Исследование уровня основных клинико-лабораторных маркеров сахарного диабета (глюкозы крови, гликированного гемоглобина, С-пептида и инсулина), используемое для диагностики этого заболевания.
Анализы для диагностики сахарного диабета (СД).
Diabetes Mellitus (DM) Laboratory Panel; Laboratory Tests for Diabetes Diagnosis.
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Как правильно подготовиться к исследованию?
- Исключить из рациона алкоголь в течение 24 часов до исследования.
- Не принимать пищу в течение 12 часов до исследования, можно пить чистую негазированную воду.
- Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение в течение 30 минут до исследования.
- Не курить в течение 3 часов до исследования.
Общая информация об исследовании
Диагностика сахарного диабета (СД) основывается на результатах лабораторного исследования метаболизма глюкозы. В настоящее время для диагностики СД используются следующие критерии (рекомендации Американской диабетической ассоциации, ADA, 2014 г.):
- глюкоза плазмы крови натощак ≥ 126 мг/дл (7,0 ммоль/л);
- — или глюкоза плазмы крови ≥ 200 мг/дл (11,1 ммоль/л) через 2 часа после нагрузки глюкозой (75 г глюкозы);
- — или глюкоза плазмы крови ≥ 200 мг/дл (11,1 ммоль/л) в случайном анализе при наличии классических признаков гипергликемии;
- — или гликированный гемоглобин HbA1C ≥ 6,5 %.
Хотя исследование на HbA1C давно применяется в клинике сахарного диабета, в качестве диагностического критерия этот маркер введен относительно недавно. Следует отметить, что некоторые клиницисты рекомендуют использовать HbA1C в качестве дополнительного критерия диагностики СД. Во избежание ошибок анализы на глюкозу и HbA1C рекомендуется повторить. Также исследование обязательно повторяют, если результаты отдельных тестов не согласуются между собой.
В большинстве случаев дифференциальную диагностику СД 1 и 2 типов проводят на основании клинической картины, возраста наступления болезни и данных наследственного анамнеза без каких-либо дополнительных объективных тестов, дифференцирующих два состояния. С другой стороны, единственным прямым методом оценки функции поджелудочной железы является исследование уровня инсулина в крови.
Исследование концентрации инсулина, однако, имеет некоторые ограничения, связанные с особенностями его метаболизма в норме и при патологии поджелудочной железы. Так, после секреции инсулин с током портальной крови направляется в печень, которая аккумулирует значительную его часть (эффект первого прохождения), и лишь затем поступает в системный кровоток. В результате этого концентрация инсулина в венозной крови не отражает уровень его секреции поджелудочной железой. Кроме того, концентрация инсулина значительно меняется при многих физиологических состояниях (например, прием пищи стимулирует выработку инсулина, а при голодании его уровень снижен). При наличии сахарного диабета измерение его концентрации становится менее точным. При появлении аутоантител к инсулину проведение химических реакций для его определения весьма затруднительно.
Более удобным маркером для оценки функции поджелудочной железы является С-пептид. С-пептид (от англ. сonnecting peptide – связующий, соединительный пептид) назван так потому, что соединяет α- и β-пептидные цепи в молекуле проинсулина. Благодаря тому, что С-пептид вырабатывается в равных (эквимолярных) инсулину концентрациях, этот лабораторный показатель можно использовать для оценки уровня эндогенного инсулина. С-пептид не подвергается эффекту первого прохождения в печени, а его концентрация в крови не зависит от изменения уровня глюкозы крови и относительно постоянна. Эти фармакокинетические особенности позволяют считать С-пептид наилучшим методом оценки выработки инсулина в поджелудочной железе.
На основании результатов исследования на инсулин и С-пептид можно провести более точную дифференциальную диагностику сахарного диабета. Для СД 2 типа характерна повышенная концентрация инсулина и С-пептида в начале заболевания и ее постепенное снижение с течением болезни. Для СД 1 типа типичен очень низкий или неопределяющийся уровень инсулина и С-пептида.
Развернутая диагностика сахарного диабета включает все четыре компонента: уровень глюкозы, гликированного гемоглобина, инсулина и С-пептида. Это исследование проводят при наличии клинических признаков диабета (жажда, полиурия, слабость, нарушение зрения, парестезии), но также и без каких-либо явных признаков этого заболевания пациентам с избытком массы тела (индекс массы тела, ИМТ ≥ 25 кг/м 2 ) при наличии у них одного или нескольких следующих дополнительных факторов риска:
- малоподвижный образ жизни;
- наличие близкого родственника с СД;
- диабет беременных в анамнезе;
- артериальная гипертензия;
- ХС-ЛПВП менее 35 мг/дл и/или триглицериды более 250 мг/дл;
- синдром поликистозных яичников;
- нарушение толерантности к глюкозе или нарушение гликемии натощак в анамнезе;
- черный акантоз;
- заболевания сердца в анамнезе.
При подтверждении диагноза «СД» могут потребоваться дополнительные тесты, в том числе для оценки функции почек. Результат анализа оценивают с учетом всех значимых клинических, лабораторных и инструментальных исследований.
Для чего используется исследование?
- Для диагностики сахарного диабета;
- для дифференциальной диагностики 1 и 2 типов сахарного диабета.
Когда назначается исследование?
- При наличии клинических признаков диабета (жажда, полиурия, слабость, нарушение зрения, парестезии);
- при обследовании пациента с ИМТ ≥25 кг/м 2 с одним или несколькими дополнительными факторами риска СД (малоподвижный образ жизни, артериальная гипертензия, дислипидемия и другие).
Критерии диагностики СД:
- глюкоза плазмы крови натощак ≥ 126 мг/дл (7,0 ммоль/л);
- — или глюкоза плазмы крови ≥ 200 мг/дл (11,1 ммоль/л) через 2 часа после нагрузки глюкозой (75 г глюкозы);
- — или глюкоза плазма крови ≥ 200 мг/дл (11,1 ммоль/л) в случайном анализе при наличии классических признаков гипергликемии;
- — или HbA1C ≥ 6,5 %.
Критерии дифференциальной диагностики 1 и 2 типов СД:
Снижен или не определяется
Повышен или норма (в начале болезни)
Снижен (при прогрессировании болезни)
Что может влиять на результат?
- Прием пищи;
- физическая активность;
- стресс;
- наличие в крови аутоантител к инсулину (для анализа на инсулин);
- введение эндогенного инсулина или секретогенов, например препаратов сульфонилмочевины (для анализа на инсулин и С-пептид).
- Для получения точного результата необходимо следовать рекомендациям по подготовке к тесту;
- результат анализа оценивают с учетом всех значимых клинических, лабораторных и инструментальных исследований.
79 С-пептид в суточной моче
14 Антитела к островковым клеткам поджелудочной железы
42 Генетический риск развития гипергликемии
Кто назначает исследование?
Терапевт, врач общей практики, педиатр, эндокринолог.
Сахарный диабет часто протекает в латентной форме и чреват различными осложнениями. Чтобы не допустить патологии, необходимо пройти определенные исследования. Чтобы определиться с нужными анализами, стоит обратиться к врачу и узнать, сколько стоит анализ на маркеры сахарного диабета.
Медицине известны шесть стадий развития сахарного диабета. Наследственная предрасположенность рассматривается, как особое сочетание генов.
Все маркеры заболевания первого типа подразделены на иммунологические, генетические и метаболические.
