Невропатическая боль при сахарном диабете

И. В. Гурьева, О. С. Давыдов, РМАПО, компания «Пфайзер Интернэшнл Эл Эл Си»

Диабетическая невропатия является распространенным осложнением сахарного диабета и регистрируется у 30-50% больных. Ее частота связана с длительностью заболевания, степенью гликемического контроля, уровнем липидов и другими атеросклератическими маркерами, которые расцениваются как независимые факторы риска [1,2].

Наиболее частой формой поражения нервной системы при сахарном диабете является дистальная симметричная полиневропатия (также ее называют периферической диабетической невропатией) [3]. Периферическая диабетическая невропатия может носить болевой характер (острая и хроническая болевая формы) или безболевой характер (хроническая безболевая невропатия), в последнем случае представляя большую угрозу развития безболевых поражений стоп: хронических язв, остеоартропатии и нетравматических ампутаций.

Боль относится к наиболее частым симптомам, которые заставляют пациентов с диабетом обращаться к врачу [4]. Не только периферическая полиневропатия, но фокальные и мультифокальные диабетические невропатии, такие как изолированный паралич краниального нерва или проксимальная моторная невропатия нижних конечностей могут сопровождаться болью. Частота болевой диабетической невропатии по данным исследований варьирует от 7 до 20% в зависимости от критериев оценки болевого синдрома [5]. Проспективное европейское исследование (EURODIAB) продемонстрировало развитие болевых невропатических симптомов у 25% больных сахарным диабетом 1 типа в течение 7-летнего периода [6]. Невропатические болевые симптомы обнаруживаются при осмотре у 16% больных и значительно влияют на качество жизни, особенно могут нарушать сон и способствовать развитию депрессии 6.

Клинически периферическая диабетическая полиневропатия характеризуется постепенным развитием, часто симптоматика появляется после начала лечения диабета. Полиневропатия начинается обычно с поражения дистальных отделов ног и затем распространяется проксимально. По мере прогрессирования невропатии наблюдается «выпадение» отдельных видов чувствительности и рефлексов, в первую очередь ахилловых [9].

Типичными жалобами пациентов являются покалывание и онемение в стопах и голенях, усиливающихся в ночное время. В то же время у больных могут возникать резкие, стреляющие, ланцинирующие, пульсирующие и жгучие боли. У части пациентов отмечаются аллодиния и гипалгезия. Гипералгезия характеризуется усилением болевой чувствительности, в результате чего относительно интенсивная боль может провоцироваться сравнительно слабым болевым раздражением. Для аллодинии характерно возникновение болевого ощущения при неболевом раздражении — прикосновении, легком давлении, штриховом раздражении или разминании (механическая аллодиния), воздействии слабого термического раздражителя, который в норме не вызывает ощущения боли (холодовая или тепловая аллодиния), движении. В целом нейропатическая боль при ДПН характеризуется сочетанием позитивных и негативных сенсорных феноменов, представленность которых может варьировать с течением времени [10,11].

Непосредственной причиной боли при ДПН и таких сопровождающих ее явлений, как гипералгезия, аллодиния или дизестезия, чаще всего является повреждение Aδ- и С-волокон [11].

Хроническая невропатическая боль является распространенным осложнением сахарного диабета, сопровождается депрессией, нарушениями сна и снижением качества жизни и часто ассоциируется с инвалидностью. Тем не менее, до трети больных не получают никакого лечения, 50% больных получают неадекватную терапию и только 2% лечатся у специалистов по боли.

Определенную роль в этом процессе играют сенситизация ноцицепторов и связанных с ними С-волокон, эктопическая спонтанная активность частично поврежденных участков нервных волокон и регенерирующих аксональных отростков, эфаптическая (без участия медиатора) передача импульсов от одних аксонов к другим (например, между соматосенсорными и болевыми волокнами). Важное значение также принадлежит вторичной функциональной реорганизации центральных нейронов под действием усиленной периферической афферентации, в частности, центральная сенситизация на уровне задних рогов спинного мозга. Последними исследованиями показано, что диабет поражает все уровни нервной системы — от периферического нерва до головного мозга. При помощи магнитно-резонансной спектроскопии было выявлено наличие таламической дисфункции при диабетической сенсомоторной полиневропатии [12].

Таким образом, хроническая нейропатическая боль является распространенным осложнением сахарного диабета, сопровождается депрессией, нарушениями сна и снижением качества жизни и часто ассоциируется с инвалидностью. Тем не менее, до трети больных не получают никакого лечения, 50% больных получают неадекватную терапию и только 2% лечатся у специалистов по боли [13].

Терапия боли, обусловленной диабетическим поражением периферической нервной системы, является трудной задачей. Прогрессирование ДПН во многом зависит от тяжести диабета. Поэтому очень важно строго контролировать уровень гликемии и проводить комплексное лечение ДПН (α-липоевая кислота, бенфотиамин, сосудистая терапия и др.). В лечении боли применяют различные нелекарственные методы лечения (хирургическая декомпрессия малоберцового нерва, лазерная терапия, акупунктура, магнитотерапия, биологическая обратная связь, чрескожная электро-нейростимуляция, массаж и др.), эффективность которых остается недоказанной [14]. В настоящее время в лечении нейропатической боли наиболее эффективной является лекарственная терапия [15,16]. Следует сразу подчеркнуть, что простые анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты в лечении болей при ДПН не рекомендуются из-за их неэффективности и высокой частоты нежелательных явлений при длительном применении (осложнения со стороны ЖКТ, печени и крови).

Основными группами препаратов для лечения нейропатической боли при ДПН являются: антидепрессанты, антиконвульсанты, опиоидные анальгетики и местные анестетики 16.

