Глава 5 ДИАБЕТИЧЕСКИЕ АНГИОПАТИИ
Наиболее распространенные осложнения сахарного диабета—сосудистые нарушения, получившие название диабетические ангиопатии. Это понятие включает в себя поражения мелких сосудов: капилляров, венул и артериол (диабетическая микроангиопатия) и крупных артерий (диабетическая макроангиопатия). Диабетические ангиоптии остаются основными причинами инвалидизации больных диабетом и в большинстве случаев определяют прогноз.
Диабетические ангиопатии классифицируют в соответствии с клиническими проявлениями и локализацией.
I. Диабетические макроангиопатии:
а) хроническая ишемическая болезнь сердца (все клинические формы);
б) нарушения мозгового кровообращения (апоплексические и ишемиче-ские, а также хроническая недостаточность мозгового кровообращения):
в) облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей и облитерирующие сосудистые поражения других локализаций.
II. Диабетические микроангиопатии:
а) диабетическая ретинопатия;
б) диабетическая ангионефропатия.
К другим локализациям диабетических микроангиопатии можно отнести микроангиопатии нижних конечностей, отдельных внутренних органов (например, желудка и двенад- . цатиперстной кишки). Однако они встречаются реже и имеют гораздо меньшее клиническое значение.
Несмотря на интенсивные исследования, проведенные в последние годы, патогенез диабетических ангиопатии остается недостаточно установленным. Это определяется прежде всего тем, что до конца не изучены этиология и патогенез сахарного диабета, осложнениями которого являются диабетические ангиопатии.
Диабетические макроангиопатии по своему происхождению являются атеросклеротическими. Основные факторы риска по этим поражениям одинаковы как у больных диабетом, так и у населения в целом. Однако атеросклероз у больных сахарным диабетом протекает более тяжело, имеет большую распространенность и начинается раньше. При диабетических ангиопатиях в патологический процесс вовлекаются мелкие артерии. Поражения крупных сосудов во многом зависят от характера нарушений обмена веществ у больных сахарным диабетом. Нарушение углеводного обмена, характерное для сахарного диабета, спо-
собствует развитию ИБС и утяжеляет ее; ИБС встречается в 2—3 раза чаще у больных диабетом. Высокая распространенность ИБС в свою очередь ассоциируется с высокой частотой сахарного диабета, а гипергликемия является одним из наиболее значимых факторов риска по ИБС. Существенно содержание инсулина в крови больных сахарным диабетом и в популяции в целом. Показано, что в популяциях с более высокой инсулинемией распространенность ИБС достоверно выше, чем при низких показателях. В ряде экспериментальных работ установлено влияние уровня инсулинемии на синтез атерогенных классов липопротеидов в мышечных и эндотелиальных клетках артерий, фибро-бластах. В этом направлении большой интерес представляет изучение дислипопротеидемий (ДЛП) и их связи с уровнем гликемии и базальной инсулинемии. Исследования, проведенные ИЭЭиХГ АМН СССР совместно с Институтом профилактической кардиологии ВКНЦ АМН СССР на репрезентативной популяции, показали, что ключевым моментом взаимосвязи ИБС и сахарного диабета является влияние избыточной секреции инсулина на развитие ДЛП как основного патогенетического звена атеросклероза и его клинических проявлений, в частности ИБС. Эти исследования позволили установить высокодостоверную связь распространенности ДЛП с базальной инсулинемией, а также ассоциацию гипер-инсулинемии с типами ДЛП, наиболее неблагоприятными в отношении развития ИБС [Сунцов Ю. И., 1984]. Макро-ангиопатия более характерна для ИНСД. Нередко началу диабета предшествуют поражения крупных сосудов. По-видимому, это определяется факторами риска, способствующими развитию сосудистых поражений задолго до установления клинического диагноза сахарного диабета, в частности базальной гиперинсулинемии, встречающейся у таких больных значительно чаще. Существенными факторами в развитии поражений крупных сосудов у больных сахарным диабетом, как уже отмечалось, являются артериальная гипер-тензия и избыточная масса тела. Наряду с ними определенное значение имеют местные, внутрисосудистые факторы. Нарушения обмена веществ способствуют повышению вязкости крови. Изменения в составе белков и липидов плазмы крови, нарушения осмолярности крови у больных диабетом наблюдаются значительно чаще. Одновременно чаще изменяются агрегация тромбоцитов и эритроцитов. Сочетание таких нарушений приводит к выраженным внутри-сосудистым изменениям, способствующим развитию присте-ночных тромбов, нарушениям гемодинамики и в конеч-
ном счете — органическим поражениям. Как указывает А. С. Ефимов «сахарный диабет—это жизненная модель атеросклероза». Это утверждение имеет достаточно оснований.
Определенное место в патогенезе диабетических макро-ангиопатий занимает поражение vasa vasorum как специфическое для сахарного диабета; это типичная микро-ангиопатия.
Нельзя рассматривать диабетические макроангиопатии лишь как атеросклероз. Между более специфичными для сахарного диабета микрососудистыми поражениями — микро-ангиопатиями и поражениями крупных сосудов — макро-ангиопатиями, по-видимому, существуют не только патогенетические, но и клинические взаимосвязи. Это было показано в Многонациональном исследовании ВОЗ «Сосудистые нарушения у больных сахарным диабетом». Инфаркт миокарда и коронарные нарушения ЭКГ встречаются чаще при микроангиопатиях.
Рассматривая корреляции макроангиопатии Franke (1973) указывает на их связь с возрастом (чаще после 40 лет), избыточной массой тела, декомпенсацией сахарного диабета, жировой инфильтрацией печени и, что особенно интересно, микроангиопатиями и нейропатиями.
ИЭЭиХГ АМН СССР проведено электрофизиологическое обследование больных сахарным диабетом [Гайдина Г. А., Бахенко С. П., 1978], в котором показаны корреляции между нарушениями скорости проведения по чувствительным и двигательным нервам, а также нарушениями центральных (спинномозговых) механизмов и сосудистыми поражениями. Мы придаем нарушениям нервной регуляции сосудов большое значение в развитии диабетических ангиопатий, исходя из концепции о роли денервации периферических тканей в развитии патологического процесса [Лаврентьев Б. И., Григорьева Т. А., 1950—1960]. Это согласуется с клиническими исследованиями, показавшими раннее развитие нейро-патий у больных сахарным диабетом.
Клинические проявления атеросклеротических поражений сосудов у больных сахарным диабетом возникают раньше, бывают тяжелее и имеют более значительные осложнения.
Наиболее частой причиной, непосредственно приводящей к смерти больных сахарным диабетом, является инфаркт миокарда (37,8%). У больных диабетом чаще наступает «внезапная смерть» в результате острой коронарной недостаточности. Отмечается также повышенный риск по
инфаркту миокарда у молодых женщин, больных сахарным диабетом, чего не наблюдается у лиц, не страдающих сахарным диабетом. У больных диабетом чаще встречаются «немые», безболевые инфаркты с большой зоной некроза. С этим положением согласны не все авторы, но такие наблюдения имеются. У больных диабетом чаще наблюдаются постинфарктные осложнения (повторный инфаркт, постинфарктный перикардит, тромбоэмболии и др.). Это необходимо учитывать в лечении и реабилитации больных сахарным диабетом. Сердечная недостаточность стала непосредственной причиной смерти больных сахарным диабетом в 22,1% случаев. Чаще она явилась следствием постинфарктного атеросклероза.
Облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей—второе по клинической значимости проявление диабетических макроангиопатий. У больных диабетом он наблюдается значительно раньше (с 20 лет), чем у не страдающих сахарным диабетом. Как непосредственная причина смерти он отмечен нами у 9,9% больных, но многие авторы считают, что его частота значительно выше. К наиболее ранним клиническим проявлениям облитерирую-щего атеросклероза артерий нижних конечностей относится «перемежающаяся хромота» — боли в голени при ходьбе. Она заставляет больного останавливаться или хромать. При прогрессировании боль становится постоянной, наблюдается постепенное, а иногда и быстрое развитие трофических нарушений, зависящее от локализации и выраженности процесса. Если облитерация высокая (в системе подколенной артерии и выше), то изменения при отсутствии коллатерального кровообращения могут прогрессировать быстро и выражаются атрофией мышц (что просто измерить сантиметровой лентой), кожи, различными трофическими расстройствами, плохим заживлением ран, даже небольших. Конечность становится холодной и синюшной. Боль возникает не только при ходьбе, но и в покое, хотя в отличие от боли при диабетической нейропатии она чаще наблюдается в процессе нагрузок.
Диабетическая стопа возникает значительно чаще, чем поражения голени. Это определяется многими причинами, среди которых постоянные травмы и инфекции имеют немаловажное значение. Кроме того, кровоснабжение стопы нарушается чаще и поражение прогрессирует быстрее. В настоящее время ампутации стопы у больных диабетом составляют более половины всех нетравматических ампутаций. В патогенезе диабетической стопы большое
значение имеет нейропатия, но что указывалось выше. Снижение чувствительности вплоть до полного ее отсутствия не дает возможности больному вовремя заметить травму, которая может стать воротами инфекции. Часто неудобная обувь, гиперкератоз в результате трофических нарушений, несоблюдение правил гигиены непосредственно приводят к гангрене. Однако перечисленные факторы нельзя рассматривать изолированно- Роль врача и больного в профилактике гангрены стопы велика. Важными факторами риска развития и прогрессирования облитерирующих поражений сосудов нижних конечностей у больных сахарным диабетом являются курение и артериальная гипертензия.
Необходимо дифференцировать нарушения, связанные с так называемыми «нейропатической» и «ишемической» стопой. Нейропатическая стопа имеет 3 главных осложнения:
нейропатические язвы, развитие остеоартропатии (сустав Шарко) и нейропатический отек стопы.
Нейропатическая язва развивается в точках максимального приложения веса и нередко связана с так называемой плоской стопой или другими врожденными или индивидуальными особенностями. В областях, несущих наибольшие нагрузки, наблюдается повышенное образование кератина, приводящее к омозолелости. Больные обычно не подозревают об этом, и повторные механические напряжения при ходьбе, особенно в неудобной обуви, приводят к воспалительному аутолизу и гематомам. Накопление в этих местах серозной жидкости обусловливает разрьш гиперкератизированной ткани. Бактериальная инфекция на этой стадии вызывает образование язв, нередко гнойных. Инфекционный процесс может поражать глубокие ткани вплоть до сухожилий и костей.
Наиболее часто нейропатической язве сопутствует аэробная инфекция—золотистый стрептококк и стафилококк. Эти микроорганизмы действуют синергически со стрептококком, продуцирующим гиалуронидазу. Последняя способствует распространению стафилококковых некротизирующих токсинов, вызывающих тромбозы в сосудах с последующим развитием некроза и гангрены. В глубоких тканях эти микроорганизмы могут действовать совместно с анаэробными микроорганизмами, такими как Bacteroides, что приводит к более выраженным поражениям глубоких тканей и газовой гангрене.
Нейропатическая остеоартропатия (сустав Шарко) — сравнительно редкое осложнение диабета. Наибольшее число случаев, описанных в отечественной литературе, принадле-
жит клинике ИЭЭиХГ АМН СССР [Мазовецкий А. Г. и др., 1972]. Начальные клинические проявления диабетической остеоартропатии — покраснение и отек стопы (локализация остеоартропатии может быть и другой), иногда с болезненностью. Рентгенологическое исследование не выявляет каких-либо изменений костей на этой стадии. Остеоартропатии предшествуют нейропатия, иногда небольшие травмы, декомпенсация сахарного диабета. В дальнейшем возникают переломы костей стопы, явления остеолиза, фрагментации наряду с репаративным процессами. Типична дезорганизация суставов стопы, которую английские авторы сравнивают с «мешком, наполненным костями». Костные поражения обычно развиваются в течение нескольких месяцев после первых симптомов. Стопа становится плоской, отмечаются патологические движения суставов. Больные не испытывают боли, что объясняется нарушениями чувствительной иннервации. Изменения при диабетической остеоартропатии аналогичны изменениям при перерезках или ранениях нервных стволов, несущих чувствительные нервные волокна, т. е. при деафферентации [Григорьева Т. А., 1969]. Вместе с тем необходимо отметить, что они возникают на фоне диабетических микро- и макроангиопатий и сосудистый компонент имеет большое значение в их патогенезе.
Наиболее часто поражения локализуются в плюсневых и предплюсневых суставах. В дифференциально-диагностическом отношении большое значение имеют односторонность поражения, репаративные процессы в костях на рентгенограммах. Иногда диабегическая остеоартропатия сочетается с изъязвлением стопы. К диабетической остео-артропии, обычно хронической, может присоединиться воспаление, что делает прогноз более тяжелым.
Нейропатический отек — чрезвычайно редкое, осложнение нейропатии. Его причины мало изучены. Вероятно, он связан с нарушением вазомоторных функций, в частности артериовенозного шунтирования. Стопа и голень при нейро-патическом отеке не изменяют окраски, обычно холодные, безболезненные. На отечной ткани могут оставаться следы сдавления, но отек может быть и твердым. Прогноз нейропатического отека остается неясным.
Ишемическая стопа связана с облитерирующим атеросклерозом. В дополнение к сказанному выше обычно поражения сосудов многосегментарные, обычно двусторонние. Может наблюдаться облитерация подколенной, большебер-цовой артерий и артерий стопы.
Нейропатическая и ишемическая стопа часто сочетаются.
Атеросклероз мозговых артерий у больных сахарным диабетом рано начинается и быстро прогрессирует. Чаще наблюдается его ишемическая форма или сочетание апоплексической и ишемической форм. Нередко облитерирую-щий атеросклероз наблюдается в системе сонных артерий, что вызывает определенные диагностические трудности. В этом случае ультразвуковое исследование сонных артерий так же, как реовазография в случаях поражения сосудов нижних конечностей, позволяет определить характер и локализацию поражения.
