Принципы патогенетической терапии при сахарном диабете

1. Инсулинотерапия. Помимо случаев диабетической комы, инсулинотерапии требуют 15-25% больных диабетом (при спонтанной инсулинозависимой форме, на поздних стадиях спонтанного инсулинонезависимого диабета, при вторичном абсолютном и относительном гипоинсулинизме, в некоторых случаях диабета беременных). Если больной нуждается в инсулинотерапии, то он обречен на нее пожизненно. Как уже говорилось, длительное введение чужеродного в антигенном отношении инсулина может привести к аутоиммунным осложнениям. В связи с этим разработаны методы синтеза человеческого инсулина с помощью генной инженерии. Известен ген человека, ответственный за синтез инсулина. Этот ген выделяют и пересаживают его в кольцевую ДНК — плазмиду некоторых бактерий. После такой «операции» бактерия начинает продуцировать в питательную среду человеческий инсулин, а быстрое размножение бактерий дает возможность получить большое количество продукта. Затем инсулин очищается от примесей питательной бактериальной среды и применяется для лечения.

2. Диетотерапия. Целью диетотерапии является достижение нормального уровня сахара в крови и нормальной массы тела. Диетотерапия при диабете основывается на трех следующих принципах:

— регулирование калорийности питания с тем, чтобы поступление в организм энергии точно соответствовало бы его энерготратам, а на определенном этапе в целях мобилизации избыточных количеств жира это равновесие смещалось бы в сторону преобладания энерготрат над поступлением энергии;

— исключение из пищи концентрированных сладостей (конфеты, пирожные, варенье) без уменьшения общего, необходимого для организма количества углеводов в диете;

— регулярность приема пищи, чтобы наряду с другими вредными последствиями нерегулярного питания избегнуть значительных колебаний уровня сахара в крови и таких же «скачков» в выбросе инсулина поджелудочной железой.

3. Оральные антидиабетические препараты. Больным, плохо переносящим инсулин, дают пероральные средства, обладающие антидиабетическим эффектом. Это — производные сульфанилмочевины, усиливающие секрецию собственного инсулина и повышающие чувствительность тканей к экзогенному инсулину, а также бигуаниды, которые стимулируют гликолиз и угнетают глюконеогенез. Отрицательными моментами в применении указанных препаратов является то, что они обладают весьма умеренным эффектом и негативно влияют на сердечно-сосудистую систему.

4. Физическая нагрузка усиливает утилизацию глюкозы и поэтому обладает при диабете определенным терапевтическим эффектом. Однако физическая нагрузка не может быть самостоятельным методом лечения инсулиновой недостаточности, а лишь — дополнением к другим. Кроме того, в некоторых случаях она может привести к возрастанию гипергликемии без усиления утилизации глюкозы. Поэтому применять нагрузку надо в зависимости от формы и стадии развития диабета.

5. Трансплантация поджелудочной железы или ее клеток. В литературе описаны отдельные успешные случаи трансплантации поджелудочной железы или ее части. Однако на пути этого метода стоят общие для трансплантологии проблемы, связанные с отторжением пересаженного органа. Применяют также введение суспензии клеток островков Лангерганса в систему воротной вены печени. Клетки застревают в печеночных капиллярах и некоторое время функционируют в ткани печени. Затем они все же отторгаются.

6. Искусственная поджелудочная железа. В настоящее время сконструированы приборы, подключаемые к сосудистой системе больного и автоматически выбрасывающие в кровоток определенные порции инсулина при увеличении концентрации глюкозы в крови выше заранее заданного уровня, а также при снижении в крови концентрации инсулина ниже заданных величин. Однако пока эта «искусственная поджелудочная железа» имеет большие размеры, представляя собой не вживляемый, а экстракорпоральный аппарат. Применяется прибор по принципу «искусственной почки» — временное подключение для разгрузки больной поджелудочной железы.

источник

Основной принцип терапии при СД 1 типа – инсулинотерапия, проводимая на фоне

антистрессового лечения, повышения иммунитета, профилактики осложнений и

дозирования физической нагрузки.

При 2 типе СД основными являются сахароснижающие препараты с теми же

Нарушения водно-солевого обмена.

1, 2. Понятие о водном балансе. Типовые нарушения водного баланса. Основные механизмы регуляции водно-солевого обмена в патологии.

Вода является универсальной средой и непременным структурным компонентом любой живой системы. Она — уникальный растворитель биополимеров и необходимая среда для протекания всех биохимических реакций организма. В жидкой воде при температуре тела человека хаотически распределены ее свободные молекулы и структурированные «кристаллические» агрегаты, находящиеся в состоянии подвижного равновесия между собой. Степень структурированности воды в клетках отражает их функциональную активность при действии самых разнообразных факторов внешней и внутренней среды даже в сверхмалоинтенсивных дозах. Структурированность воды клеток определяет способность тканей насыщаться и отдавать воду (гид-ратационная способность тканей). Высокая частота расстройств водно-электролитного обмена и тяжесть течения процессов, вызванных этим расстройством, особенно в детском возрасте, делают проблему важной и актуальной.

Известны следующие нарушения водного баланса организма: отрицательный, сопровождающийся развитием обезвоживания организма со всеми наблюдающимися при этом последствиями, и положительный, приводящий к развитию отеков и водянок. Общее содержание воды в организме (общая вода тела — ОВТ) зависит от возраста, массы тела и пола.

Cодержание общей воды тела с возрастом уменьшается, причем процесс этот продолжается непрерывно до глубокой старости. В старости несколько повышается объем внеклеточной жидкости, в то время как содержание воды в клетках продолжает падать. Общая вода тела у взрослого мужчины в возрасте 25-30 лет составляет в среднем примерно 60% от массы его тела (около 42 л при массе тела 70 кг), у взрослой женщины — 50%. Нормальные колебания от средних значений не должны превышать 15%.

