]. СД2 является важным независимым фактором риска сердечно-сосудистой патологии, в том числе ее форм, угрожающих жизни (инфаркт миокарда, инсульт, хроническая недостаточность кровообращения). По мнению некоторых иностранных авторов [14], СД2 и УКС — два патологических состояния, наиболее распространенных у пожилых, что позволяет ставить вопрос о том, случайна ли их коморбидность.
Сходство СД2 и УКС с точки зрения эпидемиологии состоит не только в высокой распространенности, но также в низкой выявляемости обоих состояний и в недостаточной обращаемости пациентов за медицинской помощью, несмотря на потенциально фатальные последствия. Симптоматика обоих патологических состояний нарастает постепенно и в течение длительного срока не приводит к выраженным нарушениям адаптации. Между тем лечебные вмешательства наиболее эффективны на начальных стадиях как когнитивного снижения, так и нарушений углеводного обмена. Исследование когнитивных процессов не входит в существующие стандарты обследования пациентов с СД2, а исследования толерантности к глюкозе нет в рекомендациях по обследованию пациентов с УКС.
Как УКС, так и деменция весьма распространены у пациентов с СД2. При обследовании с использованием нейропсихологических тестов умеренное когнитивное снижение выявляется у 70-80 % пациентов, т. е. в 3 раза чаще, чем в общей популяции пожилых [4, 9, 11-13]. Эпидемиологические исследования деменций позднего возраста, опубликованные в англоязычной литературе, по данным обзора [14], позволяют сделать заключение о том, что наличие диагноза СД2 у представителей исследуемой группы в 2 раза повышает риск развития болезни Альцгеймера (БА) с поздним началом по сравнению с лицами того же возраста, не страдающими СД2. Когнитивные нарушения существенно снижают качество жизни и уровень социальной адаптации больных СД2 [11]. Когнитивные нарушения при СД2 не являются следствием сосудистых осложнений заболевания или побочных эффектов лекарственных средств, применяемых для лечения СД2, поскольку они выявляются у больных с субклиническим нарушением толерантности к глюкозе и у больных СД2, никогда не получавших сахароснижающих препаратов.
Несмотря на то что когнитивные нарушения при СД2 изучаются почти 100 лет [28], когда они трактовались в рамках концепции «центральной нейропатии», развивающейся вследствие гипергликемии, по механизму развития диабетической полинейропатии, в современной литературе отсутствует единое мнение как об их клинической картине, так и о патогенезе. Часть авторов [11, 27] утверждает, что УКС при СД2 клинически ближе к когнитивным нарушениям при сосудистых заболеваниях головного мозга и развивается в связи с макро- и микрососудистыми осложнениями СД2. В других работах [12, 13] в качестве ведущих составляющих УКС при СД2 описываются в том числе нарушения вербальной памяти и оптико-пространственных функций, что более характерно для БА, а не для сосудистой деменции. Данные прижизненной нейровизуализации мозга выявляют различные варианты изменений: сочетание глобальной атрофии, субкортикальной атрофии, лейкоареоза и лакунарных, но не крупных инфарктов [37], изолированных инфарктов гиппокампа, способных вызвать «альцгеймероподобную» клинику при сосудистой этиологии поражения [41]. В большинстве случаев МРТ-исследований выявляются диффузные атрофические изменения, считающиеся «маркером» БА с поздним началом, что противоречит «сосудистому» характеру клинической картины когнитивного снижения [27]. В исследовании Adult Changes in Thought Study у пациентов, страдавших деменцией и СД2, было выявлено преобладание сосудистых изменений (микроинфаркты), в отличие от пациентов с деменцией без СД2, у которых основным типом изменений была диффузная атрофия с отложением бета-амилоида [36]. В других исследованиях демонстрируется большая частота атрофических изменений именно у дементных пациентов с СД2 [27]. Наконец, по данным работы [39], риск деменции у больных СД2 повышается при наличии повторных эпизодов тяжелой гипогликемии, которая, в свою очередь, может быть обусловлена нарушениями комплаенса на фоне УКС.