Диабетические микроангиопатии. Пусковыми моментами их патогенеза являются нарушения углеводного обмена. Большое значение при этом имеет цикл полиолов, катализируемый альдоредуктазой и сорбитдегидрогеназой. В этом цикле происходит образование сорбита из глюкозы и фруктозы из сорбита. Их накопление в повышенных концентрациях повреждает клетки. Механизм повреждения связан с повышением осмотического давления, приводящим к поступлению в клетку воды и развитию ее отека. Одновременно происходят электролитные нарушения: накопление в клетках натрия и потеря калия. Активный транспорт аминокислот в клетку задерживается, происходят биоэнергетические нарушения, связанные с образованием, накоплением и использованием макроэргических соединений. Это приводит к функциональным и органическим поражениям клеток. Активация цикла полиолов у больных диабетом находит наиболее яркое выражение в развитии диабетической катаракты и нейропатии, однако, как показали исследования последних лет, его нарушения в одинаковой степени важны и в патогенезе диабетических микроангиопатии.
Другим важным патогенетическим фактором диабетических микроангиопатии является нарушенный обмен глико-аминов, определяющих функциональную и структурную целостность базальной мембраны сосудов.
Одним из наиболее специфических проявлений диабетической микроангиопатии служит утолщение базальной мембраны. Биосинтез компонентов базальной мембраны генетически детерминирован. В рибосомах клеток эндотелия и перицитов синтезируются полипетидные цепи, изменяющиеся под влиянием фермента гидроксилазы. При этом лизин и пролин превращаются в гидроксилин и гидро-ксипролин, затем под влиянием галактозил-трансферазы
молекула галактозы присоединяется к остатку гидроксили-зина. В дальнейшем с участием гликозилтрансферазы молекула глюкозы переходит в гликопротеин базальнои мембраны с высоким числом дисахаридных единиц в гидро-ксилизиновой связи. Эта реакция заканчивается образованием растворимых единиц, которые связываясь между собой, образуют структуру базальнои мембраны. Базальная мембрана сосудов во многом определяет их функциональное и структурное состояние. Это выражается прежде всего процессами селективной фильтрации и поддерживающей функцией. Она дает положительную ШИК-реакцию, тем самым обнаруживая свою гликопротеиновую природу. Показано наличие в базальнои мембране белков, близких по структуре и свойствам к коллагену, но отличающихся от классического коллагена сухожилий отсутствием фибриллярного строения. Имеются сообщения о том, что коллагеновая ткань базальнои мембраны у больных диабетом подвергается более раннему старению с изменением структуры. Утолщение базальнои мембраны по времени соответствует возникновению метаболических нарушений у больных диабетом и прогрессируют с длительностью сахарного диабета. Обмен веществ в базальнои мембране осуществляется медленно.
Имеются сведения о том, что недостаточность инсулина приводит к снижению активности гликозилтрансферазы в эксперименте, а инсулинотерапия восстанавливает эту активность. При выраженных изменениях в базальнои мембране инсулинотерапия не приводит к полной ее нормализации. Этим, очевидно, объясняется малая эффективность лечебных мероприятий в терапии сахарного диабета.
В последние годы определенное значение в патогенезе сосудистых поражений у больных диабетом придается глико-зилированным белкам. Они обладают антигенной активностью, в частности, по отношению к стенке сосуда.
Необходимо отметить участие иммунных процессов в патогенезе диабетических микроангиопатий. Так, Д. Андреа-ни (1982) отметил высокое содержание иммунных комплексов в крови у больных с начальными стадиями диабетической ретинопатии. Он полагает, что иммунные механизмы лежат в основе так называемой злокачественной микроангиопатий. Допускается возможность снижения клиренса иммунных комплексов у больных сахарным диабетом, в связи с чем они накапливаются в крови и влияют на различные физиологические процессы, например увеличивая агрегацию тромбоцитов. Необходимо также отметить, что лечение
Рис. 11. Хроматограмма гликозилированного гемоглобина больного ИЗСД. На оси абсцисс обозначено время хроматографии в минутах, на оси ординат — величина измерения Е в процентах. 1 — пик гемоглобина А;д^.д (НЬА^.д); 2 (штриховка) — пик гликозилированного гемоглобина (НЬА^ ); 3 — пик гемоглобина Ао(НЬАо).
ИЗСД препаратами гетерогенных инсулинов приводит к образованию иммунных комплексов, влияющих на различные типы лимфоцитов. Выяснение роли иммунных механизмов диабетических ангиопатий не закончено.
В патогенезе диабетических микроангиопатий имеют значение и внутрисосудистые факторы. Среди них особое место занимает гликозилированный гемоглобин. Он образуется путем связывания остатков глюкозы с N-концевым валином В-цепи гемоглобина А (НЬА). Это связывание (по типу связи Шиффа) продолжается в течение всей жизни эритроцита (120 дней). Скорость его зависит от концентрации глюкозы в крови. Гликозилирование происходит пост-рибосомально. Фракция гликозилированного гемоглобина обозначается как HbAic. У здоровых в зависимости от метода определения она составляет 4—6% общего содержания гемоглобина и относится к так назьшаемым минорным фракциям. У больных диабетом она повышается в 2—3 раза, что зависит от степени декомпенсации этого заболевания. На рис. 11 представлена Хроматограмма гликозилированного гемоглобина больного сахарным диабетом. Клинические наблюдения показали, что содержание HbAic в
Таблица 6. Содержание минорных фракций гемоглобина у здоровых и больных сахарным диабетом (в процентах)
Диабетические макроангиопатии (МА) являются довольно частой патологией у больных сахарным диабетом (СД), основной причиной их смертности и инвалидизации. В настоящее время эту группу осложнений принято называть «диабетической макроваскулярной болезнью».
Повышенный риск развития кардиоваскулярных заболеваний у больных диабетом обусловлен рядом причин. Их принято делить на неспецифические — артериальная гипертензия (АГ), ожирение, курение, гиподинамия, гиперлипидемия и наследственность — и специфические — хроническая гипергликемия, гиперинсулинемия, изменение реологических свойств крови и архитектоники сосудов, микроальбуминурия и нарушение адаптационного ответа клеток в условиях ишемии. Очевидно, что взаимодействие факторов обеих групп существенно ускоряет развитие атеросклероза, являющегося морфологическим субстратом МА.
Патогенетические механизмы, лежащие в основе развития МА до конца не выяснены.
Хроническая гипергликемия (см. схему), по-видимому, является важным компонентом для формирования ангиопатий. Известно, что гипергликемия вызывает неферментативное гликозилирование белков с образованием промежуточного соединения, названного продуктом Амадори. В дальнейшем продукт Амадори подвергается медленному и необратимому преобразованию в сложные соединения, которые обнаруживаются в соединительной ткани сосудов, фосфолипидном компоненте ЛПНП и в составе утолщенных базальных мембран. При этом образуются свободные радикалы, обладающие мощной окислительной активностью. Все это ведет к повышению проницаемости и снижению эластичности сосудов, изменению функции энзимов и обмена липопротеидов. Гликозилированные ЛПНП легко окисляются и имеют большое сродство к макрофагам, что приводит к образованию «пенистых клеток», являющихся основным элементом атерогенеза.