До последнего времени пациентам с нейропатическими болями при диабетической невропатии назначали трициклические антидепрессанты. Однако прием этих препаратов сопровождается большим числом холинергических побочных эффектов: сухостью во рту, повышением внутриглазного давления, задержкой мочи, запорами, аритмиями и др., что резко ограничивает возможности их использования [18]. В связи с этим появление среди анальгетиков нового препарата — антиконвульсанта второго поколения — Лирики (прегабалина) стало новым современным этапом в лечении нейро-патической боли, вызванной как диабетической полиневропатией, так и другими заболеваниями.

Лирика уменьшает выделение нейротрансмиттеров, замедляет, таким образом, передачу нервного импульса на следующий нейрон, что в результате приводит к редукции болевого синдрома. Важно отметить, что Лирика (прегабалин) оказывает эффект только в условиях и в результате гипервозбуждения нейронов при патологических состояниях, что проявляется в модуляции, приводящей к переходу в нормальное состояние.

Лирика (прегабалин) относится к классу средств, имеющих высокую аффинность к α-2-дельта протеину в центральной нервной системе. Лирика (прегабалин) представляет собой дериват ГАМК и является, по сути, ее аналогом. В исследованиях, на фоне приема препарата, было продемонстрировано уменьшение высвобождения ряда нейротрансмиттеров (включая глутамат, норадреналин и субстанцию Р) в гипервозбужденных нейронах. Считается, что это вызвано модуляцией функции α-2-дельта субъединицы потенциал-зависимых кальциевых каналов.

Лирика уменьшает выделение нейротрансмиттеров, замедляет, таким образом, передачу нервного импульса на следующий нейрон, что в результате приводит к редукции болевого синдрома. Важно отметить, что Лирика (прегабалин) оказывает эффект только в условиях и в результате гипервозбуждения нейронов при патологических состояниях, что проявляется в модуляции, приводящей к переходу в нормальное состояние [19].

В отличие от своего предшественника — препарата Габапентин, Лирика обладает улучшенным фармакокинетическим профилем [19]. Основные фармакокинетические параметры Лирики (прегабалина), и их клиническое значение представлены в таблице 1.

Таблица 1. Фармакокинетика прегабалина и клиническая значимость

В клинических исследованиях Лирика (прегабалин) показала высокую эффективность при самых различных состояниях, сопровождающихся нейропатической болью. Эти исследования установили новый стандарт клинических исследований при невропатической боли. Прежде всего, интенсивность боли в динамике на фоне терапии оценивали по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) у большого количества пациентов, всего в исследованиях принимали участие более 10000 больных.

Помимо оценки противоболевого действия, изучалась эффективность препарата в отношении коморбидных расстройств — сна, настроения и депрессии. Кроме того, оценивали влияние терапии на качество жизни больных. Основные исследования эффективности Лирики (прегабалина) были проведены при постгерпетической невралгии и болевой диабетической невропатии, поскольку эти заболевания приняты FDA (Food and Drug Administration, USA) за стандартные модели нейропатической боли. Препарат исследован также и при центральной нейропатической боли у пациентов перенесших травму спинного мозга или инсульт в ходе 2-х 12-недельных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований 21.

При диабетической полиневропатии эффективность прегабалина в лечении нейропатической боли была продемонстрирована в ходе 6 масштабных клинических исследований (9000 больных). Все исследования были рандомизированными, двойными слепыми, плацебо-контролируемыми, длительностью до 13 недель. Дозировка прегабалина была гибкой или фиксированной от 75 до 600 мг/день. Во всех без исключения исследованиях, во всех дозах прегабалин показал свою высокую эффективность по сравнению с плацебо, значительно, до 60 и более процентов, уменьшая не только интенсивность боли, но и параллельно восстанавливая нарушенный сон и качество жизни. Согласно результатам проведенного несколько позже мета-анализа, эффект препарата отмечался уже к концу 2-ого или началу 3-его дня терапии, продолжаясь до конца исследований, а количество респондеров с 50% и более снижением интенсивности боли составило порядка 65% пациентов. Часть из описанных выше исследований имела продолжение в открытой фазе, средняя длительность приема Лирики составила 15 месяцев, а максимальная — 3,5 года. Эти данные позволяют говорить о Лирике как об эффективном и безопасном средстве для длительной терапии нейропатической боли при диабетической полиневропатии 24.

Имеется опыт применения препарата у пациентов с тяжелой, не купирующейся другими средствами болью. В еще одном открытом постмаркетинговом исследовании у пациентов с болью, рефрактерной к терапии габапентином, трициклическими антидепрессантами или другими препаратами, применение Лирики достоверно уменьшало интенсивность боли по ВАШ и выраженность тревоги и нарушений сна [26].

Описан обширный опыт постмаркетингового применения Лирики. В Германии было проведено открытое исследование с участием 10300 пациентов, в том числе был включен 5091 пациент с диабетической полиневропатией. Кроме ДПН в исследовании принимали участие пациенты с различными другими нозологиями: боль в спине с невропатическим компонентом, постгерпетическая и тригеминальная невралгия, алкогольная полиневропатия, другими различными полиневропатиями и невропатической болью вследствие опухоли. Достоверное снижение интенсивности боли отмечалось уже на 1-ой неделе терапии. К 6-ой неделе лечения Лирикой, интенсивность боли снизилась в среднем на 62%, при этом у пациентов улучшались сон и настроение [27].

Лирика (прегабалин) хорошо переносится. Наиболее частыми побочными эффектами являются головокружение и сонливость. Как показывают данные клинических исследований, головокружение и сонливость на фоне приема прегабалина имеют транзиторный характер, возникая через 1-2 дня приема и прекращаясь на 2-4 неделе терапии.

К другим, более редким, побочным эффектам относятся раздражительность, диплопия, сухость во рту, утомляемость, отеки, транзиторное повышение веса.