Таким образом, особенности клиники и патогенеза органических психических расстройств с ведущим симптомокомплексом когнитивного снижения у больных СД2 требуют дальнейшего изучения, в том числе актуальны исследования клинико-психопатологического плана, подразумевающие не только констатацию наличия симптомокомплексов когнитивного снижения либо деменции, но выделение и описание ведущих синдромов и закономерностей их динамики. В цитируемых выше работах последних лет подобных сведений нет, так как их авторы, по большей части, являются специалистами не в области психиатрии, а в областях кардиологии, неврологии и эндокринологии.
Приведенные данные касаются одной стороны патогенетических взаимосвязей СД2, УКС и деменции, т. е. развития когнитивной несостоятельности как следствия гипергликемии, гипогликемии, сосудистых осложнений СД2 или их сочетания. Однако при обсуждении взаимосвязей СД2 и УКС нельзя не учесть, что сам СД2 — состояние с неуточненной этиологией. Согласно существующим представлениям, ведущими звеньями патогенеза СД2 являются периферическая инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия, сменяющаяся в дальнейшем истощением островкового аппарата поджелудочной железы. Механизм формирования периферической инсулинорезистентности в настоящее время не выяснен. Однако в литературе последних лет появились данные о том, что периферическая инсулинорезистентность может быть следствием инсулинорезистентности нейронов головного мозга. В обзорной работе [14] приведены данные о том, что в ряде отделов мозга, в том числе в гипоталамусе и гиппокампе, имеется как высокая концентрация инсулина (выше таковой в периферических тканях), так и высокая плотность рецепторов к инсулину и к инсулиноподобному фактору роста. Известно, что нейроны и астроциты могут вырабатывать инсулин как сами (о чем свидетельствует выявление в данных клетках мРНК инсулина), так и получать его через гемато-энцефалический барьер с помощью специфического белка-переносчика. При этом мозг обоснованно считается нечувствительным к инсулину органом в том плане, что белок-переносчик глюкозы в нейронах и астроцитах к концентрации инсулина нечувствителен. По данным работ [14, 24], связывание инсулина с нейрональными рецепторами ведет не к активации транспорта глюкозы, а на клеточном уровне — к активации ряда протеинкиназ, деполяризации мембраны и изменению экспрессии ряда генов, связанных с функциями цитоскелета (ген тубулина), контролем роста аксонов, пролиферацией клеток-предшественников нейронов, катаболизмом бета-амилоида, апоптозом; на органном уровне — к изменению чувствительности нейронов к нейромедиаторам иной химической природы (моноамины, ацетилхолин, возбуждающие аминокислоты), изменению соотношения растворимой и фибриллярной форм бета-амилоида, модификации процессов долговременной постсинаптической потенциации и, как следствие, нейропластичности; на организменном уровне — к модификации эффектов гормонов, регулирующих аппетит (адипонектин, лептин, грелин), изменениям секреции гонадотропинов (ФСГ, ЛГ) и контринсулярных гормонов (АКТГ, соматотропин). В том числе известно, что микроинъекция инсулина в область гипоталамуса вызывает преходящую инсулинорезистентность ткани печени.
С учетом сказанного перечисленные авторы предполагают, что инсулинорезистентность нейронов может как приводить к периферической инсулинорезистентности (клиническая манифестация СД2), так и запускать нейродегенеративный процесс, характерный для БА, с явлениями апоптоза, накопления фибриллярного бета-амилоида и внутриклеточных фибрилл тау-белка. В более ранних по времени работах [22, 23] показано, что у пациентов с БА без клинических проявлений СД2 снижена плотность рецепторов к инсулину в тканях головного мозга, снижен уровень инсулина в цереброспинальной жидкости и повышен уровень инсулина плазмы; перечисленные показатели коррелируют с тяжестью заболевания. Все это позволило авторам выдвинуть гипотезу «диабета третьего типа», состояния облигатной коморбидности БА и СД2, при этом БА рассматривается как следствие центральной инсулинорезистентности, а СД2 — периферической.