Нарушается и свертывающая система крови, что проявляется в повышении активности тромбоцитов, гиперфибринемии и увеличении факторов V, VII, VIII, снижается фибринолитическая активность крови. Существенно нарушается баланс между соотношением вазодилататоров (NO, PG12) и вазоконстрикторов (ТхА2). Перечисленные механизмы приводят к образованию микротромбов, вызывая нарушения микроциркуляции и окклюзии артерий.
Особенности клинической картины
Поражение коронарных, церебральных и периферических сосудов у больных диабетом приводит к патологии соответствующей локализации.
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является ведущей причиной смертности у больных диабетом. Клинические проявления ИБС при СД имеют свои особенности:
одинаковая частота развития ИБС у мужчин и у женщин;
высокая частота развития «атипичных» форм ИБС (безболевые, аритмические и другие варианты) и инфаркта миокарда, и как следствие — высокий риск «внезапной коронарной смерти»;
высокая частота постинфарктных осложнений: кардиогенный шок, тромбоэмболическне осложнения, образование острых и хронических аневризм, нарушение ритма и проводимости, застойная сердечная недостаточность;
высокий риск возникновения повторных инфарктов миокарда;
увеличение смертности от инфаркта миокарда в 2 раза по сравнению с больными, не страдающими диабетом.
Ишемическая болезнь мозга наблюдается у 40-50% больных ИНСД и несколько реже — у пациентов с ИЗСД. Наиболее часто у больных СД наблюдаются ишемические инфаркты головного мозга. Важная роль в возникновении церебральных осложнений отводится артериальной гипертензии и микроальбуминурии. У таких больных риск развития инсультов возрастает в 2-3 раза.
Поражение периферических сосудов нижних конечностей — частое и выраженное проявление СД, клинически проявляющееся перемежающейся хромотой и ишемической стопой. Частота перемежающейся хромоты у больных диабетом мужчин в 4 раза, а женщин — в 6 раз превышает таковую в общей популяции. Обструкция артерий нижних конечностей вызывает сильную боль в икрах, бедрах и иногда в ягодицах, провоцируемую физической нагрузкой. При резком нарушении кровотока может наступить некроз тканей стоп и голеней, что ведет к развитию гангрены. Менее выраженные нарушения кровотока сочетаются с диабетической нейропатией и инфекцией, что ведет к хроническому изъязвлению, приводящему к деструкции костей и мягких тканей.
Микроангиопатия — характерное осложнение длительно текущего и плохо компенсированного сахарного диабета. Микроангиопатия представляет собою генерализованное дегенеративное повреждение мелких сосудов, в основном капилляров, а также артериол и венул. Наиболее интенсивно поражаются капилляры почечных клубочков (нефропатия), сетчатки глаза (ретинопатия), нервов (полинейропатия).
Патологические изменения при микроангиопатии
Общим для этого тина изменений сосудов являются утолщение базальной мембраны капилляров (за счет избыточного синтеза коллагена IV типа, протеогликанов, фибронектина, ламинина), отложение в стенку сосуда PAS-положительных веществ (гликопротеинов, гликозоаминогликанов), гиалиноз стенок артериол, тромбообразование в микроциркуляторном русле (в связи с повышенной агрегацией тромбоцитов), появление аневризм капилляров, пролиферация эндотелия и перителия, а также расширение и тромбозы венул. Коллаген, фибронектин и ламинин являются важнейшими компонентами базальной мембраны капилляров, которые отвечают за ее структуру, заряд и селективную проницаемость: протеогликаны участвуют в барьерной функции и задерживают фильтрацию плазменных белков. Изменения структурных свойств базальнои мембраны, заряда и проницаемости обусловливают нарушения ее функций при сахарном диабете.
Причинами микроангиопатии являются нарушения всех видов обмена, изложенные ранее, среди которых особое значение придают следующим: 1) гликозилированию белков, гипоксии тканей в связи с избытком гликозилированного гемоглобина; 2) усилению сорбитолового пути окисления глюкозы; 3) дисфункции эндотелия со снижением продукции оксида азота, простациклина, антитромбина 3 и повышением уровня тромбоксана и эндотелина, что вызывает спазмирование сосудов и повышение агрегации тромбоцитов; 4) активации ренин-ангиотензиновой системы; 5) снижению синтеза белка; 6) активизации перекисного окисления липидов. С гиперпродукцией эндотелием факторов роста связывают избыточный синтез коллагена, гликопротеинов и утолщение базальной мембраны капилляров.
В условиях гипергликемии активируется сорбитоловый путь окисления глюкозы — в первую очередь в нейронах и в эндотелиальных клетках. Увеличенное содержание сорбитола в нейронах приводит к подавлению синтеза важнейшего компонента миелина — миоинозитола и снижает активность Nа+К+-АТФазы, что приводит к нарушениям в проведении нервного импульса. Накопление сорбитола в эндотелии также ведет к его дисфункции.
Неферментативное гликозилирование белков в условиях гипергликемии приводит к образованию гликозилированных форм гемоглобина, альбумина, липопротеидов, коллагена, белков хрусталика глаза с нарушением их функции и утилизации. Гликозилированные липопротеиды не распознаются соответствующими рецепторами, что приводит к удлинению времени их циркуляции в сосудистом русле. Гликозилированный коллаген менее растворим и более устойчив к действию коллагеназы, что приводит к его избыточному накоплению в базальной мембране капилляров и в коже больных. Связывание гликозилированных белков с рецепторами на макрофагах и эндотелиальных клетках стимулирует секрецию цитокинов, факторов свертывания, что ведет к избыточному тромбообразованию, спазму сосудов, нарушениям кислородного снабжения тканей. Активация глюкуронатного пути окисления глюкозы приводит к усиленному образованию гликозаминов с последующим их отложением в стенку сосудов.
69. Поздние (хронические) осложнения сахарного диабета: микроангиопатии (диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия), макроангиопатия (синдром диабетической стопы), полинейропатия.
Диабетическая ангиопатия – генерализованное поражение сосудов при СД, распространяющееся как на мелкие сосуды (микроангиопатия), так и на артерии крупного и среднего калибра (макроангиопатия).
Диабетическая микроангиопатия – специфическое для СД распространенное поражение мелких сосудов (артериол, капилляров, венул), характеризующееся изменениями их структуры (утолщением базальной мембраны, пролиферацией эндотелия, отложением в стенку сосудов гликозаминогликанов, гиалинозом стенок артериол, микротромбозами, развитием микроаневризм) с резким увеличением проницаемости для ряда веществ:
1. Диабетическая ретинопатия – основная причина слепоты у больных СД; выделяют непролиферативную (наличие в сетчатке микроаневризм, кровоизлияний, отека, твердых экссудатов), препролиферативную (+ изменения вен сетчтаки: четкообразность, извитость, петли, удводения, колебания калибра сосудов) и пролиферативную (+ появление новых сосудов, обширные частые кровоизлияния в сетчатку с ее отслойкой и интенсивным образованием соединительной ткани) формы; клинически жалобы на мелькание перед глазами мушек, пятен, ощущение тумана, нечеткость предметов, прогрессирующее снижение остроты зрения.
Скрининг диабетической ретинопатии.
«Золотой стандарт» — стереоскопическое цветное фотографирование глазного дна, флюоресцентная ангиография сетчатки; в настоящее время для скринига наиболее доступна прямая офтальмоскопия.