Лирика (прегабалин) относится к классу средств, имеющих высокую аффинность к α-2-дельта протеину в центральной нервной системе. Лирика (прегабалин) представляет собой дериват ГАМК и является, по сути, ее аналогом. В исследованиях, на фоне приема препарата, было продемонстрировано уменьшение высвобождения ряда нейротрансмиттеров (включая глутамат, норадреналин и субстанцию Р) в гипервозбужденных нейронах.

Прегабалин не метаболизируется в печени и не связывается с белками плазмы, поэтому риск взаимодействия с другими лекарствами, в том числе противодиабетическими, минимален [28].

Препарат практически не имеет противопоказаний, кроме повышенной чувствительности к его компонентам, а также детского и подросткового возраста, где попросту нет данных о применении. Диапазон суточных терапевтических доз прегабалина — от 150 мг до 600 мг в сутки, разделенных на 2 приема. Препарат можно принимать независимо от приема пищи. В России существуют следующие дозировки: капсулы 75 мг, 150 мг и 300 мг. При лечении нейропатической боли рекомендуемая стартовая доза составляет 150 мг/сут в 2 приема. В зависимости от эффекта и переносимости дозу можно увеличить до 300 мг/сут через 3-7 дней. При необходимости, можно увеличить дозу до максимальной (600 мг/ сут) еще через 7 дней. У пациентов с нарушением функции почек лечение рекомендуется начинать и проводить в меньших дозах. Согласно опыту, полученному в клинических исследованиях, в случае прекращения приема препарата, дозу рекомендуется снижать постепенно, в течение недели.

В конце 2006 года были опубликованы рекомендации Европейской федерации неврологических обществ (EFNS) по терапии части состояний, сопровождающихся нейропатической болью [29]. Эксперты этой федерации провели поиск всех клинических исследований по нейропатической боли, зарегистрированных в Кокрановской библиотеке (база данных доказательных клинических исследований), начиная с 1966 года. В результате были отобраны исследования с высоким уровнем доказательности, и на их основании построены европейские рекомендации по фармакотерапии нейропатической боли. При болевых полиневропатиях в качестве препаратов первого ряда терапии европейскими экспертами были рекомендованы: Лирика (прегабалин), Габапентин, трициклические антидепрессанты, в качестве второй линии — Ламотриджин, опиоиды, СИОЗСН, Трамадол.

Таким образом, нейропатическая боль при сахарном диабете имеет разнообразную клиническую картину, обусловленную нарушениями, как в периферической, так и центральной нервной системе и трудно поддается лечению. Применение новых эффективных препаратов, таких как прегабалин. позволяет достичь быстрого и значимого клинического эффекта — более 60% снижения выраженности боли, при снижении числа побочных явлений — и является важным достижением на пути прогресса в лечении болевой диабетической невропатии.

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

В 2007 году экспертами по боли сформулировано новое определение невропатической боли, согласно которому она вызывается первичным повреждением или болезнью соматосенсорной системы. В основе невропатической боли лежит патологическая активация путей проведения боли, что может быть связано с повреждением нервной системы на уровне периферических нервов, сплетений и задних корешков (периферическая невропатическая боль) или спинного и головного мозга (центральная невропатическая боль). Ис­сле­дования, проведенные в различных странах, показали, что невропатическая боль наблюдается у 6–8% популяции и связана с хроническими болевыми синдромами, женским полом, пожилым возрастом больных и невысоким уровнем социального положения, которые могут рассматриваться как факторы риска. Невропа­ти­ческая боль, обусловленная широким спектром повреждений и заболеваний, ассоциируется с большей интенсивно­стью болевого синдрома и частым обращением за ме­ди­цинской помощью. При наличии невропатической бо­ли снижается качество жизни больных, их социальная адаптация и трудоспособность, а во многих случаях невропатическая боль плохо поддается лечению. Это свидетельствует о высокой социальной и медико–эконо­ми­ческой значимости проблемы диагностики и лечения невропатической боли.