Внутриклеточный водный сектор организма (внутриклеточная вода тела — ВВТ). Значительная часть воды (30-35% от массы тела) сосредоточена внутри клеток — внутриклеточный (интрацеллюлярный) водный сектор организма. Это вода клеточной массы организма. У мужчины 25 лет и массой 70 кг внутри клеток сосредоточено примерно 25 л воды, у женщины того же возраста и массой 60 кг — примерно 17 л (при ОВТ в 32 л).

Внутриклеточная жидкость представлена в виде трех состояний: 1) связанная с гидрофильными структурами вода протоплазмы; 2) вода притяжения на поверхности коллоидных структур; 3) вода капиллярности — в лакунах протоплазмы — наиболее мобильная, относительно свободная вода клеток.

При различных патологических состояниях объем внутриклеточного водного сектора может меняться как в сторону его увеличения (например, при водной интоксикации), так и в сторону снижения (водное истощение). Эти изменения происходят чаще за счет варьирования объема мобильной воды клеток. Как правило, изменение объема внутриклеточного сектора организма развивается медленнее и позже по сравне- нию с изменением объема внеклеточного водного сектора (особенно объема плазмы крови).

Внеклеточный (экстрацеллюлярный) водный сектор организма (внеклеточная вода тела — ВнВТ). Объем его составляет 20-24% от массы тела человека (около 17 л у мужчин массой тела 70 кг). Этот сектор включает в себя воду плазмы крови, интерстициальную и трансцеллюлярную жидкости.

Вода плазмы крови- часть внеклеточного водного сектора (интраваскулярный вод- ный подсектор организма). Одной из важнейших функций плазмы крови является формирование среды для нормальной жизнедеятельности форменных элементов крови. Объем плазмы крови составляет 3,5-5% от массы тела. Содержание белков в плазме крови у взрослого человека равно 70-80 г/л (это создает величину коллоидно-осмотического давления 3,25-3,64 кПа, или 25-28 мм рт. ст.), что значительно превышает содержание их в

5интерстициальной жидкости (10-30 г/л). На долю чистой воды в плазме крови приходится 93% от ее объема.

Интерстициальная жидкость представляет собой жидкость внеклеточного и внесосудистого пространств. Она непосредственно омывает клетки, близка по ионному и молярному составу к плазме крови (за исключением содержания белка) и вместе с лимфой составляет 15-18% от массы тела. Эта жидкость находится в постоянном обмене с плазмой крови, так что за сутки из сосудов в ткани переходит приблизительно 20 л жидкости с растворенными в ней веществами и такое же количество возвращается из тканей в общий кровоток, причем 3 л — через лимфатические сосуды.

Трансцеллюлярная жидкость-особая группа жидкостей организма. Она не состоит в простом диффузном равновесии с плазмой крови, а образуется в результате активной деятельности клеток, отчего занимает в организме особое положение. К этой группе жидкостей относятся пищеварительные соки, содержимое почечных канальцев, синовиальная, суставная и спинномозговая жидкости, камерная влага глаз и др. На их долю у взрослого человека приходится 1-1,5% от массы его тела.

Изменения объемов водных секторов организма. Объем всех указанных жидкостей организма, входящих в состав внеклеточного водного сектора, как и жидкостей внутриклеточного водного сектора, может существенно изменяться и в сторону уменьшения, и в сторону повышения. Эти изменения могут происходить вследствие: 1) первичного изменения электролитного состава жидкостных сред организма (сдвиги, перемещения воды); 2) первичного обезвоживания организма; 3) патологической задержки воды в организме. При этом в первую очередь меняют свои объемы мобильные жидкости организма -интраваскулярная и интерстициальная.

Жидкие среды организма обладают довольно постоянным электролитным составом, электронейтральны и находятся в состоянии осмотического равновесия. Однако электролитный состав внеклеточных жидкостей существенно отличается от электролитного состава внутриклеточных жидкостей. Клеточные жидкости содержат значительно больше ионов калия, магния, фосфатов, внеклеточные жидкости — ионов на- трия, хлора, кальция, бикарбонатов. Содержание белков в клетках намного превышает их содержание в межтканевой жидкости.

При различных патологических состояниях (сердечно-сосудистая и почечная недостаточность, голодание и др.) эта регуляция, направленная на поддержание водно- электролитного гомеостаза в здоровом организме, повреждается и может становиться важным патогенетическим звеном, приводящим к серьезным расстройствам обмена воды и электролитов.

источник

Основные принципы лечения сахарного диабета 2-го типа (СД-2):

• обучение и самоконтроль;
• диетотерапия;
• дозированные физические нагрузки;
• таблетированные сахарснижающие препараты (ТСП);
• инсулинотерапия (комбинированная или монотерапия).

Медикаментозную терапию СД-2 назначают в тех случаях, когда диетические мероприятия и увеличение физических нагрузок на протяжении 3 месяцев не позволяют достичь цели лечения конкретного больного.

Применение ТСП, как основного вида гипогликемизирующей терапии СД-2, противопоказано при:

• наличии всех острых осложнений сахарного диабета (СД);
• тяжелых поражениях печени и почек любой этиологии, протекающих с нарушением их функции;
• беременности;
• родах;
• лактации;
• болезнях крови;
• острых воспалительных заболеваниях;
• органической стадии сосудистых осложнений СД;
• хирургических вмешательствах;
• прогрессирующем снижении массы тела.

Не рекомендуется применение ТСП у лиц с длительно существующим воспалительным процессом в любом органе.

Фармакотерапия сахарного диабета 2-го типа строится исходя из воздействия на основные патогенетические звенья данного заболевания: нарушение секреции инсулина, наличие инсулинорезистентности, повышение продукции глюкозы в печени, глюкозотоксичность. Действие наиболее распространенных таблетированных сахарснижающих препаратов основано на включении механизмов, позволяющих компенсировать негативное влияние указанных патологических факторов (Алгоритм лечения больных СД-2 типа представлен на рис. 9.1).

