Препарат вискоза при сахарном диабете

Бесцветный или почти бесцветный прозрачный раствор.

Лираглутид представляет собой аналог человеческого ГПП-1, произведенный методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae, имеющий 97% гомологичности с человеческим ГПП-1, который связывается и активирует рецепторы ГПП-1 у человека. Рецептор ГПП-1 служит мишенью для нативного ГПП-1 — эндогенного гормона инкретина, вызывающего стимуляцию глюкозозависимой секреции инсулина в бета-клетках поджелудочной железы. В отличие от нативного ГПП-1, фармакокинетический и фармакодинамический профили лираглутида позволяют вводить его пациентам п/к 1 раз в сутки.

Длительный T_1/2 препарата из плазмы обеспечивается тремя механизмами: самоассоциацией, в результате которой происходит замедленное всасывание препарата; связыванием с альбумином и более высоким уровнем ферментативной стабильности по отношению к ДПП-4 и ферменту нейтральной эндопептидазы (НЭП).

Лираглутид взаимодействует с рецепторами ГПП-1, в результате чего повышается уровень цАМФ . Под действием лираглутида происходит глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина и улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы. В то же время под действием лираглутида происходит глюкозозависимое подавление излишне высокой секреции глюкагона. Таким образом, при повышении концентрации глюкозы крови происходит стимуляция секреции инсулина и подавление секреции глюкагона. С другой стороны, во время гипогликемии лираглутид снижает секрецию инсулина, но не подавляет секрецию глюкагона. Механизм снижения уровня гликемии включает также небольшую задержку опорожнения желудка. Лираглутид снижает массу тела и уменьшает жировую ткань при помощи механизмов, вызывающих уменьшение чувства голода и снижение расхода энергии.

ГПП-1 является физиологическим регулятором аппетита и потребления калорий, а рецепторы ГПП-1 расположены в нескольких областях головного мозга, участвующих в процессах регуляции аппетита.

В исследованиях на животных периферическое введение лираглутида приводило к захвату препарата в специфических областях головного мозга, включая гипоталамус, где лираглутид посредством специфической активации рецепторов ГПП-1 усиливал сигналы насыщения и ослаблял сигналы голода, тем самым приводя к уменьшению массы тела.

Рецепторы ГПП-1 представлены также в специфических областях сердца, сосудов, иммунной системы и почек. Исследования с участием людей и на животных показали, что активация лираглутидом рецепторов ГПП-1 может оказывать сердечно-сосудистые и микроциркуляторные эффекты, в т.ч. уменьшать воспаление. Исследования на животных показали, что лираглутид замедляет развитие атеросклероза.

Исследования на экспериментальных моделях животных с преддиабетом показали, что лираглутид замедляет развитие сахарного диабета (СД). Диагностика in vitro показала, что лираглутид является мощным фактором специфической стимуляции пролиферации бета-клеток поджелудочной железы и предупреждает гибель бета-клеток (апоптоз), индуцируемую цитокинами и свободными жирными кислотами. In vivo лираглутид повышает биосинтез инсулина и увеличивает массу бета-клеток у экспериментальных животных моделей с СД. Когда концентрация глюкозы нормализуется, лираглутид перестает увеличивать массу бета-клеток поджелудочной железы.

Препарат Виктоза ® обладает длительным 24-часовым действием и улучшает гликемический контроль путем снижения концентрации глюкозы крови натощак и после еды у пациентов с СД типа 2 (СД2).

Глюкозозависимая секреция инсулина. При возрастании концентрации глюкозы в плазме препарат Виктоза ® увеличивает секрецию инсулина. При применении поэтапной инфузии глюкозы секреция инсулина после введения однократной дозы препарата Виктоза ® пациентам с СД2 возрастает до уровня, сопоставимого с таковым у здоровых субъектов (рис. 1).

Рисунок 1. Средняя скорость секреции инсулина в сравнении с концентрацией глюкозы после введения однократной дозы 7,5 мкг/кг ( » 0,66 мг) лираглутида или плацебо у пациентов с СД2 (N=10) и у не получавших терапию здоровых добровольцев (N=10) во время поэтапной инфузии глюкозы (исследование 2063)

Функция бета-клеток поджелудочной железы. В ходе фармакодинамических исследований препарат Виктоза ® улучшал функцию бета-клеток поджелудочной железы у пациентов с СД2, что подтверждается первой и второй фазой инсулинового ответа и максимальной секреторной активностью бета-клеток.

Клинические исследования продолжительностью до 52 нед показали, что терапия препаратом Виктоза ® привела к улучшению функции бета-клеток поджелудочной железы.

Секреция глюкагона. Препарат Виктоза ® , стимулируя секрецию инсулина и подавляя секрецию глюкагона, уменьшает концентрацию глюкозы в крови. Препарат Виктоза ® не подавляет глюкагоновый ответ на низкую концентрацию глюкозы крови. Кроме того, на фоне препарата Виктоза ® наблюдается более низкая выработка эндогенной глюкозы.

Опорожнение желудка. Препарат Виктоза ® вызывал небольшую задержку опорожнения желудка, что приводило к снижению интенсивности поступления постпрандиальной глюкозы (ППГ) в кровь.

Масса тела, состав тела и расход энергии. У пациентов с повышенной массой тела, включенных в долгосрочные клинические исследования препарата Виктоза ® , последний вызвал значительное снижение массы тела. Сканирование тела показало, что потеря массы тела произошла, в первую очередь, из-за потери жировой ткани пациентов. Потеря массы тела объясняется тем, что во время терапии препаратом Виктоза ® у пациентов снижаются ощущение голода и расход энергии.

Электрофизиология сердца (ЭФс). Действие препарата Виктоза ® на процесс реполяризации в сердце было протестировано в исследовании ЭФс. Применение препарата Виктоза ® в равновесной концентрации в ежедневной дозе до 1,8 мг не вызывает удлинение скорректированного интервала QT .

