Первоначально транскрипты альтернативных вариантов сплайсинга гена INSR транслируются с образованием одного из двух мономерных изомеров: IR-A, в котором вырезан экзон 11, и IR-B, в котором есть экзон 11. Включение экзона 11 приводит к добавлению 12 аминокислот выше фурина в сайте протеолитического расщепления.
При димеризации рецептора, после протеолитического расщепления α- и β-цепей, дополнительные 12 аминокислот остаются на С-конце α-цепи (обозначенной αCT), где они предположительно влияют на взаимодействия рецептора и лиганда[5].
Каждый изомерический мономер структурно разбит на 8 различных доменов; домен лейцин-обогащённых повторов (L1, остатки 1-157), регион, богатый цистеином (CR, остатки 158—310), дополнительный домен лейцин-обогащённых повторов (L2, остатки 311—470), три типа доменов фибронектина III; FnIII-1 (остатки 471—595), FnIII-2 (остатки 596—808) и FnIII-3 (остатки 809—906).
Кроме того, вставной домен (ID, остатки 638—756), находящийся в пределах FnIII-2, содержащий сайт расщепления α/β фурина, протеолиз которого действуют как в IDα- так и IDβ-доменах. В β-цепи ниже области FnIII-3 находится трансмембранная спираль и внутриклеточная околомембранная область, непосредственно выше внутриклеточного каталитического тирозинкиназного домена, ответственного за активацию внутриклеточных сигнальных путей[6].
При расщеплении мономера на соответствующие α- и β-цепи рецептор гомо- или гетеродимеризуется через ковалентно дисульфидную связь, а между мономерами в димере образуется две дисульфидные связи, идущие от каждого α-цепи.
Общая структура 3D эктодомена[en], обладает четырьмя сайтами связывания лиганда, напоминает перевернутую V. Каждый мономер поворачивается примерно 2 раза вокруг оси, проходящей параллельно перевернутой V, L2 и FnIII-1 доменам от каждого мономера, формирующего вершину перевернутой V[6][7].
Эндогенные лиганды инсулинового рецептора включают инсулин, IGF-I и IGF-II. Связывание лиганда с α-цепями эктодомена IR вызывает структурные изменения в рецепторе, ведущие к автофосфорилированию различных остатков тирозина во внутриклеточном домене TK в β-цепи.
Эти изменения способствовуют рекрутированию определенных адаптерных белков[en], таких как белки субстрата инсулинового рецептора (IRS) в дополнение к SH2-B[en] (гомолог Src 2 — B), APS и протеинфосфатазы, таких как PTP1B[en], в конечном итоге, способствующих последующим процессам, связанным с гомеостазом глюкозы в крови[8].
Строго говоря, отношения между инсулиновым рецептором и лигандом показывают сложные аллостерические свойства. Кроме того, наблюдение, что скорость диссоциации IR-лиганда увеличивается при добавлении несвязанного лиганда предполагает, что природа этого сотрудничества отрицательна; иначе говоря, начальное связывание лиганда с IR ингибирует дополнительное связывание со своим вторым активным сайтом, демонстрируя аллостерическое ингибирование[9].
Хотя точный механизм связывания IR с его лигандом структурно ещё не выяснен, с точки зрения системной биологии, биологически значимое предсказание кинетики[en] IR-лиганд (инсулин/IGF-I) было определено в контексте доступной в настоящий момент структуры эктодомена IR[6][7].
Эти модели утверждают, что каждый мономер IR имеет 2 инсулиновых сайта связывания; Сайт 1, который связывается с «классической» поверхностью связывания инсулина: состоящей из L1 плюс αCT доменов и сайта 2, состоящий из петель на стыке FnIII-1 и FnIII-2, по прогнозам, связывающихся с «новым» гексамерным лицом сайта связывания инсулина[1].
Так как каждый мономер предоставляет IR эктодомену представление 3D «зеркальной» взаимодополняемости, N-терминальный сайт 1 из одного мономера, в конечном счете сталкивается с C-терминальным сайтом 2 второго мономера, что также верно для каждого зеркального дополнения мономеров (противоположная сторона структуры эктодомена).
Текущая литература отличает сайты связывания дополнений, назначив на сайте 1 и 2 мономерные сайты дополнений, как 3 и 4 или как сайт 1′ и 2′ соответственно[1][10].