У больных сахарным диабетом возможно развитие разнообразных форм болевой диабетической невропатии, которые отличаются локализацией болей, остротой возникновения и характером болей, хотя во всех случаях боль является невропатической (табл. 1). Клас­си­ческим вариантом периферической невропатической боли является болевой синдром при диабетической дистальной симметричной сенсорно–моторной полиневропатии. Эпидемиологические исследования, проведенные в США, показали, что невропатическая боль возникает при диабетической полиневропатии чаще, чем при всех вместе взятых полиневропатиях другой этиологии. По данным российского исследования EPIC, невропатические боли при диабетической полиневропатии по распространенности уступают только болям в спине.
Диабетическая полиневропатия (ДПН) наблюдается приблизительно у 50% больных сахарным диабетом, в то время как невропатическая боль отмечается у 11–24% больных с полиневропатией, что зависит от длительности сахарного диабета и полиневропатии, а также типа диабета. Уже при первом описании больного ДПН в 1798 г. английский врач J. Rollo выделил в качестве основных симптомов боль и парестезии. Клини­че­ские проявления, частота, выраженность и продолжительность болевого синдрома при ДПН весьма разнообразны, объединяет их общий признак – невропатический характер боли. Среди пациентов, страдающих СД, хроническая боль встречается в 25% случаев, тогда как в популяции распространенность хронических болевых синдромов составляет около 15%, причем разница формируется в большей степени за счет невропатической боли.
Невропатическая боль при ДПН представлена двумя основными компонентами: спонтанной (стимулонезависимой) и вызванной (стимулозависимой) болью. Спонтанная боль может беспокоить постоянно (жгучая боль) или возникать пароксизмально с длительностью болей от секунд до часов (стреляющая боль). Спон­тан­ная боль обусловлена эктопической активностью ноцицептивных С–волокон в результате появления на них в условиях патологии большого числа натриевых каналов и изменением возбудимости болевых рецепторов, приводящим к их активации при низкопороговых стимулах, чего не наблюдается в условиях нормы. Возможно также появление передачи возбуждения с одного волокна на другое – феномен эфаптического возбуждения. Таким образом, усиливается болевая афферентация, приводя в дальнейшем к изменению возбудимости ноцицептивных нейронов ганглия заднего корешка и заднего рога. Процессы нарушения функционального состояния нейронов заднего рога, связанные с механизмами окружающего пре– и постсинаптического торможения, деафферентации, а также механизмы центральной сенситизации при поражении периферических нервов подробно описаны в обзорах зарубежных и отечественных авторов. Ноци­цеп­тив­ные сигналы от нейронов заднего рога поступают в зрительный бугор и далее в соматосенсорную кору, где происходит осознание ощущения боли. Показано, что в отличие от больных сахарным диабетом без болевого синдрома у пациентов с болевой ДПН происходит изменение метаболизма в таламусе. Нейроны центральных сенсорных структур также могут менять свою возбудимость с формированием феномена сенситизации. Все центральные структуры проведения и перцепции боли имеют тесные связи с нисходящими тормозными и активирующими путями. Основные тормозные (антиноцицептивные) влияния связаны с нисходящими путями из околоводопроводного серого вещества и ростро–вентральных отделов продолговатого мозга к заднему рогу. Эти нисходящие тормозные влияния реализуются через норадреналиновую и серотониновую нейротрансмиттерные системы.
В клинической практике диагностика невропатического характера боли часто бывает затруднена. Ощу­ще­ние боли всегда субъективно, его нельзя точно измерить и не существует абсолютных критериев, позволяющих выделить невропатическую боль. Судить о патофизиологических механизмах, лежащих в основе болевого синдрома, можно только ориентировочно, основываясь на характеристиках болевых ощущений, данных неврологического осмотра и результатах нейрофизиологического исследования. Причем выявление клинических признаков и изменений электрофизиологических показателей, показывающих патологическое изменение состояния ноцицептивной системы, достоверно не доказывает наличие невропатической боли. Невропа­ти­че­ская боль может возникать сразу после повреждения ноцицептивной системы (например, при острой невропатии тонких волокон при сахарном диабете), а может развиваться через годы и даже десятилетия после по­вреждения (например, при ДПН). Диагностировать не­вропатический характер боли можно в случае подтверждения нарушения функции ноцицептивной системы при наличии: 1) спонтанных сенсорных симптомов; 2) ре­зультатов клинического осмотра с выявлением симптомов поражения нервной системы: позитивная невропатическая симптоматика (стимулозависимая боль) и негативная невропатическая симптоматика (неврологический дефицит); 3) данных нейрофизиологических исследований (ЭМГ, количественное сенсорное тестирование, вызванные соматосенсорные потенциалы). При этом выбор методов исследования определяется результатами неврологического осмотра. Невро­логическая симптоматика позволяет определить наличие, степень и локализацию поражения нервной системы. Для диагностики феномена невропатической боли врача в первую очередь интересует состояние сенсорной системы. Понятно, что в зависимости от периферической или центральной локализации патологического процесса большое значение для диагностики имеет исследование общего неврологического статуса, включая двигательную и вегетативную системы. В этом случае к негативной симптоматике будут относиться, например, снижение рефлексов, силы мышц, наличие атрофии мышц, сухость и изменение окраски кожи. При выявлении поражения сенсорной системы для диагностики невропатической боли ориентируются на состояние чувствительности, связанной с активацией тонких слабомиелинизированных A– (холодовые стимулы и тупой укол) и тонких немиелинизированных С–волокон (болевые и тепловые стимулы). При этом следует помнить, что невропатическая боль обычно возникает в зоне снижения или отсутствия чувствительности, то есть зона болей и нарушений чувствительности в этих случаях совпадает. В последние годы проведение эпидемиологических исследований по изучению распространенности боли базируется на использовании специальных опросников, которые позволяют с высокой степенью точности определить характер боли.
Лечение невропатической боли базируется на современных представлениях о патофизиологических механизмах ее развития. Используются фармакологические воздействия, направленные на уменьшение периферической афферентации, поддерживающей изменение возбудимости ноцицептивных структур спинного и головного мозга, препараты, уменьшающие возбудимость ноцицептивных нейронов, и препараты, усиливающие супраспинальные нисходящие тормозные антиноцицептивные влияния. В тяжелых случаях используется введение фармакологических препаратов близко к центральным рецепторам (интрадурально). Возможно применение электростимуляции периферических нервов, в первую очередь проприоцептивных волокон, для усиления тормозных влияний на возбудимость ноцицептивных нейронов спинного мозга, и иглорефлексотерапии. Хирургическое лечение в случаях, резистентных к фармакотерапии, может включать использование вживляемых электродов в головной или спинной мозг, освобождение нерва из спаек или его декомпрессию, химическое разрушение или перерезку нерва. В таблице 2 представлены недавно опубликованные российские рекомендации по диагностике и лечению нейропатической боли, подготовленные группой ведущих специалистов в области лечения боли и изданные под редакцией академика РАМН, профессора Н.Н. Яхно.
Как видно из таблицы 2 с точки зрения доказательной медицины наиболее оправдано применения 4 классов препаратов для лечения НБ: антиконвульсанты, антидепрессанты, опиоидные анальгетика и местные анестетики.