Клиническая эффективность и безопасность. Оценка влияния препарата Виктоза ® на гликемический контроль осуществлялась в 5 двойных слепых, контролируемых клинических исследованиях. В эти исследования были рандомизированы 3992 пациента с СД2 (3978 пациентов получали терапию, из них 2501 — препаратом Виктоза ® ). Терапия препаратом Виктоза ® вызвала клинически значимое улучшение показателей гликированного Hb (HbA_1с), концентраций глюкозы плазмы натощак (ГПН) и ППГ.

Гликемический контроль. Показатель HbA_1с составил менее 7% и сохранялся на протяжении 12 мес при назначении препарата Виктоза ® пациентам, ранее получавшим терапию в виде диеты и физических нагрузок (исследование 1573) представлен на рисунке 2.

Рисунок 2. Динамика показателя HbA_1с по неделям терапии для препарата Виктоза ® и глимепирида (оба в виде монотерапии в течение 52 нед)

У пациентов с HbA_1с выше 9,5% в исходной точке исследования данный показатель снизился на 2,1% на фоне монотерапии препаратом Виктоза ® , в то время как у пациентов, участвующих в клинических исследованиях комбинированного применения препарата Виктоза ® , средний уровень HbA_1с снизился на 1,1–2,5%.

У пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии препаратом Виктоза ® и метформином, добавление базального инсулина обеспечило снижение показателя HbA_1с от исходного значения на 1,1%.

Препарат Виктоза ® в течение 26-недельной комбинированной терапии с одним или несколькими пероральными гипогликемическими препаратами (ПГГП) привел к устойчивому снижению показателя HbA_1с в диапазоне от 1,1 до 1,5%. В тех же исследованиях после 26 нед терапии изменения показателя HbA_1с составили от −0,4 до −1,1% в группах активного препарата сравнения и от −0,5 до 0,2% в группах плацебо.

Доля пациентов, достигших снижения показателя HbA_1с. На фоне монотерапии препаратом Виктоза ® доля пациентов, достигших показателя HbA_1с ® в сочетании с одним или несколькими ПГГП доля пациентов, достигших показателя HbA_1с ≤6,5%, составила от 42 до 54%.

В группах пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии препаратом Виктоза ® 1,8 мг и метформином, доля пациентов, достигших целевого показателя HbA_1с ( ® удалось достичь показателя HbA_1с нед препарат Виктоза ® 1,8 мг снижал показатель HbA_1с на 1,05% против 0,38% у пациентов, получавших плацебо. Доля пациентов, достигших показателя HbA_1с ® составила 52,8% против 19,5% при применении плацебо. У пациентов, получавших препарат Виктоза ® , было отмечено снижение массы тела на 2,41 кг против 1,09 кг у пациентов, получавших плацебо.

Риск развития эпизодов гипогликемии между двумя группами терапии был сопоставим. Профиль безопасности препарата Виктоза ® был в целом аналогичен таковому, отмеченному в других исследованиях препарата Виктоза ® .

Концентрация глюкозы плазмы натощак. Концентрация ГПН снизилась на 13–43,5 мг/дл (0,72–2,42 ммоль/л) на фоне применения препарата Виктоза ® как в виде монотерапии, так и в комбинации с одним или двумя ПГГП. Это снижение наблюдалось уже в течение первых двух недель терапии.

Постпрандиальный уровень гликемии. При применении препарата Виктоза ® наблюдалось снижение концентрации ППГ после каждого из трех ежедневных приемов пищи на 31–49 мг/дл (1,68–2,71 ммоль/л).

Масса тела. 52-недельная монотерапия препаратом Виктоза ® ассоциировалась с устойчивым снижением массы тела.

На протяжении всего периода клинических исследований устойчивое снижение массы тела также ассоциировалось с применением препарата Виктоза ® в комбинации с ПГГП.

Снижение массы тела у пациентов, получающих препарат Виктоза ® в комбинации с метформином, также наблюдалось после добавления базального инсулина.

Наибольшее снижение массы тела наблюдалось у пациентов, имевших в исходной точке исследования повышенный ИМТ.

Снижение массы тела наблюдалось у всех пациентов, получавших терапию препаратом Виктоза ® , независимо от того, испытывали они или нет побочную реакцию в виде тошноты.

Монотерапия препаратом Виктоза ® в течение 52 нед вызвала уменьшение среднего объема талии на 3–3,6 см.

Препарат Виктоза ® в составе комбинированной терапии с метформином снизил объем висцерального жира на 13–17%.

Неалкогольный стеатогепатоз. Препарат Виктоза ® уменьшает выраженность стеатогепатоза у пациентов с СД2.

Иммуногенность. При применении препарата Виктоза ® в среднем у 8,6% пациентов отмечалось образование антител к лираглутиду. Образование антител не приводило к снижению эффективности препарата Виктоза ® .

Оценка влияния на ССС . В ретроспективном анализе больших сердечно-сосудистых событий (БССС) (смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда без смертельного исхода и инсульт без смертельного исхода) по данным всех долгосрочных исследований и исследований средней продолжительности II и III фазы было продемонстрировано отсутствие увеличения риска развития БССС.

Было проведено многоцентровое, плацебо-контролируемое, двойное слепое клиническое исследование «Эффект и воздействие лираглутида при сахарном диабете: оценка сердечно-сосудистых рисков» (LEADER ® ).

Препарат Виктоза ® значительно снижал риск развития БССС по сравнению с плацебо (рис. 3).

Относительный риск (ОР) развития БССС был стабильно ниже 1 для всех трех сердечно-сосудистых событий.

Препарат Виктоза ® также существенно снижал риск развития расширенных БССС (первичное БССС, нестабильная стенокардия, приводящая к госпитализации, реваскуляризация миокарда или госпитализация по причине сердечной недостаточности) по сравнению с плацебо, а также снижал риск развития прочих вторичных конечных точек (рис. 4).

