Образование кетоновых тел при сахарном диабете

55. Синтез и использование кетоновых тел. Гиперкетонемия, кетонурия, ацидоз при сахарном диабете и голодании.

Синтез кетоновых тел в печени. При низком соотношении инсулин/глюкагон в крови в жировой ткани активируется распад жиров. Жирные кислоты поступают в печень в большем количестве, чем в норме, поэтому увеличивается скорость β-окисления (рис. 8-32). Скорость реакций ЦТК в этих условиях снижена, так как оксалоацетат используется для глюконеогенеза. В результате скорость образования ацетил-КоА превышает способность ЦТК окислять его. Ацетил-КоА накапливается в митохондриях печени и используется для синтеза кетоновых тел. Синтез кетоновых тел происходит только в митохондриях печени.

Синтез кетоновых тел начинается с взаимодействия двух молекул ацетил-КоА, которые под действием фермента тиолазы образуют ацетоацетил-КоА (рис. 8-33). С ацетоацетил-КоА взаимодействует третья молекула ацетил-КоА, образуя 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА). Эту реакцию катализирует фермент ГМГ-КоА-синтаза. Далее ГМГ-КоА-лиаза катализирует расщепление ГМГ-КоА на свободный ацетоацетат и ацетил-КоА.

Ацетоацетат может выделяться в кровь или превращаться в печени в другое кетоновое тело — β-гидроксибутират путём восстановления.

В клетках печени при активном β-окислении создаётся высокая концентрация NADH. Это способствует превращению большей части ацетоацетата в β-гидроксибутират, поэтому основное кетоновое тело в крови — именно β-гидроксибутират. При голодании для многих тканей жирные кислоты и кетоновые тела становятся основными топливными молекулами. Глюкоза используется в первую очередь нервной тканью и эритроцитами.

При высокой концентрации ацетоацетата часть его неферментативно декарбоксилируется, превращаясь в ацетон. Ацетон не утилизируется тканями, но выделяется с выдыхаемым воздухом и мочой. Таким путём организм удаляет избыточное количество кетоновых тел, которые не успевают окисляться, но, являясь водорастворимыми кислотами, вызывают ацидоз.

Рис. 8-32. Активация синтеза кетоновых тел при голодании. Точечные линии — скорость метаболических путей снижена; сплошные линии — скорость метаболических путей повышена. При голодании в результате действия глюкагона активируются липолиз в жировой ткани и (3-окисление в печени. Количество оксалоацетата в митохондриях уменьшается, так как он, восстановившись до малата, выходит в цитозоль, где опять превращается в Оксалоацетат и используется в глюконеогенезе. В результате скорость реакций ЦТК снижается и, соответственно, замедляется окисление ацетил-КоА. Концентрация ацетил-КоА в митохондриях увеличивается, и активируется синтез кетоновых тел. Синтез кетоновых тел увеличивается также при сахарном диабете (см. раздел 11).

Рис. 8-33. Синтез кетоновых тел в митохондриях гепатоцитов. Регуляторный фермент синтеза кетоновых тел (ГМГ-КоА-синтаза) ингибируется свободным КоА. — реакция идёт неферментативно при высокой концентрации кетоновых тел в крови.

Регуляция синтеза кетоновых тел. Регуляторный фермент синтеза кетоновых тел — ГМГ-КоА синтаза.

ГМГ-КоА-синтаза — индуцируемый фермент; его синтез увеличивается при повышении концентрации жирных кислот в крови. Концентрация жирных кислот в крови увеличивается при мобилизации жиров из жировой ткани под действием глюкагона, адреналина, т.е. при голодании или физической работе.

ГМГ-КоА-синтаза ингибируется высокими концентрациями свободного кофермента А.

Когда поступление жирных кислот в клетки печени увеличивается, КоА связывается с ними, концентрация свободного КоА снижается, и фермент становится активным.

Если поступление жирных кислот в клетки печени уменьшается, то, соответственно, увеличивается концентрация свободного КоА, ингибирующего фермент. Следовательно, скорость синтеза кетоновых тел в печени зависит от поступления жирных кислот.

Окисление кетоновых тел в периферических тканях

При длительном голодании кетоновые тела становятся основным источником энергии для скелетных мышц, сердца и почек. Таким образом

глюкоза сохраняется для окисления в мозге и эритроцитах. Уже через 2-3 дня после начала голодания концентрация кетоновых тел в крови достаточна для того, чтобы они проходили в клетки мозга и окислялись, снижая его потребности в глюкозе.

β-Гидроксибутират (рис. 8-34), попадая в клетки, дегидрируется NAD-зависимой дегидрогеназой и превращается в ацетоацетат. Ацетоацетат активируется, взаимодействуя с сук-цинил-КоА — донором КоА:

Ацетоацетат + Сукцинил-КоА → Ацетоацетил- КоА + Сукцинат.

Рис. 8-34. Окисление кетоновых тел в тканях.

Реакцию катализирует сукцинил-КоА-ацето-ацетат-КоА-трансфераза. Этот фермент не синтезируется в печени, поэтому печень не использует кетоновые тела как источники энергии, а производит их «на экспорт». Кетоновые тела — хорошие топливные молекулы; окисление одной молекулы β-гидроксибутирата до СО2 и Н2О обеспечивает синтез 27 молекул АТФ. Эквивалент одной макроэргической связи АТФ (в молекуле сукцинил-КоА) используется на активацию ацетоацетата, поэтому суммарный выход АТФ при окислении одной молекулы β-гидроксибутирата — 26 молекул.

Кетоацидоз. В норме концентрация кетоновых тел в крови составляет 1-3 мг/дл (до 0,2 мМ/л), но при голодании значительно увеличивается. Увеличение концентрации кетоновых тел в крови называют кетонемией, выделение кетоновых тел с мочой — кетонурией. Накопление кетоновых тел в организме приводит к кетоацидозу: уменьшению щелочного резерва (компенсированному ацидозу), а в тяжёлых случаях — к сдвигу рН (некомпенсированному ацидозу), так как кетоновые тела (кроме ацетона) являются водорастворимыми органическими кислотами (рК

3,5), способными к диссоциации:

СН3-СО-СН2-СООН ↔ СН3-СО-СН2-СОО- + Н+.