.
Таким образом, эти модели утверждают, что каждый IR может связываться с молекулой инсулина (который имеет две связывающих поверхности) в 4 местах, посредством сайтов 1, 2, (3/1′) или (4/2′). Поскольку каждый сайт 1 проксимально сталкивается с сайтом 2, по прогнозам, произойдет связывания инсулина конкретным сайтом, «сшивание»[en] с помощью лиганда между мономерами, (то есть [мономер 1 Сайт 1 — Инсулин — мономер 2 сайт (4/2′)] или [мономер 1 сайт 2 — Инсулин — мономер 2-сайт (3/1′)]).
В соответствии с действующим математическим моделированием IR-инсулиновой кинетики, есть два важных последствия для событий сшивания инсулина; 1. в вышеупомянутом наблюдении отрицательное взаимодействие IR и его лиганда, после связывания лиганда с IR снижается и 2.
физическое воздействие приводит к сшиванию эктодомена в такой конформации, которая необходима для наступления событий внутриклеточного фосфорилирования тирозина (то есть эти события служат требованием к активации рецептора с последующим поддержанием гомеостаза глюкозы в крови)[8].
Рецепторы тирозинкиназы[en], в том числе инсулиновый рецептор, опосредуют свою активность, вызывая добавление фосфатной группы к конкретным тирозинам в клетках определенных белков. В «подложке» белки, которые фосфорилируются инсулиновым рецептором включает белок, называемый «IRS-1» для «инсулинового рецептора подложки 1».
Связывания и фосфорилирования IRS-1 в конечном итоге приводит к увеличению высокого сродства молекул транспортёра глюкозы (GLUT4) на внешней мембране инсулиночувствительных тканей, в том числе мышечных клеток и жировой ткани, и, следовательно, к увеличению поглощения глюкозы из крови в этих тканях.
Другими словами, глюкозный транспортёр GLUT4 транспортируется из клеточных везикул к клеточной поверхности, где он затем может опосредовать транспорт глюкозы в клетку.
.
Основная деятельность активации инсулинового рецептора — индуцировать поглощение глюкозы. По этой причине «нечувствительность инсулина», или снижение сигнализации инсулинового рецептора, приводит к сахарному диабету 2 типа — клетки неспособны принять глюкозу и в результате — гипергликемия (повышение циркуляции глюкозы) и все последствия диабета.
Пациенты с инсулинорезистентностью могут иметь признаки чёрного акантоза.
Несколько пациентов с гомозиготной мутацией гена INSR были описаны, как получившие синдром Донохью[en]. Это аутосомно-рецессивные нарушения делают совершенно нефункциональными инсулиновые рецепторы.
Эти пациенты имеют низкорасположенные, часто выпуклые, уши, ноздри, утолщенные губы и сильную задержку роста. В большинстве случаев, прогноз для этих пациентов является крайне бедным, смертельный исход случается в течение первого года жизни.
Другие мутации того же гена вызывают менее тяжелый синдром Робсона-Менденхолла[en], при которых пациенты имеют характерно аномальные зубы, гипертрофированные дёсны и расширение шишковидной железы. Оба заболевания представляют флуктацию уровня глюкозы: после приема пищи глюкоза изначально очень высока, а затем резко падает до аномально низких уровней[11].
Активированные IRS-1 действуют в качестве вторичного мессенджера в клетке, чтобы стимулировать транскрипцию инсулинорегулируемых генов. Во-первых, белок Grb2 связывает Р-Tyr остаток IRS-1 в его домене SH2[en].
Grb2 становится в состоянии связать SOS, который в свою очередь катализирует замену связанного GDP с GTP в Ras, G-белка. Этот белок затем начинает каскад фосфорилирования, что приводит к активации митогеноактивируемой протеинкиназы (МАРК), которая входит в ядро и фосфорилирует различные факторы ядерной транскрипции (например, Elk1).
Синтез гликогена также стимулируется инсулиновым рецептором с помощью IRS-1. В этом случае это SH2-домен[en] из киназы PI-3 (PI-3K[en]), который связывает P-Tyr из IRS-1.
Теперь активации PI-3K может конвертировать мембранные липидные фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфата[en] (PIP2) до фосфатидилинозит 3,4,5-трифосфата[en] (PIP3). Это косвенно активирует протеинкиназу PKB (Akt) с помощью фосфорилирования.