1-ое обследование через 1,5-2 года с момента установления диагноза СД; при отсутствии диабетической ретинопатии обследование не реже 1 раза в 1-2 года, при наличии – не реже 1 раза в год или чаще; при сочетании диабетической ретинопатии с беременностью, АГ, ХПН – индивидуальный график осмотров; при внезапном снижении остроты зрения – немедленный осмотр офтальмологом.
Принципы лечения диабетической ретинопатии:
1. Медикаментозная терапия: максимальная компенсация углеводного обмена (пероральные сахароснижающие препараты, инсулинотерапия), лечение сопутствующих ослжонений, антиоксиданты (никотинамид) при непролиферативной диабетической ретинопатии с повышенным уровнем липидов в крови, низкомолекулярные гепарины на начальных стадиях процесса
2. Фотокоагуляция сосудов сетчатки в начальных стадии диабетической ретинопатии (локальная — очаги лазерной коагуляции наносят в зоне патологического процесса или преретинального кровоизлияния, фокальная — коагуляты наносят в несколько рядов в парамакулярной и парапапиллярной областях, панретинальная – используют при пролиферативной ретинопатии, от 1200 до 1600 лазерных очагов наносят в шахматном порядке на сетчатку, на всем протяжении от парамакулярной и парапапиллярной областей до экваториальной зоны сетчатки).
3. Криокоагуляция – показана больным с пролиферативной диабетической ретинопатией, осложненной частыми кровоизлияниями в стекловидное тело, грубым ростом неоваскуляризации и пролиферативной ткани; проводится вначале в нижней половине глазного яблока, а через неделю – в верхней половине; позволяет улучшить или стабилизировать остаточное зрение, предупредить полную слепоту.
4. Витрэктомия – показана при рецидивирующих кровоизлияниях в стекловидное тело с последующим развитием фиброзных изменений стекловидного тела и сетчатки
2. Диабетическая нефропатия – обусловлена узелковым или диффузным нефроангиосклерозом почечных клубочков.
Клинико-лабораторные проявления диабетической нефропатии.
1. В начальных стадиях субъективные проявления отсутствуют, в клинически выраженной стадии характерна нарастающая протеинурия, артериальная гипертензия, нефротический синдром, прогрессирующая клиника ХПН.
2. Микроальбуминурия (экскреция альбумина с мочой, превышающая нормальные значения, но не достигающая степени протеинурии: 30-300 мг/сут) – наиболее ранний признак диабетической нефропатии, при появлении постоянной микроальбуминурии клинически выраженная стадия заболевания разовьется через 5-7 лет.
3. Гиперфильтрация (СКФ > 140 мл/мин) – раннее последствие влияния гипергликемии на функцию почек при СД; способствует повреждению почек; с увеличением длительности СД СКФ прогрессивно снижается пропорционально увеличению протеинурии и выраженности степени АГ
На поздних стадиях диабетической нефропатии характерна постоянная протеинурия, снижение СКФ, нарастание азотемии (креатинина и мочевины крови), усугубление и стабилизация АГ, развитие нефротического синдрома.
Стадии развития диабетической нефропатии:
1) гиперфункция почек – увеличение СКФ > 140 мл/мин, увеличение почечного кровотока, гипертрофия почек, нормоальбуминурия 131 I щитовидной железой: скорость поглощения резко увеличена через 2-4 и 24 ч.
6) радиоизотопное сканирование щитовидной железы – позволяет выявить функционально активную ткань, определить форму и размеры железы, наличие в ней узлов; характерно увеличенное изображение щитовидной железы с повышенным захватом изотопа
7) радиоиммунное определение содержания в крови Т3 и Т4
определение содержания в крови связанного с белками йода, косвенно отражающего функцию щитовидной железы: показатели повышены
9) рефлексометрия – значительное укорочение времени рефлекса ахиллова сухожилия (косвенный метод определения функции щитовидной железы, характеризующий периферическое действие тиреоидных гормонов)
1. Тиреостатические средства: мерказолил / тиамазол 30-60 мг/сут внутрь в 4 приема до уменьшения симптомов тиреотоксикоза, затем доза снижается на 5 мг в неделю до поддерживающей 2,5-10 мг/сут; калия перхлорат 400 мг/сут внутрь (применяется при непереносимости мерказолила), лития карбонат, препараты микройода (р-р Люголя, таблетки «Микройод»)
2. ГКС показаны: 1) при тяжелом течении заболевания с выраженным увеличением щитовидной железы и значительным экзофтальмом; 2) при выраженной лейкопении на фоне лечения мерказолилом и не поддающаяся лечению стимуляторами лейкопоэза (при невозможности отменить мерказолил); 3) при тиреотоксическом кризе, тиреотоксической офтальмопатии; 4) при отсутствии эффекта от лечения тиреостатиками; рекомендуется преднизолон 15-30 мг/сут (2/3 суточной дозы – в 7-8 ч утра, 1/3 – в 11 ч дня); для предупреждения угнетения коры надпочечников возможна альтернирующая (назначение 48-часовой дозы ГКС утром через день) или интермиттирующая (чередование 3-4 дней приема ГКС с 3-4-дневными перерывами) терапия
3. Иммуномодулирующая терапия для нормализации функции иммунной системы: натрия нуклеинат в порошках по 0,1 г 4 раза/сут 3-4 недели, тималин по 10-30 мг/сут в/м 5-20 дней, тактивин по 1 мл п/к 5-6 дней, декарис / левамизол по 150 мг 1 раз/сут в течение 5 дней
4. Бета-адреноблокаторы – показаны при любой форме ДТЗ, особенно тяжелой, а также сочетающейся с АГ и аритмиями: пропранолол по 40 мг 4 раза/сут внутрь или селективные бета-адренолитики (талинолол / корданум)
5. Лечение радиоактивным йодом ( 131 I накапливается в щитовидной железе и излучает бета-частицы, которые ее разрушают) – проводится при неэффективности тиреостатической терапии, тяжелых формах тиреотоксикоза с осложнениями, рецидивах ДТЗ после оперативного лечения
6. Хирургическое лечение: субтотальная резекция щитовидной железы по Николаеву – показана при тяжелой форме заболевания, при среднетяжелой форме с отсутствием эффекта от проводимой тиреостатической терапии; в период беременности и лактации; при узловых, смешанных формах зоба; при большой степени увеличения щитовидной железы; при развитии МА
7. Лечение офтальмопатии: рекомендуется носить темные очки, спать с приподнятым изголовьем, периодически принимать диуретики (фуросемид 40 мг внутрь 2 раза/неделю), закапывать в глаза гидрокортизоновые капли и закладывать за веки гидрокортизоновую мазь (уменьшает явления конъюнктивита и кератита); ретробульбарное введение в клетчатку ГКС (дексазон по 4 мг с интервалом 4 дня, курс лечения 6-8 инъекций), лидазы (гиалуронидазы) 1 мл в 1 мл физ. р-ра; парлодел 25 мг 2 раза/сут внутрь (тормозит продукцию тиреотропина, уменьшает экзофтальм, отек и фиброз в ретробульбарной клетчатке).