Рисунок 3. График Каплан-Мейера — время до возникновения первого БССС — Популяция полного анализа (ППА)

При применении препарата Виктоза ® по сравнению с плацебо наблюдалось устойчивое снижение HbA_1с через 36 мес по сравнению с исходным показателем. У инсулиннаивных в начале исследования пациентов необходимость интенсификации терапии инсулином сократилась на 48% при применении препарата Виктоза ® по сравнению с плацебо (ОР 0,52). При применении препарата Виктоза ® по сравнению с плацебо наблюдалось устойчивое снижение массы тела через 36 мес по сравнению с исходным значением. Характер нежелательных явлений был в целом сопоставим с характером явлений, наблюдавшихся в ходе завершенных клинических исследований препарата Виктоза ® , применявшегося для терапии СД2 (см. «Побочные действия»).

Рисунок 4. Форест-диаграмма, отражающая анализ отдельных типов явлений со стороны ССС — ППА

АД и ЧСС . Долгосрочные клинические исследования показали, что препарат Виктоза ® снижает показатели сАД в среднем на 2,3–6,7 мм рт. ст. в первые 2 нед лечения. Препарат Виктоза ® снижал частоту развития метаболического синдрома в соответствии с определением III доклада экспертной группы по лечению взрослых (АТРIII). Снижение сАД происходило до снижения массы тела.

В исследовании LEADER ® отмечалось снижение сАД при применении препарата Виктоза ® по сравнению с плацебо, при этом дАД через 36 мес снижалось в меньшей степени при приеме лираглутида по сравнению с плацебо. В ходе долгосрочных клинических исследований, в т.ч. исследования LEADER ® , при применении препарата Виктоза ® среднее увеличение ЧСС от исходного значения составило от 2 до 3 уд./мин . В ходе исследования LEADER ® не было выявлено отдаленного клинического влияния повышенной ЧСС на риск развития сердечно-сосудистых событий.

Оценка влияния на микроциркуляторное русло. В ходе исследования LEADER ® оценка микроциркуляторных событий включала оценку нефропатии и ретинопатии. При анализе времени, прошедшего до появления первого микроциркуляторного события, при приеме лираглутида по сравнению с плацебо ОР составил 0,84. ОР при приеме лираглутида по сравнению с плацебо составил 0,78 при анализе времени до первого появления нефропатии и 1,15 — до первого появления ретинопатии.

Соотношение между схемами терапии по изменению содержания альбумина/креатинина в моче по сравнению с исходной величиной через 36 мес составило 0,81.

Абсорбция. Всасывание лираглутида после п/к введения происходит медленно, T_max в плазме — 8–12 ч после введения дозы препарата. C_max лираглутида в плазме после п/к инъекции в однократной дозе 0,6 мг составляет 9,4 нмоль/л. При введении лираглутида в дозе 1,8 мг средний показатель его C_ss в плазме (AUC_τ/24) достигает приблизительно 34 нмоль/л. Экспозиция лираглутида (процесс воздействия препарата) усиливается пропорционально введенной дозе. После введения лираглутида в однократной дозе внутрииндивидуальный коэффициент вариации для AUC составляет 11%. Абсолютная биодоступность лираглутида после п/к введения составляет приблизительно 55%.

Распределение. Кажущийся V_d лираглутида в тканях после п/к введения — 11–17 л. Средний V_d лираглутида после в/в введения — 0,07 л/кг. Лираглутид в значительной степени связывается с белками плазмы крови (>98%).

Метаболизм. На протяжении 24 ч после введения здоровым добровольцам однократной дозы меченного радиоактивным изотопом ( 3 H)-лираглутида главным компонентом плазмы оставался неизмененный лираглутид. Были обнаружены два метаболита в плазме (≤9 и ≤5% от уровня общей радиоактивности в плазме крови). Лираглутид метаболизируется подобно крупным белкам, без участия какого-либо специфического органа в качестве пути выведения.

Выведение. После введения дозы ( 3 H)-лираглутида неизмененный лираглутид не определялся в моче или кале. Лишь незначительная часть введенной радиоактивности в виде связанных с лираглутидом метаболитов (6 и 5% соответственно) выводилась почками или через кишечник. Радиоактивные вещества почками или через кишечник выводятся в основном в течение первых 6–8 дней после введения дозы препарата и представляют собой три метаболита. Средний клиренс из организма после п/к введения лираглутида в однократной дозе составляет приблизительно 1,2 л/ч с элиминационным T_1/2 примерно 13 ч.

Пожилой возраст. Не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста. Данные фармакокинетических исследований в группе здоровых добровольцев и анализ фармакокинетических данных, полученных в популяции пациентов (от 18 до 80 лет), свидетельствуют о том, что возраст не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.

Пол. Не требуется коррекции дозы в зависимости от пола. Популяционный фармакокинетический анализ данных, полученных при исследовании действия лираглутида у пациентов женского и мужского пола, и данные фармакокинетических исследований в группе здоровых добровольцев свидетельствуют о том, что пол не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.

Этническая принадлежность. Не требуется коррекции дозы в зависимости от этнической принадлежности. Популяционный фармакокинетический анализ данных, полученных при исследовании действия лираглутида у пациентов белой, черной, азиатской и латиноамериканской расовых групп, свидетельствует о том, что этническая принадлежность не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.

Ожирение. Популяционный фармакокинетический анализ данных свидетельствует о том, что ИМТ не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетические свойства лираглутида изучались в ходе клинического исследования однократной дозы препарата у пациентов с различной степенью печеночной недостаточности. В исследование были включены пациенты с печеночной недостаточностью легкой степени (по классификации Чайлд-Пью тяжесть заболевания 5–6 баллов) и тяжелой печеночной недостаточностью (по классификации Чайлд-Пью тяжесть заболевания >9 баллов). Наблюдалось снижение экспозиции лираглутида на 13–23% у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и значительное снижение экспозиции лираглутида (на 44%) у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени в сравнении со здоровыми добровольцами.