РКВ затем фосфорилирует несколько целевых белков, в том числе киназу гликогенсинтазы 3[en] (GSK-3). GSK-3 несёт ответственность за фосфорилирование (и, следовательно, деактивацию) гликогенсинтазы.
Когда GSK-3 фосфорилируется, он отключается, и предотвращается деактивации гликогенсинтазы. Этим окольным путём инсулин увеличивает синтез гликогена.
После того как молекула инсулина стыкуется с рецептором и активирует его, она может быть выпущена обратно во внеклеточную среду, или может быть деградирована в клетке. Деградация обычно включает эндоцитоз инсулино-рецепторного комплекса с последующим действием фермента, разрушающего инсулин.
Большинство молекул инсулина деградируют в клетках печени. Было подсчитано, что типичная молекула инсулина деградирует приблизительно через 71 минуту после первоначального выпуска в кровоток[12].
Инсулиновый рецептор, как было выявлено, взаимодействует с ENPP1[13], PTPN11[14][15], GRB10[16][17][18][19][20], GRB7[21], PRKCD[22][23], IRS1[24][25], SH2B1[26][27] и MAD2L1[28].
Инсулинорезистентность — это недостаточный биологический ответ клеток на действие инсулина при его достаточной концентрации в крови. Биологические эффекты инсулина могут быть объединены в четыре группы: очень быстрые (секунды): гиперполяризация мембран
Инсулинорезистентность — это недостаточный биологический ответ клеток на действие инсулина при его достаточной концентрации в крови. Биологические эффекты инсулина могут быть объединены в четыре группы:
- очень быстрые (секунды): гиперполяризация мембран клеток, изменение мембранного транспорта глюкозы и ионов;
- быстрые (минуты): активация или торможение ферментов, что приводит к преобладанию анаболических процессов (гликогенеза, липогенеза и синтеза белка) и ингибированию катаболических процессов;
- медленные (oт минут до часов): повышение поглощения аминокислот клетками, избирательная индукция или репрессия синтеза ферментов;
- самые медленные (от часов до суток): митогенез и размножение клеток (синтез ДНК, транскрипция генов).
Таким образом, понятие инсулинорезистентности не сводится только к параметрам, характеризующим метаболизм углеводов, а включает также изменение метаболизма жиров, белков, функции эндотелия, экспрессии генов и др.
Можно выделить целый ряд заболеваний и физиологических состояний, сопровождающихся инсулинорезистентностью. Основные из них следующие (М. И. Балаболкин, 2001):
- физиологическая инсулинорезистентность (пубертатный возраст, беременность, диета, богатая жирами, ночной сон);
- метаболическая (сахарный диабет (СД) 2 типа, ожирение, декомпенсация СД 1 типа, выраженная недостаточность питания, избыточный прием алкоголя);
- эндокринная (тиреотоксикоз, гипотиреоз, синдром Кушинга, акромегалия, феохромоцитома);
- неэндокринная (эссенциальная гипертензия, цирроз печени, ревматоидный артрит, травма, ожоги, сепсис, хирургические вмешательства).
Термин «инсулинорезистентность» не следует отождествлять с «синдромом инсулинорезистентности» или «метаболическим синдромом», описанным G. Reaven (1988) и включающим в себя: нарушение толерантности к глюкозе (или СД 2 типа), артериальную гипертензию, гиперурикемию, гиперкоагуляцию, микроальбуминурию и некоторые другие системные нарушения.