Ацидоз достигает опасных величин при сахарном диабете, так как концентрация кетоновых тел при этом заболевании может доходить до 400-500 мг/дл. Тяжёлая форма ацидоза — одна из основных причин смерти при сахарном диабете. Накопление протонов в крови нарушает связывание кислорода гемоглобином, влияет на ионизацию функциональных групп белков, нарушая их кон-формацию и функцию.

Гиперкетонемия — это накопление кетоновых тел в крови. К ним относятся ацетоуксусная кислота, р-оксимасляная кислота, ацетон.

Основной причиной гиперкетонемии является увеличение содержания в крови свободных жирных кислот — гиперлипацидемия. Последняя связана с усилением липолиза в жировой ткани, например, при сахарном диабете I типа, лихорадке, во втором периоде голодания.

Избыток свободных жирных кислот поступает в печень, где под действием ферментов р-окисления образуется большое количество ацетил-КоА. Какая-то его часть подвергается дальнейшим превращениям в цикле Кребса (интенсивность этого процесса зависит от энергетических потребностей гепатоцитов), а оставшееся неиспользованное количество идет на образование кетоновых тел, которые поступают в кровь и могут быть утилизированы как ценный энергетический субстрат периферическими клетками.

При некоторых заболеваниях, например, при сахарном диабете I типа, использование кетоновых тел клетками нарушается. Это усугубляет гиперкетонемию.

Гиперкетонемия всегда сопровождается кетонурией (ацетонурией) — появлением кетоновых тел (ацетона) в моче.

Обнаружение кетоновых тел в общем анализе мочи называют — кетонурия. В норме кетоновые тела в моче не обнаруживаются, так как ежедневно выводятся из организма органами выделения, в количестве 25-50 мг в сутки. К таким телам относятся ацетон, уксусная и бета-осмолярная кислоты. В моче здорового человека медики не выявляют кетоновых тел.

Причины появления кетоновых тел

К причинам накапливания в моче кетоновых тел относятся многие причины, некоторые из них несут угрозу нормальной жизнедеятельности организма. Вот одни из причин:

источник

Если кетоны при сахарном диабете вырабатываются в повышенном количестве, значит, организм испытывает дефицит инсулина. Регулярные проверки кетонов считаются ключевой частью управления диабетом, поскольку это помогает предотвратить опасное осложнение — кетоацидоз, то есть состояние, при котором диабетик может погибнуть.

ВАЖНО ЗНАТЬ! Даже «запущенный» диабет можно вылечить дома, без операций и больниц. Просто прочитайте что говорит Марина Владимировна читать рекомендацию.

Кетоны — органические соединения, которые вырабатываются печенью, а затем поступают в кровь. Они состоят из ацетона, β-оксимасляной и ацетоуксусной кислоты. Врачи не рассматривают значения показателей по отдельности, а пользуются общим понятием — «ацетон». В норме эти соединения быстро расщепляются и выводятся из организма с выдыхаемым воздухом, секретом потовых желез и мочой, поэтому в анализах здоровых людей практически не обнаруживаются. Появление избыточного количества кетонов — важный диагностический признак нарушенного углеводного и жирового обмена, сопровождающийся интоксикацией организма.

Сахар снижается мгновенно! Диабет со временем может привести к целому букету заболеваний, таких как проблемы со зрением, состоянием кожи и волос, появлению язв, гангрены и даже раковых опухолей! Люди, наученные горьким опытом для нормализации уровня сахара пользуются. читать далее.

Небольшой запас глюкозы в печени — первостепенный источник энергии для органов и тканей. При длительном голодании уровень глюкозы понижается, а продуцирование инсулина — гормона, регулирующего углеводный обмен в организме, приостанавливается. Недостаток глюкозы, вынуждает организм использовать в качестве «топлива» жировые запасы. Расщепление жиров приводит к излишнему образованию побочных продуктов — кетонов. У человека без сахарного диабета производство кетонов является нормальной адаптацией организма к голоданию.

Повышенные кетоны вызывают слабость организма.

При сахарном диабете из-за нехватки инсулина, клетки не могут воспользоваться глюкозой для восполнения энергии. Организм реагирует на сложившуюся проблему, как и при голодании — пополняет энергию за счет жиров и вырабатывает избыточные кетоны. Только введение инсулина может исправить эту ситуацию. Поэтому диабетику важно соблюдать рекомендованную врачом инсулинотерапию и контролировать уровень ацетона. Рост концентрации кетоновых тел сопровождается сильной жаждой, слабостью, постоянной усталостью, одышкой, тошнотой.

Кетоацидоз — серьезное осложнение диабета, которое возникает, если в организме скопилось большое количество кетоновых тел, вследствие острого дефицита инсулина.

В такой ситуации кетоны не выводятся из организма, а циркулируют в крови, изменяя ее кислотность и постепенно отравляя организм. Чаще всего он развивается у тех, кто не держит болезнь под контролем. Спровоцировать кетоацидоз могут пропущенные инъекции, неадекватная терапия инсулина, нарушение низкоуглеводной диеты и др. Если своевременно не купировать причины развития кетоацитоза, развивается диабетическая кома. Нужно немедленно позвонить в скорую помощь, если наблюдаются следующие симптомы:

непринятие пищи и жидкости организмом;
частая рвота;
превышение по сахару, что не реагирует на самостоятельные попытки снижения;
высокий уровень кетонов повышен;
боли в животе;
фруктовый запах изо рта;
вялость;
гиперсомния;
умопомрачение.

Вернуться к оглавлению

При диабете будущая мать должна знать, что дозы инсулина могут отличаться от тех, что были до беременности. Это связано с увеличением массы тела и гормонов, препятствующих снижению глюкозы в крови. Избыточные кетоновые тела устраняются, определенной на конкретный срок беременности, дозой инсулина. Поэтому важно внимательно следить за их уровнем т. к. даже незначительное повышение может означать, что дозу инсулина пора пересмотреть. Чем больше срок беременности, тем больше потребность в инсулине. Поэтому беременность при сахарном диабете, должна проходить под наблюдением гинеколога и эндокринолога.

