Почему нельзя принимать мелатонин при сахарном диабете

У некоторых диабетиков старшего поколения наблюдается нарушение сна, в результате им нужно подбирать снотворное. Дискуссии возникают по поводу употребления средства Мелаксен при сахарном диабете 1 и 2 типа.

В самой инструкции по применению данного препарата одним из противопоказаний является этот недуг. Считается, что Мелаксен может снижать или повышать содержание глюкозы в крови. Но некоторые диабетики принимают это снотворное и не жалуются на состояние гипо- или гипергликемии. Что на самом деле происходит в организме диабетика после приема препарата?

Мнения по поводу данного препарата расходятся. Но, все же, ссылаясь на результаты проведенных неоднократно исследований, можно прийти к выводу, что, по крайней мере, препарат Мелаксен не оказывает негативного влияния на организм человека при диабете 1 или 2 типа. Его активный компонент – мелатонин является жизненно важным гормоном, который регулирует многие процессы в организме человека, в особенности биоритмы.

Поэтому, чтобы избежать потенциального вреда, перед использованием снотворного лучше проконсультироваться со своим терапевтом. Он наверняка сможет оценить целесообразность применения препарата и назначить правильные дозировки.

Лекарственное средство используется при нарушении сна и в качестве адаптогена для стабилизации биоритма, например, во время путешествия. Мелаксен производят в форме таблеток, в каждой содержится мелатонин (3 мг), а также дополнительные компоненты – магния стеарат, микрокристаллическая целлюлоза, кальция гидрофосфат, шеллак, тальк и изопропанол.

Мелатонин является главным гормоном гипофиза и регулятором циркадианных (суточных) ритмов. Во время его выработки либо употребления в виде лекарственного средства, мелатонин выполняет такие функции в организме человека:

снижает физическую, умственную и эмоциональную нагрузку;
влияет на эндокринную систему (в особенности тормозит секрецию гонадотропинов);
нормализует артериальное давление и периодичность сна;
увеличивает выработку антител;
является в какой-то мере антиоксидантом;
влияет на адаптацию при резкой смене климата и часовых поясов;
регулирует процесс пищеварения и работу головного мозга;
тормозит процессы старения и многое другое.

Использование препарата Мелаксен может быть запрещено не только из-за сахарного диабета 1 и 2 типа, но и наличия некоторых других противопоказаний:

индивидуальная непереносимость компонентов;
вынашивание ребенка и период лактации;
нарушения работы почек и почечная недостаточность хронической формы;
аутоиммунные патологии;
эпилепсия (неврологическое заболевание);
миелома (злокачественная опухоль, образующаяся из плазмы крови);
лимфоганулематоз (злокачественная патология лимфоидной ткани);
лимфома (увеличение лимфатических узлов);
лейкоз (злокачественные заболевания кроветворной системы);
аллергия.

В некоторых случаях препарат способен вызывать по каким-либо причинам негативные последствия такие как:

утреннюю сонливость и головную боль;
расстройство пищеварения (тошнота, рвота, диабетическая диарея);
аллергические реакции (отечность).

Мелаксен можно приобрести в аптеке без рецепта врача. На фармакологическом рынке России есть также его аналоги – Меларена, Циркадин, Меларитм.

Но даже при этом консультация доктора не будет лишней, особенно когда обычный человек или диабетик страдает какими-либо другими заболеваниями.

источник

«Ночной» гормон мелатонин может провоцировать развитие диабета второго типа у тех, кто обладает мутантной формой рецептора к нему. Такие рецепторы не более и не менее чувствительны к гормону, однако их оказывается слишком много на поверхности клеток, синтезирующих инсулин. В результате организму становится трудно контролировать уровень глюкозы.

Красивым словом «хронобиолог» до сих пор могут именовать себя только ученые, но не врачи – к сожалению для миллионов людей по всему миру, страдающих бессонницей. До сегодняшнего дня этим несчастным за советом приходилось обращаться к невропатологу. Но уже в ближайшее время с подобной проблемой можно будет прийти и к специалисту по гормонам, эндокринологу.

Сразу три исследовательские группы обнаружили генетическую связь между развитием диабета, ожирением и нарушениями суточного (циркадного) ритма.

Материальная основа этой связи – гормон мелатонин, а точнее рецептор MTNR1B (melatonin receptor 1beta) к нему, располагающийся на поверхности многих клеток нашего тела. В том числе, как отдельно показали Лейф Гроп и его коллеги в одной из трех упомянутых работ, и на клетках островков Лангерганса, ответственных за синтез инсулина.

Мелатонин – основной гормон шишковидного тела мозга (эпифиза). От него зависит циркадианный ритм. Изменения концентрации мелатонина имеют заметный суточный ритм в шишковидном теле и в крови, как правило, с высоким уровнем гормона в течение ночи и низким уровнем в течение дня. Максимальные значения мелатонина в крови наблюдаются между полуночью и 4 часами утра.

Основной физиологический эффект мелатонина заключается в торможении секреции гонадотропинов. Кроме того, снижается, но в меньшей степени, секреция других тропных гормонов передней доли гипофиза – кортикотропина, тиротропина, соматотропина.

Секреция мелатонина подчинена суточному ритму, определяющему, в свою очередь, ритмичность гонадотропных эффектов и половой функции. Синтез и секреция мелатонина зависят от освещённости – избыток света тормозит его образование, а снижение освещённости повышает синтез и секрецию гормона. У человека на ночные часы приходится 70% суточной продукции мелатонина.

Одним из основных действий мелатонина является регуляция сна. С возрастом активность эпифиза снижается, поэтому количество мелатонина уменьшается, сон становится поверхностным и беспокойным, возможна бессонница. Мелатонин способствует устранению бессонницы, предотвращает нарушение суточного режима организма и биоритма. Бессонница и недосыпание уступают место здоровому и глубокому сну, который снимает усталость и раздражительность. Мелатонин оказывает влияние на деятельность эндокринных желез, например, регулирует менструальный цикл у женщин, а также стимулирует сексуальную жизнь и замедляет процессы старения.

Хотя об истинной причинно-следственной связи можно спорить, ученые считают, что мелатонин, секретируемый шишковидным телом головного мозга, управляет выбросом инсулина, а точнее замедляет его, вне зависимости от концентрации глюкозы в крови. Еще давно было установлено, что концентрация мелатонина и инсулина в крови меняется «в противофазе»: уровень инсулина возрастает днем даже натощак, а падает он ночью, когда господствует мелатонин, отчасти определяя нормальную работу циркадных ритмов нашего тела.

И если работа мелатонинового цикла нарушится, это неизбежно повлечет за собой нарушение регуляции глюкозы. Вне зависимости от того, в какую – дневную или ночную – сторону склонится чаша весов, рано или поздно это приведет к развитию диабета второго типа.

Сахарный диабет второго типа – метаболическое заболевание, характеризующееся хронической гипергликемией (увеличенным содержанием глюкозы в крови), которая является результатом нарушения секреции инсулина или механизмов его взаимодействия с клетками тканей (определение Всемирной организации здравоохранения 1999 года).

Этот тип заболевания обусловлен снижением чувствительности тканей к действию инсулина (инсулинорезистентность), который на начальных стадиях заболевания синтезируется в нормальных или даже повышенных количествах.

Диета и снижение веса пациента в некоторых случаях помогают нормализовать углеводный обмен организма и снизить синтез глюкозы на уровне печени. Однако с течением заболевания выделение инсулина клетками поджелудочной железы снижается, что делает необходимыми инъекции инсулина.

Диабет 2 типа составляет 85-90% от всех форм диабета, наиболее часто развивается у людей старше 40 лет, и, как правило, связан с ожирением. Заболевание протекает медленно. Для него характерны второстепенные симптомы, кетоацидоз развивается редко. С течением времени развиваются такие осложнение как микро- и макроангиопатия, нефро- и нейропатия, ретинопатия и другие.

Сахарный диабет проявляется, прежде всего, повышением уровня глюкозы в крови, понижением способности тканей захватывать и утилизировать глюкозу и повышением мобилизации альтернативных источников энергии – аминокислот и свободных жирных кислот.