Следует подчеркнуть, что все приведенные выше данные о роли центральной инсулинорезистентности в патогенезе деменций допускают и иную трактовку. Центральная инсулинорезистентность может быть не причиной нейродегенеративного процесса или распространенных гипоксических изменений нервной ткани, а их следствием. Однако центральная инсулинорезистентность способна вызвать периферическую инсулинорезистентность — «ядро» патогенеза СД2. Возникнув как следствие нейродегенерации и центральной инсулинорезистентности, СД2 ускоряет старение мозга по сосудистому механизму, что, в свою очередь, усугубляет центральную инсулинорезистентность и формирует «порочный круг» взаимного отягощения. Следствием этого круга являются конверсия умеренного когнитивного снижения в деменцию альцгеймеровского или смешанного типов и прогрессирование СД2.
Если приведенные соображения верны, то воздействие на нарушенный обмен нейромедиаторов может способствовать преодолению инсулинорезистентности. Действительно, на стрептозотоциновой модели БА показано, что назначение антидементных средств, ингибиторов ацетилхолиэстеразы, такри- на и донепезила [34], мемантина [32], предотвращает индуцированный внутримозговым введением стрептозотоцина дефицит памяти у лабораторных животных. В качестве клинического следствия можно предположить, что назначение пациенту с СД2 и УКС одного из лекарственных средств, эффективных при нейродегенеративных заболеваниях позднего возраста, будет как снижать выраженность самого когнитивного снижения, так и предотвращать конверсию умеренного когнитивного снижения в деменцию в результате разрыва патогенетического «порочного круга».
Одной из актуальных проблем современной геронтопсихиатрии является выделение подгрупп пациентов с УКС, нуждающихся в раннем назначении препаратов базисной терапии деменций (ингибитор ацетилхолинэстеразы либо мемантин). В роли такой подгруппы (если приведенные соображения верны) могут выступать пациенты, у которых УКС сочетается с СД2 либо нарушением толерантности к глюкозе. Дополнительной выгодой для этих пациентов может стать снижение числа одновременно назначаемых лекарственных средств, так как вместо двух лекарственных препаратов (для коррекции когнитивных нарушений и гипергликемии) будет назначаться единственный препарат базисной терапии деменций или иное лекарственное средство, эффективное при нейродегенеративных заболеваниях.
В связи со сказанным, целью настоящей работы было получение предварительных данных о влиянии одного из препаратов базисной терапии деменций на когнитивные функции и показатели углеводного обмена у пациентов с УКС, сочетающимся с СД2.
Пациенты и методы исследования
Для достижения поставленной цели на базе диспансерного отделения № 1 и консультативного отдела Воронежского областного клинического психоневрологического диспансера (ВОКПНД) было проведено открытое несравнительное проспективное исследование влияния ривастигмина 6 мг/сут (оральная форма) на когнитивные функции и уровень глюкозы крови у пациентов с УКС, сочетающимся с СД2. Для диагностики УКС использовались модифицированные диагностические критерии Рetersen R.S., Touchon J. [31]. Наличие СД2 и стадия его течения (компенсация, субкомпенсация, декомпенсация) устанавливались на основании письменного заключения врача-эндокринолога в медицинской документации. В исследовании приняли участие 28 пациентов (мужчины — 9, женщины — 19) в возрасте от 55 до 72 лет.
Выбор препарата был обусловлен следующим. Имеющиеся литературные данные [38] свидетельствуют о том, что ривастигмин может уменьшать выраженность когнитивных нарушений у больных УКС, при этом не повышает уровень смертности. Его способность предотвращать «конверсию» УКС в деменцию остается предметом дискуссии. В то же время некоторые исследователи [25] предполагают, что ривастигмин за счет двойного ингибирующего действия на ацетихолинэстеразу и бутирилхолинэстеразу может замедлять прогрессирование нейродегенерации.
Критериями включения были: 1) наличие симптомокомплекса УКС в соответствии с модифицированными диагностическими критериями РеГегвеп R.S., Touchon J. [31]; 2) общий балл шкалы MMSE (КШОПС) 24-27; 3) общий балл шкалы депрессии Монтгомери — Асберга (MADRS) Результаты исследования
В клиническом плане симптомокомплекс УКС у включенных в исследование пациентов характеризовался следующим. Ведущей активно предъявляемой жалобой было ухудшение памяти на текущие события, неспецифичное к какой-либо модальности или виду ситуаций (пациенты с равным успехом забывали текущее число, имя только что увиденного человека, съеденные блюда и сдачу в магазине). У большинства больных отмечался феномен реминесценции, относимый ими также к нарушениям памяти (имя давно знакомого человека или нужный номер телефона «вертелись на кончике языка», но не могли быть произвольно воспроизведены). При этом через некоторое время, при снижении эмоционального напряжения, казалось бы, забытая информация вспоминалась.