Рисунок 9.1. Алгоритм лечения больных СД-2

В соответствии с точками приложения действия ТСП делятся на три основные группы:

1) Усиливающие секрецию инсулина: стимуляторы синтеза и/или высвобождения инсулина В-клетками — препараты сульфанилмочевины (ПСМ), несульфанилмочевинные секретагоги (глиниды).
2) Уменьшающие инсулинорезистентность (повышающие чувствительность к инсулину): подавляющие повышенную продукцию глюкозы печени и усиливающие утилизацию глюкозы периферическими тканями. Сюда относятся бигуаниды и тиазолиндионы (глитазоны).
3) Подавляющие всасывание углеводов в кишечнике: ингибиторы a-глюкозидазы (табл. 9.1.).

Таблица 9.1. Механизм действия пероральных сахарснижающих препаратов

В настоящее время к этим группам лекарственных средств относятся:

1. Препараты сульфанилмочевины 2-й генерации:

• глибенкламид (Манинил 5 мг, Манинил 3,5 мг, Манинил 1,75 мг)
• гликлазид (Диабетон МВ)
• глимепирид (Амарил)
• гликвидон (Глюренорм)
• глипизид (Глибенез-ретард)

2. Несульфанилмочевинные секретагоги или прандиальные регуляторы гликемии (глиниды, меглитиниды):

• репаглинид (Новонорм)
• натеглинид (Старликс)

3. Бигуаниды:

• метформин (Глюкофаж, Сиофор, Формин Плива)

4. Тиазолидиндионы (глитазоны): сенситайзеры, способные повышать чувствительность периферических тканей к действию инсулина:

• розиглитазон (Авандиа)
• пиоглитазон (Актос)

5. Блокаторы a-глюкозидазы:

Механизм гипогликемизирующего действия ПСМ заключается в усилении синтеза и секреции инсулина В-клетками поджелудочной железы, снижении неоглюкогенеза в печени, уменьшении выхода глюкозы из печени, повышении чувствительности к инсулину инсулинзависимых тканей в результате воздействия на рецепторы.

В настоящее время в клинической практике используются ПСМ II генерации, имеющие по сравнению препараты сульфанилмочевины I генерации (хлорпропамид, толбутамид, карбутамид) ряд преимуществ: они обладают более высокой гипогликемизирующей активностью, имеют меньше побочных воздействий, реже взаимодействуют с другими лекарственными средствами, выпускаются в более удобной форме. Показания и противопоказания к их приему представлены в табл. 9.2.

Таблица 9.2. Показания и противопоказания к приему препаратов

Терапию ПСМ начинают с однократного приема перед завтраком (за 30 мин до еды) в наименьшей дозе, при необходимости постепенно увеличивая ее с интервалом в 5-7 дней до получения желаемого снижения гликемии. Препарат с более быстрым всасыванием (микронизированный глибенкламид — манинил 1,75 мг, манинил 3,5 мг) принимают за 15 мин до еды. Лечение ТСП рекомендуется начинать с более мягких средств, таких как гликлазид (диабетон МВ) и лишь в последующем переходить на более мощные препараты (манинил, амарил). ПСМ с короткой продолжительностью действия (глипизид, гликвидон) можно сразу назначать 2-3 раза в сутки (табл.10).

Глибенкламид (манинил, бетаназ, даонил, эуглюкон) является наиболее часто применяемым препаратом сульфанилмочевины. Он полностью метаболизируется в организме с образованием активных и неактивных метаболитов и имеет двойной путь выведения (50% через почки и значительная часть с желчью). При наличии почечной недостаточности снижается его связывание с белками (при гипоальбуминурии) и возрастает риск развития гипогликемии.

Таблица 10. Характеристика доз и приема ПСМ

Глипизид (глибенез, глибенез ретард) метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, что уменьшает риск развития гипогликемии. Преимуществом глипизида замедленного высвобождения является то, что высвобождение его активной субстанции идет постоянно и не зависит от приема пищи. Увеличение секреции инсулина при его использовании происходит в основном в ответ на прием пищи, что также снижает риск гипогликемии.

Глимепирид (амарил) — новый таблетированный сахарснижающий препарат, который иногда относят к III генерации. Он имеет 100%-ную биодоступность и обусловливает избирательный выбор инсулина из В-клеток только в ответ на прием пищи; не блокирует снижения секреции инсулина при физической нагрузке. Эти особенности действия глимепирида уменьшают вероятность возникновения гипогликемии. Препарат имеет двойной путь выведения: с мочой и желчью.

Гликлазид (диабетон МВ) также характеризуется абсолютной биодоступностью (97%) и метаболизируется в печени без образования активных метаболитов. Пролонгированная форма гликлазида — диабетон МВ (новая форма модифицированного высвобождения) обладает способностью к быстрому обратимому связыванию с рецепторами к ТСП, что позволяет снизить вероятность развития вторичной резистентности и уменьшить риск развития гипогликемии. В терапевтических дозах этот препарат способен снижать выраженность оксидативного стресса. Эти особенности фармакокинетики диабетона МВ позволяют применять его у больных с заболеваниями сердца, почек и лиц пожилого возраста.

Тем не менее, в каждом конкретном случае дозу ПСМ следует подбирать индивидуально, помня о высоком риске гипогликемических состояний у лиц старческого возраста.

Гликвидон выделяется двумя наиболее характерными особенностями: кратковременным действием и минимальным выведением через почки (5%). 95% препарата выводится из организма с желчью. Эффективно снижает уровень гликемии натощак и после еды, а короткая продолжительность его действия позволяет легче управлять показателями гликемии и снизить риск развития гипогликемии. Глюренорм является одним из самых безопасных средств, производных сульфанилмочевины, и препаратом выбора в лечении больных пожилого возраста, пациентов с сопутствующими заболеваниями почек и лиц с преобладанием постпрандиальной гипергликемии.

Учитывая клинические особенности СД-2 в пожилом возрасте, а именно преимущественное повышение постпрандиальной гликемии, приводящей к высокой смертности от сердечно-сосудистых осложнений, в целом, назначение ТСП особенно оправдано у пожилых больных.