Современное медицинское сообщество рекомендует выполнять обследование на сахарный диабет определенным категориям населения. Прежде всего, это нужно людям, достигшим 45 лет и более. При отрицательном результате анализ проводится каждые три года.
Пациенты в более молодом возрасте должны пройти процедуры при:
- лишнем весе,
- соответствующей наследственности,
- расовой либо этнической принадлежности к определенной группе,
- гестационном диабете,
- гипертонии,
- рождении с весом больше 4,5 кг,
- высокой гликемии на голодной желудок.
Для децентрализованного и централизованного скрининга рекомендуется опредилить уровень глюкозы и показатели гемоглобина А1с. Речь идет о гемоглобине, где молекула глюкозы взаимосвязана с молекулой гемоглобина.
Гликозилированный гемоглобин коррелирует с уровнем глюкозы в крови. Он выступает показателем уровня углеводного обмена в течение трех месяцев до анализа. Скорость формирования HbA1c зависима от величины гипергликемии. Нормализация уровня его в крови происходит спустя 4-5 недель после эугликемии.
Количество HbA1c определяют, если появляется необходимость в контроле углеводного обмена и подтверждении его компенсации у диабетиков, которые болеют длительное время.
Чтобы поставить диагноз и выполнить полноценный мониторинг патологии, нужно пройти несколько диагностических процедур.
Прежде всего, это классические лабораторные тексты, а именно исследование глюкозы забором мочи и крови, а также обследование на кетоны и глюкозотолерантный тест.
Кроме этого, проводится анализ на:
- HbA1c;
- фруктозамин;
- микроальбумин;
- креатинин в моче;
- липидный профиль.
Есть и дополнительная диагностика сахарного диабета исследования, которая дает возможность контролировать развитие сахарного диабета, это определение:
- С-пептида,
- антител к инсулину,
- антител к островкам Лангенгарса и тирозинфосфатазе,
- антител к декарбоксилазе глутаминовой кислоты,
- грелина, рещистина, лептина, адипонектина,
- HLA-типирование.
Для определения патологии несколько десятилетий врачи рекомендовали делать анализ содержания сахара натощак. В последние годы было установлено, что есть более четкая взаимосвязь между уровнем сахара в крови, имеющимися сосудистыми отклонениями и уровнем их развития; она обнаруживается не с показателем сахара натощак, а со степенью его увеличения после употребления пищи. Это получило название постпрандиальная гипергликемия.
Все маркеры диабета 1 типа можно разделить таким образом:
- генетические,
- иммунологические,
- метаболические.
Сахарный диабет, в соответствии с представлениями современной медицины, имеет острое начало, но длительный латентный период. Известно шесть стадий в формировании этой патологии. Первой из них выступает стадия наследственной предрасположенности либо отсутствие генов, которые ассоциируются с диабетом первого типа.
Стоит указать, что наличие антигенов HLA, в особенности второго класса: DR 3, DR 4, DQ, имеет важное значение. Риск формирования патологии при этом возрастает в несколько раз. в настоящее время наследственная предрасположенность к появлению разновидности заболевания первого типа рассматривают как комбинацию нескольких аллелей нормальных генов.
Самыми информативными маркерами для заболевания 1 типа считаются HLA-антигены. Характерные гаплотипы, которые свойственны диабету первого типа, обнаружены у 77% людей с диабетом. 6: имеет гаплотипы, которые считаются протективными.
Из-за продукции аутоантител к клеткам островков Лангерганса, последние разрушаются, что ведет к нарушению синтеза инсулина и появлению выраженной картины диабета первого типа.
Такие механизмы могут иметь генетически обусловленную природу либо появляться вследствие разных факторов.
Среди наиболее распространенных отмечаются:
- вирусы,
- действие токсических элементов,
- различные стрессы.
Заболевание первого типа отличается стадией преддиабета без симптомов, она может продолжаться несколько лет. Синтез и секреция инсулина в это время могут проявляться только при помощи исследования толерантности к глюкозе.
В медицине описываются случаи выявления таких антител за восемь и более лет до возникновения клинической картины заболевания. Определение этих антител должно использоваться в качестве ранней диагностики диабета первого типа.
У людей с такими антителами быстро снижается функция клеток островков, что проявляется нарушением секреции инсулина. Если фаза полностью разрушена, то возникает клиническая симптоматика диабета этой разновидности.
Ряд исследований показывает, что данные антитела присутствуют у 70% респондентов с впервые обнаруженным диабетом 1 типа. В контрольной недиабетической группе есть лишь 0,1–0,5% случаев обнаружения антител.
Данные антитела также могут быть и у родственников диабетиков. Эта группа лиц имеет высокую предрасположенность к заболеванию. Многие исследования показывают, что у родственников с антителами через некоторое время развивается диабет первого типа.
Маркеры любой формы сахарного диабета 2 типа также включают в себя данное исследование. Ученые доказали, что определения уровня этих антител у диабетиков с вторым типом заболевания помогает в его четком определении еще до возникновения клинической картины, и облегчает установку доз инсулинотерапии. Таким образом, у диабетиков со вторым типом недуга можно прогнозировать дальнейшее формирование зависимости к гормону инсулин.
Антитела к инсулину обнаруживаются примерно у 40% людей с сахарным диабетом 1 типа. Есть мнение о корреляции между антителами к инсулину и антителами к островковым клеткам.
Первые могут быть в стадии преддиабета и при появлении симптоматики диабета 1 типа.
Недавно ученые выявили основной антиген, который представляет собой мишень для аутоантител, которые связаны с формирование инсулинзависимой формы диабета. Речь идет о декарбоксилазе глутаминовой кислоты.
Данная кислота – мембранный фермент, который осуществляет биосинтез нейромедиатора ЦНС— гамма-аминомасляной кислоты. Впервые фермент обнаружили у людей, имеющих расстройства со стороны нервной системы.
Антитела к GAD выступает максимально информативным маркером для выявления преддиабетического состояния. Таким образом, можно выявить высокий риск развития сахарного диабета 1 типа. При бессимптомном формировании этого заболевания, антитела к GAD могут быть обнаружены у человека за семь лет до явных проявлений недуга.
Самым надежным и информативным у ученых считается одновременный анализ в крови нескольких маркеров. 1 маркер представляет собой 20% информации, два маркера показывают 44% данных, а три маркера это уже 95% информации.
У диабетиков, профиль аутоантител находится в зависимости от пола и возраста. Антитела к антигену и антитела к островковым клеткам, как правило, есть у детей, нежели у взрослых. Антитела к декарбоксилазе глутаминовой кислоты, в большинстве случаев обнаруживают у женщин.
Предрасположенность к формированию отдельных разновидностей аутоантител, скорее всего, определяются разными генами HLA — системы, ведь аутоантитела к инсулину, островковым клетками и антигену островков 2, чаще всего имеются у людей с HLA — DR 4/ DQ 8(DQA 1*0301/ DQB 1*0302). В то же время, антитела к декарбоксилазе глутаминовой кислоты есть у людей с генотипами HLA — DR 3 DQ 2(DQA 1*0501/ DQB 1*0201).
Несколько видов аутоантител, как правило, присутствуют у более молодых диабетиков, в то время как для людей со скрытым аутоиммунным диабетом свойственно наличие только одного вида аутоантител.