Почечная недостаточность. Фармакокинетика лираглутида изучалась у пациентов с различной степенью почечной недостаточности в исследовании однократной дозы. В данное исследование были включены субъекты с различной степенью почечной недостаточности: от легкой (оценка Cl креатинина 50–80 мл/мин) до тяжелой (оценка Cl креатинина ® у детей не проводилось.

Препарат Виктоза ® показан у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 на фоне диеты и физических упражнений для достижения гликемического контроля в качестве:

— комбинированной терапии с одним или несколькими пероральными гипогликемическими препаратами (с метформином, производными сульфонилмочевины или тиазолидиндионами), у пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на предшествующей терапии;

— комбинированной терапии с инсулином у пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии препаратом Виктоза ® и метформином.

Препарат Виктоза ® показан для снижения риска развития больших сердечно-сосудистых событий (смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда без смертельного исхода, инсульт без смертельного исхода) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием в качестве дополнения к стандартному лечению сердечно-сосудистых заболеваний (на основании анализа времени наступления первого большого сердечно-сосудистого события — см. «Фармакодинамика», подраздел Оценка влияния на ССС).

гиперчувствительность к лираглутиду или любому из вспомогательных веществ препарата;

медуллярный рак щитовидной железы в анамнезе, в т.ч. семейном;

множественная эндокринная неоплазия типа 2;

сахарный диабет типа 1 (см. «Особые указания»);

диабетический кетоацидоз (см. «Особые указания»).

Противопоказано применение препарата Виктоза ® у следующих групп пациентов и при следующих состояниях/заболеваниях в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности:

хроническая сердечная недостаточность IV функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация);

воспалительные заболевания кишечника (см. «Особые указания»);

диабетический гастропарез (см. «Особые указания»);

терминальная стадия почечной недостаточности ( Cl креатинина ® рекомендуется применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями щитовидной железы и наличием острого панкреатита в анамнезе (см. «Особые указания»).

Данные по применению препарата Виктоза ® у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата (см. «Особые указания», Фертильность). Потенциальный риск для людей неизвестен.

Противопоказано применять препарат Виктоза ® во время беременности, вместо него рекомендуется проводить лечение инсулином. Если пациентка готовится к беременности либо беременность уже наступила, терапию препаратом Виктоза ® необходимо немедленно прекратить.

Неизвестно, проникает ли лираглутид в грудное молоко женщин. Исследования на животных показали, что проникновение лираглутида и метаболитов близкой структурной связи в грудное молоко является низким. Опыт применения препарата Виктоза ® у кормящих женщин отсутствует. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями во время клинических исследований являлись нарушения со стороны ЖКТ : тошноту и диарею регистрировали очень часто, а рвоту, запор, боль в животе и диспепсию — часто. В начале терапии препаратом Виктоза ® эти нежелательные явления со стороны ЖКТ могут возникать чаще; эти реакции обычно ослабевают в течение нескольких дней или недель на фоне продолжения терапии.

Головную боль и инфекции верхних дыхательных путей также регистрировали часто. Кроме того, гипогликемию регистрировали часто и очень часто при применении препарата Виктоза ® в комбинации с производными сульфонилмочевины. Тяжелую гипогликемию преимущественно отмечали при комбинированной терапии с производными сульфонилмочевины.

Ниже представлен перечень нежелательных реакций, отмеченных в долгосрочных контролируемых исследованиях IIIа фазы, исследовании LEADER ® и спонтанных (пострегистрационных) сообщениях. Частота для связанных спонтанных (пострегистрационных) сообщений была рассчитана на основании их частоты в клинических исследованиях IIIа фазы.

Нежелательные реакции распределены по группам в соответствии с системами органов MedDRA и частотой. Частота определена следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до ЧСС .

Со стороны ЖКТ : очень часто — тошнота, диарея; часто — рвота, диспепсия, боли в верхней части живота, запор, гастрит, метеоризм, вздутие живота, ГЭРБ , отрыжка; очень редко — панкреатит (включая панкреонекроз).

Со стороны желчевыводящих путей: нечасто — холелитиаз, холецистит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь; нечасто — крапивница, зуд.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — нарушения функции почек***, острая почечная недостаточность***.

Общие расстройства и реакции в местах введения: часто — повышенная утомляемость, реакции в местах введения; нечасто — недомогание.

Лабораторные методы исследования: часто — повышение активности липазы**, амилазы**.

N=2501 пациент, получающий терапию препаратом Виктоза ® .

* Явление встречается очень часто при применении в комбинации с инсулином.

** Данные получены только в ходе клинических исследований IIIb и IV фазы, во время которых измерялись указанные параметры.

Описание отдельных побочных реакций

Гипогликемия: большинство эпизодов подтвержденной гипогликемии, зарегистрированных в ходе клинических исследований, были легкими. Во время клинических исследований при применении препарата Виктоза ® в виде монотерапии не отмечено случаев возникновения тяжелой гипогликемии. Тяжелая гипогликемия возникает нечасто и главным образом наблюдается при применении препарата Виктоза ® в комбинации с производными сульфонилмочевины (0,02 случая/пациента в год). При применении препарата Виктоза ® в сочетании с другими ПГГП (не производными сульфонилмочевины) наблюдались отдельные случаи гипогликемии (0,001 случая/пациента в год).

В ходе исследования LEADER ® были зарегистрированы эпизоды тяжелой гипогликемии, но частота их была меньшей при применении лираглутида по сравнению с плацебо (1 против 1,5 явлений на 100 пациенто-лет; соотношение 0,69 [0,51–0,93]) (см. Оценка влияния на ССС).

При терапии препаратом Виктоза ® в дозе 1,8 мг в комбинации с инсулином и метформином не было отмечено случаев тяжелых гипогликемий. Частота случаев легкой гипогликемии составила 0,228 случая/пациента в год. В группах пациентов, получавших терапию лираглутидом 1,8 мг и метформином, частота случаев легкой гипогликемии составила 0,034 и 0,115 случая/пациента в год соответственно.