Кетоны в моче у ребенка присутствуют по разным причинам, одной из которых является сахарный диабет. Если у ребенка уже диабет диагностирован, родители должны знать первые признаки инсулиновой недостаточности и реагировать немедленно. Детям и подросткам с сахарным диабетом необходимо систематично проверять кетоны, особенно при обострении хронической болезни, во время простуды или инфекционного заболевания, а также при стрессовых ситуациях (экзамены, конкурсы, поездки и др.). Концентрация кетонов выше нормы иногда встречается у новорожденных, т. к. происходит временное снижение уровня глюкозы.

При заболевании диабетом важно внимательно прислушиваться к своему состоянию и при первых признаках недомогания измерять уровень кетонов.

Ухудшение самочувствия (усиление жажды, частые мочеиспускания, головная боль, снижение аппетита и т. д.) говорит о том, что скорее всего концентрация ацетона увеличена. Узнать это можно несколькими способами:

Через мочу. В домашних условиях применяются специальные тест-полоски. Концентрация определяется сличением цвета полоски с цветной шкалой. Ее минусы:

тест-полоски не показывают какой вид кетонов повышен (особо важно знать повышение b-кетонов);
кетоновые тела появляются в моче через 2—3 часа, после образования в крови.

Через кровь. Применение специальных тест-полосок «Фристайл-Оптимум», показывающих уровень b-кетонов. Тесты также помогают контролировать уровень глюкозы.

При отсутствии тест-полосок каплю нашатырного спирта добавить в мочу. Алый цвет указывает на присутствие ацетона.

Таблица концентрации кетонов моче:

В зависимости от обстоятельств, возможны дополнительные назначения. Например, для ранее диагностированного диабета, врач поможет создать индивидуальный план управления заболеванием. Если есть бактериальная инфекция назначит антибиотики. Если существует вероятность сердечного приступа, то врач порекомендует дальнейшую диагностику оценки сердца.

источник

75. Кетоновые тела, биосинтез и использование в качестве источников энергии. Причины развития кетонемии и кетонурии при голодании и сахарном диабете.

При голодании, длительной физической работе и в случаях, когда клетки не получают достаточного количества глюкозы, жирные кислоты используются многими тканями как основной источник энергии. В отличие от других тканей мозг и другие отделы нервной ткани практически не используют жирные кислоты в качестве источника энергии. В печени часть жирных кислот превращается в кетоновые тела, которые окисляются мозгом, нервной тканью, мышцами, обеспечивая достаточное количество энергии для синтеза АТФ и уменьшая потребление глюкозы. К кетоновым телам относят β-гидроксибутират, ацетоацетат и ацетон. Первые две молекулы могут окисляться в тканях, обеспечивая синтез АТФ. Ацетон образуется только при высоких концентрациях кетоновых тел в крови и, выделяясь с мочой, выдыхаемым воздухом и потом, позволяет организму избавляться от избытка кетоновых тел.

Синтез кетоновых тел в печени. При низком соотношении инсулин/глюкагон в крови в жировой ткани активируется распад жиров. Жирные кислоты поступают в печень в большем количестве, чем в норме, поэтому увеличивается скорость β-окисления. Скорость реакций ЦТК в этих условиях снижена, так как оксалоацетат используется для глюконеогенеза. В результате скорость образования ацетил-КоА превышает способность ЦТК окислять его. Ацетил-КоА накапливается в митохондриях печени и используется для синтеза кетоновых тел. Синтез кетоновых тел происходит только в митохондриях печени.

Рис. 8-33. Синтез кетоновых тел в митохондриях

гепатоцитов. Регуляторный фермент синтеза кетоновых тел (ГМГ-КоА-синтаза) ингибируется свободным КоА. — реакция идёт неферментативно при высокой концентрации кетоновых тел в крови.

Окисление кетоновых тел в тканях.

3,5), способными к диссоциации:

76. Холестерин. Пути поступления, использования и выведения из организма. Уровень холестерина в сыворотке крови. Биосинтез холестерина, его этапы. Регуляция синтеза.

Холестерол — стероид, характерный только для животных организмов. Он синтезируется во многих тканях человека, но основное место синтеза — печень. В печени синтезируется более 50% холестерола, в тонком кишечнике — 15- 20%, остальной холестерол синтезируется в коже, коре надпочечников, половых железах. В сутки в организме синтезируется около 1 г холестерола; с пищей поступает 300-500 мг (рис. 8-65). Холестерол выполняет много функций: входит в состав всех мембран клеток и влияет на их свойства, служит исходным субстратом в синтезе жёлчных кислот и стероидных гормонов. Предшественники в метаболическом пути синтеза холестерола превращаются также в убихинон — компонент дыхательной цепи и долихол, участвующий в синтезе гликопротеинов. Холестерол за счёт своей гидроксильной группы может образовывать эфиры с жирными кислотами. Этерифицированный холестерол преобладает в крови и запасается в небольших количествах в некоторых типах клеток, использующих его как субстрат для синтеза других веществ. Холестерол и его эфиры — гидрофобные молекулы, поэтому они транспортируются кровью только в составе разных типов ЛП. Обмен холестерола чрезвычайно сложен — только для его синтеза необходимо осуществление около 100 последовательных реакций. Всего в обмене холестерола участвует около 300 разных белков. Нарушения обмена холестерола приводят к одному из наиболее распространённых заболеваний — атеросклерозу. Смертность от последствий атеросклероза (инфаркт миокарда, инсульт) лидирует в общей структуре смертности населения. Атеросклероз — «полигенное заболевание», т.е. в его развитии участвуют многие факторы, важнейшие из которых наследственные. Накопление холестерола в организме приводит к развитию и другого распространённого заболевания — желчнокаменной болезни.

А. Синтез холестерола и его регуляция

Реакции синтеза холестерола происходят в цитозоле клеток. Это один из самых длинных метаболических путей в организме человека.

источник

При состояниях, сопровождающихся снижением глюкозы крови, клетки органов и тканей испытывают энергетический голод. Так как окисление жирных кислот процесс «трудоемкий», а нервная ткань вообще неспособна окислять жирные кислоты, то печень облегчает использование этих кислот тканями, заранее окисляя их до уксусной кислоты и переводя последнюю в транспортную форму – кетоновые тела .

К кетоновым телам относят три соединения близкой структуры – ацетоацетат , 3-гидроксибутират и ацетон .