Антитела к декарбоксилазе глутаминовой кислоты есть среди взрослых диабетиков с первым типом патологии, но также частота высока и у людей с фенотипов второго типа заболевания.
Определение этих антител дает возможность обнаружить множество случаев аутоимунности, если это выступает единственным маркером для взрослого населения.
Люди с подозрением на диабет часто интересуются, сколько стоит анализ маркеры сахарного диабета. Есть определенные профили, которые выражены рядом анализов.
В общий анализ, который называется «контроль диабета», входит исследование на глюкозу и креатитин в крови.
Кроме этого, профиль содержит:
- анализ на гликированный гемоглобин,
- триглицериды,
- общий холестерин,
- холестерин ЛПВП,
- холестерин ЛПНП,
- альбумин в моче,
- гомоцестеин,
- проба Реберга,
- глюкоза в моче.
Стоимость такого комплексного анализа составляет примерно 5 тысяч рублей.
- анализ глюкозы в крови,
- гликированный гемоглобин.
Цена анализа около 900 рублей.
- антитела к инсулину,
- антитела к тирозинфосфатазе.
- антитела к глутаматдекарбоксилазе,
- антитела к тирозинфосфатазе .
Такой анализ будет стоить до 4 тысяч рублей.
Исследование на инсулин будет стоить примерно 450 рублей, анализ на С-пептид – 350 рублей.
Анализ крови на глюкозу берется на голодный желудок. Опасение будет вызывать показатель от 4,8 ммоль/ из пальца и 5,3 – 6,9 ммоль/л из вены. Перед сдачей анализов женщина не должна употреблять пищу примерно 10 часов.
При вынашивании плода можно выполнить исследование на толерантность к глюкозе. Для этого женщина выпивает 75 г глюкозы на стакан воды. Спустя 2 часа вновь повторяется забор крови. Перед анализом не нужно ограничивать себя в питании. Рацион должен быть привычным.
Если обнаружены признаки сахарного диабета, нельзя откладывать консультацию с врачом. Выявление заболевания на ранней стадии способствует остановке прогрессирования недуга и развития осложнений, опасных для жизни. Результаты исследований должны быть точными, для этого нужно соблюдать все правила подготовки к анализам.
Как проводится диагностика сахарного диабета расскажет эксперт в видео в этой статье.
Сахарный диабет — это группа метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся гипергликемией, которая развивается вследствие абсолютного или относительного дефицита инсулина и проявляется также глюкозурией, полиурией, полидипсией, нарушениями лип
Сахарный диабет — это группа метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся гипергликемией, которая развивается вследствие абсолютного или относительного дефицита инсулина и проявляется также глюкозурией, полиурией, полидипсией, нарушениями липидного (гиперлипидемия, дислипидемия), белкового (диспротеинемия) и минерального (например, гипокалиемия) обменов, кроме того, провоцирует развитие осложнений. Клинические проявления болезни иногда могут быть связаны с перенесенной инфекцией, психической травмой, панкреатитом, опухолью поджелудочной железы. Нередко сахарный диабет развивается при ожирении и некоторых других эндокринных заболеваниях. Определенную роль может играть также наследственность. Сахарный диабет по медико-социальной значимости находится непосредственно после сердечных и онкологических заболеваний.
Выделяют 4 клинических типа сахарного диабета: сахарный диабет 1 типа, сахарный диабет 2 типа, другие типы (при генетических дефектах, эндокринопатиях, инфекциях, болезнях поджелудочной железы и др.) и гестационный диабет (диабет беременных). Новая классификация пока не является общепринятой и носит рекомендательный характер. Вместе с тем необходимость пересмотра старой классификации обусловлена прежде всего появлением новых данных о гетерогенности сахарного диабета, а это, в свою очередь, требует разработки особых дифференцированных подходов к диагностике и лечению заболевания. СД
1 типа — хроническое заболевание, вызванное абсолютным дефицитом инсулина, возникающим вследствие недостаточной его выработки поджелудочной железой. СД 1 типа приводит к стойкой гипергликемии и развитию осложнений. Частота выявляемости — 15:100 000 населения. Развивается преимущественно в детском и подростковом возрасте. СД
2 типа — хроническое заболевание, вызванное относительным дефицитом инсулина (снижена чувствительность рецепторов инсулинзависимых тканей к инсулину) и проявляющееся хронической гипергликемией с развитием характерных осложнений. На долю СД 2 типа приходится 80% всех случаев сахарного диабета. Частота встречаемости — 300:100 000 населения. Преобладающий возраст, как правило, старше 40 лет. Чаще диагностируется у женщин. Факторы риска — генетические и ожирение.
Комитет экспертов ВОЗ рекомендует проводить обследование на диабет следующих категорий граждан:
- всех пациентов в возрасте старше 45 лет (при отрицательном результате обследования повторять каждые 3 года);
- пациентов более молодого возраста при наличии: ожирения; наследственной отягощенности по сахарному диабету; этнической/расовой принадлежности к группе высокого риска; гестационного диабета в анамнезе; рождении ребенка весом более 4,5 кг; гипертонии; гиперлипидемии; выявленной ранее НТГ или высокой гликемии натощак.
Для скрининга (как централизованного, так и децентрализованного) сахарного диабета ВОЗ рекомендует определение как уровня глюкозы, так и показателей гемоглобина А1с.
Гликозилированный гемоглобин — это гемоглобин, в котором молекула глюкозы конденсируется с β-концевым валином β-цепи молекулы гемоглобина. Гликозилированный гемоглобин имеет прямую корреляцию с уровнем глюкозы в крови и является интегрированным показателем компенсации углеводного обмена на протяжении последних предшествовавших обследованию 60–90 дней. Скорость образования HbA1c зависит от величины гипергликемии, а нормализация его уровня в крови происходит через 4–6 нед после достижения эугликемии. В связи с этим содержание HbA1c определяют в случае необходимости контроля углеводного обмена и подтверждения его компенсации у больных диабетом в течение длительного времени. По рекомендации ВОЗ (2002 г.), определение содержания гликозилированного гемоглобина в крови больных сахарным диабетом следует проводить 1 раз в квартал. Этот показатель широко используется как для скрининга населения и беременных женщин, проводящегося с целью выявления нарушений углеводного обмена, так и для контроля лечения больных сахарным диабетом.
Компания БиоХимМак предлагает оборудование и реактивы для анализа гликозилированного гемоглобина HbA1c фирм Drew Scientific(Англия) и Axis-Shield (Норвегия) — мировых лидеров, специализирующихся на клинических системах для мониторинга диабета (см. в конце данного раздела). Продукция этих компаний имеет международную стандартизацию NGSP по измерению HbA1c.
СД 1 типа — это хроническое аутоиммунное заболевание, сопровождающееся деструкцией β-клеток островков Лангерганса, поэтому очень важен ранний и точный прогноз заболевания на предклинической (асимптоматической) стадии. Это позволит остановить клеточную деструкцию и максимально сохранить клеточную массу β-клеток.
Скрининг группы высокого риска для всех трех типов антител поможет предотвратить или снизить заболеваемость диабетом. У лиц из группы риска, имеющих антитела к двум и более антигенам, диабет развивается в течение 7–14 лет.