Утрата ранее приобретенных моторных и когнитивных навыков, включая достаточно сложные (вождение автомобиля, пользование компьютером), не была характерна для обследованных больных. В то же время имели место выраженные трудности приобретения новых навыков (так, одна из пациенток, дважды пройдя курсы пользователей персонального компьютера, не могла выполнить даже элементарные операции типа сохранения файла), что в ряде случаев вело к снижению профессиональной адаптации. При этом больные продолжали успешно выполнять хорошо освоенные ранее трудовые операции. При общей сохранности речевых функций у части пациентов, перенесших ранее острые нарушения мозгового кровообращения, отмечались явления негрубой амнестической дисфазии, проявлявшейся затруднениями при подборе слов в беседе.
В ходе клинического интервью обращали на себя внимание прежде всего ригидность мышления больных, трудности отвлечения от избранной темы беседы, «застревание» на мелких подробностях, зачастую с потерей общей нити разговора. Выраженных нарушений памяти на события жизни не отмечалось, основные факты биографии излагались в верной последовательности, хотя не всегда с верной привязкой ко времени события. Способность к суждению также грубо не нарушалась, имела место формальная критика к имеющимся когнитивным расстройствам. В то же время при обсуждении сравнительно отвлеченных тем можно было подметить шаблонность суждений больных, косную приверженность оценкам, сформированным в молодости, либо некритическое доверие к авторитетам. При выполнении нейропсихологических тестов обращала на себя внимание истощаемость, быстрое снижение продуктивности работы при увеличении ее длительности.
Эмоционально-волевая сфера характеризовалась выраженной лабильностью, склонностью к быстро истощаемым аффектам, в ряде случаев достигающей уровня слабодушия. Наиболее бурные эмоциональные реакции отмечались при обнаружении когнитивной несостоятельности больных. При этом высказывания пациентов приобретали внешне обвиняющий характер — «картинки на бланке слишком мелкие», «Вы слишком быстро прочитали задание», что является косвенным признаком снижения критических и прогностических возможностей. Помимо эмоциональной лабильности для большинства обследованных была характерна достаточно выраженная тревожность, проявлявшаяся вербализуемым беспокойством в ходе обследования и отдельными соматическими симптомами (дрожь в голосе, ощущение «комка в горле», тахикардия в покое).
В использованных нами модифицированных диагностических критериях УКС по [31] существенным признаком является ухудшение когнитивных функций пациента «в последнее время», т. е. прогрессирующий характер состояния. В данном исследовании мы понимали «последнее время» как «не менее чем в течение последних полугода», что позволяло различить УКС от преходящих потенциально обратимых колебаний психического тонуса и работоспособности, обусловленных изменениями соматического фона (артериальное давление, гликемия).
Фоновая соматическая и неврологическая патология у участников исследования характеризовалась следующим. Помимо СД2 у 26 (92,9 %) пациентов отмечалась гипертоническая болезнь, у 23 (82,1 %) — ишемическая болезнь сердца (стабильная стенокардия напряжения, атеросклеротический кардиосклероз, постинфарктный кардиосклероз), у 14 (50,0 %) — хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, не исключающие прием ривастигмина (хронический панкреатит, хронический холецистит), у 12 (42,9 %) — мочекаменная болезнь, хронический пиелонефрит вне обострения.
Со стороны центральной нервной системы у всех включенных пациентов неврологом выявлялась дисциркуляторная энцефалопатия II-III стадии. Со стороны периферических нервов у 9 (32,1 %) больных определялась диабетическая полинейропатия с преобладанием расстройств чувствительности. Инфаркт миокарда в анамнезе имел место у 8 (28,6 %) пациентов, острое нарушение мозгового кровообращения — у 11 (39,3 %) пациентов. Таким образом, у подавляющего большинства участников исследования имелись хронические заболевания сердечно-сосудистой системы, что объясняет «сосудистую» окраску клинической картины психических расстройств.