Со стороны ЖКТ : в большинстве случаев тошнота носила легкий или умеренный характер, была преходящей и редко приводила к отмене терапии (рис. 5).

Рисунок 5. Динамика числа пациентов с нежелательными явлениями в виде тошноты в зависимости от срока после рандомизации (долгосрочное исследование).

20,7% пациентов, получавших препарат Виктоза ® в комбинации с метформином, и 9,1% пациентов, получавших препарат Виктоза ® в комбинации с производными сульфонилмочевины, перенесли как минимум 1 эпизод тошноты. 12,6% пациентов, получавших препарат Виктоза ® в комбинации с метформином и 7,9% пациентов, получавших препарат Виктоза ® в комбинации с производными сульфонилмочевины, перенесли как минимум 1 эпизод диареи.

В ходе долгосрочных контролируемых клинических исследований (26 нед или более) частота прекращения участия пациентов в исследовании из-за развития побочных эффектов составила 7,8% в группе пациентов, получавших препарат Виктоза ® , и 3,4% в группе пациентов, получавших препараты сравнения. Наиболее частыми побочными реакциями, которые приводили к отмене препарата Виктоза ® , являлись тошнота (2,8% пациентов) и рвота (1,5%).

У пациентов в возрасте старше 70 лет частота развития побочных реакций со стороны ЖКТ при применении препарата Виктоза ® может быть выше.

При применении препарата Виктоза ® у пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности ( Cl креатинина 60–90 и 30–59 мл/мин соответственно) частота побочных реакций со стороны ЖКТ может быть выше.

Холелитиаз и холецистит: в ходе долгосрочных контролируемых клинических исследований IIIa фазы сообщалось о нескольких случаях развития холелитиаза (0,4%) и холецистита (0,1%) у пациентов, получавших препарат Виктоза ® . В ходе исследования LEADER ® частота развития холелитиаза и холецистита составила 1,5 и 1,1% — при применении лираглутида и 0,7% — при применении плацебо (см. Оценка влияния на ССС).

Реакции в месте введения: в ходе долгосрочных (26 нед или более) контролируемых исследований приблизительно у 2% субъектов, получавших препарат Виктоза ® , отмечались реакции в месте введения препарата. Эти реакции носили, как правило, легкий характер.

Панкреатит: сообщалось о нескольких случаях развития острого панкреатита ( ® частота развития подтвержденного острого панкреатита составила 0,4% при применении лираглутида и 0,5% при применении плацебо (см. Оценка влияния на ССС).

Аллергические реакции: в пострегистрационном периоде сообщалось о возникновении аллергических реакций, таких как крапивница, сыпь и зуд. В пострегистрационном периоде при приеме препарата Виктоза ® описано несколько случаев анафилактических реакций, сопровождавшихся такими симптомами, как артериальная гипотония, учащенное сердцебиение, одышка, периферические отеки.

Оценка взаимодействия ЛС in vitro . Препарат Виктоза ® показал очень низкую способность к лекарственному ФКВ с ЛС , обусловленному метаболизмом в системе цитохрома Р450, а также связыванием с белками плазмы.

Оценка взаимодействия ЛС in vivo . Небольшая задержка в опорожнении желудка при применении препарата Виктоза ® может оказывать влияние на всасывание сопутствующих пероральных лекарственных препаратов. Исследования лекарственного взаимодействия не показали какого-либо клинически значимого замедления всасывания этих препаратов, поэтому коррекции дозы не требуется. У нескольких пациентов, получавших лечение препаратом Виктоза ® , отмечалось минимум по одному эпизоду острой диареи. Диарея может оказывать влияние на всасывание пероральных лекарственных препаратов, которые используются одновременно с препаратом Виктоза ® .

Варфарин и другие производные кумарина. Исследования по взаимодействию не проводились. Не может быть исключено клинически значимое взаимодействие с действующими веществами с низкой растворимостью или узким терапевтическим индексом, такими как варфарин. В начале лечения препаратом Виктоза ® у пациентов, получающих варфарин или другие производные кумарина, рекомендуется чаще проводить мониторинг MHO.

Парацетамол. Однократное применение парацетамола в дозе 1000 мг на фоне применения препарата Виктоза ® не вызывает изменение системной экспозиции. C_max парацетамола в плазме снизилась на 31%, а среднее T_max в плазме крови увеличилось на 15 мин. При одновременном применении препарата Виктоза ® и парацетамола коррекция дозы последнего не требуется.

Аторвастатин. Однократное применение аторвастатина в дозе 40 мг на фоне применения препарата Виктоза ® не вызывает изменение системной экспозиции. Таким образом, на фоне приема препарата Виктоза ® коррекция дозы аторвастатина не требуется. C_max аторвастатина в плазме снизилась на 38%, а среднее значение T_max в плазме на фоне применения препарата Виктоза ® увеличилось с 1 до 3 ч.

Гризеофульвин. Однократное применение гризеофульвина в дозе 500 мг на фоне применения препарата Виктоза ® не вызывает изменение системной экспозиции. C_max гризеофульвина возросла на 37%, в то время как среднее значение T_max в плазме не изменилось. Коррекция дозы гризеофульвина и других ЛС , имеющих низкую растворимость и высокую проницаемость, не требуется.

Дигоксин. При одновременном однократном введении дигоксина в дозе 1 мг и препарата Виктоза ® отмечалось уменьшение AUC дигоксина на 16%; C_max дигоксина снизилась на 31%. Среднее значение T_max дигоксина в плазме увеличилось с 1 до 1,5 ч. Исходя из полученных результатов, коррекция дозы дигоксина не требуется.

Лизиноприл. Однократное применение лизиноприла в дозе 20 мг на фоне применения препарата Виктоза ® привело к уменьшению AUC лизиноприла на 15%; C_max лизиноприла снизилась на 27%. Среднее значение T_max лизиноприла в плазме на фоне применения препарата Виктоза ® увеличилось с 6 до 8 ч. Исходя из полученных результатов, коррекция дозы лизиноприла не требуется.