Для выявления лиц группы высокого риска развития сахарного диабета 1 типа необходимо провести исследование генетических, иммунологических и метаболических маркеров заболевания. При этом следует отметить, что иммунологические и гормональные показатели целесообразно исследовать в динамике — 1 раз в 6–12 мес. В случае обнаружения аутоантител к β-клетке, при нарастании их титра, снижении уровней С-пептида, необходимо до появления клинических симптомов начать проводить лечебные профилактические мероприятия.
- Генетические — HLA DR3, DR4 и DQ.
- Иммунологические — антитела к декарбоксилазе глутаминовой кислоты (GAD), инсулину (IAA) и антитела к клеткам островков Лангерганса (ICA).
- Метаболические — гликогемоглобин А1, утрата первой фазы секреции инсулина после внутривенного глюкозотолерантного теста.
Согласно современным представлениям, СД 1 типа, несмотря на острое начало, имеет длительный скрытый период. Принято выделять шесть стадий в развитии заболевания. Первая из них — стадия генетической предрасположенности характеризуется наличием или отсутствием генов, ассоциированных с сахарным диабетом 1 типа. Большое значение имеет наличие антигенов HLA, особенно II класса — DR 3, DR 4 и DQ. При этом риск развития заболевания возрастает многократно. На сегодняшний день генетическая предрасположенность к развитию сахарного диабета 1 типа рассматривается как комбинация различных аллелей нормальных генов.
Наиболее информативными генетическими маркерами сахарного диабета 1 типа являются HLA-антигены. Изучение генетических маркеров, ассоциированных с сахарным диабетом 1 типа у больных с LADA, представляется целесообразным и необходимым для проведения дифференциального диагноза между типами сахарного диабета при развитии заболевания после 30 лет. «Классические» гаплотипы, характерные для СД 1 типа, были выявлены у 37,5% больных. В то же время у 6% пациентов были обнаружены гаплотипы, считающиеся протективными. Возможно, именно этим можно объяснить более медленное прогрессирование и более мягкое клиническое течение сахарного диабета в этих случаях.
Выработка специфических аутоантител к β-клеткам островков Лангерганса ведет к разрушению последних по механизму антителозависимой цитотоксичности, что, в свою очередь, влечет за собой нарушение синтеза инсулина и развитие клинических признаков СД 1 типа. Аутоиммунные механизмы разрушения клеток могут иметь наследственную природу и/или запускаться рядом внешних факторов, таких как вирусные инфекции, воздействие токсических веществ и различные формы стресса. СД 1 типа характеризуется наличием асимптоматической стадии преддиабета, которая может длиться в течение нескольких лет. Нарушение синтеза и секреции инсулина в этот период могут выявляться только с помощью теста определения толерантности к глюкозе. В большинстве случаев у этих лиц с асимптоматическим течением СД I типа выявляются аутоантитела к клеткам островков Лангерганса и/или антитела к инсулину. Описаны случаи выявления ICA за 8 и более лет до появления клинических признаков СД 1 типа. Таким образом, определение уровня ICA может использоваться для ранней диагностики и выявления предрасположенности к СД 1 типа. У пациентов с наличием ICA наблюдается прогрессивное снижение функции β-клеток, что проявляется нарушением ранней фазы секреции инсулина. При полном нарушении этой фазы секреции появляются клинические признаки СД 1 типа.
Исследования показали, что ICA определяются у 70% больных со впервые выявленным СД 1 типа — по сравнению с контрольной недиабетической популяцией, где ICA выявляются в 0,1–0,5% случаев. ICA также определяются у близких родственников больных диабетом. Эти лица составляют группу повышенного риска развития СД 1 типа. В ряде исследований было показано, что у ICA-позитивных близких родственников больных диабетом впоследствии развивается СД 1 типа. Высокая прогностическая значимость определения ICA определяется еще и тем, что у пациентов с наличием ICA, даже при отсутствии признаков диабета, в конечном счете, тоже развивается СД 1 типа. Поэтому определение ICA облегчает раннюю диагностику СД 1 типа. Было показано, что определение уровня ICA у больных с сахарным диабетом 2 типа может помочь в выявлении диабета еще до появления соответствующих клинических симптомов и определить необходимость терапии инсулином. Следовательно, у больных диабетом 2 типа при наличии ICA можно с большой вероятностью предположить развитие инсулиновой зависимости.
Антитела к инсулину находят у 35–40% пациентов со впервые выявленным сахарным диабетом 1 типа. Сообщалось о корреляции между появлением антител к инсулину и антител к островковым клеткам. Антитела к инсулину могут наблюдаться в стадии преддиабета и симптоматических явлений сахарного диабета 1 типа. Антиинсулиновые антитела в ряде случаев также появляются у пациентов после лечения инсулином.
Исследования последних лет позволили выявить основной антиген, представляющий собой главную мишень для аутоантител, связанных с развитием инсулинзависимого диабета, — декарбоксилаза глутаминовой кислоты. Это мембранный фермент, осуществляющий биосинтез тормозного нейромедиатора центральной нервной системы млекопитающих — гамма-аминомасляной кислоты, был впервые найден у пациентов с генерализованными неврологическими расстройствами. Антитела к GAD — это очень информативный маркер для идентификации преддиабета, а также выявления индивидуумов с высоким риском развития СД 1 типа. В период асимптоматического развития диабета антитела к GAD могут выявляться у пациента за 7 лет до клинического проявления болезни.
По данным зарубежных авторов, частота обнаружения аутоантител у больных с «классическим» сахарным диабетом 1 типа составляет: ICA — 60–90%, IAA — 16–69%, GAD — 22–81%. В последние годы опубликованы работы, авторы которых показали, что у больных с LADA аутоантитела к GAD являются наиболее информативными. Однако, по данным ЭНЦ РФ, лишь у 53% больных с LADA были выявлены антитела к GAD, по сравнению с 70% ICA. Одно не противоречит другому и может служить подтверждением необходимости определения всех трех иммунологических маркеров для достижения более высокого уровня информативности. Определение этих маркеров позволяет в 97% случаев дифференцировать СД 1 типа от 2 типа, когда клиника сахарного диабета 1 типа маскируется под 2 тип.
Наиболее информативным и надежным представляется одновременное исследование в крови 2–3 маркеров (отсутствие всех маркеров — 0%, один маркер — 20%, два маркера — 44%, три маркера — 95%).
Определение антител против клеточных компонентов β-клеток островков Лангерганса, против декарбоксилазы глутаминовой кислоты и инсулина в периферической крови важно для выявления в популяции лиц, предрасположенных к развитию заболевания, и родственников больных диабетом, имеющих генетическую предрасположенность к СД 1 типа. Недавнее международное исследование подтвердило огромную важность этого теста для диагностики аутоиммунного процесса, направленного против островковых клеток.
Для постановки диагноза и мониторинга сахарного диабета используются следующие лабораторные исследования (по рекомендациям ВОЗ от 2002 г.).
- Рутинные лабораторные тесты: глюкоза (кровь, моча); кетоны; глюкозотолерантный тест; HbA1c; фруктозамин; микроальбумин; креатинин в моче; липидный профиль.
- Дополнительные лабораторные тесты, позволяющие контролировать развитие диабета: определение антител к инсулину; определение С-пептида; определение антител к островкам Лангенгарса; определение антител к тирозинфосфатазе (IA2); определение антител к декарбоксилазе глутаминовой кислоты; определение лептина, грелина, резистина, адипонектина; HLA-типирование.