Высокий уровень глюкозы в крови и различных биологических жидкостях вызывает повышение их осмотического давления. Вследствие этого возникает осмотический диурез (повышенная потеря воды и солей через почки), приводящий к дегидратации (обезвоживанию) организма и развитию дефицита катионов натрия, калия, кальция и магния, анионов хлора, фосфата и гидрокарбоната.

У больного с сахарным диабетом развивается повышенная жажда, частое обильное мочеотделение, слабость, повышенная утомляемость, сухость слизистых оболочек несмотря на обильное питьё воды, мышечные подёргивания, сердечные аритмии и другие проявления дефицита электролитов.

Рецептор MTNR1B встречается у человека в нескольких видах. Обладатели одного из вариантов отличаются мутацией в позиции rs10830963 на 11-й хромосоме, встречающейся у 30% европейцев. Гроп установил, что такие рецепторы обладают той же чувствительностью к мелатонину, однако их оказывается непропорционально много на поверхности клеток, синтезирующих инсулин. В результате та же концентрация мелатонина в крови гораздо сильнее притормаживает выделение инсулина. Это замедляет утилизацию глюкозы тканями, ее уровень растет, а вместе с ним повышается и риск развития диабета.

Всего в исследовании приняло участие почти 40 тыс. здоровых на момент начала работы финнов и шведов. Наблюдение за ними на протяжении нескольких лет показало, что обладатели мутации имеют на 11% больший риск получить диабет второго типа.

Гонсало Абекасис и соавторы второй публикации в Nature Genetics сосредоточились на той же мутации, но проследили, как влияет количество мутантных копий в генотипе на уровень глюкозы и риск развития диабета. Поскольку каждый человек несет два набора хромосом (от отца и матери), таких копий может вовсе не быть, может быть одна, а может быть две.

Как показали Абекасис и его коллеги, каждая копия ведет к повышению уровня глюкозы примерно на 1,5%. При этом вероятность заболеть диабетом второго типа возрастает на 5–12% на каждую копию! Значительный разброс авторы связывают с «широкой национальной представительностью» выборки почти в 37 тыс. европейцев.

Примерно такие же результаты получили и Филипп Фрогуэль и его коллеги, изучавшие исключительно французов на протяжении 9 лет. Правда, они рассмотрели другую мутацию – в позиции rs1387153.

Хотя внутриклеточный механизм развития диабета авторы последних двух работ детально не исследовали, не исключено, что он может быть гораздо проще, чем в первой. Врачи не раз замечали, что расстройства сна зачастую связаны с депрессивным состоянием и ожирением, как и наоборот. А ожирение – основной фактор риска для диабета второго типа, так что нарушения циркадного ритма, связаны они с мелатонином или нет, сами по себе могут повышать риск развития диабета.

Получится ли с помощью этих находок разработать новый способ профилактики и лечения диабета, пока неизвестно, а вот необходимость соблюдать режим в очередной раз получила подтверждение.

источник

Сахарный диабет 2 типа является глобальным и быстро распространяемым заболеванием. Болезнь многофакторного происхождения: экологические факторы, связанные с современным образом жизни (ожирение, отсутствие физической активности, увеличение возраста), вызывают заболевания у генетически предрасположенных лиц.

Исследования определили >100 генетических признаков, связанных с этим заболеванием в том числе и общий вариант гена встречающийся в

30% населения, это мелатонин рецептор (MTNR1B). Механизмы, тем не менее, с помощью которых гормон мелатонин оказывает влияние на метаболизм глюкозы и развитие сахарного диабета 2 типа остаются в значительной степени неизвестными. Следует отметить, что ген (MTNR1B) показал более сильную связь с уровнем глюкозы в не диабетических лиц, чем у лиц с высоким риском заболевания сахарным диабетом 2 типа.

Несмотря на то, что большинство из идентифицированных генов указывает на отказ панкреатических β — клеток в высвобождении инсулина как главный виновник в патогенезе заболевания. Лежащие в основе молекулярные механизмы, в основном остаются неразрешенными для большинства генов, идентифицированных с помощью связей GWAS.

Кроме того, информация об этих генетических вариантах риска до сих пор не была исследована в клинических условиях. Где срочно необходимы улучшения профилактических и диагностических средств. Становится все более очевидным, что лечение метаболических заболеваний не является столь же эффективным для всех лиц. Одним из способов решения этих задач является индивидуальное лечение. Для улучшения понимания патогенетических процессов требуется, чтобы лечение было на индивидуальной основе. Понимание влияния генотипа, который отражает или даже лежащего в основе таких процессов, является одним из способов достижения этой цели. Но исследования, доказывающие эту концепцию только сейчас начинают проводиться.

Мелатонин — это основной гормон гипофиза, вырабатывающийся главным образом в шишковидной железе. Его производство вызвано потерей воздействия света на сетчатку. Таким образом, он указывает на время суток, и регулирует суточные ритмы. Также влияет на циклические колебания интенсивности процессов различных органов и тканей в организме, изменяя циркадный ритм.

Действительно, управление циркадного ритма на нескольких уровнях, в том числе и β — клеток, участвует в метаболическом контроле, а также в развитии сахарного диабета 2 типа. Гормон передает сигналы на клеточном уровне с помощью двух рецепторов: (MT1) и (MT2). Оба рецептора в основном действуют через Gαi-белок, снижая уровень цАМФ через ингибирование белков G (G I), но и другие сигнальные пути также используются. Pleiotropism на уровне обоих рецепторов и вторичного сигнализатора. Это объясняет почему сообщенные воздействия на высвобождение инсулина не дали четкого понимания регуляторной роли мелатонина в секреции инсулина. Таким образом, было зарегистрировано как ингибирующие и стимулирующие эффекты этого гормона влияют на секрецию инсулина.

На этом фоне, мы обнаружили, что MTNR1B(MT2) ген связан с повышенными уровнями глюкозы в плазме крови. Снижение раннего ответа инсулина при внутривенном введении глюкозы, быстрое ухудшение секреции инсулина в течение долгого времени и увеличение в будущем риска развития сахарного диабета 2 типа. Несмотря на очень высокий уровень генетической связи, молекулярное понимание того, почему передача сигналов мелатонина участвует в патогенезе сахарного диабета 2 типа до сих пор не было достигнуто.

Чтобы решить эту проблему, мы провели экспериментальные исследования в области человеческих β — клеток и мышей, а также клинические исследования на людях. Выяснилось, что вариант риска rs 10830963 из MTNR1B является выражением количественных признаков (eQTL) придавая повышенную экспрессию MTNR1B mRNA в человеческих островках. Эксперименты в INS-1 832/13 β — клеток и MT2 подопытных мышей ( Mt2 — / — ) установили, что результат ингибирования гормона мелатонина непосредственно влияет на сигнализацию высвобождения инсулина.

Исследования проводимые на человеке показывают, что лечение мелатонином ингибирует секрецию инсулина у всех пациентов. Но носители гена риска, более чувствительны к этому ингибирующему действию. Вместе эти наблюдения подтверждают модель, в которой генетически определенный рост сигнализации мелатонина лежащий в основе секреции инсулина. Нарушенные которого влечет за собой патологический признаки сахарного диабета 2 типа.

источник

Этим вопросом, безусловно, задаются все диабетики и ответ на него достаточно прост. Дело в том, что оказывать влияние на это могут такие физиологические процессы, как выраженные симптомы заболевания, временная остановка дыхательного процесса во время сна.

Кроме того, влиять на это может и депрессивное состояние. Для пациента со столь неприятной болезнью будет иметь большое значение именно эффективное лечение в отношении недуга.

К тому же, как отмечают специалисты, общее состояние улучшится, если выраженность симптоматики диабета получится ослабить при помощи корректного курса лечения.

Во время сна поджелудочная железа вырабатывает меньше инсулина, что еще раз напоминает нам о необходимости ужинать не менее, чем за 3-4 часа до сна. При этом количество вырабатываемого инсулина ночью неодинаково у разных людей.

Как оказалось по итогам исследования ученых из Лундского университета Швеции около 30% людей могут иметь предрасположенность вырабатывать меньше инсулина ночью из-за сильной чувствительности их поджелудочной железы к «гормону сна» мелатонину.