Свое биологическое действие на уровне клетки инсулин осуществляет через соответствующий рецептор. Инсулиновый рецептор представляет собой белок, состоящий из двух α- и двух β-субъединиц. α-субъединица располагается на наружной поверхности клеточной мембраны, именно с ней связывается инсулин. β-субъединица является трансмембранным белком и обладает тирозинкиназной активностью, которая не проявляется при отсутствии инсулина. Присоединение инсулина к центру связывания на α-субъединицах активирует фермент, причем субстратом служит сам этот фермент, т. е. происходит аутофосфорилирование β-субъединицы рецептора инсулина по нескольким тирозиновым остаткам. Фосфорилирование β-субъединицы, в свою очередь, приводит к изменению субстратной специфичности фермента: теперь он способен фосфорилировать другие внутриклеточные белки — субстраты инсулинового рецептора (СИР). Известны СИР-1, СИР-2, а также некоторые белки семейства STAT (signal transducer and activator of transcription — переносчики сигнала и активаторы транскрипции). Фосфорилирование СИР ведет к плейотропной реакции клетки на инсулиновый сигнал. Мыши лабораторной линии, лишенные гена СИР-1, проявляют резистентность к инсулину и сниженную толерантность при нагрузке глюкозой. Инсулин при посредничестве СИР-1 активирует фосфатидилинозитол-3-киназу (ФИ-3-киназу). Активация ФИ-3-киназы является центральным звеном сигнального пути, стимулирующего транслокацию глюкозного транспортера ГЛЮТ-4 из цитозоля в плазматическую мембрану, а следовательно, и трансмембранный перенос глюкозы в мышечные и жировые клетки. Ингибиторы ФИ-3-киназы подавляют и базальное, и стимулированное инсулином потребление глюкозы; в последнем случае ингибируется транслокация ГЛЮТ-4 к мембране (M. Reaven Gerald, 1999).
Согласно современным представлениям резистентность периферических тканей (мышечной, жировой и ткани печени) к действию инсулина лежит в основе патогенеза СД 2 типа. Нарушения обменных процессов, наблюдаемые вследствие инсулинорезистентности при СД 2 типа, представлены в таблице 1.
Инсулинорезистентность мышечной ткани является наиболее ранним и, возможно, генетически определяемым дефектом, который намного опережает клиническую манифестацию СД 2 типа. Результаты исследований с применением ядерной магнитно-резонансной спектроскопии (NMR) показали (G. I. Shulman, D. L. Rothman, 1990), что синтез гликогена в мышцах играет принципиальную роль в инсулинобусловленном усвоении глюкозы как в норме, так и при СД 2 типа, вместе с тем нарушение синтеза гликогена является вторичным по отношению к дефектам транспорта и фосфорилирования глюкозы.
Снижение концентрации инсулина в печени характеризуется отсутствием его ингибирующего влияния на процессы глюконеогенеза, снижением синтеза гликогена, активацией процессов гликогенолиза, что в конечном итоге приводит к повышению продукции глюкозы печенью (R. A. DeFronzo, 1990).
Другим звеном, играющим значительную роль в развитии гипергликемии, является резистентность жировой ткани к действию инсулина, а именно резистентность к антилиполитическому действию инсулина. В результате неконтролируемого окисления липидов освобождается большое количество свободных жирных кислот (СЖК). Повышение их уровня ведет к ингибированию процессов транспорта и фосфорилирования глюкозы и, как следствие, к снижению окисления глюкозы и синтеза гликогена в мышцах (M. M. Hennes, E. Shrago, 1990). Таким образом, изменения жирового обмена, а именно метаболизма СЖК, способствуют нарушению утилизации глюкозы тканями.
Избыток СЖК активизирует процессы глюконеогенеза, влияет на синтез липопротеидов в печени, приводя к повышенному образованию липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и триглицеридов, что сопровождается снижением уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) (R. H.Unger, 1995).
Длительное повышение уровня СЖК оказывает прямое повреждающее действие на β-клетки поджелудочной железы, что описано как эффект липотоксичности, результатом которого является снижение секреторной способности β-клеток панкреатических островков.
Состояние инсулинорезистентности и высокий риск развития СД 2 типа характерен для лиц с висцеральным, а не с периферическим характером распределения жировой клетчатки. Возможно, это связано с биохимическими особенностями висцеральной жировой ткани: она слабо реагирует на антилиполитический эффект инсулина. В висцеральной жировой ткани отмечено усиление синтеза фактора некроза опухолей, который снижает активность тирозинкиназы инсулинового рецептора и фосфорилирование СИР-белков. Гипертрофия адипоцитов при абдоминальном типе ожирения приводит к изменению конформации молекулы инсулинового рецептора и нарушению процессов связывания его с инсулином.