Длительное время как для выявления СД, так и для контроля степени его компенсации рекомендовалось определение содержания глюкозы в крови натощак и перед каждым приемом пищи. Исследования последних лет позволили установить, что более четкая ассоциация между уровнем глюкозы в крови, наличием сосудистых осложнений диабета и степенью их прогрессирования, выявляется не с показателями гликемии натощак, а со степенью ее увеличения в период после приема пищи — постпрандиальная гипергликемия.
Необходимо подчеркнуть, что критерии компенсации сахарного диабета претерпели существенное изменение на протяжении последних лет, что можно проследить на основании данных, представленных в таблице.
Таким образом, критерии диагностики СД и его компенсации, в соответствии с последними рекомендациями ВОЗ (2002 г.), необходимо «ужесточить». Это обусловлено исследованиями последних лет (DCCT, 1993; UKPDS, 1998), которые показали, что частота, время развития поздних сосудистых осложнений СД и скорость их прогрессирования имеют прямую корреляцию со степенью компенсации СД.
Инсулин — гормон, вырабатываемый β-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы и участвующий в регуляции метаболизма углеводов и поддержании постоянного уровня глюкозы в крови. Инсулин первоначально синтезируется как препрогормон с молекулярной массой 12 кDa, затем внутри клетки подвергается процессингу с образованием прогормона с молекулярной массой 9 кDa и длиною в 86 аминокислотных остатка. Этот прогормон депонируется в гранулах. Внутри этих гранул дисульфидные связи между цепями А и В инсулина и С-пептидом разрываются, и в результате образуется молекула инсулина с молекулярной массой 6 кDa и длиной в 51 аминокислотный остаток. При стимуляции из клеток освобождаются эквимолярные количества инсулина и С-пептида и небольшое количество проинсулина, а также других промежуточных веществ (
Е. Е. Петряйкина, кандидат медицинских наук
Н. С. Рытикова, кандидат биологических наук
Морозовская детская городская клиническая больница, Москва
Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему: Маркеры воспаления диабетической нефропатии у беременных с сахарным диабетом 1 типа
Автореферат диссертации по медицине на тему Маркеры воспаления диабетической нефропатии у беременных с сахарным диабетом 1 типа
ГАЗИЗОВА Гульназ Рашидовна
МАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ У БЕРЕМЕННЫХ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
доктор медицинских наук профессор Валеева Фарида Вадутовна
Потин Владимир Всеволодович — заслуженный деятель науки Российской Федерации, доктор медицинских наук профессор, руководитель отдела эндокринологии репродукции Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»
Башнина Елена Борисовна — доктор медицинских наук профессор кафедры эндокринологии имени академика В.Г.Баранова Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова»
Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Защита состоится «21» сентября 2015 года в 11 часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.06 при ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская Академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6).
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации и на официальном сайте академии www.vmeda. org
Автореферат разослан «_»_2015 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук
Черкашин Дмитрий Викторович
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
В настоящее время с каждым годом увеличивается число женщин с сахарным диабетом 1 типа (СД) репродуктивного возраста, вследствие чего расширяется круг вопросов, связанных с ведением беременности на фоне СД. Беременность — это физиологическое состояние, но, к сожалению, именно в этот период возможно ухудшение функции почек у больных с сахарным диабетом [Алиметова З.Р., Валеева Ф.В., 2011]. Сочетание беременности и декомпенсации углеводного обмена с такими осложнениями сахарного диабета, как диабетическая нефропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая полинейропатия, может стать причиной самопроизвольных абортов, преждевременных родов, наличия акушерских патологий, патологических состояний со стороны матери и ребенка [Арбатская Н.Ю., Демидова И.Ю., 2010]. Длительное время ведущие роли в формировании диабетической нефропатии отдавали гипергликемии, дислипидемии, оксидативному стрессу, а также артериальной и почечной внутриклубочковой гипертензии [Бондарь И.А., Климонтов В.В., Надеев А.П., 2008]. В настоящее время диабетическая нефропатия (ДН) рассматривается, как ряд воспалительных реакций с участием провоспалительных цнтокинов и хемокинов, заключающихся в миграции моноцитов/макрофагов в почки и развитии гломерулярного и интерстициального фиброза [Kobayashi Т., Inoue Т. , Okada Н., 2005]. Проведенные в последние годы исследования доказывают участие иммуновоспалительных реакций в развитии диабетического поражения почек, и подтверждают, что у больных с сахарным диабетом отмечается дисбаланс в содержании факторов, регулирующих обмен коллагена, не только на стадии обратимых нарушений функции почек — микроальбуминурии, но и на доклинической стадии (стадии нормоальбуминурии) [Бондарь И.А., Климонтов В.В., Надеев А.П., 2008, Пашкова Ю.И, Болдырева A.B. и соавт, 2012]. Принимая во внимание актуальность проблемы поражения почек на фоне сахарного диабета, а также отсутствие исследований об изменениях уровня маркеров воспаления диабетической нефропатии во время беременности, исследование суточной мочевой экскреции участников иммуновоспалительных реакций (провоспалительных цитокинов и факторов роста) у беременных с СД 1 типа в зависимости от клинических особенностей заболевания и течения беременности представляется достаточно перспективным направлением.
Степень разработанности темы диссертации
На данный момент отсутствуют исследования об экскреции интерлейкина-lß, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 и
трансформирующего фактора роста-р1 с суточной мочой у женщин с СД 1 типа в течение всей беременности, а также в сравнении с уровнем экскреции у женщин, страдающих СД 1 типа вне беременности и здоровых беременных женщин. У беременных с СД 1 типа не проводился анализ изменения уровня провоспалительных цитокинов и факторов фиброгенеза в зависимости от состояния функции почек, длительности сахарного диабета, компенсации углеводного обмена, способа введения инсулина. Полученные результаты исследования могут использоваться для ранней неинвазивной диагностики и оценки процессов, протекающих в почках и, как следствие, прогнозирования нарушений функций почек в течение беременности у женщин с СД 1 типа.
Определить особенности суточной мочевой экскреции интерлейкина-1р, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 и трансформирующего фактора роста-(31 у беременных с сахарным диабетом 1 типа.
1. Исследовать мочевую экскрецию провоспалительных маркеров (ИЛ-1Р, МСР-1) и трансформирующего фактора роста-р1 у здоровых женщин вне беременности, у женщин с физиологической беременностью и у больных сахарным диабетом 1 типа вне беременности.
2. Изучить уровень мочевой экскреции интерлейкина-1Р, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 и трансформирующего фактора роста-Р1 у беременных с СД 1 типа и определить их соотношения с клиническими характеристиками: длительностью сахарного диабета, функцией почек и сроками родоразрешения.
3. Оценить уровень мочевой экскреции провоспалительных цитокинов (ИЛ-ф, МСР-1) и трансформирующего фактора роста-р1 у беременных с СД 1 типа с разным уровнем экскреции альбумина на разных сроках беременности.
4. Выявить влияние степени компенсации углеводного обмена у беременных с СД 1 типа на экскрецию интерлейкина-1Р, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 и трансформирующего фактора роста-р1 с суточной мочой на разных сроках беременности.
5. Установить возможность коррекции уровня мочевой экскреции интерлейкина-1р, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 и трансформирующего фактора роста-Р1 применением постоянной подкожной инфузии инсулина с помощью носимого дозатора.