Применение местных анестетиков приводит к уменьшению невропатической боли, особенно в тех случаях, когда ее развитие обусловлено в первую очередь патологическими изменениями периферических нервов. Однако местные анестетики, в виде пластырей не рекомендуется применять длительно и если область поражения достаточно велика.
Антидепрессанты широко используются при лечении невропатической боли различной этиологии. Трициклические антидепрессанты (ТЦА), которые начали использоваться с 50–х годов XX века, в первую очередь амитриптилин, высокоэффективны при невропатической боли. При диабетической болевой полиневропатии более чем в 80% случаев их назначение уменьшает боль или приводит к ее исчезновению. Основным механизмом действия ТЦА является блокирование обратного захвата норадреналина и серотонина в пресинаптическую терминаль за счет действия на натриевые и кальциевые каналы, что приводит к повышению активности центральных антиноцицептивных структур.
Селективные блокаторы обратного захвата серотонина (пароксетин, флуоксетин) не оказывают действия на постсинаптические рецепторы, имеют в связи с этим меньше побочных эффектов, но их способность уменьшать невропатические боли существенно уступает ТЦА. Амитриптилин изучен в немногочисленных контролируемых исследованиях при болевой диабетической полиневропатии. Стандартная доза амитриптилина, с которой начинают лечение 25 мг, обычный лечебный диапазон препарата – 75–150 мг. ТЦА ограничены в использовании при невропатической боли, особенно у пожилых пациентов, из–за многочисленных и иногда тяжелых побочных эффектов. Ортостатическая гипотония, задержка мочи, запоры, тахикардия, «сухой синдром» могут возникать не только у пожилых людей. Наличие глаукомы и аденомы предстательной железы являются противопоказанием для назначения ТЦА. Кроме того, показано, что длительное применение ТЦА увеличивает в 2,2 раза риск развития инфаркта миокарда. К дополнительным недостаткам амитриптилина можно отнести нелинейность фармакокинетики, то есть при приеме небольших доз концентрация вещества в плазме может быть больше, чем при приеме больших доз.
Антиконвульсанты стали применять для лечения болевых синдромов с 40–х годов XX века, когда была показана эффективность фенитоина при лечении тригеминальной невралгии. В 1962 г. для лечения невралгии тройничного нерва впервые был использован антиконвульсант карбамазепин близкий по своей структуре к ТЦА, который остается препаратом первой линии в лечении невралгии тройничного нерва до настоящего времени. Эффективным препаратом для лечения невропатической боли различной этиологии зарекомендовал себя габапентин, антиконвульсант, появившийся в 90–е годы XX века. Габапентин близок по своей структуре к g–аминомасляной кислоте (ГАМК). Эф­фективность оригинального габапентина (Нейронтина) показана в двойных слепых плацебо контролируемых исследованиях в случаях невропатической боли у больных диабетической полиневропатией. Однако следует помнить, что оптимальная терапевтическая доза габапентина для лечения НБ составляет 1800–2400 мг, препарат необходимо титровать в течение 2 недель, что де­ла­ет его весьма неудобным для приема.
Из антиконвульсантов последнего поколения, которые в последние годы исследованы при лечении невропатической боли, обращает на себя внимание прегабалин («Лирика» фармацевтическая компания «Пфай­зер»), который в настоящее время выдвинулся на первое место среди лекарственных средств, применяемых для лечения нейропатического болевого синдрома при ДПН. Прегабалин (Лирика), согласно российским рекомендациям по лечению НБ, является препаратом первого ряда терапии НБ при ДПН. Проведено 10 рандомизированных двойных слепых, плацебо–кон­тро­ли­руемых исследований, в основном при болевой диабетической полиневропатии и постгерпетической невралгии, в которых участвовало почти 10000 больных. Показано, что прегабалин высокоэффективен при лю­бой невропатической боли. Достаточно сказать, что прегабалин зарегистрирован в США и России как препарат для лечения всех видов невропатической боли. Прегабалин обладает уникальным механизмом действия – модулирует активность нейронов. Прегабалин связывается с белком a2–дельта волтажзависимых кальциевых каналов на пресинаптической мембране и уменьшает вхождение кальция в цитоплазму. Это приводит к уменьшению выделения нейротрансмиттеров, в первую очередь возбуждающего медиатора глутамата, что приводит к уменьшению возбудимости нейронов заднего рога. Причем это действие прегабалин оказывает преимущественно на гипервозбужденные нейроны.
Важным достоинством прегабалина является его фармакокинетика. Он очень быстро всасывается из кишечника с достижением максимальной концентрации в крови уже через один час и длительно сохраняется в крови в высокой концентрации, что позволяет назначать препарат 2 раза в сутки в равных дозах. Во всем диапазоне терапевтических доз (от 150 до 600 мг) прегабалин имеет линейную фармакокинетику, чего не отмечается у других препаратов, в том числе и у габапентина. Прегабалин имеет очень высокую биодоступность (90%), превосходя в этом отношении габапентин (60%). Прием пищи не влияет на биодоступность препарата. Лечение обычно начинают с дозы 75 мг 2 раза в сутки, затем через 3 дня, дозу необходимо увеличить до 300 мг в сутки. Проведенные исследования показали, что прегабалин существенно уменьшает интенсивность невропатической боли в течение первых трех суток приема препарата. Столь высокая эффективность прегабалина в купировании НБ выгодно отличает его от предыдущего поколения антиконвульсантов, например габапентина. Длительные исследования (15 месяцев) применения прегабалина при невропатической боли показали, что он сохраняет свой обезболивающий эффект весь период приема без развития толерантности к препарату. Прекрасный противоболевой эффект прегабалина подтверждается улучшением у больных показателей сна, настроения и качества жизни. Прегабалин хорошо переносится больными с невропатической болью. Из побочных эффектов наиболее часто наблюдается повышение сонливости и головокружения, которые обычно достаточно быстро (2–4 недели) исчезают, даже если больной продолжает прием препарата или увеличивает его дозу. В связи с тем, что препарат не метаболизируется в печени, не взаимодействует с системой цитохрома Р450 и выводится почками в виде неизмененной молекулы, он не обладает гепатотоксичностью. Препарат не действует на почечную ткань и не вызывает патологию почек, поэтому он может быть использован у больных с почечной патологией, однако дозу препарата в этом случае следует подбирать согласно инструкции. Прегабалин не взаимодействует с другими препаратами и может быть использован в различных комбинациях, например с противодиабетическими препаратами. В клинических исследованиях прегабалин показал свою высокую эффективность при невропатической боли, обусловленной диабетическим поражением периферических нервов. Так, в рандомизированном двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании у 146 больных с болевой ДПН было получено достоверное снижение интенсивности невропатической боли уже в течение первой недели исследования, которое поддерживалось в течение последующих 8 недель приема препарата. В качество основного критерия в исследовании использовалась градуированная визуально–аналоговая шкала Ликерта. Отмечено также значительное улучшение сна и социальных возможностей больных. В другом исследовании на 81 больном показано, что при неэффективности других фармакологических препаратов при болевой диабетической полиневропатии прегабалин в дозе 150–600 мг был достоверно эффективен.
Таким образом, современные фармакологические препараты, в первую очередь прегабалин, используемые при лечении невропатической боли у больных ДПН позволяют, используя их в виде монотерапии или в комбинации, уменьшить болевой синдром у большинства пациентов и значительно повысить их качество жизни.