На фоне применения препаратов сульфанилмочевины возможно появление побочных эффектов. В первую очередь это касается развития гипогликемии. Кроме того, существует вероятность возникновения желудочно-кишечных расстройств (тошнота, рвота, боль в эпигастрии, реже — появление желтухи, холестаза), аллергической или токсической реакции (кожный зуд, крапивница, отек Квинке, лейко- и тромбоцитопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, васкулит). Имеются косвенные данные о возможной кардиотоксичности ПСМ.

В ряде случаев при лечении таблетированными сахарснижающими препаратами может наблюдаться резистентность к представителям данной группы. В том случае, когда отсутствие ожидаемого сахарснижающего эффекта наблюдается с первых дней лечения, несмотря на смену препаратов и увеличение суточной дозы до максимально возможной, речь идет о первичной резистентности к ТСП. Как правило, ее возникновение обусловлено снижением остаточной секреции собственного инсулина, что диктует необходимость перевода пациента на инсулинотерапию.

Длительное применение ТСП (более 5 лет) может вызвать снижение к ним чувствительности (вторичная резистентность), которое обусловлено уменьшением связывания этих средств с рецепторами инсулиночувствительных тканей. У части этих пациентов назначение инсулинотерапии на небольшой срок может восстановить чувствительность глюкорецепторов и позволить вновь вернуться к использованию ПСМ.

Вторичная резистентность к таблетированным сахарснижающим препаратам вообще и к препаратам сульфанилмочевины, в частности, может возникать по ряду причин: СД-1 (аутоиммунный) ошибочно диагностируется как сахарный диабет 2-го типа, отсутствует применение нефармакологических средств лечения СД-2 (диетотерапия, дозированные физические нагрузки), используются препараты, обладающие гипергликемическим эффектом (глюкокортикоиды, эстрогены, тиазидовые мочегонные в больших дозах, л-тироксин).

Обострение сопутствующих или присоединение интеркуррентных заболеваний также может привести к снижению чувствительности к ТСП. После купирования этих состояний эффективность ПСМ может восстанавливаться. В ряде случаев при развитии истинной резистентности к ПСМ положительный эффект достигается с помощью проведения комбинированной терапии инсулином и ТСП или комбинацией различных групп таблетированных сахарснижающих препаратовы.

Таблица 11. Применение секретагогов

Показания к применению секретагогов:

• впервые выявленный СД-2 с признаками недостаточной секреции инсулина (без избыточной массы тела);
• СД-2 с выраженной постпрандиальной гипергликемией;
• СД-2 у лиц пожилого и старческого возраста;
• СД-2 при непереносимости других ТСП.

Наилучшие результаты при использовании этих препаратов получены у больных с небольшим стажем СД-2, то есть с сохраненной секрецией инсулина. Если на фоне использования данных средств происходит улучшение постпрандиальной гликемии, а гликемия натощак остается повышенной, их можно комбинировать с метформином или пролонгированным инсулином перед сном.

Репаглинид выводится из организма преимущественно через желудочно-кишечный тракт (90%) и лишь на 10% — с мочой, поэтому препарат не противопоказан при начальной стадии почечной недостаточности. Натеглинид метаболизируется в печени и выводится с мочой (80%), поэтому нежелательно его применение у лиц с печеночной и почечной недостаточностью.

Спектр побочных эффектов секретагогов аналогичен таковым для препаратов сульфанилмочевины, поскольку и те, и другие стимулируют секрецию эндогенного инсулина.

В настоящее время из всех препаратов группы бигуанидов используется лишь метформин (глюкофаж, сиофор, формин плива). Сахарснижающее действие метформина обусловлено несколькими экстрапанкреатическими механизмами (то есть не связанными с секрецией инсулина В-клетками поджелудочной железы). Во-первых, метформин уменьшает повышенную продукцию глюкозы печенью за счет подавления глюконеогенеза, во-вторых, он повышает чувствительность к инсулину периферических тканей (мышечной и в меньшей степени — жировой), в-третьих, метформин обладает слабым анорексигенным эффектом, в-четвертых, — замедляет всасывание углеводов в кишечнике.

У больных СД метформин улучшает показатели липидного обмена за счет умеренного снижения триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), общего холестерина и холестерина ЛПНП в плазме. Кроме того, этот препарат обладает фибринолитическим эффектом за счет способности ускорять тромболизис и снижать концентрацию фибриногена в крови.

Основным показанием к применению метформина служит СД-2 с ожирением и/или гиперлипидемией. У этих больных метформин является препаратом выбора благодаря тому, что способствует уменьшению массы тела и не усиливает гиперинсулинемию, характерную для ожирения. Его разовая доза составляет 500-1000 мг, суточная доза 2,5-3 г; эффективная среднесуточная доза для большинства больных не превышает 2-2,25 г.

Лечение обычно начинают с 500-850 мг в сутки, при необходимости увеличивая дозу на 500 мг с интервалом в 1 неделю, принимают 1-3 раза в сутки. Преимуществом метформина является его способность подавлять ночную гиперпродукцию глюкозы печенью. С учетом этого лучше начинать его прием с одного раза в сутки вечером для предотвращения повышения гликемии в ранние утренние часы.

Метформин может применяться как в виде монотерапии с диетой у лиц с сахарным диабеом 2-го типа и ожирением, так и в сочетании с ПСМ или инсулином. Указанная комбинированная терапия назначается в том случае, если желаемый терапевтический эффект на фоне монотерапии не достигается. В настоящее время имеется препарат глибомет, представляющий собой комбинацию глибенкламида (2,5 мг/таб.) и метформина (400 мг/таб.).

Наиболее грозным потенциальным осложнением терапии бигуанидами является молочнокислый ацидоз. Возможное повышение уровня лактата при этом связано во-первых, со стимуляцией его продукции в мышцах, а во-вторых, с тем, что лактат и аланин являются основными субстратами подавляемого при приеме метформина глюконеогенеза. Однако следует исходить из того, что метформин, назначенный по показаниям и с учетом противопоказаний, лактоацидоза не вызывает.

С учетом фармакокинетики метформина его временная отмена необходима при введении рентгеноконтрастных йодсодержащих веществ, перед предстоящей общей анестезией (не менее, чем за 72 часа), в периоперационном периоде (перед операцией и несколько дней после нее), при присоединении острых инфекционных заболеваний и обострении хронических.