1. Впервые изучены изменения суточной мочевой экскреции интерлейкина-ф, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 и трансформирующего фактора роста-р1 у женщин с сахарным диабетом 1 типа в течение беременности, а также в сравнении с уровнем у женщин, страдающих СД 1 типа вне беременности и со здоровыми беременными женщинами.
2. Установлена зависимость суточной мочевой экскреции провоспалительных цитокинов (Ш1-1Р, МСР-1) и трансформирующего фактора роста-р1 у беременных с СД 1 типа от срока беременности, от клинических особенностей нефропатии и длительности сахарного диабета.
3. Продемонстрировано увеличение уровня суточной мочевой экскреции провоспалительных цитокинов (ИЛ-1Р, МСР-1) и трансформирующего фактора роста-Р1 у беременных с СД 1 типа с досрочным родоразрешением (ранее 38 недели беременности) во всех триместрах беременности.
4. Показано влияние декомпенсации углеводного обмена на развитие хронического низкоинтенсивного воспаления в почках у беременных с СД 1 типа и возможность коррекции уровня мочевой экскреции интерлейкина-1 р, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 и трансформирующего фактора роста-р1 при использовании постоянной подкожной инфузии инсулина с помощью носимого дозатора.
Теоретическая и практическая значимость
Полученные данные об изменении уровня провоспалительных цитокинов и трансформирующего фактора роста совместно с клиническими особенностями беременных с СД 1 типа позволят выделить группу риска быстрого развития и прогрессирования диабетической нефропатии.
Обосновано применение постоянного подкожного введения инсулина с помощью носимого дозатора с целью снижения интенсивности иммуновоспалительных реакций в почечной ткани у беременных женщин с СД 1 типа и улучшения исходов беременности.
Показатели суточной мочевой экскреции интерлейкина-1Р, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 и трансформирующего фактора роста-р1 могут быть использованы как предикторы преждевременных родов у беременных с СД 1 типа независимо от стадии диабетической нефропатии.
Основные положения, выносимые на защиту 1. Мочевая экскреция интерлейкина-1Р, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 и трансформирующего фактора роста-р1 у
беременных с СД 1 типа выше по сравнению с уровнем экскреции в группах здоровых беременных женщин во всех триместрах беременности и здоровых женщин без беременности. У беременных с СД 1 типа экскреция ИЛ-ip, МСР-1 и ТФР-pi в первом триместре ниже, а во втором и третьем триместрах выше, чем у женщин, страдающих СД 1 типа без беременности.
2. Декомпенсация углеводного обмена у беременных с СД 1 типа ведет к повышению суточной мочевой экскреции интерлейкина-ip, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 и трансформирующего фактора роста-pi во всех триместрах беременности. Беременные с СД 1 типа, использующие постоянное подкожное введение инсулина с помощью носимого дозатора (ППИИ) имеют более низкий уровень экскреции провоспалительных цитокинов (ИЛ-1р, МСР-1) и трансформирующего фактора роста (ТФР-pi) с суточной мочой по сравнению с беременными, получающих инсулинотерапию в режиме многократных подкожных инъекций инсулина.
Внедрение полученных результатов
Результаты работы внедрены в лечебно-диагностический процесс эндокринологических отделений Республиканской клинической больницы №1 МЗ РТ и Республиканской клинической больницы №2 МЗ РТ. Основные положения работы используются в процессе обучения (практические занятия и лекции по эндокринологии) студентов 4 и 6 курса лечебного факультета на кафедре госпитальной терапии с курсом эндокринологии ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» МЗ РФ.
Степень достоверности и апробация работы
Результаты исследований доложены и обсуждены на II Общероссийском научно-практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России: казанские чтения. Здоровье женщины — здоровье нации» (Казань, 2011), VI Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых-медиков, организованной воронежским, курским, казанским медицинскими вузами (Казань, 2012), Республиканской научно-практической конференции «Современные стратегии в лечении эндокринных заболеваний» (Казань, 2012), Республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической эндокринологии» (Казань, 2012), VII Международном симпозиуме «Diabetes, Hypertension, Metabolic Syndrome & Pregnancy» (Флоренция, Италия, 2013), VI Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 2012), на VII Международной конференции «Advanced Technologies and Treatments for Diabetes» (Париж, 2015).
Апробация диссертационной работы прошла на совместном заседании коллективов кафедр госпитальной терапии с курсом эндокринологии и общей
врачебной практики Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, с участием сотрудников кафедры эндокринологии и диабетологии Государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации и кафедры эндокринологии Института профессионального образования врачей Первого МГМУ им. И.М. Сеченова 10 марта 2015 г., протокол заседания № 5.
По теме диссертации опубликовано 12 работ, в том числе 6 статей — в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации.
Диссертация изложена на 145 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав с описанием материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа содержит 28 таблиц, 22 рисунка. Список использованной литературы содержит 116 источников, из них 58 работ отечественных и 58 работ зарубежных авторов. Протокол исследования одобрен Локальным этическим комитетом КГМУ (выписка из протокола заседания № 3 от 4.09.2011 г.).
Методология и методы исследования
В настоящей работе проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 88 человек. Из них — 48 беременных, страдающих сахарным диабетом 1 типа в возрасте от 19 до 36 лет и длительностью диабета от 1 года до 26 лет, в разных триместрах беременности. Пробы взяты на сроках 10-12 недель в первом триместре, 22—24 недели во втором и на 32—34 неделях в третьем триместре. В первом триместре обследовано 30 беременных, во втором — 33 беременные и в третьем триместре 30 беременных с СД 1 типа. Часть беременных (13 человек) была обследована в динамике во всех триместрах, 19 пациенток в двух триместрах беременности, 16 беременных в одном из триместров. Всего у беременных женщин с СД 1 типа проведено 93
исследования уровня интерлейкина-1р, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 и трансформирующего фактора роста-Р1 в суточной моче.
У 27 беременных с СД 1 типа применялась стандартная схема интенсифицированной базально-болюсной инсулинотерапии в режиме многократных подкожных инъекций инсулина (МПИИ) с использованием инсулинов продленного, короткого и ультракороткого действия, разрешенных к применению на фоне беременности [Дедов И.И., Шестакова М.В., 2015]. Инсулины короткого и ультракороткого действия в виде постоянной подкожной инфузии инсулина с помощью носимого дозатора (ППИИ) использовались у 21 беременной женщины с СД 1 типа. Две беременные с СД 1 типа при наступлении беременности имели диабетическую нефропатию в стадии протеинурии, ХБП 2; две беременные — диабетическую нефропатию в стадии протеинурии, ХБП 1 и три беременные — диабетическую нефропатию в стадии микроальбуминурии, ХБП 1. Остальные беременные с СД 1 типа (п=41) имели нормальную экскрецию альбумина с мочой, без признаков поражения почек.
Принято решение об обследовании женщин трех контрольных групп для сравнения с основной группой беременных с сахарным диабетом 1 типа.
Контрольную группу составили 24 женщины с физиологической беременностью, в возрасте от 23 до 37 лет; из них 5 беременных в первом триместре, 11 — во втором триместре и 8 беременных в третьем триместре. На момент обследования беременные не имели хронических заболеваний в стадии обострения, острых воспалительных заболеваний мочевых путей.