Стимулом для образования кетоновых тел служит поступление большого количества жирных кислот в печень. Как уже указывалось, при состояниях, активирующих липолиз в жировой ткани, не менее 30% образованных жирных кислот задерживаются печенью. К таким состояниям относится голодание , сахарный диабет I типа , длительные физические нагрузки . Так как синтез ТАГ в этих условиях невозможен, то жирные кислоты из цитозоля попадают в митохондрии и окисляются с образованием кетоновых тел.

Кроме отмеченных ситуаций, количество кетоновых тел в крови возрастает при алкогольном отравлении и потреблении жирной пищи. При богатой жирами диете , особенно у детей, жирные кислоты не успевают включиться в состав ТАГ и ЛПОНП и частично переходят в митохондрии, что увеличивает синтез кетоновых тел. При алкогольном отравлении субстратом для синтеза кетонов является ацетил-SКоА, синтезируемый при обезвреживании этанола.

В обычных условиях синтез кетоновых тел также идет, хотя в гораздо меньшем количестве. Для этого используются как жирные кислоты, так и безазотистые остатки кетогенных и смешанных аминокислот.

Для детей раннего возраста характерна неустойчивость жирового обмена, связанная с недостаточностью регуляторного влияния ЦНС и эндокринной системы. Поэтому кетонемия и кетонурия у грудных детей наблюдается чаще, чем у взрослых.
Уровень ацетоацетата быстро нарастает между 12 и 24 часами жизни и сохраняется высоким первую неделю жизни, что свидетельствует об активной мобилизации жира из депо, высокой утилизации свободных жирных кислот в печени и малом использовании кетоновых тел в тканях.

У детей до 7 лет под влиянием различных стимулов (краткое голодание, инфекции, эмоциональное возбуждение) ускоряется синтез кетоновых тел и может легко возникать кетоацидоз, сопровождающийся неукротимой рвотой («ацетонемическая рвота«). Причиной этому служит неустойчивость углеводного обмена и малые запасы гликогена у детей, что усиливает липолиз в адипоцитах, накопление жирных кислот в крови и, следовательно, кетогенез в печени.

Используются кетоновые тела клетками всех тканей, кроме печени и эритроцитов. Особенно активно, даже в норме, они потребляются миокардом и корковым слоем надпочечников.

В тканях реакции утилизации кетоновых тел в целом совпадают с обратным направлением реакций синтеза. В цитозоле клеток 3-гидроксибутират окисляется, образующийся ацетоацетат проникает в митохондрии, активируется за счет сукцинил-SКоА и превращается в ацетил-SКоА, который сгорает в ЦТК.

источник

Главным путем синтеза кетоновых тел, происходящего в основном в печени, считается реакция конденсации между двумя молекулами ацетил-КоА , образовавшегося при β-окислении жирных кислот или при окислительном декарбоксилировании пирувата (пировиноградной кислоты) в процессе обмена глюкозы и ряда аминокислот. Этот путь синтеза кетоновых тел более других зависит от характера питания и в большей степени страдает при патологических нарушениях обмена веществ.

Из печени кетоновые тела поступают в кровь и с нею во все остальные органы и ткани, где они включаются в универсальный энергообразующий цикл — цикл трикарбоновых кислот, в котором окисляются до углекислоты и воды. Кетоновые тела используются также для синтеза Холестерина, высших жирных кислот, фосфолипидов и заменимых аминокислот.

При голодании, однообразном безуглеводистом питании и при недостаточной секреции инсулина использование ацетил-КоА в цикле трикарбоновых кислот подавляется, т.к. все метаболически доступные ресурсы организма превращаются в глюкозу крови. В этих условиях увеличивается синтез кетоновых тел.

При повышении содержания кетоновых тел в крови (нормальное содержание кетоновых тел в плазме крови человека составляет 34,4—430,5 мкмоль/л.) они начинают выводиться с мочой, а также с выдыхаемым воздухом в виде ацетона. Наличие кетоновых тел в моче всегда указывает на развитие патологического состояния. Наиболее значительное повышение концентрации кетоновых в крови (гиперкетонемия) наблюдается при диабетической (кетоацидотической) коме. Интенсивное образование кетоновых тел происходит при приеме с пищей так называемых кетогенных аминокислот (лейцина, тирозина, фенилаланина, изолейцина), некоторых белков и большого количества жиров (при усиленной мобилизации жира из жировых депо). Щелочные соли также проявляют кетогенный эффект, который обусловлен вызываемым ими нарушением функционирования цикла трикарбоновых кислот. Введение с пищей углеводов тормозит образование кетоновых тел. Инсулин стимулирует синтез жирных кислот из ацетил-КоА и активирует использование последнего в цикле трикарбоновых кислот, в результате чего снижается интенсивность синтеза кетоновых тел.

Кетонемию и кетонурию наблюдают при сахарном диабете, углеводном голодании, лихорадочных состояниях, общем голодании и истощении (повышен кетогенез), приеме богатой кетогенными веществами пищи (усилен кетогенез), при приеме значительных количеств щелочных веществ, при состояниях после операций, гликогенозах I, II и VI типа (нарушен кетолиз), гиперинсулинизме, тиреотоксикозе, выраженной глюкозурии, акромегалии, гиперпродукции глюкокортикоидов, инфекционных болезнях (скарлатине, гриппе, туберкулезном менингите и др.) и тяжелых интоксикациях (например, при отравлении свинцом) и др. Следствием кетонемии являются метаболический Ацидоз, или кетоацидоз, и ацетоновое отравление (ацетон растворяет структурные липиды клеток), при которых нарушается транспорт глюкозы через биологические мембраны и резко угнетается деятельность ц.н.с.

• сахарный диабет (вариант метаболического ацидоза, связанный с нарушением углеводного обмена, возникшего вследствие дефицита инсулина: высокой концентрацией глюкозы и кетоновых тел в крови (значительно превышающей физиологические значения), образованных в результате нарушения обмена жирных кислот (липолиза) и дезаминирования аминокислот. Если нарушения углеводного обмена не купируются своевременно — развивается диабетическая кетоацидотическая кома.)

26.ЗАДАЧА. В крови обнаружено значительное повышение индикаторных ферментов АЛТ, АСТ, ФМФА (фруктозомонофосфатальдолазы), повышение содержания билирубина; щелочная фосфатаза и g-глутамилтранспептидаза в пределах нормы, содержание белка в норме. Какой тип синдрома имеет место? Какие функции печени нарушены?