8. Симптоматическое лечение (седативные, анксиолитики, анаболические средства, гепатопротекторы, гипотензивные препараты и др.)
*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ
Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.
Сахарный диабет (СД) 1-го и 2-го типа — хроническое заболевание, связанное с развитием сосудистых осложнений, предотвращение которых — одна из самых важных задач современной медицины. Механизмы развития диабетической ангиопатии сложны и разнообразны.
Диабетическая ретинопатия (ДР) — одно из наиболее распространенных и грозных микрососудистых осложнений СД, что влечет за собой ухудшение зрения и, в будущем, слепоту. ДР имеется практически у всех пациентов с СД 1-го типа и у 60% пациентов с СД 2-го типа с длительностью заболевания более 20 лет.
Диабетическая нефропатия (ДН) отвечает за 40–50% всех случаев терминальной стадии почечной недостаточности. У трети пациентов с СД 1-го типа развиваются серьезные почечные осложнения, характеризующиеся увеличением показателей экскреции мочевых альбуминов и снижением функции почек, вплоть до гемодиализа.
Обсуждаются терапевтические подходы к лечению микроангиопатий (ДР и ДН), возможности применения добезилата кальция (фармакологическая группа — ангиопротекторы и корректоры микроциркуляции).
Ключевые слова: сахарный диабет, микроангиопатии, диабетическая нефропатия, диабетическая ретинопатия, механизмы развития, лечение, добезилат кальция.
Для цитирования: Бирюкова Е.В., Шинкин М.В. Диабетические микроангиопатии: механизмы развития, подходы к терапии // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2018. №2. С. 91-96
Diabetic microangiopathies: mechanisms of development, approaches to the therapy
Birukova E.V. 1 , Shinkin M.V. 2
1 A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry
2 The Loginov Moscow Clinical Scientific Center
Diabetes mellitus of the first and second type is a chronic disease associated with the development of vascular complications, the prevention of which is one of the most important tasks of modern medicine. The mechanisms of development of diabetic angiopathy are complex and diverse.
Diabetic retinopathy (DR) is one of the most common and severe microvascular complications of diabetes, which leads to impaired vision and, in the future, blindness. DR is diagnosed in almost all the patients with type 1 diabetes and in 60% of patients with type 2 diabetes with a duration of the disease of more than 20 years.
Diabetic nephropathy is responsible for 40-50% of all cases of end-stage renal disease. Among patients with type 1 diabetes mellitus, one-third have serious kidney complications, characterized by an increase in urinary albumin excretion and a decrease in renal function, up to hemodialysis.
Therapeutic approaches to the treatment of microangiopathies (diabetic retinopathy and diabetic nephropathy), the use of calcium dobesilate are discussed.
Calcium dobesilate refers to the pharmacological group of angioprotectors and microcirculatory correctors.
Key words: diabetes mellitus, microangiopathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, developmental mechanisms, treatment, calcium dobesilate.
For citation: Birukova E.V., Shinkin M.V. Diabetic microangiopathies: mechanisms of development, approaches to the therapy. RMJ “Clinical ophthalmology”. 2018;2:91–96.
Статья посвящена механизмам развития и подходам к терапии диабетической микроангиопатии. Обсуждаются терапевтические подходы к лечению микроангиопатий, возможности применения добезилата кальция.
Длительная и стойкая гипергликемия — ведущий фактор развития сосудистых осложнений СД, который приводит к активации многоступенчатого каскада метаболических нарушений (рис. 1), общей конечной точкой которых являются ухудшение кровотока, гипоксия, клеточная энергетическая недостаточность, эндотелиальная дисфунк-ция [3, 6, 7]. Молекулярные механизмы развития микроангиопатий разнообразны и находятся в стадии детального изучения. Предложено несколько объяснений патологических механизмов поражения микрососудистого русла при СД. Неферментативное гликозилирование белков обусловлено способностью глюкозы образовывать с аминокислотными остатками различных белков соединения, участвующие в обмене. Последние являются исходным материалом для образования в химических реакциях веществ, которые получили название конечных продуктов гликозилирования (КПГ). Их период полураспада более длительный, чем белков (от нескольких месяцев до нескольких лет). По мере нарастания гликемии процесс гликозилирования сдвигается в сторону образования необратимых КПГ, которые накапливаются в различных тканях и сохраняются в них даже при достижении и поддержании нормогликемии. Внутриклеточная продукция КПГ, изменяя транскрипцию генов, структуру белков внеклеточного матрикса и циркулирующих белков крови, приводит к нарушению функции многих клеток, сосудистым повреждениям, повышению проницаемости базальной мембраны сосудов [4, 7]. При воздействии на КПГ-рецепторы моноцитов и макрофагов происходит активация последних, что запускает продукцию различных провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1 (IL-1), фактора некроза опухолей-альфа (TNF-a) и факторов роста (тромбоцитарного фактора роста, трансформирующего фактора роста-бета (TGF-β)).
Хроническая гипергликемия сопровождается внутриклеточным накоплением глюкозы (в т. ч. в нейронах, эндотелии сосудов) и активацией патологических путей метаболизма глюкозы на фоне недостаточной эффективности утилизации глюкозы в пентозофосфатном пути [2, 7]. Избыток глюкозы неизбежно используется по полиоловому пути (путь ее утилизации в инсулиннезависимых тканях) с образованием сорбитола, внутриклеточное накопление которого приводит к увеличению осмолярности межклеточного пространства, отеку ткани. Накопление фруктозо-
6-фосфата стимулирует гексозаминовый путь; повышение уровня дигидроксиацетонфосфата (DGAP) приводит к продукции глицеральдегид-3-фосфата, глицерин-3-фосфата и других метаболитов, активирующих путь протеинкиназы С (РКС) [8]. Эти соединения являются предшественниками метилглиоксаля — основного вещества, приводящего к образованию КПГ.
Последствием активации РКС становится активация ядерного фактора κb (NF-κb), что приводит к снижению продукции NO, повышению уровней эндотелина-1 (ET-1), TGF-β и ингибитора активатора плазминогена-1, нарушению кровотока и возникновению окклюзии капилляров [2, 8]. Активация РКС на фоне гипергликемии способствует увеличению сосудистой проницаемости, усилению неоваскуляризации, нарушению целостности гематоретинального барьера и активации процессов перекисного окисления липидов.
Оксидативный стресс (ОС) также является важным механизмом формирования диабетических сосудистых осложнений. Гипергликемия сопровождается повышением скорости аутоокисления глюкозы с последующим увеличением свободных радикалов и развитием ОС. К метаболическому стрессу также приводит повышенное образование реактивных оксидантов, образующихся в результате аутоокисления жирных кислот в триглицеридах, фосфолипидах и эфирах холестерина [3, 8]. При этом хроническая гипергликемия снижает активность факторов антиоксидантной системы (каталазы, супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы). ОС и, как следствие, интенсивное перекисное окисление липидов, оказывают цитотоксическое действие, что проявляется повреждением мембран эритроцитов, лизосом; нарушается структура мембран клеток, вплоть до их разрыва; ингибируется активность цитохромоксидазы. Повреждающее действие ОС заключается также в нарушении реологических свойств крови с развитием гемостаза и тромбоза [7, 8].