Динамика общего балла шкалы MoCa на фоне приема ривастигмина 6 мг/сут отражена в табл. 1.
Таблица 1. Динамика когнитивных функций пациентов на фоне приема ривастигмина 6 мг/сут]
* Достоверные (р Обсуждение результатов
Проведенное исследование имело пилотный характер и не претендует на окончательное решение вопроса о полезности препаратов базисной терапии деменций для пациентов с УКС, сочетающимся с СД2. Его основные методические недостатки — отсутствие контрольной группы, рандомизации и малое число пациентов, что не позволяет с достаточной степенью объективности и доказательности судить, связано ли улучшение когнитивных функций и снижение гликемии с фармакологическим действием собственно ривастигмина либо с плацебо-эффектом или со спецификой течения УКС и СД2 в обследованной выборке. Тем не менее полученные данные в определенной степени подтверждают предположение о том, что назначение препарата базисной терапии деменций пациенту с СД2 и УКС может привести как к улучшению когнитивных функций, так и к положительной динамике показателей углеводного обмена. Клиническая картина УКС и ассоциированных с ними эмоционально-волевых нарушений у участников нашего исследования в традиционной отечественной систематике соответствует умеренно выраженному сосудистому психоорганическому синдрому. «Альцгеймероподобных» клинических картин, описанных в англоязычных работах по когнитивному снижению при СД2, нам обнаружить не удалось. В частности, в отличие от данных [15], нам не удалось отметить у обследованных больных признаков апатического симптомокомплекса — снижения уровня побуждений, уплощенности аффективных реакций. В то же время отсутствие пациентов с «альцгеймероподобной» клинической картиной в изученной нами ограниченной когорте больных не исключает их наличия в больших по объему выборках пациентов с УКС и СД2. Кроме того, «сосудистая» окраска клинической картины УКС у пациентов с СД2 не исключает как роли нейродегенерации в генезе УКС, так и риска его быстрого прогрессирования с «конверсией» в деменцию. Более того, по нашему мнению, пациенты с УКС на фоне СД2 — одна из групп высокого риска такой «конверсии», что и является одним из оснований к раннему применению препаратов базисной терапии деменций. Способность ривастигмина улучшать когнитивные функции у пациентов с различными вариантами интеллектуально-мнестических расстройств в целом хорошо известна. Так, прием ривастигмина улучшал когнитивные функции в ограниченной выборке пациентов, у которых данный УКС развился после субарахноидального кровоизлияния [40] . Согласно данным исследования InDDEx [19], длительная терапия ривастигмином способна замедлить «конверсию» УКС в деменцию альцгеймеровского типа у женщин с данным симптомокомплексом. Некоторые авторы [18, 38], напротив, считают, что способность ривастигмина замедлять «конверсию» УКС в деменцию не доказана и не рекомендуют его применение. При приеме центральных ингибиторов ацетилхолинэстеразы отмечалось лишь кратковременное (3-6 месяцев) улучшение когнитивных функций [38]. Таким образом, результаты нашего исследования не противоречат имеющейся информации об эффектах ривастигмина при УКС.
Публикаций, специально посвященных динамике гликемии на фоне приема ингибиторов ацетилхолинэстеразы центрального действия, в доступной отечественной и англоязычной литературе нам обнаружить не удалось, что свидетельствует об определенной новизне полученных данных. Эти результаты требуют подтверждения в дальнейших исследованиях, спланированных в соответствии с принципами доказательной медицины.
Для психиатрии значительный интерес представляет еще одна сторона взаимосвязей когнитивного снижения и СД2 — влияние метаболических побочных эффектов антипсихотической фармакотерапии на выраженность симптомов нейрокогнитивного дефицита у больных шизофренией. По существующим литературным данным, обобщенным в обзоре [1], частота метаболического синдрома, одной из составляющих которого являются СД2 либо нарушение толерантности к глюкозе, у больных шизофренией в 2-4 раза превышает таковую в общей популяции. Заболеваемость СД2 у больных шизофренией в конце ХХ в. оценивалась в 14,9 % [6]. Факторы повышенного риска СД2 у больных шизофренией включают, в том числе, общие генетические детерминанты, особенности поведения, субклиническое хроническое воспаление [1]. Как подчеркивается в работе [6], повышенный риск СД2 у больных шизофренией описан в 1926 г, задолго до появления первых антипсихотиков. Тем не менее антипсихотическая фармакотерапия с использованием препаратов как второй, так и первой генерации является существенным фактором риска СД2 у больных шизофренией.