Во вторую контрольную группу были включены 7 практически здоровых женщин без беременности, в возрасте от 22 до 34 лет’ [27,0 (23,0;34,0)]. Сравниваемые группы сопоставимы по возрасту (р>0,05). У женщин отсутствовали жалобы и объективные признаки заболеваний органов мочевой системы и желчевыводящих путей, в семейном анамнезе отсутствовали данные о почечной и урологической патологии, сахарном диабете.
Третья контрольная группа состояла из 9 женщин с СД 1 типа, не имеющих беременности, в возрасте от 22 до 33 лет [26,0 (24,0;29,0)], с длительностью сахарного диабета от 3 до 22 лет [11,0 (6,0; 15,0)], с уровнем гликированного гемоглобина НЬА1с 0,05). Две пациентки с СД 1 типа имели диабетическую нефропатию в стадии микроальбуминурии, ХБП 1, 7 пациенток имели нормальную экскрецию альбумина с мочой, без признаков поражения почек.
Работа выполнена на базах эндокринологических отделений Республиканской клинической больницы МЗ РТ, Республиканской
клинической больницы №2 МЗ РТ, Городской женской консультации №1 г. Казани, где пациенты проходили стационарное лечение и/или амбулаторное обследование.
Клинико-лабораторные методы исследования включали: определение общих анализов крови и мочи, бактериальный посев мочи, определение экскреции альбумина с суточной мочой исследование уровня, исследование концентрации глюкозы в капиллярной крови, а также суточное мониторирование глюкозы с помощью аппарата CGMS MiniMed Medtronic. Степень компенсации сахарного диабета оценивалась по уровню гликированного гемоглобина (HbAlc %) с помощью набора реагентов для in-vitro диагностики «Axis-Shield РоС АС», Норвегия. За критерий компенсации у больных СД 1 типа на фоне беременности был принят уровень гликированного гемоглобина (НвА1с) при определении данным методом не превышающий 6,0% [Дедов И.И., Шестакова М.В., 2015].
Наличие и стадия диабетической нефропатии оценивалось путем исследования наличия микроальбуминурии количественным методом с помощью NycoCard U-Albumin тест-системы для in vitro диагностики низких концентраций альбумина в моче фирмы «Axis-Shield РоС АС», Норвегия. Нормоальбуминурией (НАУ) считалась суточная экскреция альбумина с мочой менее 30 мг, микроальбуминурия (МАУ) диагностировалась при экскреции альбумина от 30 до 299 мг в сутки, протеинурия (ПУ) — при суточной экскреции альбумина с мочой более 300 мг [Дедов И.И., Шестакова М.В., 2015]. Функция клубочков почек оценивалась по уровню эндогенного креатинина сыворотки крови, который определялся с помощью цветной реакции Яффе, с расчетом скорости клубочковой фильтрации (по формулам Кокрофта-Голта, MDRD).
Лабораторное исследование для количественного определения содержания интерлейкина-ф, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 и трансформирующего фактора роста-pi в суточной моче проводилось методом иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью реактивов фирмы «Bender MedSystems GmbH», Австрия. Исследования проводились на аппарате -иммуноферментный планшетный фотометр ЭФОС 9305.
Статистические методы. Статистическая обработка материала проведена стандартным пакетом STATISTICA, версия 8.0 с использованием описательной статистики. Оценка нормальности распределения проводилась графическим методом (построение гистограмм). Учитывая, что большинство распределений медико-биологических показателей, особенно показателей в малых выборках, не являются нормальными, для статистической обработки результатов были использованы непараметрические методы вариационной статистики: критерий Манна-Уитни для сравнения независимых выборок; расчет коэффициента ранговой корреляции Спирмена (показатель г).
Статистическая значимость различий оценивалась при вероятности справедливости нулевой гипотезы менее 0,05% (р 0,05). Средний уровень (Ме) мочевой экскреции ТФР-01 у женщин, больных СД 1 типа без беременности [1115,6 (1015,0; 1200)] выше значений экскреции здоровых женщин [433,8 (344; 916,8)], р=0,0008. Уровень провоспалительного цитокина ИЛ-1Р у здоровых женщин статистически достоверно ниже, чем у женщин с СД 1 типа (р=0,0007). Также в группе женщин, страдающих сахарным диабетом 1 типа повышены средние значения экскреции МСР-1 с суточной мочой [189,4 (171,0;212,0)] по сравнению со здоровыми женщинами [119,3 (113,0;240,6)], р>0,05 (Рисунок 1).
600 -400 ^ 189,4 . ■■ Г «Та ■ Женщины с СД 1 типа, без
ИЛ-10,пг/мл МСР -1, пт/мл ТФР-Р1 пп’мл
Примечание: * — (р 0,05). Таким образом, суточная мочевая экскреция ТФР-р1 повышена в группе беременных с СД 1 типа по сравнению с группой здоровых беременных женщин на всех сроках беременности. Экскреция ИЛ-1Р с суточной мочой в первом и третьем триместрах у беременных женщин с СД 1 типа повышена по сравнению с экскрецией цитокина на аналогичных сроках у здоровых беременных. Анализ результатов уровня экскреции МСР-1 с суточной мочой показал, что в группе беременных с СД 1 типа в первом триместре уровень экскреции повышен [149,2 (89.7;284,4)] по сравнению с уровнем экскреции у здоровых беременных [102,4(79,2;117,2)]. Во втором и третьем триместрах также наблюдается тенденция к повышению уровня экскреции МСР-1 с суточной мочой в группе беременных с СД 1 типа в сравнении со здоровыми беременными.
Таким образом, сравнительный анализ показателей мочевой экскреции ИЛ-1Р, МСР-1 и ТФР-Р1 между группой беременных с СД 1 типа и здоровыми беременными женщинами показал, что в группе беременных с СД 1 типа уровни МСР-1 и ТФР-р1 выше по сравнению с данными в группе здоровых беременных женщин во всех триместрах (Рисунок 2; 4). Мочевая экскреция ИЛ-1Р имеет схожие результаты в обеих группах во втором триместре, а в третьем триместре беременности у женщин с СД 1 типа выше по сравнению со здоровыми беременными (Рисунок 3).
Исследование показало, что уровни мочевой экскреции ТФР-Р1, ИЛ-1Р и МСР-1 у беременных женщин с СД 1 типа имеют более низкие значения в первом триместре по сравнению с экскрецией цитокинов и ростового фактора у женщин с СД 1 типа без беременности (р 0,05).
В ходе исследования проведен сравнительный анализ результатов мочевой экскреции интерлейкина-1р, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 и трансформирующего фактора роста-Р1 между здоровыми женщинами без беременности и беременными с СД 1 типа. Мочевая экскреция трансформирующего фактора роста-Р1 у беременных с СД 1 типа нарастает от первого к третьему триместру, статистически значимо превышая уровень экскреции ТФР-Р1 у здоровых женщин без беременности, во втором и третьем триместрах (Рисунок 2).
• М-злоровыс жсншины без беремеяноети
10-12 недель 22—24 недели 32—34 недели
Уровень мочевой экскреции провоспалительного маркера ИЛ-1Р также постепенно нарастает и достигает максимума у беременных с сахарным диабетом в третьем триместре, появляются достоверные различия в мочевой экскреции ИЛ-1р (р=0,003) со здоровыми женщинами без беременности (Рисунок 3).