Такая чувствительность поджелудочной железы к мелатонину связана с эффектом этого гормона подавлять выработку инсулина клетками железы согласно циркадным ритмам организма. Люди с такой повышенной чувствительностью обладают несколько измененным геном рецептора мелатонина, что является известным фактором риска развития сахарного диабета 2-го типа.

Известно, что рецептор MTNRIB делает клетки чувствительными к мелатонину, но Hindrik Малдер из Лундского университета в Швеции и Лейф Groop из Университета Хельсинки в Финляндии хотели понять, что этот вариант Гена может изменять в поджелудочной железе.

“Сахарный диабет 2-го типа представляет собой полигенетическую болезнь, так что это не один ген, который вызывает болезнь: есть, вероятно, сотни генов, которые совместно стимулируют заболевание, из чего можно сделать вывод, что вклад каждого отдельного гена, будет совсем маленьким”, – говорит Малдер.

Ученые в своем отчете приводят характеристики панкреатических островков поджелудочной железы у людей, у которых есть один или два нарушения в гене MTNR1B. Те люди, кто имел несколько нарушений, обладали более высокими уровнями рецептора мелатонина, чем те, кто имел всего одно нарушение. Такое увеличение количества рецепторов мелатонина делает поджелудочную железу более чувствительной к мелатонину.

В последующих экспериментах ученые использовали инсулин-секретирующие клетки и островки от мышей для увеличения или уменьшения числа рецепторов мелатонина на инсулин-продуцирующих бета-клетках железы. Как и ожидалось, животные и их островки с очень малым количеством рецепторов мелатонина секретировали больше инсулина в присутствии высокого уровня мелатонина по сравнению с теми мышами, у которых было много рецепторов мелатонина.

Малдер и Groop затем проверили свои гипотезы на 23 пациентах больных диабетом с риском нарушения MTNR1B гена, и на 22 людях без нарушений в этом гене. Они попросили каждого человека принимать 4 миллиграмма мелатонина перед сном в течение трех месяцев. К концу исследования люди без риска генного нарушения обладали в 3 раза большим уровнем выработки инсулина, чем те люди, кто имел нарушения.

Ученые говорят, что это не означает, что таблетки мелатонина обязательно опасны для каждого третьего человека, имеющих нарушения в гене MTNR1B, или, что кто-то должен бежать и получить генетический тест, чтобы понять, являются ли они носителями измененных генов.

“Это всего лишь гипотеза, но я думаю, что она все же вызывает вопросы о не так уж и безобидного длительного применения мелатонина», – сказал Малдер.

Это означает, как минимум, что плохой сон, нарушения циркадного ритма, бессонница, работа по ночам и другие нарушения сна, способствуют развитию диабета 2-го типа у людей с генными нарушениями.

Отсутствие здорового сна встречается преимущественно у больных сахарным диабетом 2 типа. Это связано с избыточным весом, сон становится прерывистым из-за не регулярного дыхательного ритма.

Организм больного чувствителен ко всем внешним изменениям поэтому переезд или период межсезонья может сказаться на качество сна. Еще одной причиной является неустойчивое-эмоциональное состояние, люди с сахарной болезнью склонны к апатии, неврозам и депрессиям — все это раздражает нервную систему и приводит к бессоннице.

источник

Согласно современным данным, мелатонин оказывается вовлечен не только в патогенез диабета, но и в ограничение сопутствующих ему осложнений. В том числе существуют экспериментальные доказательства ослабления с его помощью нарушений в деятельности сердечно-сосудистой системы, возникающих у животных при моделировании данной патологии. В изолированной сердечной мышце крыс, у которых воспроизводили алиментарное ожирение с повышением массы тела и метаболическими расстройствами в виде увеличения плазменного содержания инсулина и триглицеридов, при ишемии-реперфузии наблюдались грубые морфологические изменения. Если же животным предварительно регулярно производили инъекции мелатонина, подобные сдвиги, как на системном уровне, так и непосредственно в миокарде, были выражены гораздо слабее [53]. У крыс со стрептозотоциновым диабетом мелатонин нормализовал активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы печени, ограничивал повышенную концентрацию окиси азота в плазме крови и возникающее вследствие этого повреждение стенок аорты [12]. Мыши с алиментарным диабетом и нарушениями обмена глюкозы и секреции инсулина, длительное время (8 нед) орально получавшие мелатонин, наряду с восстановлением эндокринного статуса обнаруживали усиление инсулиновой вазодилатации в скелетных мышцах и облегчение транспорта туда углеводов [54].

Защитная миссия мелатонина показана и при диабетических поражениях головного мозга. В частности, если интравентрикулярные инъекции крысам стрептозотоцина провоцировали расстройства памяти, то на фоне предварительного введения мелатонина (20 мг/кг) наблюдалось ослабление амнезии с параллельным усилением экспрессии инсулиновых рецепторов и фосфорилирования Akt в полях СА1 и СА3 гиппокампа [55]. Правда, следует отметить, что хроническое использование более низких (а потому, естественно, и менее надежных) дозировок мелатонина у животных со стрептозотоциновым диабетом существенно не отражалось на выраженности нейродегенеративных изменений в неокортексе и гиппокампальной ткани животных [56].

Тем не менее антиамнезические и нейропротективные свойства мелатонина удалось выявить и в других исследованиях. Подобно антихолинэстеразному ноо-тропному средству донепезилу, он, как и инсулин, в случае применения, по-видимому, в более адекватной дозе (20 мг/кг) снижал активность холинэстеразы, разрушающей ацетилхолин, в различных мозговых структурах мышей при одновременном ограничении скополаминовой амнезии [57]. Усиливая экспрессию инсулиноподобного фактора роста в перивентрикулярном белом веществе головного мозга крыс, мелатонин также заметно ослаблял его гипоксическое повреждение [58].

Помимо сердечно-сосудистых и церебральных поражений, неизменно сопутствующих диабету, защитное действие мелатонина продемонстрировано и в иных ситуациях. Так, он оказывает протективное влияние на повреждающуюся при заболевании функцию макрофагов. В опытах in vitro при добавлении мелатонина к культуре макрофагов, выделенных из селезенки крыс с аллоксановым диабетом, установлено повышение антиоксидантного статуса иммунотропных клеток за счет ограничения веществом свободнорадикальных процессов [59]. Если беременным самкам крыс с экспериментальным диабетом профилактически длительное время вводили мелатонин, то в таких условиях существенно возрастала способность инсулина предупреждать летальность плодов и развитие врожденных уродств [60].

Наблюдения последних лет со всей очевидностью свидетельствуют об участии мелатонина в регуляции деятельности поджелудочной железы, поддержании энергетического гомеостаза организма в целом. Эти функции обеспечиваются за счет секреции гормона мозговой железой эпифизом и выработки локального мелатонина апудоцитами ЖКТ. Реализация эффектов мелатонина того и другого происхождения зависит от включения специфических рецепторов двух основных типов, представленных в том числе на мембранах р- и а-клеток островков панкреатической ткани. На различных моделях экспериментального диабета в опытах как in vivo, так и in vitro показаны антидиабетические свойства мелатонина. Они базируются на двойственных и сопряженных отношениях с инсулином. Такая двойственность определяется связью разных типов мелатониновых рецепторов с теми или иными клеточными элементами поджелудочной железы, формой сахарного диабета, в физиологическом же плане — с особенностями суточного и сезонного образа жизни животного. В основе противодиабетического действия мелатонина может лежать несколько механизмов. На клеточном уровне определяющей следует, по-видимому, признать антиоксидантную, а на системном — ритм-организующую активность гормона.

Изложенные факты сегодня, к сожалению, пока представлены преимущественно в экспериментах на животных. И для того, чтобы их можно было экстраполировать на клиническую практику, нужны, разумеется, масштабные многоцентровые исследования препаратов мелатонина на больных, страдающих сахарным диабетом. Правомерность их проведения подтверждают не только обобщенные в настоящем обзоре сведения, но и естественное происхождение самого мелатонина с его универсальными адаптогенными свойствами и сравнительной безопасностью препаратов, убедительно доказанной всем опытом его предшествующего использования для борьбы с рядом нервных и соматических заболеваний.