Пока β-клетки поджелудочной железы способны вырабатывать достаточное количество инсулина для компенсации перечисленных дефектов и поддерживать состояние гиперинсулинемии, гипергликемия будет отсутствовать. Однако при истощении резервов β-клеток возникает состояние относительной недостаточности инсулина, что проявляется повышением уровня сахара крови и манифестацией диабета. Как показали результаты исследований (Levy et al., 1998), у больных СД 2 типа находящихся только на диете, через 5–7 лет от начала заболевания происходит значительное снижение функции β-клеток, в то время как чувствительность тканей к инсулину практически не меняется. Существует немало клинических доказательств тому, что гиперинсулинемия является независимым фактором риска развития ишемической болезни сердца как у лиц, не имеющих СД 2 типа, так и у больных с СД 2 типа (S. Lebto et al., 2000).
Тактика лечения СД 2 типа должна быть направлена на нормализацию патогенетических процессов, лежащих в основе заболевания, т. е. на уменьшение инсулинорезистентности и улучшение функции β-клеток.
В настоящее время существуют нефармакологические и фармакологические методы коррекции инсулинорезистентности. К нефармакологическим методам относятся низкокалорийная диета, направленная на снижение массы тела, и физические нагрузки — фундамент на котором базируется лечение всех больных СД 2 типа с инсулинорезистентностью. Снижение веса может быть достигнуто при соблюдении низкокалорийной диеты, содержащей менее 30% жиров, менее 10% насыщенных жиров и более 15 г/ккал клетчатки, а также при регулярном режиме физических нагрузок.
Больным могут быть рекомендованы регулярные аэробные физические нагрузки средней интенсивности (пешие прогулки, плавание, равнинные лыжи, велосипед) продолжительностью 30–45 мин от 3 до 5 раз в неделю, а также любой посильный комплекс физических упражнений (J. Eriksson, S. Taimela, 1997). Физические нагрузки стимулируют инсулиннезависимое поглощение глюкозы, при этом индуцированное упражнениями увеличение потребления глюкозы не зависит от действия инсулина. Более того, во время физических нагрузок происходит парадоксальное снижение уровня инсулина в крови. Потребление глюкозы мышцами увеличивается, несмотря на падение уровня инсулина, при этом физическая нагрузка сопровождается перемещением ГЛЮТ-4 из другого пула, нежели под действием инсулина (N. S. Peirce, 1999).
В период дебюта заболевания, до формирования стойкого снижения секреторной функции β-клеток поджелудочной железы, особенно при избыточной массе тела или ожирении, препаратами выбора являются средства, снижающие инсулинорезистентность периферических тканей. К этой группе препаратов относятся бигуаниды и тиазолидиндионы (глитазоны).
В России, как и во всех странах мира, из группы бигуанидов применяется только метформин (сиофор, глюкофаж, глиформин).
Основной механизм действия метформина направлен на устранение продукции глюкозы печенью, а также на снижение инсулинорезистентности мышечной и жировой ткани. Препарат обладает способностью подавлять глюконеогенез, блокируя ферменты данного процесса в печени. В присутствии инсулина бигуаниды увеличивают периферическую утилизацию глюкозы мышцами, активируя тирозинкиназу инсулинового рецептора и транслокацию ГЛЮТ-4 и ГЛЮТ-1 в мышечных клетках. Бигуаниды повышают утилизацию глюкозы кишечником (усиливая анаэробный гликолиз), что проявляется в снижении уровня глюкозы в крови, оттекающей от кишечника. Длительное применение метформина положительно влияет на липидный обмен: приводит к снижению уровня холестерина и триглицеридов в крови. Механизм действия метформина — антигипергликемический, а не гипогликемический. Препарат не снижает содержание глюкозы в крови ниже ее нормального уровня — вот почему при монотерапии метформином отсутствуют гипогликемические состояния. По данным ряда авторов, метформин обладает аноректическим действием. У больных, получающих метформин, наблюдается снижение массы тела, преимущественно за счет уменьшения жировой ткани. Доказано положительное влияние препарата и на фибринолитические свойства крови за счет подавления ингибитора активатора плазминогена-1.
Результаты проспективного исследования, проведенного в Великобритании (UKPDS), показали, что применение метформина с момента установления диагноза снижает смертность от причин, связанных с СД, на 42%, общую смертность — на 36%, а частоту диабетических осложнений — на 32% (Lancet, 1998). Полученные данные свидетельствует о том, что прием метформина достоверно улучшает выживаемость и снижает риск развития осложнений СД 2 типа. При этом в исследовании UKPDS средняя суточная доза метформина (глюкофаж) составляла для большинства пациентов 2000 мг и выше. Именно доза 2000 мг/сут является оптимальной суточной дозой, при которой наблюдается лучший контроль сахара крови.