Такие синдромы характены для цитолиза. Сущность процесса цитолиза заключается в разрушении клеточной мембраны гепатоцита. Цитолиз гепатоцитов начинается с локальных повреждений поверхности клетки, ведущих к нерегулируемой проницаемости клеточной мембраны как для межклеточной среды, так и для молекулярных компонентов самой клетки. В результате осмотического электролитного дисбаланса происходит задержка жидкости в гепатоцитах и их набухание. Изменяется уровень физиологических концентраций реагирующих веществ, нарушается регуляция активности ферментных систем в цитоплазме. Таким образом, частичные нарушения целостности клеточных мембран приводят к расстройству внутриклеточного метаболизма, приостановке развития и роста гепатоцитов. Накопление повреждений гепатоцитов приводит к нарастанию функциональной блокировки печени, как целого органа, при ее кажущейся целостности. Дальнейшее распространение процесса дезинтеграции мембран клеток на внутриклеточные органеллы, разрушение их стенок окончательно расстраивает внутриклеточные обменные процессы и освобождает активные гидролитические ферменты лизосом, разрушающие основные компоненты клетки: белки, нуклеиновые кислоты и др.

27.ЗАДАЧА. У больного желтухой в крови обнаружено незначительное повышение АЛТ, АСТ, значительное повышение активности щелочной фосфатазы и g-глутамил-транспептидазы, повышено содержание холестерина и прямого билирубина, содержание общего белка в пределах нормы. Какой тип синдрома имеет место, причины его возникновения?

Синдром холестаза обусловлен нарушением желчевыделительной функции печеночных клеток с нарушением образования желчной мицеллы и поражением мельчайших желчных протоков. Морфологической основой синдрома холестаза является застой желчи в желчевыводящих путях с последующей вторичной дистрофией гепатоцитов.

30. . ЗАДАЧА. В план обследования больного с фурункулезом включается глюкозо-толерантный тест. Опишите методику проведения этого теста. Интерпретация полученных результатов.

Тест на устойчивость к нагрузке глюкозой проводится с определением уровня глюкозы по трем точкам: до нагрузки, через 1 час и через 2 часа после нагрузки. Провидится, если не ясен диагноз. Выполнение: пациент поддерживает обычное питание в течении 3 дней. Углеводов должно быть примерно 250 гр. Тест выполняют утром, натощак. Измеряют уровень глю. Затем больному дают примерно 75 гр глю, растворенной в чае с лимоном. Затем берут пробы через 60 мин и 120 мин. Результаты при фурункулезе : натощак-уровень глю в норме, через час- превышает норму(глю появляется в моче), через 2 ч глю соответствует норме. При анализе результатов только натощак и через 2 часа нарушений не наблюдается. Жалобы не наблюдаются.

Задача №29 В основе механизма развития Диабет стероидный лежат воздействия глюкокортикоидов на белковый и углеводный обмен. Они усиливают распад белков и тормозят их синтез. При увеличенном выделении аминокислот из тканей и поступлении их в печень значительно ускоряется процесс переаминирования, далее дезаминирования аминокислот, которые используются для процессов глюконеогенеза. В печени увеличивается отложение гликогена. Повышение выделения азота с мочой под влиянием глюкокортикоидов указывает, что источником описанных нарушений является распад белков. Воздействие глюкокортикоидов на углеводный обмен проявляется усилением активности глюкозо-6-фосфатазы и торможением активности глюкокиназы печени. Антиинсулиновый эффект стероидов на периферии проявляется уменьшением утилизации глюкозы тканями. Глюкокортикоиды усиливают липогенез. Антикетогенные свойства глюкокортикоидов связаны с угнетением окисления пировиноградной к-ты, отсюда увеличение в крови молочной кислоты

Механизм глюкозурии.
В начальном (проксимальном) отделе канальца глюкоза реабсорбируется из первичной мочи, проходя через эпителий, выстилающий канальцы, назад в кровоток. Проблема в том, что проксимальные канальцы способны реабсорбировать лишь ограниченное количество глюкозы. Дело в том, что для реабсорбции глюкозы необходимо связывание каждой ее молекулы с молекулой переносчика, поэтому транспорт глюкозы является насыщаемым. Когда гликемия превышает некоторый критический уровень (обычно 8,9-10,0 ммоль/л или 160-180 мг/дл), проксимальные канальцы оказываются «перегруженными» — а весь излишек глюкозы попадает во вторичную (выделяемую в мочевой пузырь) мочу.
Эта критическая точка получила условное название «почечный порог». Он индивидуален для каждого человека, но, как правило, укладывается в вышеуказанный диапазон концентрации глюкозы крови.

Синдром: гепатоцеллюлярная недостаточность

Играют важную роль в оценке острого вирусного гепатита, хронического активного гепатита (ХАГ) и цирроза печени:

Тимоловая (тимолвероналовая) проба. Норма: О—7 ед. по Маклагану, 3—30 ед. по Венсану.

Сулемовая проба. Норма: 1,9 ед. и выше.

Индикаторы холестатического синдрома тонко регистрируют нарушения секреции и циркуляции желчи, однако не могут дифференцировать внутрипеченочные и подпеченочные формы холестаза. Выделение этих форм ХС производится только с помощью ретроградной хо-лангиографии и УЗ И желчных путей.

Щелочная фосфатаза -Норма: 2—5 ед.

Гамма-глутамилтрансфераза (ГГТФ) Норма: для мужчин 15—106 усл. ед.,для женщин 10—66 усл. ед.,

Билирубин Норма: общий — ниже 1,2 мг/100мл, или 20,5 ммоль/л; прямой (конъюгированный) — 0,86—4,3 мкмоль/л, не более 25% от общего; непрямой (неконъю-гированный) — 1,7—17,1 мкмоль/л, 75% и более от общего.

Индикаторы цитолитического синдрома представлены в основном рядом ферментов сыворотки крови.

Аспартатаминотрансфераза(АсАТ). Норма: 7—40 усл. Ед

Аланинаминотрансфераза (АлАТ). Норма: 7—40 усл. ед.

Гамма-глутамилтрансфераза ГГТФ, Норма: для мужчин 15—106 усл. ед., для женщин 10—66 усл. ед.,

Глутаматдегидрогеназа ГлДГ. Норма: 0—0,9 усл. ед.