Однако получение надежных результатов при лечении диабета с помощью мелатонина, по нашему мнению, во многом будет обусловлено четким соблюдением ряда условий. В частности, вполне понятно, что для успешного испытания и применения в качестве лечебного средства чрезвычайно важен адекватный подбор дозы любого лекарственного вещества. Между тем при использовании мелатонина уже априори она не может быть стандартной и будет прямо зависеть от времени суток, когда назначается препарат, исходного функционального состояния организма и его эндокринного статуса.

Мелатонин – основной гормон шишковидного тела мозга (эпифиза). От него зависит циркадианный ритм. Изменения концентрации мелатонина имеют заметный суточный ритм в шишковидном теле и в крови, как правило, с высоким уровнем гормона в течение ночи и низким уровнем в течение дня. Максимальные значения мелатонина в крови наблюдаются между полуночью и 4 часами утра.

Сахарный диабет второго типа – метаболическое заболевание, характеризующееся хронической гипергликемией (увеличенным содержанием глюкозы в крови), которая является результатом нарушения секреции инсулина или механизмов его взаимодействия с клетками тканей (определение Всемирной организации здравоохранения 1999 года).

источник

“Инсулин — лекарство для умных, а не для дураков,
будь то врачи или пациенты”
(Э.П. Джослин)

Tabletka » 07 окт 2005, 15:51

Элли » 07 окт 2005, 19:10

Вроде бы не категорическое противопоказание, а рекомендация обсудить прием с лечащим врачом.
Наши сайты все в один голос — «противопоказано».

Tabletka » 08 окт 2005, 15:32

toe » 08 окт 2005, 21:51

Таня » 09 окт 2005, 17:24

Tabletka » 09 окт 2005, 20:55

toe » 09 окт 2005, 21:41

может быть следующее отношение? :

* усиливает эффективность функционирования иммунной системы;
* Стимулирует иммунную систему, действуя на клеточном и гуморальном уровнях.

Tabletka » 09 окт 2005, 22:09

ээээ. так это ж хорошо, пусть усиливает
а я в какой-то аннотации читала не усиливает, а нормализует ))
к тому же если поджелудочная атакована своими же имунными клетками, и ими же разрушена, то чего бояться.

toe , а ты его не принимал?
Мне назначили просто, дозировок ещё не знаю. То что это гормон и принимать его строго перед сном в минимальных дозах- это однозначно!

Элли » 10 окт 2005, 18:36

Так-то оно так. но ведь теоретические идеи тоже не с потолка берутся.
И раз some authorities почему-то так считают, значит, какие-то, возможно даже серьезные основания у них есть.
Другое дело, что ознакомиться с этими основаниями для нас, layer’ов, часто проблематично.
Однако желательно — прежде чем делать свои выводы на основе, согласись, гораздо более приблизительных знаний и жизнерадостно ставить эксперименты на себе.

Знаний, конечно, у нас на 2 порядка больше, чем в «общей популяции», но до теоретических глубин, на основе которых эти «авторитеты» чего-то не рекомендуют, тоже далеко.
Может, они там где-то и заблуждаются, но кто его знает?
Одним словом, я бы поискала более подробную информацию, прежде чем просто пробовать на себе. причем безрезультатность такого поиска — не доказательство, что причин для таких противопоказаний не существует.
Кстати, приблизительно тем же я маялась в прошлом году, когда невропатолог прописал Андрюшке пирацетам, а в инструкции черным по белому оказалось написано, что он не рекомендуется детям с 1 типом диабета. Почему. А черт его знает! Но, подумав, давать все-таки не стала. А вот про берлитион тоже написано — до 18 лет не показан, а капают всем подряд.

источник

Мелатонин при сахарном диабете: от патофизиологии к перспективам лечения Текст научной статьи по специальности « Медицина и здравоохранение»

Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — Коненков Владимир Иосифович, Климонтов Вадим Валерьевич, Мичурина Светлана Викторовна, Прудникова Марина Алексеевна, Ищенко Ирина Юрьевна

Гормон эпифиза мелатонин обеспечивает синхронизацию секреции инсулина и гомеостаза глюкозы с чередованием светлого и темного времени суток. Нарушение альянса между опосредованными мелатонином циркадными ритмами и секрецией инсулина наблюдается при сахарном диабете (СД) 1 и 2 типа (СД1 и СД2). Дефицит инсулина при СД1 сопровождается повышением продукции мелатонина в эпифизе . СД2, напротив, характеризуется снижением секреции мелатонина . В полногеномных исследованиях варианты гена рецептора мелатонина MT2 (rs1387153 и rs10830963) ассоциированы с уровнем гликемии натощак, функцией β-клеток и СД2. Мелатонин увеличивает пролиферацию и неогенез β-клеток, улучшает чувствительность к инсулину и уменьшает окислительный стресс в сетчатке и почках в экспериментальных моделях СД. Для оценки терапевтической ценности данного гормона у больных СД необходимы дальнейшие исследования.

Текст научной работы на тему «Мелатонин при сахарном диабете: от патофизиологии к перспективам лечения»

Мелатонин при сахарном диабете: от патофизиологии к перспективам лечения

Коненков В.И., Климонтов В.В., Мичурина С.В., Прудникова М.А., Ищенко И.Ю.

ФГБУ НИИ клинической и экспериментальной лимфологии, Новосибирск

(директор — академик РАМНВ.И. Коненков)

Гормон эпифиза мелатонин обеспечивает синхронизацию секреции инсулина и гомеостаза глюкозы с чередованием светлого и темного времени суток. Нарушение альянса между опосредованными мелатонином циркадными ритмами и секрецией инсулина наблюдается при сахарном диабете (СД) 1 и 2 типа (СД1 и СД2). Дефицит инсулина при СД1 сопровождается повышением продукции мелатонина в эпифизе. СД2, напротив, характеризуется снижением секреции мелатонина. В полногеномных исследованиях варианты гена рецептора мелатонина MT2 (rs1387153 и rs10830963) ассоциированы с уровнем гликемии натощак, функцией (i-клеток и СД2. Мелатонин увеличивает пролиферацию и неогенез (i-клеток, улучшает чувствительность к инсулину и уменьшает окислительный стресс в сетчатке и почках в экспериментальных моделях СД. Для оценки терапевтической ценности данного гормона у больных СД необходимы дальнейшие исследования.

Ключевые слова: сахарный диабет, мелатонин, циркадные ритмы, инсулин, эпифиз

Melatonin and diabetes: from pathophysiology to the treatment perspectives

Konenkov V.I., Klimontov V.V., Michurina S.V., Prudnikova M.A., Ishenko I.Ju.

Research Institute of Clinical and Experimental Lymphology, Novosibirsk, Russian Federation

Pineal hormone melatonin synchronizes insulin secretion and glucose homeostasis with solar periods. Misalliance between melatonin-mediated circadian rhythms and insulin secretion characterizes diabetes mellitus type 1 (T1DM) and type 2 (T2DM). Insulin deficiency in T1DM is accompanied by increased melatonin production. Conversely, T2DM is characterized by diminished melatonin secretion. In genome-wide association studies the variants of melatonin receptor MT2 gene (rs1387153 and rs10830963) were associated with fasting glucose, beta-cell function and T2DM. In experimental models of diabetes melatonin enhanced beta-cell proliferation and neogenesis, improved insulin resistance and alleviated oxidative stress in retina and kidneys. However, further investigation is required to assess the therapeutic value of melatonin in diabetic patients.

Keywords: diabetes, melatonin, circadian rhythms, insulin, epiphysis

Биоритмы эндокринной системы, а также их изменения в условиях патологии, привлекают внимание исследователей в течение нескольких десятилетий. Объектом особого интереса в изучении сахарного диабета (СД) с позиций хрономедицины является гормон эпифиза мелатонин. Данный гормон играет ведущую роль в синхронизации гормональных стимулов и метаболических процессов с чередованием светлого и темного времени суток [1]. В последние годы получены принципиально новые данные о роли мелатонина в регуляции секреции инсулина и патофизиологии нарушений углеводного обмена, обсуждаются перспективы применения мелатонина для лечения СД. Обобщение этих сведений стало целью данного обзора.