Вопросу о влиянии метаболических побочных эффектов антипсихотиков на выраженность нейрокогнитивного дефицита у больных шизофренией было посвящено исследование [26]. В исследовании было установлено, что больные шизофренией с признаками метаболического синдрома имеют большую выраженность нейрокогнитивного дефицита в плане общего темпа психических процессов, функций внимания, рабочей памяти и способности к решению проблем, в сравнении с больными шизофренией без метаболических расстройств. В то же время назначение больным шизофренией с СД2 либо нарушением толерантности к глюкозе антидиабетического препарата пиоглитазона не снизило выраженность нейрокогнитивного дефицита [35].
Из приведенных данных можно заключить, что СД2 у больных шизофренией не только повышает риск смерти и сердечно-сосудистых осложнений [7], но и увеличивает выраженность нейрокогнитивного дефицита, что затрудняет проведение реабилитационных мероприятий и ухудшает прогноз заболевания. Настороженность в отношении возможного возникновения СД2 необходима и уместна не только при назначении «атипичных» антипсихотиков, но также и при использовании «классических» препаратов, включая галоперидол. Возможности медикаментозной коррекции СД2 и вызванного им «дополнительного» когнитивного снижения у больных шизофренией требуют отдельного обсуждения, выходящего за рамки данной статьи.
1. Умеренное когнитивное снижение у пациентов с сахарным диабетом второго типа — актуальная проблема не только психиатрии, но и здравоохранения в целом, ряд аспектов этой проблемы требует дальнейшего изучения.
2. Сочетание умеренного когнитивного снижения и сахарного диабета второго типа может быть обусловлено не только их высокой распространенностью, но и патогенетическими взаимосвязями, в том числе способностью нейродегенерации вызывать либо усугублять нарушения углеводного обмена.
3. У пациентов с умеренным когнитивным снижением, сочетающимся с сахарным диабетом второго типа, положительный эффект в отношении динамики когнитивных функций, снижения гликемии и уменьшения потребности в пероральных гипогликемических средствах оказывал центральный ингибитор холинэстеразы ривастигмин.
Список литературы
1. Алфимов П.В. Метаболический синдром у больных шизофренией (обзор литературы] // Современная терапия психических расстройств. — 2014. — № 3. — С. 8-14.
2. Аметов А.С., Карпова Е.В. Подходы к терапии пожилых пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, преимущества ингибитора ДПП-4 вилдаглиптина и клинические аспекты его применения // Русский медицинский журнал. — 2011. — № 13. — С. 853-857.
3. Гаврилова С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. — М.: ВНЦПЗ РАМН, 2007. — 258 с.
4. Зуева И.Б. Когнитивные нарушения у больных с метаболическим синдромом: механизмы развития, подходы к терапии и профилактике: Автореф. дисс. . д-ра мед. наук. — СПб., 2013. — 39 с.
5. Захаров В.В., Сосина В.Б. Возможности антигипоксантов в лечении когнитивных нарушений у больных сахарным диабетом // Лечащий врач. — 2010. — № 3. — С. 83-88.
6. Мосолов С.Н. Метаболические побочные эффекты современной антипсихотической фармакотерапии // Социальная и клиническая психиатрия. — 2008. — Т. 18, № 3. — С. 75-90.
7. Мосолов С.Н., Кабанов С.О. Метаболические нарушения при антипсихотической терапии // Социальная и клиническая психиатрия. — 2003. — Т. 13, № 2. — С. 162-172.
8. Мосолов С.Н., Капилетти С.Г., Шафаренко А.А. Российское мультицентровое эпидемиологическое исследование по оценке нарушений обмена глюкозы и других проявлений метаболического синдрома у больных шизофренией // Биологические методы терапии психических расстройств (доказательная медицина — клинической практике]. — М.: Социально- политическая мысль, 2012. — С. 863-884.