Рассматривая механизмы сосудистых осложнений, нельзя не отметить состояние эндотелия у больных СД. Нормально функционирующий эндотелий отличает непрерывная базальная выработка оксида азота (NO). Биологические эффекты NO включают торможение пролиферации и миграции гладкомышечных клеток сосудов (ГМК), синтез ими коллагена, уменьшение адгезии лейкоцитов к эндотелию сосудов, торможение трансэндотелиальной миграции моноцитов, агрегации и адгезии тромбоцитов, а также антиоксидантное действие [9]. Дисбаланс между факторами, обеспечивающими нормальное функционирование эндотелия, представляет дисфункцию эндотелия, которая характерна для больных СД. Гипергликемия ингибирует продукцию NO эндотелиальными и ГМК сосудов, блокируя работу NO-синтазы и активируя генерацию активных форм кислорода. Кроме того, гипергликемия сопровождается нарушениями функционирования системы гемостаза и дисбалансом регуляторной системы, контролирующей ангиогенез (рис. 1). 
Таким образом, добезилат кальция (Докси-Хем) продемонстрировал эффективность в отношении патогенетических механизмов, ведущих к развитию и прогрессированию диабетических микрососудистых осложнений [42]. Данный представитель группы ангиопротекторов может эффективно применяться как для профилактики, так и для комплексной терапии СД на ранних стадиях ДР и ДН с целью предупреждения дальнейшего развития проявлений заболевания и регресса уже имеющихся изменений, что помогает улучшить качество и прогноз жизни пациентов. Бесспорным преимуществом ДК является хороший профиль его переносимости и безопасности.
Сведения об авторах: Бирюкова Елена Валерьевна — д.м.н., профессор ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России. 127473, Российская Федерация, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1. Шинкин Михаил Викторович — эндокринолог ГБУЗ МКНЦ им. А.С. Логинова ДЗМ. 111123, г. Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86. Контактная информация: Бирюкова Елена Валерьевна, e-mail: lena@obsudim.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 19.04.2018.
About the authors: Elena V. Birukova — MD, PhD, professor in A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry. 20, build. 1, Delegatskaya str., Moscow, 127473, Russian Federation. Mikhail V. Shinkin — endocrinologist in the Loginov Moscow Clinical Scientific Center. 86, Shosse Entuziastov, Moscow, 111123, Russian Federation. Contact information: Elena V. Birukova, e-mail: lena@obsudim.ru. Financial Disclosure: no author has a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 19.04.2018.
Только для зарегистрированных пользователей
… судьбу и прогноз, трудоспособность и качество жизни больного сахарным диабетом определяют сердечно-сосудистые нарушения.
Диабетическая ангиопатия — генерализованное поражение крупных (макроангиопатия) и мелких (прежде всего капилляров — микроангиопатия) кровеносных сосудов при сахарном диабете; проявляется повреждением стенок сосудов в сочетании с нарушением гемостаза
Патогенез диабетической ангиопатии. В патогенезе диабетической ангиопатии имеют значение следующие патогенные факторы: (1) снижение секреции эндотелиального релаксирующего фактора и других факторов, регулирующих тонус сосудов; (2) усиленный синтез глюкозаминогликанов и неферментативное гликозилирование белков, липидов и других компонентов сосудистой стенки и, как следствие, нарушение проницаемости и прочности стенки сосуда, развитие в ней иммунопатологических реакций, сужение просвета сосудов, уменьшение площади внутренней поверхности сосудов; (3) активация полиольного пути превращения глюкозы вызывает накопление сорбитола и фруктозы в стенках сосудов с изменением осмотическое равновесия в них с последующим развитием отека, сужением просвета микрососудов и углублением в них дистрофических процессов; (4) нарушение жирового обмена способствует активизации перекисного окисления липидов, который сопровождается спазмом сосудов; повреждающее действие на эндотелий сосудов оказывает повышение в крови концентрации липопротеинов низкой и очень низкой плотности; (5) нарушение азотистого обмена с развитием диабетической диспротеинемии (повышение в сыворотке крови относительного содержания a2-глобулинов, гаптоглобинов, С-реактивного белка и фибриногена) на фоне нарушенной проницаемости сосудов, создает условия для инфильтрации субэндотелиального пространства грубодисперсными белками; (6) абсолютный избыток соматотропного гормона, кортизола и катехоламинов обладает прямым сосудоповреждающим действием, активизирует полиольный путь утилизации глюкозы, вызывает стойкий сосудистый спазм и др.
Патогенез нарушения гемостаза при сахарном диабете. В крови повышается концентрация вазоактивных и тромбогенных производных арахидоновой кислоты (простагландинов и тромбоксанов), одновременно снижается содержание веществ, обладающих антиагрегационным и антитромбогенным действием. Развивающаяся при сахарном диабете гиперкатехоламинемия сопровождается стимуляцией агрегации тромбоцитов, синтеза тромбина, фибриногена и других коагулогенных метаболитов. Гипергликемия и диспротеинемия повышают агрегационную способность тромбоцитов и эритроцитов. В результате полиольного отека эритроциты утрачивают способность проходить через капилляры, просвет которых меньше диаметра эритроцитов. Торможение секреции эндотелиального релаксирующего фактора ведет снижению дезагрегантной и нарастанию тромбогенной активности тромбоцитов.
Диабетическая микроангиопатия. Для микроангиопатии характерна триада факторов Сенако-Вирхова: изменения в сосудистой стенке, нарушения системы свертывания крови и замедление кровотока, которые создают условия для микротромбирования. Эти изменения по мере заболевания обнаруживаются на протяжении всего сосудистого русла, оказывая основное влияние на почки, сетчатку глаза, периферические нервы, миокард и кожу приводит к развитию диабетической нефропатии, ретинопатии, нейропатии, кардиопатии, дерматопатии. Наиболее ранними проявлениями диабетических ангиопатий являются сосудистые изменения в нижних конечностях, частота которых колеблется от 30 до 90%.
Ряд авторов считают, что микроангиопатия не является осложнением, а входит в клинический синдром сахарного диабета. При этом основной или начальной формой проявления заболевания некоторые авторы считают нейропатию, которая в свою очередь приводит к развитию ангиопатии. В то же время W.Kane (1990) считает, что нейропатия при диабете является следствием ишемии нерва, то есть результатом поражения vasa nervorum. По его мнению, поражение мелких сосудов (капилляров, vasa vasorum, vasa nervorum) является характерным и патогномичным для диабета. Поражение автономных нервов в свою очередь приводит к нарушению функции сосудов. Параллельно развиваются дегенеративные изменения в периферических нервах, вследствие чего может наступить полное выпадение болевой чувствительности на стопе и голени.
Классификация диабетической микроангиопатии (W.Wagner, 1979): Степень (ишемического поражения нижних конечностей) 0 – без визуальных изменений кожных покровов; степень 1 – поверхностные изъязвления, не распространяющиеся на всю дерму, без признаков воспаления; степень 2 – более глубокие изъязвления, захватывающие прилегающие сухожилия или костную ткань; степень 3 – язвенно-некротический процесс, сопровождается присоединением инфекции с развитием отека, гиперемии, возникновением абсцессов, флегмоны, контактного остеомиелита; степень 4 – гангрена одного пальца и более или гангрена дистального отдела стопы; степень 5 – гангрена большей части стопы или всей стопы.