Секреция и основные физиологические эффекты мелатонина

Гормон мелатонин был выделен из материала бычьих эпифизов в 1958 г. Образуется мелатонин из L-триптофана через серотонин с участием арилалкиламин-^ ацетилтрансферазы (AA-NAT; ключевой регуляторный фермент) и гидроксииндол-О-метилтрансферазы. У взрослого человека за сутки синтезируется около 30 мкг

мелатонина, его концентрация в сыворотке крови ночью в 20 раз больше, чем днем. Циркадный ритм синтеза мелатонина контролируется супрахиазматическим ядром (СХЯ) гипоталамуса. Получая информацию об изменении освещенности от сетчатки, СХЯ передает сигналы через верхний шейный симпатический ганглий и нора-дренергические волокна в эпифиз. Активация эпифизарных в1-адренорецепторов ингибирует расщепление AA-NAT и увеличивает синтез мелатонина [2].

Помимо эпифиза, продукция мелатонина обнаружена в нейроэндокринных клетках сетчатки глаза, энте-рохромаффинных клетках желудочно-кишечного тракта (ЕС-клетки), клетках воздухоносных путей, тимуса, надпочечников, параганглиев, поджелудочной железы и других типах клеток, относящихся к диффузной нейроэндокринной системе. Лейкоциты, тромбоциты, эн-дотелиоциты, клетки коркового вещества почек и другие неэндокринные клетки также способны вырабатывать мелатонин. Основным источником циркулирующего мелатонина является эпифиз. Ритмы секреции мелатонина, совпадающие с ритмом «свет-темнота», свойственны лишь эпифизу и сетчатке глаза [3].

Физиологические эффекты мелатонина опосредованы через мембранные и ядерные рецепторы. У чело-

века обнаружено 2 типа рецепторов к мелатонину: MT1 (MTNR1A) и MT2 (MTNR1B). Рецепторы MT2 обнаружены в сетчатке глаза, различных отделах мозга, и считается, что именно через них устанавливаются циркадные ритмы [4]. Основной функцией мелатонина является синхронизация физиологических и метаболических процессов с суточными и сезонными ритмами [5, 6]. В частности, секреция мелатонина влияет на ритмы сердечно-сосудистой, иммунной, эндокринной систем [7].

Влияние мелатонина на секрецию инсулина и гомеостаз глюкозы

Очевидное несовпадение суточных ритмов секреции мелатонина и инсулина связано с различиями биологических функций данных гормонов. В противоположность мелатонину, минимальный уровень инсулина у человека наблюдается в ночные часы, поскольку основная функция инсулина — контроль метаболизма в состоянии после еды, не должна реализоваться ночью. Показано, что нарушение нормального альянса между едой и временем суток со сдвигом обычных приемов пищи на 12 ч сопровождается повышением продукции инсулина у добровольцев [8]. Мелатонин обеспечивает синхронизацию метаболических процессов с ночным периодом, т.е. временем, запрограммированным у человека на голодание, и может оказывать тормозящий эффект на секрецию инсулина [9].

Установлен факт экспрессии MT-1- и MT-2-рецепторов мелатонина в островках поджелудочной железы у крыс [10] и мышей [11]. В островках человека экспрессируются MT1- и, в меньшей степени, МТ2-рецепторы [12, 13]. Экспрессия М^-рецепторов свойственна главным образом а-клеткам [11, 12], МТ2-рецепторы обнаружены в р-клетках [11, 13, 14]. Опыты in vitro демонстрируют ингибирующий эффект мелатонина на секрецию инсулина в р-клетках [13], клетках инсулиномы мышей (MIN-6) [12] и крыс (INS-1) [15]. Однако в условиях целостного организма влияние мелатонина может быть не столь однозначным. Показано, что в перфузируемых островках человека мелатонин стимулирует секрецию и глюкагона, и инсулина [12]. Сообщалось об отсутствии эффекта мелатонина на секрецию инсулина в островках мышей линии ob/ob (модель ожирения и СД 2 типа (СД2)) [16]. Неоднозначность влияния мелатонина, по-видимому, объясняется многообразием сигнальных путей, через которые опосредуются его эффекты. Тормозящее влияние мелатонина на продукцию инсулина связано с ингибированием цАМФ- и цГМФ-зависимых путей, а стимулирующее влияние опосредовано через 0(д)-протеины, фосфолипазу С и IP [17].

Изменения секреции инсулина и гомеостаза глюкозы обнаружены у животных с удаленным эпифизом. Показано, что пинеалэктомия у крыс приводит к инсулино-резистентности печени, активации глюконеогенеза [18] и повышению уровня гликемии ночью [19]. Увеличение глюкозо-стимулированной секреции инсулина и нару-

Сахарный диабет. 2013;(2):11-16

шение амплитуды ее ритмов выявлено в культивируемых в-клетках крыс, подвергнутых пинеалэктомии [20]. Удаление эпифиза у крыс с моделью СД2 (линия OLETF) приводит к гиперинсулинемии и аккумуляции триглицеридов в печени [21]. Выдвинуто предположение, что материнский мелатонин может программировать циркадные ритмы энергетического обмена во внутриутробном периоде. У потомства мышей, подвергнутых пинеалэктомии, выявлено снижение глюкозо-стимули-рованной секреции инсулина, инсулинорезистентность печени и, как следствие, нарушенная толерантность к глюкозе в конце светлого периода суток [22].

У пациентов с артериальной гипертензией снижение ночной секреции мелатонина ассоциировано с повышением уровнем инсулина натощак и с индексом инсули-норезистентности HOMA [23].

Таким образом, представляется вероятным, что мелатонин способствует созданию наиболее оптимального режима энергетического обмена в условиях низкой секреции и высокой чувствительности к инсулину в ночные часы.

Полиморфизм генов рецепторов мелатонина и риск развития СД2

Результаты молекулярно-генетических исследований показали связь между полиморфными вариантами генов рецепторов мелатонина и развитием СД2. Два варианта однонуклеотидного полиморфизма гена МТ2 (МТЫВ.1Б): гб1387153 и гб10830963 ассоциированы с гликемией натощак, секрецией инсулина и СД2 в европейских популяциях. Установлено, что наличие аллеля Т локуса гб 13 8 715 3 ассоциировано с уровнем глюкозы плазмы натощак (в=0,06 ммоль/л) и риском развития гипергликемии или СД2 (0Я=1,2) [14]. Данные анализа десяти полногеномных исследований свидетельствуют, что наличие каждого аллеля G локуса гб10830963 гена МТЫВ.1Б ассоциировано с повышением уровня гликемии натощак на 0,07 ммоль/л, а также со снижением функции в-клеток, оцененной по индексу HOMA-B. Мета-анализ 13 исследований с дизайном «случай-контроль» показал, что наличие аллеля G в данном локусе повышает риск развития СД2 (0Я=1,09) [24].

Таким образом, ген МТЫВ.1Б можно рассматривать как новый локус генетической предрасположенности к СД2. Степень влияния гена МТЫВ.1Б на риск развития заболевания довольно скромная, однако она вполне сопоставима с эффектом других «диабетогенных» генов. Более тесно связаны с риском СД комбинации генетических признаков, включающие МТЫВ.1Б и другие гены, ассоциированные с уровнем глюкозы натощак: ОСК, ОСКЯ, О6РС2 [25, 26].

Изменения секреции мелатонина при СД

Нарушения секреции мелатонина обнаружены при старении и ряде заболеваний человека, в числе которых сезонные аффективные и биполярные расстрой-

Сахарный диабет. 2013;(2):11-16

ства, деменция, нарушения сна, болевые синдромы, злокачественные новообразования [3]. Сложными изменениями секреции мелатонина характеризуется СД. В моделях СД1 у животных показано повышение уровня мелатонина в крови, а также увеличение экспрессии регуляторного фермента AA-NAT в эпифизе [17, 27, 28]. В эпифизах животных с абсолютной инсулиновой недостаточностью повышается экспрессия рецепторов инсулина, в1-адренорецепторов, а также циркадных генов PER1 и BMAL1 [17]. Введение инсулина в данной модели СД способствует нормализации уровня мелатонина в крови и экспрессии генов в эпифизе [27].