Беременные с СД 1 типа имеют более высокие средние показатели мочевой экскреции хемокина, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 во всех триместрах беременности по сравнению со здоровыми небеременными женщинами (Рисунок 4).
жекшины с СД 1 типа без беременности
Рисунок 2 — Мочевая экскреция ТФР-/31 (пг/мл) у беременных с СД 1 типа, здоровых беременных в разных триместрах, у здоровых женщин и женщин с СД 1 типа без беременности
10-12 недель 22-24 недели 32-34 недели Рисунок 3 — Мочевая экскреция ИЛ-1/3 (пг/мл) у беременных с СД 1 типа, здоровых беременных в разных триместрах, у здоровых женщин и женщин с СД 1 типа без беременности
-Агженщины с СД 1 типа беч беременности -Х-здороные женщины без беременности
Рисунок 4 — Мочевая экскреция МСР-1 (т/мл) у беременных с СД 1 типа, здоровых беременных в разных триместрах, у здоровых женщин и женщин с СД 1 типа без беременности
У беременных с СД 1 типа корреляционный анализ только в третьем триместре показал достоверную слабую положительную связь между гликированным гемоглобином и мочевой экскрецией ИЛ-1Р (г=0,43;р=0,01), МСР-1 (г=0,32;р=0,04), ТФР-Р1 (г=0,38;р=0,04). Содержание ИЛ-ф, МСР-1 и ТФР-Р1 в суточной моче прямо коррелировало с величиной альбуминурии, наиболее сильная прямая связь альбуминурии прослеживается с трансформирующим фактором роста (г=0,43,р=0,04 в первом триместре; г=0,36,р=0,03 во втором и г=0,36,р=0,04 в третьем триместре беременности). Взаимосвязь с СКФ отсутствует у женщин с СД 1 типа во всех триместрах беременности. При сопоставлении экскреции провоспалительных цитокинов и фактора роста, между ИЛ-1Р и МСР-1 (г=0,93, р=0,001), а также ТФР-Р1 и МСР-1 (г=0,88, р=0,001) обнаружена сильная положительная корреляционная связь, слабая положительная корреляционная связь выявлена между ТФР-р1 и ИЛ-1Р (г=0,28, р=0,004).
Для выявления у беременных с СД 1 типа возможного влияния длительности сахарного диабета на мочевую экскрецию провоспалительных цитокинов (ИЛ-1Р, МСР-1) и трансформирующего фактора роста-Р1 все беременные были разделены на 3 группы: с длительностью СД 1 типа до 5 лет, от 5 до 10 лет и длительностью заболевания более 10 лет. При сравнении уровней мочевой экскреции ИЛ-1Р, МСР-1 и ТФР-Р1 в группе беременных с длительностью СД 1 типа от 5 лет до 10 лет обнаружены более высокие средние показатели по сравнению с группой беременных с длительностью СД 1 типа до 5 лет. Мочевая экскреция ИЛ-1Р, МСР-1 и ТФР-Р1 между группами беременных с длительностью СД 1 типа от 5 лет до 10 лет (2 группа) и длительностью более 10 лет (3 группа) сопоставима. У беременных женщин с
длительностью СД 1 типа более 10 лет средние значения (Ме) уровня мочевой экскреции ИЛ-1(3 (р=0,04), МСР-1(р=0,45) и трансформирующего фактора роста (р=0,03) выше, чем у беременных с длительностью СД 1 типа до 5 лет.
Таким образом, у беременных женщин с СД 1 типа суточная мочевая экскреция интерлейкина-1 р, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 и трансформирующего фактора роста-р1 при длительности заболевания более 5 лет выше, чем у пациентов с более коротким анамнезом сахарного диабета.
С целью выявления возможной связи уровня мочевой экскреции ИЛ-1Р, МСР-1, ТФР-р1 у беременных с СД 1 типа и сроков родоразрешения были проанализированы данные исследования, полученные в динамике во всех трех триместрах беременности (п=12), а также во втором и третьем триместрах (п=9). Беременные с СД 1 типа были сопоставимы по возрасту, длительности сахарного диабета и степени компенсации углеводного обмена (р>0,05). У всех беременных с СД 1 типа, взятых в сравниваемые группы отсутствовала акушерская патология. Только двум беременным с СД 1 типа проводилась медикаментозная коррекция артериальной гипертензии с помощью допегита. Срок родоразрешения ранее 38 недели беременности рассматривался как досрочные роды, срочные роды (время физиологического родоразрещения женщин) — 38^10 недели беременности. При изучении уровня мочевой экскреции трансформирующего фактора роста (ТФР-р1) у беременных с СД 1 типа с различными сроками родоразрешения отмечается статистически значимое повышение уровня экскреции ТФР-р1 во всех триместрах беременности в группе беременных с досрочным родоразрешением по сравнению с группой беременных, родивших в срок (р 6,0%. Суточная мочевая экскреция ИЛ-1р, МСР-1 и ТФР-Р1 во втором триместре в обеих группах резко повышается. Более выраженное нарастание цитокинов и фактора роста отмечается у беременных с СД 1 типа с уровнем НвА1с>6,0%, в частности, средние значения (Ме) уровня мочевой экскреции ТФР-Р1 выше в 1,3 раза, уровень ИЛ-1Р в 2 раза, а экскреция МСР-1 в 1,4 раза по сравнению с беременными женщинами с СД 1 типа с компенсированным углеводным обменом. В третьем триместре беременности в группе женщин с уровнем НвА1с>6,0% наблюдается повышение суточной экскреции альбумина с мочой (р=0,02), суточной мочевой экскреции ИЛ-1Р (р=0,004), МСР-1 (р=0,019) и трансформирующего фактора роста-р1 (р=0,01) по сравнению с
беременными с СД 1 типа на аналогичном сроке с компенсированным углеводным обменом.
Таким образом, ухудшение компенсации углеводного обмена при уровне НвА1с более 6,0% у беременных с сахарным диабетом 1 типа сопровождается повышением экскреции провоспалительных цитокинов (ИЛ- ф, МСР-1) и трансформирующего фактора роста-Р1 с суточной мочой во втором и третьем триместрах беременности.
Оценка влияния способа введения инсулина на исследуемые показатели проводилась в двух группах беременных с СД 1 типа: беременные (п=27), получающие интенсифицированную базально-болюсную инсулинотерапию в режиме многократных подкожных инъекций инсулина (МПИИ); и беременные (п=21), находящиеся на постоянном подкожном введении инсулина с помощью носимого дозатора (ППИИ).
В первом триместре экскреция провоспалительных цитокинов (ИЛ-ф, МСР-1) и ТФР-Р1 с суточной мочой сопоставима в обеих группах беременных с СД 1 типа (р>0,05). Во втором триместре в группе беременных с СД 1 типа на МПИИ средние значения уровня цитокинов и ростового фактора (Ме) выше, чем в группе пациенток, получающих ППИИ. В частности, средний показатель (Ме) ИЛ-ф в группе МПИИ выше в 2,5 раза, чем в группе ППИИ (р=0,04); средний показатель МСР-1 в группе МПИИ увеличен в 2,2 раза по сравнению с показателем в группе с ППИИ (р=0,02). Значения мочевой экскреции трансформирующего фактора роста (ТФР-Р1) в группе МПИИ [1665,0 (1103;2609,7) пг/мл] выше, чем у беременных в группе ППИИ [1116,3 (348,6; 1870,2) пг/мл, р=0,22].