В основном отмечается хорошая переносимость метформина. Побочные эффекты, если и развиваются, то в самом начале лечения и быстро исчезают. К ним относятся: метеоризм, тошнота, диарея, неприятные ощущения в эпигастральной области, снижение аппетита и металлический привкус во рту. Диспептическая симптоматика в основном связана с замедлением всасывания глюкозы в кишечнике и усилением процессов брожения.

В редких случаях возникает нарушение кишечной абсорбции витамина В12. Возможно появление аллергической реакции. Благодаря отсутствию стимулирующего действия на секрецию инсулина метформин крайне редко вызывает развитие гипогликемии даже при его передозировке и пропуске приема пищи.

Противопоказаниями к применению метформина являются: гипоксические состояния и ацидоз любой этиологии, сердечная недостаточность, выраженные нарушения функции печени, почек, легких, старческий возраст, злоупотребление алкоголем.

При лечении метформином необходим контроль за рядом показателей: гемоглобина (1 раз в 6 мес), уровнем креатинина и трансаминаз сыворотки крови (1 раз в год), по возможности — за уровнем лактата в крови (1 раз в 6 мес). При появлении мышечных болей необходимо экстренное исследование лактата крови; в норме его уровень составляет 1,3-3 ммоль/л.

Тиазолидиндионы относятся к новым таблетированным сахарснижающим препаратам. Механизм их действия заключается в способности устранять инсулинорезистентность, являющуюся одной из основных причин развития СД-2. Дополнительным преимуществом тиазолидиндионов перед всеми другими ТСП является их гиполипидемическое действие. Наибольший гиполипидемический эффект оказывает актос (пиоглитазон), способный устранять гипертриглицеридемию и повышать содержание антиатерогенных липопротеидов высокой плотности (ЛПВП).

Применение тиазолидиндионов у больных СД-2 открывает перспективы профилактики сердечно-сосудистых осложнений, механизм развития которых во многом обусловлен имеющейся инсулинорезистентностью и нарушением обмена липидов. Другими словами, эти препараты повышают чувствительность периферических тканей к физиологическому действию собственного эндогенного инсулина и при этом снижают его концентрацию в крови.

При отсутствии секреции эндогенного инсулина (СД-1) или при снижении его секреции (длительное течение сахарного диабета 2-го типа, сопровождающееся неудовлетворительной компенсацией на максимальной дозе ТСП) эти лекарственные средства не могут оказать сахарснижающее действие.

В настоящее время используются два препарата из этой группы: розиглитазон (авандиа) и пиоглитазон (актос) (табл. 12).

Таблица 12. Применение тиазолидиндионов

80% препаратов этой группы метаболизируются печенью и лишь 20% выводится почками.

Тиазолидиндионы не стимулируют секрецию инсулина поджелудочной железой, поэтому не вызывают гипогликемических состояний и способствуют снижению гипергликемии натощак.

В ходе лечения глитазонами требуется обязательное мониторирование функции печени (трансаминаз сыворотки крови) 1 раз в год. Другими возможными побочными эффектами могут быть появление отеков и прибавка массы тела.

Показаниями для применения глитазонов являются:

• впервые выявленный СД-2 с признаками инсулинорезистентности (при неэффективности только диетотерапии и физических нагрузок);
• СД-2 при неэффективности среднетерапевтических доз ПСМ или бигуанидов;
• СД-2 при непереносимости других сахарснижающих средств.

Противопоказаниями для применения глитазонов служат: повышение уровня трансаминаз сыворотки крови более чем в 2 раза, сердечная недостаточность III-IV степени.

Препараты данного класса могут применяться в сочетании с препаратами сульфанилмочевины, метформином и инсулином.

К этой группе препаратов относятся средства, ингибирующие ферменты желудочно-кишечного тракта, участвующие в расщеплении и всасывании углеводов в тонком кишечнике. Неусвоившиеся углеводы поступают в толстый кишечник, где расщепляются кишечной флорой до СО₂ и воды. При этом способность резорбции и поступления глюкозы в печень снижается. Предотвращение быстрого поглощения в кишечнике и улучшение утилизации глюкозы печенью приводит к уменьшению постпрандиальной гипергликемии, снижению нагрузки на В-клетки поджелудочной железы и гиперинсулинемии.

В настоящее время зарегистрирован единственный препарат из этой группы — акарбоза (глюкобай). Его использование эффективно при высоком уровне гликемии после еды и при нормальном — натощак. Основным показанием к применению глюкобая является легкое течение сахарного диабета 2-го типа. Лечение начинают с небольшой дозы (50 мг с ужином), постепенно увеличивая ее до 100 мг 3 раза в сутки (оптимальная доза).

При монотерапии глюкобаем гипогликемические реакции не развиваются. Возможность использования препарата в сочетании с другими таблетированными сахарснижающими препаратами, особенно стимулирующими секрецию инсулина, может спровоцировать развитие гипогликемической реакции.

Побочными эффектами акарбозы являются метеоризм, вздутие живота, диарея; возможна аллергическая реакция. При продолжении лечения и соблюдении диеты (исключение избыточного употребления углеводов) жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта исчезают.

Противопоказания к назначению акарбозы:

• заболевания кишечника, сопровождающиеся нарушением всасывания;
• наличие дивертикулов, язв, стенозов, трещин желудочно-кишечного тракта;
• гастрокардиальный синдром;
• повышенная чувствительность к акарбозе.

Т.И. Родионова

источник

АРХИВ:

Фундаментальные исследования

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки
«Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства»
(ФГБУН ИТ ФМБА России)

Институт теоретической и экспериментальной биофизики Российской академии наук.

199406, Санкт-Петербург, ул.Гаванская, д. 49, корп.2

ТОМ 2, СТ. 17 (сс. 67-70 ) // Апрель, 2001 г.

ПРИНЦИПЫ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА У ПОЖИЛЫХ.