Пероральные контрацептивы. C_max этинилэстрадиола и левоноргестрела после их однократного применения на фоне терапии препаратом Виктоза ® снизилась на 12 и 13% соответственно. Применение обоих препаратов вместе с препаратом Виктоза ® сопровождалось увеличением T_max этих ЛС на 1,5 ч. Клинически значимый эффект на системную экспозицию этинилэстрадиола и левоноргестрела в организме лираглутид не оказывает. Таким образом, ожидаемый контрацептивный эффект обоих ЛС на фоне терапии препаратом Виктоза ® не изменяется.

Инсулин. Не было выявлено фармакокинетическое или фармакодинамическое взаимодействие препарата Виктоза ® с инсулином при однократном применении инсулина в дозе 0,5 ЕД/кг с препаратом Виктоза ® в дозе 1,8 мг у пациентов с СД2.

Несовместимость. Вещества, добавленные к препарату Виктоза ® , могут вызвать деградацию лираглутида. Препарат Виктоза ® нельзя смешивать с другими ЛС , в т.ч. с инфузионными растворами.

П/к в область живота, бедра или плеча, 1 раз в сутки в любое время, независимо от приема пищи. Место и время инъекции могут изменяться без коррекции дозы. Однако предпочтительнее вводить препарат приблизительно в одно и то же время суток, в наиболее удобное для пациента время. Дальнейшая информация по способу применения препарата Виктоза ® содержится в разделе Руководство по использованию. Препарат Виктоза ® нельзя вводить в/в и в/м .

Для улучшения желудочно-кишечной переносимости начальная доза препарата составляет 0,6 мг в день. После применения препарата в течение минимум 1 нед дозу следует увеличить до 1,2 мг. Есть данные о том, что у некоторых пациентов эффективность лечения возрастает при увеличении дозы препарата с 1,2 до 1,8 мг. С целью достижения наилучшего гликемического контроля у больного и с учетом клинической эффективности дозу препарата Виктоза ® можно увеличить до 1,8 мг после применения его в дозе 1,2 мг в течение минимум 1 нед . Применение препарата в ежедневной дозе выше 1,8 мг не рекомендуется.

Препарат Виктоза ® можно применять дополнительно к существующей терапии метформином или комбинированной терапии метформином с тиазолидиндионом. Терапию метформином и тиазолидиндионом можно продолжить в прежних дозах.

Препарат Виктоза ® можно добавлять к проводимой терапии производными сульфонилмочевины, или комбинированной терапии метформином с производными сульфонилмочевины, или терапии инсулином.

При добавлении препарата Виктоза ® к терапии производными сульфонилмочевины или инсулином следует учитывать снижение дозы производных сульфонилмочевины или инсулина с целью минимизации риска возникновения гипогликемий (см. «Особые указания»).

Для коррекции дозы препарата Виктоза ® не требуется проведение самоконтроля концентрации глюкозы крови. Однако в начале терапии препаратом Виктоза ® в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином такой самоконтроль концентрации глюкозы крови может потребоваться для коррекции дозы производных сульфонилмочевины или инсулина.

Пропущенная доза. В случае пропуска дозы препарат Виктоза ® следует ввести как можно быстрее в пределах 12 ч с момента запланированного введения дозы.

Если продолжительность пропуска составляет более 12 ч, препарат Виктоза ® следует ввести на следующий день в запланированное время.

Не следует вводить на следующий день дополнительную или увеличенную дозу препарата Виктоза ® для компенсации пропущенной дозы.

Пожилой возраст (>65 лет). Не требуется коррекция дозы в зависимости от возраста (см. «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность. Не требуется коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени. Опыт применения препарата у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности отсутствует; применение препарата Виктоза ® у таких пациентов противопоказано (см. «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность. Не требуется коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (см. «Фармакокинетика»). Препарат Виктоза ® не рекомендуется к применению у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

Дети и подростки. Применение препарата Виктоза ® у детей и подростков до 18 лет противопоказано в связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности.

Перед началом использования шприц-ручки Виктоза ® следует тщательно изучить указанную инструкцию.

Шприц-ручка Виктоза ® содержит 18 мг лираглутида. Пациент может выбрать любую из трех возможных дозировок: 0,6; 1,2 и 1,8 мг. Шприц-ручка Виктоза ® предназначена для использования с одноразовыми иглами НовоФайн ® или НовоТвист ® длиной до 8 мм и толщиной до 32G (0,25/0,23 мм).

Подготовка шприц-ручки к инъекции

Проверить название и цветовой код на этикетке шприц-ручки, чтобы убедиться, что в ней содержится лираглутид. Применение неправильного препарата может быть вредным для здоровья пациента.

А. Снять колпачок со шприц-ручки.

B. Снять с одноразовой иглы бумажную наклейку. Аккуратно и плотно накрутить иглу на шприц-ручку.

C. Снять наружный колпачок иглы и отложить его в сторону, не выбрасывая.

D. Снять внутренний колпачок иглы и выбросить его.

Важная информация. При каждой инъекции всегда использовать новую иглу. Такая мера позволит предотвратить загрязнение, инфицирование, утечку препарата из шприц-ручки, закупорку игл и гарантирует точность дозирования. Соблюдать меры предосторожности в обращении с иглой, чтобы не допустить изгиба или повреждения иглы перед ее использованием.

Важная информация. Никогда не надевать внутренний колпачок обратно на иглу. Это предотвратит риск случайного укола иглой.

— не пытаться самостоятельно починить шприц-ручку или разобрать ее на части;

— предохранять шприц-ручку от попадания пыли, загрязнений и всех видов жидкостей;

— шприц-ручку можно очищать тканью, смоченной мягким моющим средством. Не погружать шприц-ручку в жидкость, не мыть и не смазывать ее, т.к. это может повредить механизм.

Шприц-ручка предназначена для индивидуального использования — не следует передавать ее другим лицам. Хранить шприц-ручку в недоступном для всех, а в особенности для детей, месте.