Иные изменения продукции мелатонина обнаружены при СД2. У крыс линии Goto Kakizaki (генетическая модель СД2) обнаружено снижение экспрессии рецептора инсулина и активности AA-NAT в эпифизе. Больные с СД2 имеют сниженный уровень мелатонина в крови [29]. Исследования с почасовым забором крови выявили резкое снижение ночной секреции мелатонина у мужчин с СД2 [30]. У больных с метаболическим синдромом выявлены нарушения секреции мелатонина, проявляющиеся отсутствием физиологических подъемов экскреции метаболита мелатонина 6-гидроксимелатонин-сульфата (6-СОМТ) с мочой в ночные часы [31]. Другие авторы, напротив, выявили гиперэкскрецию 6-СОМТ у пациентов с метаболическим синдромом [32]. Соотношение мелатонин/инсулин в плазме крови, забранной в 3 ч ночи, у пациентов с метаболическим синдромом оказалось пониженным. Различие ночных и дневных концентраций мелатонина обратно коррелировало с уровнем гликемии натощак [33].

Об изменениях экстрапинеальной продукции мелатонина при СД известно не много. Показано, что у крыс со стрептозотоциновым СД уровень мелатонина и активность AA-NAT в сетчатке снижаются, причем введение инсулина ликвидирует данные нарушения [34]. Изменения синтеза мелатонина в сетчатке при диабетической ретинопатии не изучены. Концентрация мелатонина в плазме у больных СД2 с пролиферативной диабетической ретинопатией оказался достоверно ниже, чем у больных без данного осложнения [35].

Таким образом, основные типы СД характеризуются разнонаправленными изменениями секреции мелатонина в эпифизе и концентрации мелатонина в крови. При обоих типах СД обнаруживается обратная взаимосвязь между продукцией инсулина и мелатонина, что позволяет предполагать наличие реципрокных отношений между этими гормонами.

Перспективы применения мелатонина при СД

Влияние мелатонина на развитие СД1 изучено в экспериментах. Установлено, что мелатонин способствует повышению пролиферации в-клеток и уровня инсулина в крови у крыс со стрептозотоциновым СД [36]. Помимо стимуляции пролиферации р-клеток, мелатонин подавляет их апоптоз, а также стимулирует образование новых

островков из протокового эпителия поджелудочной железы [27]. В модели СД, индуцированного стрептозо-тоцином у крыс в неонатальный период, мелатонин не влиял на секрецию инсулина, однако повышал чувствительность к инсулину и снижал уровень гликемии [37]. Протективное действие мелатонина на в-клетки может быть обусловлено, по крайней мере частично, антиокси-дантным и иммуномодулирующим эффектом. Доказано, что у животных с СД мелатонин оказывает отчетливое антиоксидантное действие и способствует восстановлению нарушенного баланса антиоксидантов [38]. Подавляющее действие мелатонина на Th1-лимфоциты позволяет двукратно продлить срок жизни пересаженных островков у мышей линии NOD [39].

Применение мелатонина в модели СД2 и метаболического синдрома (крысы линии Zucker) сопровождалось снижением уровня гликемии натощак, гликированного гемоглобина (HbA1c), свободных жирных кислот, инсулина, индекса инсулинорезистентности (HOMA-IR) и концентрации провоспалительных цитокинов в крови. Кроме того, мелатонин снижал уровень лептина и повышал уровень адипонектина. Эти данные позволяют предполагать, что мелатонин оказывает благоприятный эффект на функцию жировой ткани, хроническое воспаление, чувствительность к инсулину, углеводный и жировой обмен [40, 41]. Мелатонин способствует снижению веса в моделях ожирения у животных [42]. По данным нерандомизированных исследований, прием мелатонина у пациентов с метаболическим синдромом сопровождается снижением артериального давления, маркеров окислительного стресса [43], HOMA-IR и уровня холестерина [23]. Назначение мелатонина пролонгированного действия для лечения бессонницы у больных СД2 не оказывало влияния на уровень инсулина и С-пептида и сопровождалось достоверным снижением HbA1c через 5 мес. терапии [44].

Имеются данные о влиянии мелатонина на развитие сосудистых осложнений СД. Мелатонин препятствует активации процессов перекисного окисления липидов в сетчатке [45, 46], улучшает электрофизио-логические свойства и снижает продукцию фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF) в сетчатке в условиях гипергликемии [47]. Введение мелатонина крысам со стрептозотоциновым СД препятствует росту мочевой экскреции альбумина [47, 48]. В почках животных с СД мелатонин уменьшает окислительный стресс [48] и препятствует активации синтеза фиброгенных факторов: ТФР-р, фибронектина [47]. В условиях окислительного стресса и воспаления гормон оказывает защитный эффект на эндотелий [49]. Мелатонин восстанавливает эндотелий-зависимую дилатацию аорты, нарушенную в условиях гипергликемии [50]. Антиоксидантный эффект мелатонина в костном мозге сопровождается повышением уровня циркулирующих эндотелиальных прогениторных клеток у крыс со стрептозотоциновым СД [51]. Эти данные представляют несомненный интерес, поскольку СД характеризуется нарушением мобилизации данных клеток из костного мозга [52].

У больных СД1 мелатонин повышает степень ночного снижения диастолического АД [53]. Последний эффект может иметь благоприятное значение при диабетической автономной нейропатии, ассоциированной с уменьшением степени физиологического снижения АД в ночные часы [54].

Представленные данные свидетельствует о ключевой роли мелатонина в регуляции суточных ритмов секреции

Сахарный диабет. 2013;(2):11-16

инсулина и гомеостаза глюкозы. Для СД характерны нарушения циркадной продукции мелатонина в эпифизе и концентрации мелатонина в крови. Экспериментальные данные позволяют предполагать, что мелатонин может уменьшать дисфункцию в-клеток, задерживать развитие СД и его осложнений. Патофизиологическая роль нарушений секреции мелатонина при СД и возможности терапевтического применения данного гормона заслуживают дальнейших исследований.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, связанных с рукописью.

1. Borjigin J, Zhang LS, Calinescu AA. Circadian regulation of pineal gland rhythmicity. Mol Cell Endocrinol. 2012;349(1):13-9.

2. Simonneaux V, Ribelayga C. Generation of the melatonin endocrine message in mammals: a review of the complex regulation of melatonin synthesis by norepinephrine, peptides, and other pineal transmitters. Pharmacol Rev. 2003;55(2):325-95.

3. Hardeland R. Neurobiology, pathophysiology, and treatment of melatonin deficiency and dysfunction. Scientific World Journal 2012:640389.

4. Slominski RM, Reiter RJ, Schlabritz-Loutsevitch N, Ostrom RS, Slominski AT. Melatonin membrane receptors in peripheral tissues: distribution and functions. Mol Cell Endocrinol. 2012;351(2):152-66.

5. Анисимов В.Н. Эпифиз, биоритмы и старение организма. Успехи физиологических наук 2008;39(4):40-65.

6. Арушанян Э.Б., Попов А.В. Современные представления о роли супрахиазматических ядер гипоталамуса в организации суточного периодизма физиологически функций. Успехи физиологических наук 2011;42(4):39-58.

7. Бородин Ю.И., Труфакин В.А., Мичурина С.В., Шурлы-гина А.В. Структурно-временная организация печени, лимфатической, иммунной, эндокринной систем при нарушении светового режима и введении мелатонина. Новосибирск: Издательский дом «Манускрипт»,2012:208.

8. Scheer FA, Hilton MF, Mantzoros CS, Shea SA. Adverse metabolic and cardiovascular consequences of circadian misalignment. Proc Natl Acad Sci USA 2009;106(11):4453-8.

9. Bailey CJ, Atkins TW, Matty AJ. Melatonin inhibition of insulin secretion in the rat and mouse. Horm Res. 1974;5(1):21-8.