9. Петрова М.М., Прокопенко С.В., Пронина Е.А. Когнитивные и эмоциональные нарушения у пациентов с сахарным диабетом типа 2 // Сибирское медицинское обозрение. — 2008. — Т. 52, № 4. — С. 83-85.
10. Чугунов П.А., Семенова И.В. Сахарный диабет и когнитивные нарушения // Сахарный диабет. — 2008. — Т. 38, № 1. — С. 61-68.
11. Сосина В.Б. Когнитивные нарушения у больных сахарным диабетом 2-го типа: Автореф. дисс. канд. мед. наук. — М., 2010. 30 с.
12. Товажнянская Е.Л. Умеренные когнитивные нарушения при сахарном диабете 2-го типа // Международный медицинский журнал. — 2012. — № 1. — С. 6-9.
13. Шишкова В., Осыченко М. Профилактика метаболических и когнитивных нарушений при ожирении и сахарном диабете типа 2 // Врач. — 2011. — № 4. — С. 31-34.
14. Blazquez E. Insulin in the brain: its pathophysiological implications for states related with central insulin resistance, type 2 diabetes and Alzheimer’s disease // Front Endocrinol (Lausanne). — 2014. — Vol. 10, No 5. — P. 161-165.
15. Bruce D.G.. Apathy in Older Patients with Type 2 Diabetes // Am J Geriatr Psychiatry. — 2014. — No 10. — P. 152.
16. Chen Z., Zhong C. Decoding Alzheimer’s disease from perturbed cerebral glucose metabolism: implications for diagnostic and therapeutic strategies // Prog Neurobiol. — 2013. — Vol. 108, No 9. — P. 21-43.
17. Geldmacher D.S. A randomized pilot clinical trial of the safety of pioglitazone in treatment of patients with Alzheimer disease // Arch Neurol. — 2011. — Vol. 68, No 1. — P. 45-50.
18. Farlow M.R. Treatment of mild cognitive impairment (MCI) // Curr Alzheimer Res. — 2009. — Vol. 6, № 4. — P. 362-367.
19.Ferris S. Effects of gender on response to treatment with rivastigmine in mild cognitive impairment: A post hoc statistical modeling approach // Gend Med. — 2009. — Vol. 6, No 2. — P. 345-355.
20. Folstein M.F., Folstein S.E., McHugh P.R. “Mini-mental state”. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician // Journal of Psychiatric Research. — 1975. — Vol. 12, No 3. — P. 189-198.
21.Hdlscher C. First clinical data of the neuroprotective effects of nasal insulin application in patients with Alzheimer’s disease // Alzheimers Dement. — 2014. — Vol. 10, No 2 (Suppl. 1). — P. 33-37.
22.Hoyer S. Is sporadic Alzheimer disease the brain type of non-insulin dependent diabetes mellitus? A challenging hypothesis // J Neural Transm.- 1998. — Vol. 105. — P. 415-422.
23. Hoyer S. The aging brain. Changes in the neuronal insulin/insulin receptor signal transduction cascade trigger at lateonset sporadic Alzheimer disease (SAD) // J Neural Transm. — 2002. — Vol. 109, No 7-8. — P. 991-1002.
24. Kleinridders A. Insulin action in brain regulates systemic metabolism and brain function // Diabetes. — 2014. — Vol. 63, No 7. — P. 2232-2243.
25. Lane R.M., Darreh-Shori T. Understanding the Beneficial and Detrimental Effects of Donepezil and Rivastigmine to Improve their Therapeutic Value // J Alzheimers Dis. 2014. — Nov 14 [Epub ahead of print].
26. Lindenmayer J.P. Relationship between metabolic syndrome and cognition in patients with schizophrenia // Schizophr Res. — 2012. — Vol. 142, No 1-3. — P. 171-176.
27. Luchsinger J.A. Type 2 diabetes and cognitive impairment: linking mechanisms // Alzheimers Dis. — 2012. — Vol. 30 (Suppl. 2). — P. 185- 198.
28. Miles W.R., Root H.F. Psychological tests applies in diabetic patients // Arch Int Med. — 1922. — Vol. 30. — P. 767-770.