источник

В результате постоянно повышенного уровня глюкозы в крови поражается нервная ткань и возникает диабетическая невропатия. Патология затрагивает любые области нервной системы, кроме головного мозга, и провоцирует ряд серьезных нарушений, вплоть до инвалидности человека. Диагностировать невропатию сложно, потому при первых признаках болезни нужно обратиться к врачу.

ВАЖНО ЗНАТЬ! Даже «запущенный» диабет можно вылечить дома, без операций и больниц. Просто прочитайте что говорит Марина Владимировна читать рекомендацию.

По статистике, половина диабетиков страдает от диабетической невропатии.

Сахар снижается мгновенно! Диабет со временем может привести к целому букету заболеваний, таких как проблемы со зрением, состоянием кожи и волос, появлению язв, гангрены и даже раковых опухолей! Люди, наученные горьким опытом для нормализации уровня сахара пользуются. читать далее.

При сахарном диабете невропатия развивается медленно. Ее симптомы похожи на проявления других болезней. Различают 3 вида патологии:

Вернуться к оглавлению

Главная причина патологии ― влияние на нервную ткань сахара в течение длительного времени, из-за чего нервные волокна повреждаются. Кроме этого, для развития болезни необходимо наличие следующих факторов:

• Сбой в обменных процессах, в результате чего растет уровень сахара и жира в крови, возникает дефицит инсулина.
• Утрата клетками нервной ткани способности передавать сигналы, нарушение их питания.
• Развитие в нервной ткани очагов воспаления вследствие аутоиммунного нарушения.
• Генетическая предрасположенность к болезням нервной системы.
• Поражение нервной ткани алкоголем и никотином.

Вернуться к оглавлению

Наличие диабета повышает риск развития невропатии, но это не значит, что патология развивается у каждого диабетика. Наиболее вероятно возникновение невропатии при наличии таких факторов:

• Продолжительность болезни. Чем дольше длится диабет, тем больше риск возникновения патологии.
• Уровень сахара. Вероятность возникновения патологии пропорциональна уровню сахара в крови больного.
• Болезни почек. Диабет поражает паренхиму почек, что нарушает их работу и провоцирует интоксикацию. В результате болезни почек токсины, остающиеся в организме, поражают нервную ткань.
• Лишний вес.
• Курение. Эта привычка провоцирует спазмы артерий и ухудшение кровоснабжения конечностей. Возникают сложности с лечением ран, поражается целостность волокон периферической нервной системы.

При диабете не поражается ЦНС, потому неврастенические, истерические или психастенические неврозы у диабетиков возникают редко и не имеют отношения к уровню сахара.

Проявление диабетической невропатии зависит от ее типа:

• Периферический вид отличается поражением верхних и нижних конечностей. В руках и ногах появляется боль, потеря чувствительности, утрата координации и рефлексов, судороги. Иногда симптоматика дополняется образованием язв, деформацией и болью в суставах.
• Автономный вид проявляется нарушением работы ЖКТ, повышением/понижением потоотделения, развитием аритмии и гипотонии. У пациента развивается невроз мочевого пузыря, появляются инфекционные болезни мочевыделительной системы, сексуальная дисфункция.
• Местный вид поражает один нерв, что сопровождается болью, слабостью, нарушением моторной функции в месте поражения, например, на запястье или ступне. Если затронут лицевой нерв, регулирующий работу глаз, ухудшается зрение. Признаки этого вида болезни исчезают самостоятельно в течение нескольких месяцев.

Вернуться к оглавлению

Пока диабетическая невропатия не обнаружит себя, выявить патологию можно посредством общего обследования, но провести тесты на все виды патологий нервной системы сложно. Потому в основе диагностики находится сбор анамнеза и общий осмотр пациента. Если у диабетика хотя бы раз появлялась боль или онемение в конечностях, сложности с мочеиспусканием, нарушение работы ЖКТ, сексуальная дисфункция, об этом обязательно нужно сообщить врачу. Благодаря этому врач будет особое внимание удалять признакам диабетической невропатии. Одним из маркеров болезни считается состояние стоп. Наличие ран, трещин на коже, деформации суставов свидетельствует о развитии диабетической невропатии.

Лечение диабетической невропатии имеет несколько направлений:

• Предотвращение прогрессирования болезни. Это возможно с помощью контроля уровня сахара в крови и поддержания его на определенном уровне.
• Обезболивание. Чтобы снять боль врач назначает такие лекарства, как «Дезипрамин», «Габапентин».
• Контроль сопутствующих патологий и осложнений, восстановление нормальной работы пораженных органов и тканей. Для этого применяются тетрациклические антидепрессанты, например, «Имипрамин». Возможно применение противоэпилептических средств, таких как «Нейронтин», «Тегретол».