Проверка работы новой шприц-ручки

Всегда производить проверку работы шприц-ручки, как показано ниже, прежде чем использовать новую шприц-ручку для инъекций.

Если пациент уже использует шприц-ручку, ему следует перейти к этапу Н «Установка дозы».

E. Поворачивать селектор дозы до тех пор, пока в индикаторном окошке символ проверки работы не поравняется с указателем дозы.

F. Держа шприц-ручку иглой вверх, несколько раз постучать по картриджу пальцем, чтобы пузырьки воздуха переместились в верхнюю часть картриджа.

G. Удерживая шприц-ручку иглой вверх, нажимать пусковую кнопку до тех пор, пока в индикаторном окошке напротив указателя дозы не появится 0 мг. На конце иглы должна появиться капля препарата. Если капля не появилась, повторять операции Е–G до тех пор, пока на конце иглы не появится капля лираглутида. Если после 4 повторов указанных операций капля препарата на конце иглы так и не появилась, поменять иглу на новую и повторить операции Е–G еще раз. Если капля препарата на конце иглы так и не появилась, это означает, что шприц-ручка неисправна и пациенту следует использовать новую шприц-ручку.

Важная информация. Если пациент уронил шприц-ручку на твердую поверхность или у него появились сомнения в ее полной исправности, прежде чем начать введение препарата, необходимо прикрепить новую одноразовую иглу и осуществить проверку работы шприц-ручки.

Прежде всего необходимо удостовериться, что в индикаторном окошке «0 мг» находится напротив указателя дозы.

H. Поворачивать селектор дозы до тех пор, пока нужная пациенту доза (0,6; 1,2 или 1,8 мг) в индикаторном окошке не поравняется с указателем дозы (mg означает мг). Исправить ошибочно установленную дозу можно путем вращения селектора дозы вперед или назад до тех пор, пока цифры нужной дозы в индикаторном окошке не поравняются с указателем дозы. При вращении селектора дозы назад соблюдать осторожность, чтобы случайно не нажать на пусковую кнопку, во избежание выброса дозы лираглутида. Если селектор дозы остановился до того, как в индикаторном окошке напротив указателя дозы появилась нужная пациенту доза, это означает, что оставшегося в шприц-ручке лираглутида не хватает для введения полной дозы. В таком случае следует выполнить одно из двух описанных ниже действий.

Ввести нужную дозу в два приема

Вращать селектор дозы в любом направлении до тех пор, пока доза 0,6 или 1,2 мг не окажется напротив указателя дозы. Сделать инъекцию. Подготовить новую шприц-ручку для второй инъекции и ввести остаток дозы препарата (в миллиграммах) для того, чтобы завершить введение полной дозы. Можно разделить дозу препарата между используемой и новой шприц-ручкой только, если пациента этому обучили или это рекомендовал врач. Необходимо использовать калькулятор для планирования доз. Если пациент неправильно разделит дозу, он может ввести недостаточное или слишком большое количество лираглутида.

Сделать инъекцию полной дозы препарата с помощью новой шприц-ручки

Если селектор дозы остановился до того, как в индикаторном окошке напротив указателя дозы появились цифры 0,6 мг, подготовить для инъекции новую шприц-ручку и ввести полную дозу препарата с помощью новой шприц-ручки.

Важная информация. Не пытаться выбрать другие дозы, кроме доз 0,6; 1,2 или 1,8 мг. Цифры в индикаторном окошке должны находиться точно напротив указателя дозы — такое положение гарантирует, что пациент получит правильную дозу препарата.

Селектор дозы при вращении издает щелчки. Не использовать эти щелчки для отмеривания дозы лираглутида, необходимой пациенту для инъекции.

Не использовать шкалу картриджа для отмеривания дозы лираглутида для инъекции — она показывает недостаточно точные значения.

Ввести иглу под кожу, используя технику инъекций, рекомендованную врачом или медсестрой. Затем следовать инструкциям, данным ниже:

I. Нажать пусковую кнопку до упора, пока в индикаторном окошке напротив указателя дозы не появится «0 мг». Необходимо соблюдать осторожность: не дотрагиваться пальцами до индикаторного окошка и не нажимать на селектор дозы — это может вызвать блокировку механизма шприц-ручки. Держать пусковую кнопку в нажатом до упора состоянии, а иглу под кожей в течение минимум 6 с. Это обеспечит введение полной дозы препарата.

J. Извлечь иглу из-под кожи. Пациент может увидеть каплю лираглутида на конце иглы. Это нормальное явление, которое никак не влияет на дозу препарата, которая была только что введена.

K. Ввести конец иглы внутрь наружного колпачка иглы, не дотрагиваясь до иглы и наружного колпачка.

L. Когда игла находится в колпачке, осторожно подтолкнуть внешний колпачок иглы вперед, чтобы игла полностью вошла в него. Затем отвинтить иглу. Выбросить иглу, соблюдая меры предосторожности, и закрыть шприц-ручку колпачком. Если же шприц-ручка пуста, отвинтить иглу и выбросить пустую шприц-ручку без иглы. Соблюдать местные требования к утилизации использованных медицинских материалов.

Важная информация. Удалять использованную иглу после каждой инъекции и не хранить шприц-ручку с присоединенной иглой. Это поможет предотвратить загрязнение, инфицирование и утечку лираглутида из шприц-ручки и закупорку игл. Кроме того, это обеспечит точность дозирования.

Важная информация. Лица, осуществляющие уход за больным, должны обращаться с использованными иглами с особой осторожностью, чтобы избежать случайных уколов и перекрестного инфицирования.

По данным клинических исследований и пострегистрационного применения лираглутида, были зарегистрированы случаи передозировки с увеличением дозы до превышающей рекомендованную в 40 раз (72 мг). Был отмечен один случай передозировки с превышением дозы в 10 раз (18 мг ежедневно) в течение 7 мес.

Симптомы: как правило, пациенты отмечали тяжелую тошноту, рвоту и диарею, но выздоравливали без остаточных явлений. Ни у кого из пациентов не было отмечено гипогликемии тяжелой степени.