Лактатдегидрогеназа ЛДГ. Норма: 100—340 усл. ед., 0,8—4 мкмоль/мл,

При заболеваниях печени происходит нарушение синтеза эфиров холестерина и, естественно, уменьшение их количества в крови. Общее количество холестерина уменьшается лишь при тяжелых поражениях печени .Повышение количества холестерина в крови характерно для заболеваний, сопровождающихся нарушением экскреции желчи (механическая желтуха, билиарный цирроз).

Общее количество холестерина в сыворотке крови составляет 150—200 мг%, из этого количества 2/3 приходится на его эфиры.

Принцип метода определения активности дегидрогеназ. Примеры специфических ингибиторов дегидрогеназ и механизмы их действий.

Дегидрогеназы относятся к числу так называемых «тиоловых» ферментов, каталитическое действие которых обусловлено сульфгидрильными (тиоловыми) группами, входящими в состав активного центра молекул фермента или ответственными за поддержание каталитически активной конформации . Поэтому ингибиторами дегидрогеназ являются вещ-ва, блокирующие SH-группы,к ним относятся окисляющие, меркаптидобразующие алкилирующие вещ-ва, такие как перекись водорода(окислитель),хлорид кадмия и др. тяжелые металлы(Hg,Pb,Ag,Cu-меркаптидобразующий агент).Ингибирование протекает по уравнению реакций:

2) белок-S-Cd-Cl+ Белок-SH——> белок-S-Cd-S-белок+ HCl

3) Белок-SH+ICH2COOH—-> Белок-SH-CH2COOH+HI

Метод определения активности дегидрогеназ может быть использован в гигиенических исследованиях при производственных и пищевых отравлениях окислителями ,солями тяжелых металлов ,алкилирующими агентами. Активность дегидрогеназ определяется при экспериментальных и клинических исследованиях, направленных соответственно либо на изучение биохимических мех-ов действия на организм химических и физических факторов среды(ионизирующая и ультрафиолетовая радиация, шум, вибрация),либо на выявление признаков интоксикаций и др. заболеваний.

Какие методы биохимических исследований и почему могут быть использованы для контроля за состоянием здоровья лиц, контактирующих с окислителями, тяжелыми металлами, галогенопроизводными?

Эти вещества являются ингибиторами дегидрогеназ. Метод определения активности дегидрогеназ может быть использован в гигиенических исследованиях при производственных и пищевых отравлениях окислителями ,солями тяжелых металлов ,алкилирующими агентами. Активность дегидрогеназ определяется при экспериментальных и клинических исследованиях, направленных соответственно либо на изучение биохимических мех-ов действия на организм химических и физических факторов среды(ионизирующая и ультрафиолетовая радиация, шум, вибрация),либо на выявление признаков интоксикаций и др. заболеваний.

Какие биохимические изменения характерны для диабета?

Задача. Биохимические тесты используемые для дифференциальной диагностики инсулинзависимого и инсулиннезависимого сахарного диабета.

Инсулинзависимый диабет (сахарный диабет 1 типа) развивается в основном у детей и молодых людей;

Инсулиннезависимый диабет (сахарный диабет 2 типа) обычно развивается у людей старше 40 лет, имеющих избыточный вес. Это наиболее распространенный тип болезни (встречается в 80-85% случаев);

При сахарном диабете 1 типаимеется абсолютный дефицит инсулина, обусловленный нарушением работы поджелудочной железы.

При сахарном диабете 2 типаотмечаетсяотносительный дефицит инсулина. Клетки поджелудочной железы при этом вырабатывают достаточно инсулина (иногда даже повышенное количество). Однако на поверхности клеток блокировано или уменьшено количество структур, которые обеспечивают его контакт с клеткой и помогают глюкозе из крови поступать внутрь клетки. Дефицит глюкозы в клетках является сигналом для еще большей выработки инсулина, но это не дает эффекта, и со временем продукция инсулина значительно снижается.

Обязательным при диагностике и лечении сахарного диабета является определение суточной глюкозурии – количество сахара, выделяемого в суточной порции мочи. При установленном диабете глюкозурию определяют с целью отслеживания эффективности назначенного лечения, критерием которого является снижение суточной глюкозурии. Используют специальные экспресс тест-полоски.

Исследование уровня глюкозы в крови проводится натощак и может совмещаться с анализом на сахар суточной мочи. Если по результату анализа крови количество сахара выше 120мг%, сахарный диабет считается установленным. Если полученные результаты укладываются в норму, назначается анализ на гликированный гемоглобин. С его помощью можно определить количество гемоглобина с присоединенными к нему молекулами глюкозы – гликированного гемоглобина. Этот анализ позволяет установить средний уровень глюкозы в крови пациента за 2-3 месяца до его проведения и необходим для определения скрытой формы сахарного диабета.

В том случае, когда уровень гликированного гемоглобина высокий, проводится тест на толерантность к глюкозе, или анализ на уровень глюкозы в крови после нагрузки – употребления определенного количества сахара. В норме у здорового человека после употребления сахара повышается количество глюкозы, а затем достаточно быстро возвращается к исходным данным. При сахарном диабете, даже при скрытой его форме, после сахарной нагрузки уровень глюкозы в крови резко возрастает и через два часа продолжает оставаться высоким. Поэтому анализ крови на уровень глюкозы с нагрузкой очень важный момент в диагностике сахарного диабета и преддиабетических состояний.

Такое исследование проводится утром, после ночного воздержания от пищи не менее 12 часов. В течение трех дней до анализа пациент не должен придерживаться какой-либо диеты, а употреблять привычные продукты и испытывать обычные нагрузки. В день теста запрещается курить, испытывать стресс, употреблять некоторые лекарственные препараты. Сначала определяется исходный уровень глюкозы в крови, затем пациенту предлагается 75г глюкозы, растворенной в 300мл воды, и через 2 часа после ее приема проводят повторный анализ.

Нормальные показатели глюкозы в крови:

Возраст	Уровень глюкозы, ммоль/л
70 лет	4,61 — 6,10

ЗАДАЧА 14. Каковы причины нарушения переваривания белков в желудочно-кишечном тракте.

Задача. Какие нарушения в организме могут возникнуть при нарушении выделения желчных кислот.