Один В.И., Пушкова Э.С., Беликова Т.В.
Военно-медицинская академия, Городской гериатрический центр, Санкт-Петербург.
E-mail: odinvitali@mail.ru

На гериатрическом приеме возможна встреча с самыми разнообразными вариантами сахарного диабета (The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, 1998) , но преимущественной формой является сахарный диабет тип 2. Менее часто встречается диабет типа LADA ( Latent Autoimmune Diabetes in Adults), так называемый медленно прогрессирующий аутоиммунный диабет у взрослых.
В настоящее время не вызывает сомнений достоверная генетическая детерменированность СД2, но этиологическое лечение в виде генной модификации в клинической практике не применяется. Изучается роль более чем 250 генов кандидатов, принимающих участие в углеводном обмене, секреции инсулина и в формировании синдрома инсулинрезистентности. Достижения генной терапии пока не перешагнули порога лабораторий, но позволяют в скором времени надеятся на значительный успех и практическое применение.
Что касается патогенетической терапии, то в случае диабета типа LADA, при наличии нормального или сниженного веса, позитивных реакций на определение ICA (антитела к островковым клеткам), GAD-Ab (антитела к глютаматдекарбоксилазе) и HLA антигенов DR3 и DR4, предлагается как можно более ранняя инсулинотерапия для разгрузки бетта-клеток и параллельная коррекция аутоиммунного инсулита для сохранения остаточной секреции собственного инсулина. Инсулинотерапия проводится препаратами человеческого инсулина. В зависимости от сохранности когнитивных функций и степени обучаемости больного выбирается режим инъекций обеспечивающий наилучшее качество жизни пациента, максимально близкий к норме уровень гликемии , в то же время позволяющий избежать гипогликемические состояния.
Исходя из ключевых факторов патогенеза СД2, клиническая картина данного заболевания представляется как 3 последующие фазы (Foster DW, 1998):
— Начальная инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, нормогликемия.
— Выраженная инсулинорезистентность. Интолерантность к глюкозе на фоне гиперинсулинемии.
— Выраженная инсулинорезистентность. Снижение инсулиновой секреции, гипергликемия натощак и явный диабет.

Таким образом, основными точками приложения в лечении СД2 является синдром инсулинорезистентности, а также дисфункция островковых клеток (нарушение 1-й фазы секреции и пульсирующего паттерна выделения инсулина, нарушение конверсии проинсулина в инсулин, парадоксальная секреция глюкагона).
Для адекватного понимания направленности терапевтических усилий необходимо представлять основные факторы составляющие синдром инсулинорезистентности (рис.1).

Рис. 1. Факторы определяющие синдром инсулинорезистентности

Примечания:
PAI-1 — ингибитор активатора плазминогена 1
HDL — липопротеиды высокой плотности
VLDL — липопротеиды очень низкой плотности
a-TNF — фактор некроза опухоли альфа

Данные факторы в совокупности с гипергликемией, которая обуславливает целый шлейф метаболических, гормональных, иммунологических, реологических и других нарушений приводят к развитию диабетических осложнений.
Учитывая вышесказанное, принципы лечения должны быть направлены на следующие звенья патогенеза диабета:
— Коррекция дефекта секреции инсулина
— Повышение чувствительности периферических тканей к инсулину
— Повышение утилизации глюкозы
— Достижение физиологического баланса между глюконеогенезом в печени и синтезом гликогена
— Коррекция липидного обмена
— Коррекция электролитного гомеостаза
— Коррекция белкового обмена
— Коррекция дефицита витаминов
— Коррекция реологических нарушений

Основными целями служат показатели метаболического контроля (European NIDDM Policy Group, 1993), в том числе, нормализация артериального давления и веса. Достижение нормогликемии проводится плавным снижением глюкозы крови, с ориентировочной скоростью на 1% гликированного гемоглобина в месяц, чтобы избежать явлений транзиторной ретинопатии. С учетом ожидаемой продолжительности жизни, что определяет возможность формирования диабетических осложнений, и риска развития фатальных гипогликемий при активной сахароснижающей терапии, можно следовать ориентировочным критериям компенсации: старше 50 лет гликемия натощак 98959595>98>99Метаболитынеактив-
-ныенеактив-
-ные
или
слабо
активныенеактив-
-ныенеактив-
-ные
или
слабо
активныенеактив-
-ные
или
слабо
активныеактивныеЭкскрецияпочкипочкипочки-70%
ЖКТ-30%почки-5%
ЖКТ-95%почки-50%
ЖКТ-50%почки-50-60%
ЖКТ-40-50%