Вернуться к оглавлению

В основе профилактики диабетической невропатии находится ежедневный контроль над уровнем сахара в крови с помощью глюкометра, и регулирование питания в зависимости от результатов тестирования.

Существует несколько рекомендаций, соблюдение которых позволяет предупредить развитие диабетической невропатии:

• Контролируйте артериальное давление. У диабетиков часто диагностируется гипертония. Повышение АД и сахара негативно сказывается на состоянии кровеносных сосудов и провоцирует развитие осложнений.
• Правильно питайтесь. Для предупреждения избыточного веса и повышения глюкозы в крови нужно соблюдать специальную диету и не переедать.
• Ведите активный образ жизни. Физическая активность нормализует кровообращение и АД, предупреждает развитие патологий сердца, позволяет снизить уровень сахара. При снижении чувствительности ног врачи рекомендуют заниматься плаваньем и кататься на велосипеде.
• Откажитесь от вредных привычек. По статистике у курящих диабетиков риск умереть от инфаркта или инсульта выше, чем у некурящих людей с диабетом.

Диабетическую невропатию легко предупредить с помощью контроля над уровнем сахара и регулярных медицинских осмотров. При наличии диабета любые неприятные симптомы могут свидетельствовать о поражении нервной системы, потому их нельзя игнорировать или пытаться устранить самостоятельно. Во избежание осложнений все рекомендации и назначения лечащего врача нужно строго выполнять.

источник

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Диабетическая полиневропатия — частое осложнение сахарного диабета. Наиболее частые варианты поражения периферической нервной системы при сахарном диабете — дистальная симметричная сенсорная и сенсомоторная полиневропатии. Эти же формы полиневропатии чаще всего сопровождаются болевым синдромом. Диабетическая полиневропатия — самая распространённая причина невропатических болей.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]

По данным большинства авторов, частота болевого синдрома при диабетической полиневропатии достигает 18-20%.

[18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29]

Патогенетические механизмы развития диабетической полиневропатии сложны и многофакторны. Гипергликемия, обусловленная сахарным диабетом, вызывает такие метаболические нарушения, как внутриклеточное накопление сорбитола, избыточное гликирование белков, оксидантный стресс, существенно нарушающие структуру и функции нейронов. Также повреждаются эндотелиальные клетки, что приводит к микроваскулярной дисфункции. Развивающиеся в итоге гипоксия и ишемия в ещё большей степени активируют процессы оксидантного стресса и поражения нервов. Важным патогенетическим механизмом развития диабетической полиневропатии считают и дефицит нейротрофических факторов.

Что касается механизмов развития боли при диабетической полиневропатии, то основным фактором считают поражение тонких сенсорных волокон, обеспечивающих болевую чувствительность. Важное значение имеют механизмы периферической и центральной сенситизации, генерация импульсов из эктопических очагов поражённых нервов, избыточная экспрессия натриевых каналов и др.

[30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39]

Болевой синдром при диабетической полиневропатии характеризуется сочетанием позитивных и негативных сенсорных феноменов. Типичные жалобы — чувство покалывания и онемения в стопах и голенях, усиливающиеся в ночное время. В то же время у больных могут возникать резкие, стреляющие, пульсирующие и жгучие боли. У части пациентов отмечают аллодинию и гиперестезию. Все вышеописанные расстройства относят к позитивным сенсорным симптомам невропатической боли. К негативным симптомам относят болевую и температурную гипестезию, которые в начальных стадиях заболевания выражены умеренно и локализуются в дистальных отделах ног, но по мере прогрессирования распространяются проксимально и могут возникать на руках. Сухожильные рефлексы, как правило, снижены, а мышечная слабость ограничивается мышцами стопы.

Реже боли могут возникать при диабетической асимметричной невропатии, обусловленной васкулитическим процессом в эпиневрии. Эта форма обычно развивается у пожилых лиц с нетяжёлым сахарным диабетом (нередко даже недиагностированным). Боль возникает в пояснице или в области тазобедренного сустава и распространяется вниз по ноге с одной стороны. При этом отмечают слабость и похудание мышц бедра, таза на той же стороне. Восстановление, как правило, хорошее, но не всегда полное.

Диабетическая торако-люмбальная радикулопатия характеризуется болями в сочетании с кожной гиперестезией и гипестезией в области иннервации поражённых корешков. Эта форма диабетической полиневропатии чаще развивается у пожилых пациентов с большим стажем сахарного диабета и, как правило, имеет тенденцию к медленному восстановлению функций.

При выраженном повышении концентрации глюкозы в крови (кетоацидозе) может развиться острая болевая невропатия, проявляющаяся сильными жгучими болями и снижением массы тела. Очень выражены аллодиния и гипералгезия, а сенсорный и двигательный дефицит минимальны.

Лечение при диабетической полиневропатии предусматривает 2 направления — уменьшение выраженности болевого синдрома (симптоматическая терапия) и восстановление функции поражённых нервов (патогенетическая терапия). В последнем случае используют тиоктовую кислоту, бенфотиамин, факторы роста нервов, ингибиторы альдозоредуктазы, ингибиторы протеинкиназы С и др. Патогенетическая терапия имеет важнейшее значение и во многом предопределяет прогноз, но в то же время она обычно не сопровождается быстрым клиническим улучшением (необходимы длительные повторные курсы) и мало влияет на болевой синдром, который очень часто является ведущим фактором, снижающим качество жизни пациентов. Поэтому у пациентов с болевым синдромом параллельно проводят симптоматическую терапию, направленную на купирование невропатических болей.

Для купирования невропатической боли при диабетической полиневропатии применяют различные немедикаментозные методы (хирургическая декомпрессия малоберцового нерва, лазерная терапия, акупунктура, магнитотерапия, биологическая обратная связь, чрескожная электронейростимуляция), однако эффективность их до настоящего времени остаётся недоказанной, поэтому основу лечения составляет лекарственная терапия — антидепрессанты, антиконвульсанты, опиоиды и местные анестетики. Следует особо подчеркнуть, что простые анальгетики и НПВС при невропатической боли не эффективны.