Основные причины недостаточного расщепления белков заключаются в количественном уменьшении секреции соляной кислоты и ферментов, снижении активности протеолитических ферментов (пепсина, трипсина, химотрипсина) и связанном с этим недостаточным образованием аминокислот, уменьшении времени их воздействия (ускорение перистальтики)- Так, при ослаблении секреции соляной кислоты снижается кислотность желудочного сока, что ведет к уменьшению набухания пищевых белков в желудке и ослаблению превращения пепсиногена в его активную форму — пепсин. В этих условиях часть белковых структур переходит из желудка в двенадцатиперстную кишку в неизмененном состоянии, что затрудняет действие трипсина, химотрипсина и других протеолитических ферментов кишечника.

Недостаточное образование свободных аминокислот из пищевых белков может происходить в случае ограничения поступления в кишечник сока поджелудочной железы (при панкреатите, сдавлении, закупорке протока). Недостаточность функции поджелудочной железы ведет к дефициту трипсина, химотрипсина, карбоангидразы А, Б и других протеаз, воздействующих на длинные полипептидные цепи или расщепляющих короткие олигопептиды, что снижает интенсивность полостного или пристеночного пищеварения.

Недостаточное действие пищеварительных ферментов на белки может возникнуть вследствие ускоренного прохождения пищевых масс по кишечнику при усилении его перистальтики (при энтероколитах) либо уменьшении площади всасывания (при оперативном удалении значительных участков тонкого кишечника). Это ведет к резкому сокращению времени контакта содержимого химуса с апикальной поверхностью энтероцитов, незавершенности процессов энзиматического распада, а также активного и пассивного всасывания.

Нарушения биосинтеза желчных кислот наиболее выражены при циррозе печени, когда вследствие понижения активности 12α-гидроксилазы наблюдается уменьшенное образование холевой кислоты. Нарушение синтеза холевой кислоты ведет за собой нарушение ее превращения в дезоксихолевую кислоту. И хотя при циррозе печени биосинтез хенодезоксихолевой кислоты протекает нормально, общий запас желчных кислот за счет холевой и дезоксихолевой кислот уменьшается примерно на 50%. Вследствие снижения объема их циркуляции уменьшается концентрация желчных кислот в тонком кишечнике при приеме пищи. Таким образом, резорбция жирорастворимых витаминов и жиров нарушается, что провоцирует гипо- или авитаминоз витаминов А, D, K и, в частности, явления остеомаляции, нарушений свертывания крови и стеатореи.

Задача.Цианиды-являются ингибиторами цитохромоксидазы аа3 в дыхательной цепи. Тип ингибирования-необратимый. Восстановить дыхательную цепь невозможно, блокируется образование АТФ, возникает состоянии гипоксии.

Механизм развития метгемоглобинемий: Метгемоглобин образуется в результате окисления железа в геме гемоглобина, то есть метгемоглобинообразование идет под действием любых веществ с дефицитов электронов.

Если содержание метгемоглобина превышает 3% -это называется метгемоглобинемия.

Бывают врожденные и приобретенные метг-мии.

Врожденная имеет место при энзимопатиях и гемоглобинозах Энзимопатии-генетические дефекты синтеза ключевых ферментов, которые участвуют в восстановлении MеtHb или ключевых ферментов ПФЦ, генерирующий НАДФН. Гемоглобинозы делят на гемоглобинопатии –генетические нарушения строения белкой части Hb, возникающие в результате точечных мутаций ,и талассемии-нарушение синтеза какой-либо цепи Hb.

Приобретенные бывают эндогенные и экзогенные. Эндогенная связанная с недостаточностью АОС,экзогенная возникает в случае избыточного поступления окислителей. Метгемоглобин теряет способность транспорта кислорода, и возникает гипоксия

Если вовремя не оказать помощь возникает смерть от недостаточности кислорода, для помощи пострадавшему необходимо повысить парциальное давление O2(вдыхание чистого O2)

21.ЗАДАЧА. Мочевина, происхождение, причины изменения содержания в крови и моче.

Мочевина-конечный продукт обмена белков. Синтезируется в гепатоцитах в орнит.цикле из аммиака при участии СО_2.данный процесс треб.затраты энергии, поэтому важным условием синтеза мочевины явл.достат.снабжение печени кислородом. Далее мочевина поступает в кровь и выводится с мочой ч\з почки (12-36г\сут.).

· Повышение содержания мочевины в крови связано с поражением почек (нарушена почечная фильтрация), при этом ее содерж.в моче понижено.

· При повреждении гепатоцитов будет понижение синтеза мочевины, и следовательно ее содержание в крови и моче.

· Рост мочевины и в крови и в моче наблюд.при усилении распада тканевых белков (сах.диабет, онкология).

Норма мочевины в крови: 2,8-8,3 ммоль\л, в моче: 330-580 ммоль\сут. Повышение мочевины в моче – азотурия.

Повыш. Конц.может быть и физиологическим например при диете с большим потреблением белков или при беременности.

Более редкие причины: атрофия мышц, отравление фосфором, гепатиты, недостаток вит.Е и В1, дефицит селена, нарушение гормонального баланса.

*У больного с желтухой в крови обнаружено: активность АСТ и АЛТ

на нижней границе нормы; активность сывороточной холинэстеразы снижена значительно, снижено содержание общего белка, особенно альбуминов, фибриногена, холестерина, повышено содержание общего билирубина. Какой тип синдрома поражения печени имеет место? Какие функции печени нарушены?

Коэффициент активности АСТ\АЛТ=1, при циррозе он выше, при гепатите ниже.

Общий билирубин: 8,5-20,5 мкмоль\л

Все показатели свидетельствуют о наличии воспалит.процесса в печени – гепатита! Повреждена паренхима печени,что вызывает нарушение пищеварительной функции организма, поэтому человек болеющий гепатитом страдает неспособностью кишечника полностью впитывать питательные вещества. Также при гепатите нарушается барьерная функция печени, и в кровь вместе с вирусом гепатита поступают ядовитые вещества. Процесс «самоотравления» при гепатите происходит всегда. При гепатите печень занята борьбой с вирусом гепатита, поэтому другие вирусы и бактерии способны оседать в организме. Поражая печень, гепатит не дает ей нейтрализовать яды разлагающихся белков, непереваренных также из-за гепатита. Таким образом гепатит вызывает общее отравление организма. При поражении печени гепатитом всегда возникает дискинезия желчевыводящих путей, таким образом гепатит приводит к образованию билирубиновых камней. Пораженная гепатитом печень не способна разлагать лишний холестерин, поэтому у больных гепатитом образуются холестериновые камни. У больных гепатитом эфиры холестерина откладываются во всём организме.