10. Muhlbauer E, Peschke E. Evidence for the expression of both the MT1- and in addition, the MT2-melatonin receptor, in the rat pancreas, islet and beta-cell. J Pineal Res. 2007;42(1): 105-6.

11. Nagorny CL, Sathanoori R, Voss U, Mulder H, Wierup N. Distribution of melatonin receptors in murine pancreatic islets. J Pineal Res. 2011;50(4):412-7.

12. Ramracheya RD, Muller DS, Squires PE, Brereton H, Sugden D, Huang GC, Amiel SA, Jones PM, Persaud SJ. Function and expression of melatonin receptors on human pancreatic islets. J Pineal Res. 2008;44(3):273-9.

13. Lyssenko V, Nagorny CL, Erdos MR, Wierup N, Jonsson A, Spegel P, Bugliani M, Saxena R, Fex M, Pulizzi N, Isomaa B, Tuomi T, Nilsson P, Kuusisto J, Tuomilehto J, Boehnke M, Altshuler D, Sundler F, Eriksson JG, Jackson AU, Laakso M, Marchetti P, Watanabe RM, Mulder H, Groop L. Common variant in MTNR1B associated with increased risk of type 2 diabetes and impaired early insulin secretion. Nat Genet. 2009;41(1):82-8.

14. Bouatia-Naji N, Bonnefond A, Cavalcanti-Proenga C, Spars0 T, Holmkvist J, Marchand M, Delplanque J, Lobbens S, Roche-leau G, Durand E, De Graeve F, Chevre JC, Borch-Johnsen K, Hartikainen AL, Ruokonen A, Tichet J, Marre M, Weill J.,

Heude B, Tauber M, Lemaire K, Schuit F, Elliott P, J0rgensen T, Charpentier G, Hadjadj S, Cauchi S, Vaxillaire M, Sladek R, Visvikis-Siest S, Balkau B, Levy-Marchal C, Pattou F, Meyre D, Blakemore AI, Jarvelin MR, Walley AJ, Hansen T, Dina C, Pedersen O, Froguel P. A variant near MTNR1B is associated with increased fasting plasma glucose levels and type 2 diabetes risk. Nat Genet. 2009;41(1):89-94.

15. Muhlbauer E, Albrecht E, Hofmann K, Bazwinsky-Wutschke I, Peschke E. Melatonin inhibits insulin secretion in rat insulinoma P-cells (INS-1) heterologously expressing the human melatonin receptor isoform MT2. J Pineal Res. 2011;51(3):361-72.

16. Frankel BJ, Strandberg MJ. Insulin release from isolated mouse islets in vitro: no effect of physiological levels of melatonin or arginine vasotocin. J Pineal Res. 1991;11(3-4):145-8.

17. Peschke E, Wolgast S, Bazwinsky I, Prnicke K, Muhlbauer E. Increased melatonin synthesis in pineal glands of rats in strep-tozotocin induced type 1 diabetes. J Pineal Res. 2008;45(4): 439-48.

18. Nogueira TC, Lellis-Santos C, Jesus DS, Taneda M, Rodrigues SC, Amaral FG, Lopes AM, Cipolla-Neto J, Bordin S, Anhe GF. Absence of melatonin induces night-time hepatic insulin resistance and increased gluconeogenesis due to stimulation of nocturnal unfolded protein response. Endocrinology 2011;152(4):1253-63.

19. la Fleur SE, Kalsbeek A, Wortel J, van der Vliet J, Buijs RM. Role for the pineal and melatonin in glucose homeostasis: pinealec-tomy increases night-time glucose concentrations. J Neuroendo-crinol. 2001;13(12):1025-32.

20. Picinato MC, Haber EP, Carpinelli AR, Cipolla-Neto J.

Daily rhythm of glucose-induced insulin secretion by isolated islets from intact and pinealectomized rat. J Pineal Res. 2002;33(3):172-7.

21. Nishida S, Sato R, Murai I, Nakagawa S. Effect of pinealectomy on plasma levels of insulin and leptin and on hepatic lipids in type 2 diabetic rats. J Pineal Res. 2003;35(4):251-6.

22. Ferreira DS, Amaral FG, Mesquita CC, Barbosa AP, Lellis-San-tos C, Turati AO, Santos LR, Sollon CS, Gomes PR, Faria JA, Ci-polla-Neto J, Bordin S, Anhe GF. Maternal melatonin programs the daily pattern of energy metabolism in adult offspring. PLoS One 2012;7(6):e38795.

23. Шатило ВБ, Бондаренко ЕВ, Антонюк-Щеглова ИА. Метаболические нарушения у пожилых больных с гипертонической болезнью и их коррекция мелатонином. Успехи геронтол. 2012;25(1):84-89.

Сахарный диабет. 2013;(2):11-16

24. Prokopenko I, Langenberg C, Florez JC, Saxena R,

Soranzo N, Thorleifsson G, Loos RJ, Manning AK, Jackson AU, Aulchenko Y, Potter SC, Erdos MR, Sanna S, Hottenga JJ, Wheeler E, Kaakinen M, Lyssenko V, Chen WM, Ahmadi K, Beckmann JS, Bergman RN, Bochud M, Bonnycastle LL, Buchanan TA, Cao A, Cervino A, Coin L, Collins FS, Crisponi L, de Geus EJ, Dehghan A, Deloukas P, Doney AS, Elliott P,

Freimer N, Gateva V, Herder C, Hofman A, Hughes TE,

Hunt S, Illig T, Inouye M, Isomaa B, Johnson T, Kong A, Krestyaninova M, Kuusisto J, Laakso M, Lim N, Lindblad U, Lindgren CM, McCann OT, Mohlke KL, Morris AD, Naitza S, Orru M, Palmer CN, Pouta A, Randall J, Rathmann W, Sara-mies J, Scheet P, Scott LJ, Scuteri A, Sharp S, Sijbrands E,

Smit JH, Song K, Steinthorsdottir V, Stringham HM, Tuomi T, Tuomilehto J, Uitterlinden AG, Voight BF, Waterworth D, Wichmann HE, Willemsen G, Witteman JC, Yuan X, Zhao JH, Zeggini E, Schlessinger D, Sandhu M, Boomsma DI, Uda M, Spector TD, Penninx BW, Altshuler D, Vollenweider P, Jarv-elin MR, Lakatta E, Waeber G, Fox CS, Peltonen L, Groop LC, Mooser V, Cupples LA, Thorsteinsdottir U, Boehnke M, Bar-roso I, Van Duijn C, Dupuis J, Watanabe RM, Stefansson K, McCarthy MI, Wareham NJ, Meigs JB, Abecasis GR. Variants in MTNR1B influence fasting glucose levels. Nat Genet. 2009;41(1):77-81.

25. Kelliny C., Ekelund U., Andersen L.B., Brage S., Loos R.J., Wareham N.J., Langenberg C. Common genetic determinants of glucose homeostasis in healthy children: the European Youth Heart Study. Diabetes 2009; 58 (12): 2939-45.

26. Reiling E, van ‘t Riet E, Groenewoud MJ, Welschen LM, van Hove EC, Nijpels G, Maassen JA, Dekker JM, ‘t Hart LM. Combined effects of single-nucleotide polymorphisms in GCK, GCKR, G6PC2 and MTNR1B on fasting plasma glucose and type 2 diabetes risk. Diabetologia 2009;52(9):1866-70.

27. Peschke E, Hofmann K, Bahr I, Streck S, Albrecht E, Wedekind D, Muhlbauer E. The insulin-melatonin antagonism: studies in the LEW.1AR1-iddm rat (an animal model of human type 1 diabetes mellitus). Diabetologia 2011;54(7):1831-40.

28. Simsek N, Kaya M, Kara A, Can I, Karadeniz A, Kalkan Y. Effects of melatonin on islet neogenesis and beta cell apoptosis in streptozotocin-induced diabetic rats: an immunohistochemical study. Domest Anim Endocrinol. 2012;43(1):47-57.

29. Peschke E, Frese T, Chankiewitz E, Peschke D, Preiss U,

Schneyer U, Spessert R, Muhlbauer E. Diabetic Goto Kakizaki rats as well as type 2 diabetic patients show a decreased diurnal serum melatonin level and an increased pancreatic melato-nin-receptor status. J Pineal Res. 2006;40(2):135-43.