• Из антидепрессантов наиболее эффективен амитриптилин (25-150 мг/сут). Лечение рекомендуют начинать с низкой дозы (10 мг/сут), которую постепенно повышают. В то же время, помимо блокирования обратного захвата норадреналина и серотонина, амитриптилин (и другие трициклические антидепрессанты) блокирует постсинаптические м-холинорецепторы, а также альфа1-адренорецепторы и гистаминовьге рецепторы, что обусловливает ряд нежелательных эффектов (сухость во рту, синусовая тахикардия, запоры, задержка мочи, спутанность сознания, нарушения памяти, сонливость, ортостатическая гипотензия, головокружение). Трициклические антидепрессанты следует применять с осторожностью у пациентов с сердечной патологией, глаукомой, задержкой мочи или вегетативными нарушениями. У пациентов преклонного возраста они могут вызывать нарушения равновесия и когнитивные расстройства. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина обладают меньшим количеством побочных эффектов, однако клинические испытания, проводимые на пациентах с нейропатической болью при диабетической полиневропатии (флуоксетин, пароксетин) продемонстрировали лишь ограниченную эффективность. В последние годы доказана эффективность других классов антидепрессантов, таких как венлафаксин и дулоксетин.
• Эффективность антиконвульсантов 1-го поколения в лечении невропатической боли связана с их способностью блокировать натриевые каналы и ингибировать эктопическую активность в пресинаптических сенсорных нейронах. При болевой форме диабетической полиневропатии карбамазепин эффективен в 63-70% случаев, однако при его применении часто возникают нежелательные побочные эффекты (головокружение, диплопия, диарея, когнитивные расстройства). В ряде исследований отмечен положительный эффект при использовании фенитоина и вальпроевой кислоты. Опыт использования при диабетической полиневропатии антиконвульсантов 2-го поколения в целом весьма ограничен. Данные об эффективности топирамата, окскарбазепина, ламотриджина немногочисленны и противоречивы. Обнадёживающие результаты получены в отношении габапентина и прегабалина. Эффективность прегабалина в лечении невропатической боли у взрослых продемонстрирована в 9 контролируемых клинических испытаниях (длительность приёма — до 13 нед). Механизм действия габапентина и прегабалина основан на связывании с а₂сигма-субъединицей потенциал зависимых кальциевых каналов периферических сенсорных нейронов. Это приводит к снижению входа кальция в нейрон, в результате чего уменьшается эктопическая активность и высвобождение главных медиаторов боли (глутамата, норадреналина и субстанции Р). Оба препарата обладают хорошей переносимостью. Наиболее частые побочные эффекты — головокружение (21,1%) и сонливость (16,1%). На основании проведённых рандомизированных клинических исследований предложены практические рекомендации по применению этих препаратов при лечении нейропатических болевых синдромов. Габапентин следует назначать в дозе 300 мг/сут и постепенно повышать её до 1800 мг/сут (при необходимости — до 3600 мг/сут). Прегабалин в отличие от габапентина обладает линейной фармакокинетикой, его стартовая доза составляет 150 мг/сут, при необходимости дозу через 1 нед можно увеличить до 300 мг/сут. Максимальная доза -600 мг/сут.
• Возможности использования опиоидов ограничены в связи с риском развития опасных осложнений, а также психической и физической зависимости. Именно поэтому они не нашли широкого применения в лечении болевой диабетической полиневропатии. В 2 рандомизированных контролируемых испытаниях доказана эффективность трамадола (400 мг/сут) — препарат значительно уменьшал выраженность болей и повышал социальную и физическую активность. Трамадол обладает низкой аффинностью к опиоидным мю-рецепторам и одновременно является ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина. По данным многих исследователей, вероятность злоупотребления трамадолом намного ниже, чем другими опиоидами. Наиболее частые побочные эффекты — головокружение, тошнота, запор, сонливость и ортостатическая гипотензия. Для снижения риска развития побочных эффектов и зависимости применение трамадола следует начинать с низких доз (50 мг 1-2 раза в день). При необходимости дозу увеличивают каждые 3-7 дней (максимальная доза — 100 мг 4 раза в день, для пациентов преклонного возраста — 300 мг/сут).
• Клинические данные по применению местных анестетиков (пластырь с лидокаином) при невропатической диабетической боли ограничиваются открытыми исследованиями. Следует иметь в виду, что местное применение анестетиков позволяет уменьшить боли только в месте аппликации, то есть их использование целесообразно у пациентов с небольшой зоной распространения болей. Очевидно, что для более чётких рекомендаций по применению местных анестетиков необходимы дополнительные контролируемые исследования. Капсаицин — местный анестетик, получаемый из стручков красного жгучего перца или перца чили. Считают, что механизм действия капсаицина основан на истощении запасов субстанции Р в окончаниях периферических чувствительных нервов. В одном исследовании местное применение капсаицина (в течение 8 нед) позволило снизить выраженность болей на 40%. Следует отметить, что при первом нанесении капсаицина боль часто усиливается. Наиболее частые побочные эффекты — покраснение, чувство жжения и покалывания в месте нанесения капсаицина. В целом с учётом критериев доказательной медицины в качестве препаратов 1-го ряда для лечения болевого синдрома при диабетической полиневропатии можно рекомендовать габапентин или прегабалин. К препаратам 2-го ряда можно отнести антидепрессанты (дулоксетин, амитриптилин) и трамадол. Практический опыт показывает, что в ряде случаев целесообразна рациональная полифармакотерапия. В этом плане наиболее приемлемой представляется комбинация антиконвульсанта (габапентин или прегабалин), антидепрессанта (дулоксетин, венлафаксин или амитриптилин) и трамадола.

источник