Диабетическая макроангиопатия. Макроангиопатия — основная причина смерти больных сахарным диабетом. Риск развития этих осложнений у таких пациентов в 2-3 раза превышает таковой в общей популяции. Морфологически диабетическая макроангиопатия представляет собой следствие ускоренного атеросклероза, который при сахарном диабете имеет ряд особенностей: мультисегментарность поражения артерий, более бурное (прогрессирующее) течение, возникновение в молодом возрасте (как у мужчин, так и у женщин), слабый ответ на лечение антитромботическими препаратами, и др. Поражаются в первую очередь коронарные и церебральные артерии, артерии нижних конечностей. Клинические проявления такого атеросклероза (ИБС, цереброваскулярная болезнь и др.) с одной стороны, не являются специфическими осложнениями сахарного диабета, но с другой стороны часто рассматриваются как проявления диабетической макроангиопатии в силу специфики атеросклеротического процесса при сахарном диабете. Помимо атеросклероза, в крупных артериях обнаруживают кальциноз средней оболочки артерий (склероз Менкеберга) и диффузный артериофиброз. Указанные изменения не являются специфическими только для диабета, кроме оссификации бедренной и большеберцовой артерий, которая встречается исключительно у больных сахарным диабетом.
Классификация диабетической макроангиопатии. Стадия 1 компенсации периферического кровообращения: скованность движений по утрам, утомляемость, чувство онемения и «зябкость» в пальцах и стопах, потливость стоп; перемежающаяся хромота через 500-1000 м. Стадия 2а субкомпенсации: острая восприимчивость к холоду, «зябкость» и онемение стоп, изменение ногтевых пластинок (гиперкератоз), бледность кожных покровов, выпадение волос на голенях; потливость, перемежающаяся хромота через 200-500 м. Стадия 2б субкомпенсации: перемежающаяся хромота через 50–200 м; регионарное систолическое давление (РСД) – 75 мм рт. ст.; лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ) 0,65; дефицит регионарного систолперфузионного давления (ДРСПД) 60–65%. Стадия 3а декомпенсации без трофических нарушений: РСД – 41 мм рт. ст., ЛПИ 0,32; ДРСПД – 80–90%; боли в покое, особенно ночью, судороги в икроножных мышцах; парастезии в виде чувства жжения, отчетливый акроцианоз при опускании конечности и восковидная бледность в горизонтальном положении; кожа источена, сухость, шелушение, выражен симптом борозды; отмечена плантарная ишемия; хромота – до 50 м. Стадия 3б декомпенсации с трофическими нарушениями: постоянные боли в конечности; гипостатический отек стоп и голени, тугоподвижность суставов стопы, признаки хронической интоксикации, появляются отдельные некротические язвы на пальцах и стопах трещины пяточной области и подошвы. Стадия 4 гангрены: необратимые большие некротические участки ткани на стопе и голени, гангрена пальцев и стопы, выраженная интоксикация, РСД 29–31 мм рт. ст.; ЛПИ (1) методы исследования, направленные на оценку общего состояния больного; (2) методы исследования, оценивающие степень поражения сосудистого русла конечности и определяющие возможность выполнения реконструктивной сосудистой операции для сохранения конечности (вместо ампутации).
(1) Методы исследования, направленные на оценку общего состояния больного: оценка тяжести сахарного диабета, а также характера патологических изменений сердца и почек. Амбулаторные исследования: биохимический анализ крови (уровень глюкозы крови; суточный профиль глюкоземии; уровень мочевины, креатинина); электрокардиографию (ЭКГ); рентгенографию пораженной стопы в 2 проекциях; посев из гнойной раны стопы для определения микрофлоры и ее чувствительности к антибактериальным препаратам; измерение артериального давления (АД) на берцовых артериях с определением лодыжечно-плечевого индекса давления (ЛПИ), который равен отношению систолического давления на берцовых артериях к таковому на плечевой артерии. В специализированном стационаре выполняют: биохимический анализ крови (помимо перечисленных выше показателей, определяют протромбиновое время, уровень фибриногена, тромбоцитов крови, электролитов); ЭКГ с нагрузочными тестами; чреспищеводную электростимуляцию сердца (ЧПЭС), направленную на выявление скрытой коронарной недостаточности и определение резерва коронарного кровоснабжения; дуплексное сканирование бифуркаций общих сонных артерий (часто сочетанное поражение при отсутствии клинических проявлений); рентгенографию грудной клетки; рентгенографию пораженной стопы в 2 проекциях; посев из раны стопы для определения микрофлоры и ее чувствительности к антибактериальным препаратам.
(2) Методы исследования, оценивающие степень поражения сосудистого русла конечности и определяющие возможность выполнения реконструктивной сосудистой операции для сохранения конечности (вместо ампутации). Макрогемодинамику изучают с помощью измерения пальцевого АД на стопе; измерения сегментарного АД на стандартных уровнях нижних конечностей с определением ЛПИ (при отсутствии сосудистой патологии индекс равен единице, при облитерации — ниже 0,7, при критической ишемии его величина — 0,5 и ниже, что требует необходимости проведения ангиографии с целью определения участка окклюзии и решения вопроса о необходимости ангиопластики или люминальной ангиопластики); спектрального анализа допплеровского сигнала с магистральных артерий на всем протяжении пораженной конечности, включая стопу; рентгеноконтрастной ангиографии с обязательным контрастированием диcтального артериального русла нижних конечностей (выполняется при планировании реконструктивного сосудистого вмешательства, чаще при синдроме ишемической диабетической стопы).
Для оценки изменений микрогемодинамики нижней конечности используют следующие методы: определение транскутанного напряжения кислорода на стопе в первом межпальцевом промежутке в положении больного сидя и лежа; лазерную допплеровскую флоуметрию; компьютерную видеокапилляроскопию. (!) Все исследования необходимо проводить на фоне консервативной терапии.
Принципы лечения диабетической ангиопатии: (1) нормализация метаболических нарушений (прежде всего, углеводного обмена, так как гипергликемия может играть одну из основных ролей в атерогенезе); (2) контроль показателей липидного обмена, особенно уровней триглицеридов и ЛПНП (липопротеидов низкой плотности), и при их повышении назначение гиполипидемических средств (статины, фибраты, антиоксиданты); (3) назначение препарата метаболического действия (триметазидина), который активирует окисление глюкозы в миокарде путем ингибирования окисления свободных жирных кислот; (4) использование антитромбоцитарных средств (ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, Тиклид, гепарин, Вазапростан); (5) контроль артериального давления и достижение целевых уровней АД (130/85 мм рт. ст.) для предупреждения прогрессирования нефро- и ретинопатий, снижения смертности от инсульта и инфаркта миокарда (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальциевых каналов); (6) нормализация вегетативного гомеостаза, которая достигается путем ингибирования альдозоредуктазы, повышения активности сорбитол-дегидрогеназы, усиления антиоксидантной защиты (перспективно в указанном плане использование препаратов a-липоевой кислоты).