30. Mantele S, Otway DT, Middleton B, Bretschneider S, Wright J, Robertson MD, Skene DJ, Johnston JD. Daily rhythms of plasma melatonin, but not plasma leptin or leptin mRNA, vary between lean, obese and type 2 diabetic men. PLoS One 2012;7(5):e37123.

31. Джериева И.С., Рапопорт С.И., Волкова Н.И. Связь между содержанием инсулина, лептина и мелатонина у больных с метаболическим синдромом. Клиническая медицина 2011;6:46-9.

32. Гриненко Т.Н., Баллюзек М.Ф., Кветная Т.В. Мелатонин как маркер выраженности структурно-функциональных изменений сердца и сосудов при метаболическом синдроме. Клиническая медицина 2012;2:30-4.

33. Robeva R, Kirilov G, Tomova A, Kumanov Ph. Melatonin-insulin interactions in patients with metabolic syndrome. J. Pineal Res. 2008;44(1):52-56.

34. do Carmo Buonfiglio D, Peliciari-Garcia RA, do Amaral FG, Peres R, Nogueira TC, Afeche SC, Cipolla-Neto J. Early-stage

retinal melatonin synthesis impairment in streptozotocin-induced diabetic wistar rats. Invest. Ophthalmol Vis Sci. 2011;52(10):7416-22.

35. Hikichi T, Tateda N, Miura T. Alteration of melatonin secretion in patients with type 2 diabetes and proliferative diabetic retinopathy. Clin. Ophthalmol. 2011;5:655-60. doi: 1 http://dx.doi.org/o.2147/OPTH.S19559.

36. Kanter M, Uysal H, Karaca T, Sagmanligil HO. Depression of glucose levels and partial restoration of pancreatic beta-cell damage by melatonin in streptozotocin-induced diabetic rats. Arch Toxicol. 2006;80(6):362-9.

37. de Oliveira AC, Andreotti S, Farias Tda S, Torres-Leal FL, de Proenga AR, Campana AB, de Souza AH, Sertie RA, Carpi-nelli AR, Cipolla-Neto J, Lima FB. Metabolic disorders and adipose tissue insulin responsiveness in neonatally STZ-induced diabetic rats are improved by long-term melatonin treatment. Endocrinology 2012;153(5):2178-88.

38. Anwar MM, Meki AR. Oxidative stress in strepto-zotocin-induced diabetic rats: effects of garlic oil and melatonin. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2003;135(4):539-47.

39. Lin GJ, Huang SH, Chen YW, Hueng DY, Chien MW, Chia WT, Chang DM, Sytwu HK. Melatonin prolongs islet graft survival in diabetic NOD mice. J Pineal Res. 2009;47(3):284-92.

40. Agil A, Rosado I, Ruiz R, Figueroa A, Zen N, Fernandez-Vazquez G. Melatonin improves glucose homeostasis in young Zucker diabetic fatty rats. J Pineal Res. 2012;52(2):203-10.

41. Agil A, Reiter RJ, Jimenez-Aranda A, Iban-Arias R, Navarro-Alarcon M, Marchal JA, Adem A, Fernandez-Vazquez G. Melatonin ameliorates low-grade inflammation and oxidative stress in young Zucker diabetic fatty rats. J Pineal Res. 2012 In press. doi: http://dx.doi.org/10.1111/jpi.12012.

42. Nduhirabandi F, du Toit EF, Lochner A. Melatonin and the metabolic syndrome: a tool for effective therapy in obesity-associated abnormalities? Acta Physiol (Oxf). 2012 Jun;205(2):209-223. doi: http://dx.doi.org/10.1111/ j.1748-1716.2012.02410.x.

43. Kozirog M, Poliwczak AR, Duchnowicz P, Koter-Michalak M, Sikora J, Broncel M. Melatonin treatment improves blood pressure, lipid profile, and parameters of oxidative stress in patients with metabolic syndrome. J Pineal Res. 2011Apr;50(3):261-266. doi: http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-079X.2010.00835.x.

44. Garfinkel D, Zorin M, Wainstein J, Matas Z, Laudon M, Zisa-pel N. Efficacy and safety of prolonged-release melatonin in insomnia patients with diabetes: a randomized, double-blind, crossover study. Diabetes Metab Syndr Obes. 2011;4:307-13.

45. Baydas G, Tuzcu M, Yasar A, Baydas B. Early changes in glial reactivity and lipid peroxidation in diabetic rat retina: effects of melatonin. Acta Diabetol. 2004;41(3):123-8.

46. Salido EM, Bordone M, De Laurentiis A, Chianelli M, Keller Sarmiento MI, Dorfman D, Rosenstein RE. Therapeutic efficacy of melatonin in reducing retinal damage in an experimental model of early type 2 diabetes in rats. J Pineal Res. 2012. doi: http://dx.doi.org/10.1111/jpi.12008.

47. Ha H, Yu MR, Kim KH. Melatonin and taurine reduce early glomerulopathy in diabetic rats. Free Radic. Biol. Med. 1999;26(7-8):944-50.

48. Oktem F, Ozguner F, Yilmaz HR, Uz E, Dindar B. Melatonin reduces urinary excretion of N-acetyl-beta-D-glucosaminidase, albumin and renal oxidative markers in diabetic rats. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2006;33(1-2):95-101.

49. Dayoub JC, Ortiz F, Lopez LC, Venegas C, Del Pino-Zuma-quero A, Roda O, Sanchez-Montesinos I, Acuna-Castroviejo D,

Сахарный диабет. 2013;(2):11-16

Escames G. Synergism between melatonin and atorvastatin 52.

against endothelial cell damage induced by lipopolysaccharide.

J Pineal Res. 2011;51(3):324-30.

50. Reyes-Toso CF, Linares LM, Ricci CR, Obaya-Naredo D,

Pinto JE, Rodriguez RR, Cardinali DP. Melatonin restores 53.

endothelium-dependent relaxation in aortic rings of pancreatectomized rats. J Pineal Res. 2005;39(4):386-91.

51. Qiu XF, Li XX, Chen Y, Lin HC, Yu W, Wang R, Dai YT. Mobilisation of endothelial progenitor cells: one of the possible 54.

mechanisms involved in the chronic administration of melatonin preventing erectile dysfunction in diabetic rats. Asian J Androl. 2012;14(3):481-6.

Коненков В.И., Климонтов В.В. Ангиогенез и васкулоге-нез при сахарном диабете: новые концепции патогенеза и лечения сосудистых осложнений. Сахарный диабет 2012;4:17-27.

Cavallo A, Daniels SR, Dolan LM, Khoury JC, Bean JA. Blood pressure response to melatonin in type 1 diabetes. Blood pressure response to melatonin in type 1 diabetes. Pediatr. Diabetes 2004;5(1):26-31.

Бондарь И.А., Климонтов В.В., Королева Е.А., Желтова Л.И. Суточная динамика артериального давления у больных сахарным диабетом типа 1 с нефропатией. Проблемы эндокринологии 2003; 49(5):5-10.

Коненков Владимир Иосифович Климонтов Вадим Валерьевич

Мичурина Светлана Викторовна Прудникова Марина Алексеевна Ищенко Ирина Юрьевна

академик РАМН, д.м.н., проф., директор, ФГБУ НИИ клинической и экспериментальной лимфологии, Новосибирск

д.м.н., зав. лабораторией эндокринологии, ФГБУ НИИ клинической и экспериментальной лимфологии, Новосибирск E-mail: klimontov@mail.ru

д.м.н., профессор, г.н.с. лаборатории функциональной морфологии лимфатической системы, ФГБУ НИИ клинической и экспериментальной лимфологии, Новосибирск м.н.с. лаборатории эндокринологии, ФГБУ НИИ клинической и экспериментальной лимфологии, Новосибирск

к.б.н., с.н.с. лаборатории функциональной морфологии лимфатической системы,

ФГБУ НИИ клинической и экспериментальной лимфологии, Новосибирск

источник