25.ЗАДАЧА. Как изменится содержание креатина и креатинина в крови и моче при: а) миопатии, б) заболевании почек, в) усиленной мышечной работе.

Норма креатинина в моче: 4,4-17,7 ммоль\сут, в крови: 0,044-0,1 ммоль\л

Норма креатина в моче : до 380 мкмоль\сут, в крови:

а) при миопатии креатинин в моче понижен,в крови повышен. Креатин в моче повышен

б) при заболеваниях почек креатинин в моче понижен,в крови повышен. Креатин в моче может быь повышен или понижен,в зависимости от диагноза.

В) при интенсивной мышечной работе креатинин в моче и в крови повышен.

1. Задача. О поражениях каких органов может идти речь при наличии следующего спектра крови:

1) АлАТ > АсАТ > ГлДГ > амилаза.

2) КФК > АсАТ > ЛДГ > амилаза > ГлДГ.

3) амилаза > липаза > АлАТ > АсАТ > КФК

источник

Ацетон, который образуется при спонтанном (неферментативном) декарбоксилировании ацетоацетата, в организме не используется. Он выводится с выдыхаемым воздухом, секретом потовых желёз и мочой. В норме концентрация ацетона в крови мала и обычными реакциями не определяется.

Кетоновые тела синтезируются в печени, легко проходят через митохондриальные и клеточные мембраны и поступают в кровь. Кровью они транспортируются во все другие ткани. Используются только ацетоацетат и бета-гидроксибутират.

Происходит в митохондриях (кроме клеток печени).

Бета-гидроксибутират превращается в ацетоацетат, а ацетоацетат вступает в реакцию с промежуточным продуктом ЦТК — сукцинил-КоА.

Пути использования образовавшегося из кетоновых тел АцетилКоА зависят от функционального состояния клетки (энергетический заряд) и ее специфики.

В ткани, которая получила этот Ацетил-КоА, он может быть использован для разных целей, но чаще всего в ЦТК для получения энергии.

В норме процессы синтеза и использования кетоновых тел уравновешены, поэтому концентрация кетоновых тел в крови и в тканях обычно очень низка, и составляет 0.12 — 0.30 ммоль/л.

Однако при общем или при углеводном голодании может нарушаться баланс между образованием и утилизацией кетоновых тел. Это связано с тем, что скорость образования кетоновых тел зависит от скорости -окисления жирных кислот в печени, а процесс -окисления ускоряется при усилении липолиза (распада жира) в жировой ткани. Усиление липолиза может происходить под действием гормона адреналина, при мышечной работе, при голодании. При недостатке инсулина (сахарный диабет) также происходит усиление липолиза. При усилении липолиза увеличивается скорость утилизации кетоновых тел, которые являются важными источниками энергии при мышечной работе, голодании.

Постепенное истощение запасов углеводов при сахарном диабете приводит к относительному отставанию утилизации кетоновых тел от кетогенеза. Причина отставания: не хватает сукцинил-КоА и ЩУК, которые, в основном, являются продуктом обмена углеводов. Поэтому верно выражение: «Жиры сгорают в пламени углеводов». Это означает, что для эффективного использования продуктов распада жира необходимы продукты углеводного обмена: сукцинил-КоА и ЩУК.

Таким образом, при углеводном голодании концентрация кетоновых тел в крови увеличивается. На 3-й день голодания концентрация кетоновых тел в крови будет примерно 2 — 3 ммоль/л, а при дальнейшем голодании — гораздо более высокой. Это состояние называют ГИПЕРКЕТОНЕМИЯ. У здоровых людей при мышечной работе и при голодании наблюдается гиперкетонемия, но она незначительна.

Похожая ситуация характерна для САХАРНОГО ДИАБЕТА. При сахарном диабете клетки постоянное сильнейшее углеводное голодание, потому что глюкоза плохо проникает в клетки. Наблюдается активация липолиза и повышается образование кетоновых тел. При тяжелых формах сахарного диабета концентрация кетоновых тел в крови может быть еще выше, и достигать опасных для жизни значений: до 20 ммоль/л и более.

Почему же накопление кетоновых тел является опасным для организма?

Все кетоновые тела являются органическими кислотами. Их накопление приводит к сдвигу pH в кислую сторону. В клинике повышение концентрации кетоновых тел в крови называется «ГИПЕРКЕТОНЕМИЯ«, а сдвиг pH при этом в кислую сторону — «КЕТОАЦИДОЗ«. Нарушается работа многих ферментативных систем. Увеличение концентрации ацетоацетата приводит к ускоренному образованию ацетона. Ацетон — токсичное вещество (органический растворитель). Он растворяется в липидных компонентах клеточных мембран и дезорганизует их. Страдают все ткани организма, а больше всего — клетки нервной ткани. Это может проявляться потерей сознания (ГИПЕРГЛИКЕМИЧЕСКАЯ КОМА). В очень тяжелых случаях может наступить гибель организма. Организм пытается защититься, поэтому часть кетоновых тел удаляется с мочой. Появление кетоновых тел в моче — это КЕТОНУРИЯ. Для распознавания гипер- и гипогликемической комы применяется экспресс-диагностика кетоновых тел. Основана на том, что гиперкетонемия приводит к выведению кетоновых тел с мочой (кетонурия). Поэтому проводят цветную реакцию на наличие кетоновых тел в моче. Раньше диагноз ставили по запаху ацетона изо рта больного при гипергликемической коме («запах гнилых яблок»).

Подведем итоги. При катаболизме жира протекают следующие процессы:

1) Липолиз (в основном в жировой ткани)

2) -окисление жирных кислот(с максимальной скоростью — в печени)

3) Ацетил КоА превращается в кетоновые тела, и затем утилизируется в других тканях.

Таким образом, процессы катаболизма жира локализованы в разных органах и тканях.

БИОХИМИЯ ФОСФОЛИПИДОВ, ГЛИКОЛИПИДОВ И СТЕРОИДОВ. БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕМБРАНЫ.

источник