Лечение: в случае передозировки препарата Виктоза ® рекомендуется проведение соответствующей симптоматической терапии.

Применение препарата Виктоза ® противопоказано у пациентов с СД1 или для лечения диабетического кетоацидоза.

Препарат Виктоза ® не заменяет инсулин.

Отсутствует опыт применения препарата Виктоза ® у пациентов с ХСН IV функционального класса в соответствии с классификацией ХСН NYHA. Применение препарата Виктоза ® у таких пациентов противопоказано.

Опыт применения препарата Виктоза ® у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и диабетическим гастропарезом ограничен. Применение препарата Виктоза ® у данных групп пациентов противопоказано, т.к. ассоциируется с развитием преходящих побочных реакций со стороны ЖКТ , таких как тошнота, рвота и диарея.

Применение агонистов ГПП-1 ассоциировалось с риском развития острого панкреатита. Пациенты должны быть информированы о характерных симптомах острого панкреатита. При подозрении на панкреатит терапия препаратом Виктоза ® должна быть немедленно прекращена; в случае подтверждения острого панкреатита терапию препаратом Виктоза ® возобновлять не следует. При отсутствии других признаков и симптомов острого панкреатита повышение активности ферментов поджелудочной железы не является прогностическим фактором развития острого панкреатита.

Имеются ограниченные данные по применению препарата Виктоза ® у пациентов с панкреатитом в анамнезе. Неизвестно, подвергаются ли пациенты с панкреатитом в анамнезе повышенному риску развития панкреатита при применении препарата Виктоза ® . В связи с этим препарат Виктоза ® у таких пациентов следует применять с осторожностью (см. С осторожностью).

Заболевания щитовидной железы

В ходе клинических исследований препарата Виктоза ® у отдельных пациентов (в частности, у пациентов, уже имеющих заболевания щитовидной железы) сообщалось о побочных явлениях со стороны щитовидной железы, включая повышение концентрации кальцитонина в сыворотке крови, зоб и новообразования щитовидной железы, в связи с этим препарат Виктоза ® у таких пациентов следует применять с осторожностью (см. С осторожностью).

В постмаркетинговом периоде у пациентов, получавших лираглутид, были отмечены случаи медуллярного рака щитовидной железы. Имеющихся данных недостаточно для установления или исключения причинно-следственной связи возникновения медуллярного рака щитовидной железы с применением лираглутида у человека. Необходимо проинформировать пациента о риске медуллярного рака щитовидной железы и симптомах опухоли щитовидной железы (уплотнения в области шеи, дисфагия, одышка, непроходящая охриплость голоса).

При выявлении повышения концентрации кальцитонина в сыворотке крови необходимо провести дальнейшее обследование пациента. Пациенты с узлами щитовидной железы, выявленными на медосмотре или при УЗИ щитовидной железы, также должны быть дополнительно обследованы.

Пациенты, получающие препарат Виктоза ® в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином, имеют повышенный риск развития гипогликемии (см. «Побочные действия»). Риск развития гипогликемии можно снизить, уменьшив дозу производных сульфонилмочевины или инсулина.

В ходе проведения клинических исследований сообщалось о появлении признаков и симптомов дегидратации и почечной недостаточности у пациентов, принимавших препарат Виктоза ® . Пациенты, получающие препарат Виктоза ® , должны быть предупреждены о возможном риске обезвоживания в связи с побочными эффектами со стороны ЖКТ и необходимости соблюдения ими мер предосторожности, чтобы избежать развития гиповолемии.

За исключением небольшого уменьшения числа живых имплантатов, в исследованиях на животных не было получено свидетельств неблагоприятного влияния на фертильность.

Доклинические данные, основанные на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз и генотоксичности, не выявили какой-либо опасности для человека.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Исследований влияния препарата Виктоза ® на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Маловероятно, что препарат Виктоза ® может влиять на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует соблюдать меры предосторожности во избежание развития у них гипогликемии во время управления транспортными средствами и при работе с механизмами, особенно при применении препарата Виктоза ® в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином.

Руководство по использованию

Шприц-ручка Виктоза ® предназначена только для индивидуального использования. Препарат Виктоза ® нельзя использовать, если он выглядит иначе, чем прозрачная и бесцветная или почти бесцветная жидкость.

Препарат Виктоза ® нельзя использовать, если он подвергся замораживанию.

Препарат Виктоза ® можно вводить при помощи игл длиной до 8 мм и толщиной до 32G.

Шприц-ручка предназначена для использования в комбинации с одноразовыми инъекционными иглами НовоФайн ® или НовоТвист ® .

Инъекционные иглы не включены в упаковку. Пациент должен быть проинформирован о том, что использованную иглу следует выбрасывать после каждой инъекции, а также о том, что нельзя хранить шприц-ручку с присоединенной иглой. Такая мера позволит предотвратить загрязнение, инфицирование и утечку препарата из шприц-ручки и гарантирует точность дозирования.

Раствор для подкожного введения, 6 мг/мл. По 3 мл в картриджи из стекла I гидролитического класса, укупоренные диском из бромбутиловой резины/полиизопрена с одной стороны и поршнем из бромбутиловой резины с другой.

Картридж запаян в пластиковую одноразовую шприц-ручку для многократных инъекций. По 1, 2 или 3 пластиковых одноразовых шприц-ручки для многократных инъекций в картонной пачке.

В каждой шприц-ручке (3 мл) содержится 30 доз по 0,6 мг, 15 доз по 1,2 мг или 10 доз по 1,8 мг лираглутида.

Производитель и владелец регистрационного удостоверения: Ново Нордиск А/С.

Ново Алле, DK-2880, Багсваерд, Дания.

Претензии потребителей направлять по адресу: ООО «Ново Нордиск». 121614, Москва, ул. Крылатская, 15, оф. 41.

Тел.: (495) 956-11-32; факс: (495) 956-50-13.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

источник