Доза препарата подбирается индивидуально под контролем сахара крови и постепенным повышением дозы в случае необходимости через 5-7 дней.
Среди побочных эффектов препаратов СМ необходимо отметить возможные гипогликемические реакции, вплоть до гипогликемических ком, а также индукция гиперинсулинемии и гиперфагии у тучных лиц.
Бигуаниды были первыми официальными таблетированными препаратами предназначенными для лечения диабета. В 1926г. был синтезирован синтолин, производное гуанидина. Но впоследствие из-за выраженного гепатотоксического действия он был запрещен к применению. В конце 50-х годов для клинического применения были рекомендованы фенилбигуанид (фенформин), бутилбигуанид (буформин) и диметилбигуанид (метформин, сиофор). Печально известные случаи лактоацидоза асоциированы преимущественно с фенформином. Широко применяющийся в настоящее время метформин при соблюдении правил предосторожности не проявил фатальных особенностей своего предшественника. Основным показанием для применения метформина служит диабет на фоне ожирения. Механизмы действия, как и в случае препаратов СМ, складываются из центральных эффектов, таких как улучшение 2-й фазы инсулинового ответа на гипергликемию, и периферических. Прежде всего это улучшение чувствительности жировой и мышечной тканей к инсулину за счет активации GLUT4 и GLUT1, торможение глюконеогенеза печенью, уменьшение всасывание глюкозы в ЖКТ, повышение утилизации глюкозы анаэробным гликолизом, увеличения числа инсулиновых рецепторов. Метформин (сиофор) позитивно влияет на жировой обмен, как за счет присущего ему легкого анорексигенного действия, так и за счет снижения абсорбции липидов в ЖКТ, торможении процессов атеросклероза артерий, за счет снижения соотношения апопротеинов апоВ/апоА1.
Наиболее благоприятным вариантом назначения метформина является прием препарата вечером с ужином, когда метформин может наилучшим образом показать свои достоинства. В то же время, при приеме высшей суточной дозы — 3 грамма, надо быть уверенным в том, что у пациента нет состояния способствующего гипоксии тканей (нарушение функции печени и почек, болезни легких, злоупотребление алкоголизмом и пр.). Легкие формы ИБС требует индивидуального решения к назначению метформина, а острый инфаркт миокарда и нестабильная стенокардия является противопоказанием к лечению бигуанидами.
Группа глитазонов (тиазолидинедионы), которые в связи с особенностями действия называют «сенситайзерами», действуют на внутриклеточные эффекты инсулина. Первый препарат из этой группы троглитазон, в связи с частыми поражениями печени и смертностью от печеночной недостаточности в настоящее время дискредитировал себя. Тем не менее, было показано, что глитазоны ингибируют синтез триглицеридов не нарушая образование фосфолипидов, тормозят окисление жирных кислот, ингибируют глюконеоенез из лактата/пирувата и аланина. Эти эффекты обусловлены агонизмом глитазонов с активирующими рецепторами пероксисомных пролифераторов (PPAR), которые, считается имеют отношение к так называемому «бережливому» генотипу («thrifty» genotype), лежащему в основе регулирования баланса расходования и сохранения энергии. Следующие препараты из этой группы, такие как розиглитазон, по общему мнению лишены гепатотоксичности, и в то же время высоко эффективны для коррекциии инсулинорезистентности при лечении СД2.
Новый класс препаратов, так называемых, постпрандиальных регуляторов, открыл репаглинид. Данные препараты относятся к группе меглитинидов, производных бензойной кислоты. Они стимулируют секрецию инсулина бетта-клетками на глюкозо-зависимый манер, действуют практически сразу и имеют короткий полупериод выведения ( 1час). Препарат принимается перед едой (от 0.5 до 4 мг) и имитирует паттерн нормальной секреции инсулина в ответ на прием пищи.
Отдельный класс препаратов представляют ингибиторы всасывания глюкозы в ЖКТ. Самым распространенным является препарат акарбозы «глюкобай». Основное действие акарбозы заключается в ингибировании а-глюкозидаз, ферментов гидролиза углеводов, что предотвращает расщепление крахмалистых продуктов и олигосахаров до моносахаридов и, тем самым, препятствует их всасыванию и усвоению. Таким образом достгается снижение постпрандиальной гликемии, а также умеренная редукция веса. В последнее время появились данные о том, что акарбоза также имеет периферические эффекты увеличивая экспрессию гена глюкозного транспортера GLUT4. Препарат принимают во время еды начиная с 25 мг pro die до 100 мг 3 раза в день. При возможном сочетании акарбозы с препартами СМ или инсулином необходимо помнить, что купирование гипогликемии в данном случае возможно лишь приемом моносахарида — глюкозы.
Инсулинотерапия рекомендуется при неудовлетворительной компенсации диабета пероральными сахароснижающими средствами, а также при манифестации медленно прогрессирующего инсулинзависимого диабета (тип LADA). Возможны 3 варианта лечения:

Курсовая инсулинотерапия.
Заключается во временном переводе на инсулинотерапию больного СД2 курсом на 1-3 месяца. Главная задача при этом состоит в поддержании нормогликемии в течение всего курса. Тогда можно ожидать восстановление чувствительности бетта-клеток к действию таблетированных средств, что обычно наблюдается в практике.

Комбинированная терапия.
Проводится препаратами инсулина средней продолжительности действия (монотард, протофан, хумулин Н) в сочетании с таблетированными препаратами. Обычно инсулин назначается на ночь для торможения глюконеогенеза и во избежания дневных гипогликемий. Таблетированные препараты подбирают эмпирически, учитывая общие показания и противопоказания к ним. Хороший эффект наблюдается в комбинации с метформином, а также с препаратами СМ (манинил, гликлазид) в средней терапевтической дозе.

Инсулинотерапия.
Считается, что при дозе инсулина более 20-30 ед. в сутки комбинация с таблетированными препаратами нецелесообразна, и показан перевод на монотерапию инсулином. В этом случае, как правило, инсулин средней продолжительности вводится дважды: перед завтраком и перед ужином. Стартовая доза определяется из рассчета 0,2-0,5 ЕД/кг и в дальнейшем корректируется по уровню гликемии. При необходимости вечерняя инъекция может быть перенесена на более позднее время (21-22.00).
Наш опыт показывает, что небольшая доза таблетированного препарата помогает лучше «отрегулировать» течение диабета и приблизиться к желаемому уровню компенсации.
Решение о виде терапии в случае пожилого больного СД2 принимается исходя из клинических, психоэмоциональных и медико-социальных данных. В развернутом варианте не исключается и интенсифицированная инсулинотерапия, если у гериатрического пациента нет дементных нарушений и социальных проблем. При гликемии более 15 ммоль/л инсулинотерапия показана по жизненным показаниям из-за возможного развития диабетической комы.
Следует заметить, что хроническая передозировка инсулина вследствие периферической (экзогенной) гиперинсулинемии может активизировать процессы атеросклероза и ускорять развитие диабетических ангиопатий.
Коррекция липидного обмена включает в себя применение гиполипидемических средства ( в том числе, секвестранты желчных кислот, фибраты, статины), а также липотропных корректоров жирового обмена, таких как, донаторы метильных групп (метионин), витамины (липоевая и никотиновая кислоты), препараты жирных кислот (рыбий жир, льняное масло), в случае наличия показаний проводится гормональная заместительная терапия (тироксин, эстрогены). Продукты сои обладают эффектом фитоэстрогенов и содержат спектр белков необходимых для полноценного синтеза апопротеинов.
Коррекция электролитного гомеостаза заключается, прежде всего, в нормализации содержания макроэлементов в крови (К, Mg, Са), которые кроме непосредственных физиологических эффектов, могут участвовать в ухудшении компенсации диабета. В практике с хорошим эффектом широко применяется аспаркам, и недавно появившийся на рынке оротат магния (магнерот). Данный препарат, обладая мягким анаболическим действием, служит и задачи нормализации белкового обмена, который значительно страдает при СД. В данном контексте необходимо помнить, что при диабете возможно развитие карнитиновой недостаточности. Коррекция дефицита витаминов проводится прежде всего витаминами группы В, аскорбиновой, липоевой и никотиновой кислотами. Коррекция реологических нарушений проводится с учетом всех патогенетических звеньев: антикоагулянты, антиоксиданты, дезагреганты, эндотелиотропные средства, мембраностабилизаторы.