29. Montgomery S.A., Asberg M. A new depression scale designed to be sensitive to change // British Journal of Psychiatry. — 1979. — Vol. 134, No 4. — P. 382-389.
30. Nasreddine Z.S. The Montreal Cognitive Assessment (MoCA): A Brief Screening Tool For Mild Cognitive Impairment // J Am Geriatr Soc. — 2005. — Vol. 53. — P. 695-699.
31. Рetersen R.S., Touchon J. Consensus on mild cognitive impairment // Research and practice in AD. EADS-ADCS joint meeting. — 2005. — Vol. 10. — P. 24-32.
32. Ponce-Lopez T. Lithium, phenserine, memantine and pioglitazone reverse memory deficit and restore phospho-GSK3|3 decreased in hippocampus in intracerebroventricular streptozotocin induced memory deficit model // Brain Res. — 2011. — Vol. 1426, No 12. — P. 73-85.
33. Salkovic-Petrisic M. What have we learned from the streptozotocin-induced animal model of sporadic Alzheimer’s disease, about the therapeutic strategies in Alzheimer’s research // J Neural Transm. — 2013. — Vol. 120, No 1. — P. 233-252.
34. Saxena G., Patro I.K., Nath C. ICV STZ induced impairment in memory and neuronal mitochondrial function: A protective role of nicotinic receptor // Behav Brain Res. — 2011. — Vol. 224, No 1. — P. 50-57.
35. Smith R.C. Effects of pioglitazone on metabolic abnormalities, psychopathology, and cognitive function in schizophrenic patients treated with antipsychotic medication: a randomized double-blind study // Schizophr Res. — 2013. — Vol. 143, No 1. — P. 18-24.
36. Sonnen J.A. Different patterns of cerebral injury in dementia with or without diabetes // Arch. Neurol. — 2009. — Vol. 66. — P. 315-322.
37. Tiehuis A.M. Diabetes increases atrophy and vascular lesions on brain MRI in patients with symptomatic arterial disease // Stroke. — 2008. — Vol. 39. — P. 1600-1603.
38. Tricco A.C. Efficacy and safety of cognitive enhancers for patients with mild cognitive impairment: a systematic review and meta-analysis // CMAJ. -2013. — Vol. 185, No.16. — P. 1393-1401.
39. Whitmer R.A. Hypoglycemic episodes and risk of dementia in older patients with type 2 diabetes mellitus // JAMA. — 2009. — Vol. 301. — P. 1565-1572.
40. Wong G.K. Rivastigmine for cognitive impairment after spontaneous subarachnoid haemorrhage: a pilot study // J Clin Pharm Ther. — 2009. — Vol. 34, No 6. — P. 657-663.
41. Wu W. The brain in the age of old: the hyppocampal formation is targeted differentially by diseases of late life // Ann Neurol. -2008. — Vol. 64. — P. 698-706.
Cognitive impairment in type 2 diabetes mellitus
Polozova T. M. Shapovalov D. L.
Voronezh Regions! State Mental Health Clinic, Russia, Voronezh
SUMMARY. Mild cognitive impairment (MCI) and type 2 diabetes mellitus (DM2) are two common disabling states. Neurodegeneration can be a reason for insulin resistance, as well as a consequence of insulin resistance. So, vicious circle, resulting in progression of cognitive impairment, forms. The aim of this study was to estimate influence of ant dement drug rivastigmine on cognitive functioning and glycaemia in patients with MCI co morbid to DM2. 28 outpatients, aged 55-72 (m. — 9, f. — 19), were included to the pilot, open- label, non-comparative study, lasting 3 months. The initial dose of rivastigmine was 1,5 mg/d, with the consequent titration to 6 mg/d. The total score of MoCa scale statistically significantly increased from 21,5 ± 0,8 at D0 to 22,5 ± 1,0 at the end of the study. Glycaemia statistically significantly decreased from 10,2 ± 1,3 mmol/llat D0 to 9,4 ± 1,1mmol/l, from the 1st month of the study. 9 from 28 patients also decreased dosage and/or number of oral hypoglycemic drugs.
KEY WORDS: cognitive impairment, diabetes mellitus.