Лечение диабета в период острого инфаркта миокарда.

В настоящее время широко обсуждается экстрапанкреатическое действие препаратов СМ, в частности, на сердечную мышцу. Проблема обозначена тем, что препараты СМ блокируют АТФ-зависимые К+-каналы в сердце, что приводит к ряду серъезных патофизиологических сдвигов.
Так например, в кардиологии обсуждается значение предшествующих коротких эпизодов ишемии, так называемое «ишемическое кондиционирование», которые оказыают «тренерующее» действие на сердечную мышцу и делают ее более устойчивой к последующим ишемическим атакам, в частности, снижая размеры инфарктной зоны и контрактильной дисфунции (рис.2). Аналогичный феномен наблюдают при действии сублетальной ишемии мозга, которая предотвращат массивное повреждение нейронов последующим ишемическим инсультом. Активация АТФ-зависимых К+-каналов приводит к состоянию подобному ишемическому кондиционированию, и более того, блокирование данных каналов в эксперименте устраняет протективный эффект данного феномена.

Рисунок 2. Схема адаптивных механизмов при острой ишемии миокарда
(Leibowitz G, Cerasi E.,1996)

ОСТРАЯ ИШЕМИЯ

При анализе данных патофизиологических механизмов обращает на себя внимание противоположно направленные эффекты закрытия АТФ зависимых К+каналов, с одной стороны это нарушение защиты миокардиоцитов от повреждения, а с другой стороны это торможение аритмии re-entry. В то же время, одной из основных причин смертности в остром периоду инфаркта миокарда являются желудочковые аритмии, что позволяет считать препараты СМ в данной ситуации кардиопротективными средствами. Применение инсулина у данной категории больных часто приводит к субклинической гипогликемии, что усугубляет процессы повреждения. Необходимо отметить, что в цитируемом исследовании UGDP, в котором было отмечено повышение сердечно-сосудистой смертности в одной из групп, применялся препарат СМ 1-го поколения и в фиксированной дозе, что не может служить корректной ссылкой на уровне понимания современной диабетологии о постоянном контроле и коррекции гликемии и тактики лечения. Также в клинических исследованиях последних лет, отмечали снижение смертности у больных диабетом тип 2 от инфаркта миокарда в 3 раза при использовании препаратов СМ 2-го поколения (глибенкламида) в сравнении с препаратами 1-го поколения. Это преимущество объясняют большей селективностью данного производного СМ к рецепторам СМ бета-клеток.
В практике, для нормализации гликемии используются препараты СМ (микронизированный манинил, гликлазид, глимепирид). Ориентировочный уровень сахара крови в течение суток для исключения эпизодов гипогликемии 6-10 ммоль/л. При невозможности скорректировать выраженную гипергликемию (более 15 ммоль/л) препаратами СМ, мы используем протокол инфузионной инсулинотерапии использовавшийся в исследовании DIGAMI*, которое показало эффективность корректной интенсивной инсулинотерапии у больных ОИМ (табл.3). После нормализации гликемии, что занимает около суток, становится возможным повторная попытка применения препаратов СМ. Как правило, она становится удачной. В случае отсутствия успеха больной переводится на инсулинотерапию в комбинации с препаратом СМ.

* — Исследование эффективности инсулинотерапии в лечении острого инфаркта миокарда (The Diabetes Insulin-Glucose in Acute Myocardial Infarction).

Таблица 3. Протокол интенсивной инсулинотерапии больного диабетом в период острого инфаркта миокарда
(Malmberg K., Ryden L., Hamsten A. et al., 1996).

Инфузия: 500 мл 5% глюкозы с 80 ЕД. простого инсулина (примерно 1 ед. на 6 мл.) Старт -30 мл/час. Контроль гликемии через час. Коррекция скорости инфузии согласно протоколу, цель — уровень гликемии от 7 до 10 ммоль/л. Контроль гликемии через 2 часа при постоянной скорости инфузии, при изменении скорости введения инсулина — через 1 час. Если первоначальное снижение гликемии более 30% и сахар крови выше 11 ммоль/л, скорость инфузии не меняется. При достижении намеченного ранга гликемии (7-10.9 ммоль/л), скорость инфузии снижается на 6 мл/час.
Если уровень гликемии стабильно ниже 10,9 ммоль/л после 22 часов, следует снизить скорость инфузии на 50% на ночной период .

Что касается ОНМК, то следует заметить, что пока не существует единого мнения о тактике коррекции гипергликемии в этом состоянии. Дело в том, что вследствие наличия гематоэнцефалического барьера существуют важные различия в биохимических параметрах ЦНС, прежде всего ликворной жидкости, и периферической крови, как в абсолютном значении показателей, так и в их изменениях в ответ на активную сахароснижающую терапию.
Мы придерживаемся точки зрения, что обязательной задачей при инсульте должно являться достаточное снабжение мозга энергетическим субстратом глюкозой, и потому ориентировочный средний уровень гликемии следует придерживать в пределах 8 12 ммоль/л. В своей практике, для коррекции гипергликемии мы используем микронизированный манинил в обычных дозировках. В случае персистирующей рефрактерной гипергликемии (более 15 ммоль/л) показана инфузия инсулина посредством инсулинового дозатора 3 6 ед/час и допустимой скоростью снижения гликемии не более 5 ммоль/час.

источник