Показанием к назначению метформина является СД 2 типа на фоне избыточной массы тела или ожирения, при неудовлетворительной компенсации углеводного обмена на фоне диеты и физической нагрузки.
Начальная суточная доза метформина — 500 мг. Через 1 нед от начала терапии при отсутствии побочных эффектов дозу препарата увеличивают. Максимальная суточная доза препарата составляет 3000 мг. Принимают препарат 2–3 раза в день во время еды, что чрезвычайно важно для максимальной эффективности применения. Длительность действия препарата составляет 8–12 ч.
Среди побочных эффектов действия метформина следует отметить диарею, диспепсические расстройства, металлический вкус во рту. Побочные эффекты обычно исчезают при снижении дозы препарата. Упорная диарея является противопоказанием для отмены препарата.
Угнетая глюконеогенез, бигуаниды способствуют увеличению содержания лактата, пирувата, аланина (веществ, являющихся предшественниками глюкозы в процессе глюконеогенеза), что в крайне редких случаях может привести к развитию лактацидоза. Риск развития лактацидоза увеличивается при приеме чрезмерно больших доз препарата, у больных с почечной и печеночной недостаточностью, а также при наличии состояний, сопровождающихся гипоксией тканей.
Противопоказаниями к назначению метформина являются нарушения функций почек (снижение клиренса креатинина ниже 50 мл/мин или повышение креатинина в крови выше 1,5 ммоль/л), злоупотребление алкоголем, беременность, лактация, а также гипоксические состояния любой природы: недостаточность кровообращения, дыхательная недостаточность, анемия, острые инфекции, острый инфаркт миокарда, шок, внутривенное введение йодсодержащих контрастных веществ.
Исследования последних лет показали, что частота летального повышения в крови уровня молочной кислоты на фоне длительного лечения метформином составляет лишь 0,084 случая на 1000 больных в год. Соблюдение противопоказаний к назначению метформина исключает риск развития данного осложнения.
Метформин может применяться как монотерапия или в сочетании с препаратами сульфонилмочевины у больных СД 2 типа. Комбинация бигуанидов и производных сульфонилмочевины является рациональной, поскольку влияет на оба звена патогенеза СД 2 типа: стимулирует секрецию инсулина и улучшает чувствительность тканей к инсулину. В настоящее время разработаны и активно используются комбинированные препараты с фиксированной дозой метформина и производных сульфонилмочевины:
- глибомет (глибенкламид 2, 5 мг + метформин 400 мг);
- глюкованс (глибенкламид 2, 5 мг + метформин 500 мг; глибенкламид 5 мг + метформин 500 мг);
- метаглип (глипизид + метформин).
Комбинированные препараты имеют ряд преимуществ. За счет более низких терапевтических доз комбинируемых препаратов отмечается лучшая их переносимость, а также наблюдается меньшее количество побочных эффектов, чем при монотерапии или при раздельном назначении комбинируемых препаратов. При приеме комбинированных препаратов отмечается более высокая комплаентность, поскольку уменьшается количество и кратность приема таблетированных препаратов. Использование комбинированных препаратов дает возможность назначения трехкомпонентной терапии. Наличие различных дозировок препаратов, входящих в состав комбинированного препарата (как для препарата глюкованс), делает возможным более гибкий подбор именно оптимального, нужного соотношения комбинируемых препаратов. Однако строго фиксированная доза препаратов вызывает вместе с тем и ряд трудностей при необходимости изменения дозы только одного из комбинируемых препаратов.
Также у больных СД 2 типа метформин может применяться в комбинации с инсулином в случае выраженной инсулинорезистентности, что позволяет улучшить компенсацию углеводного обмена.
Глитазоны (сенситайзеры, т. е. средства, повышающие чувствительность к инсулину) представляют новый класс препаратов, доказавших свою эффективность в лечении СД 2 типа (J. Clifford, Bailey et al., 2001). Лекарственные средства этой группы (пиоглитазон, росиглитазон) являются синтетическими лигандами ядерных γ-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом — PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor). Ядерный рецептор PPARγ относится к семейству ядерных гормональных рецепторов, играющих роль транскрипционных факторов. Рецептор PPARγ преимущественно экспрессируется в жировых клетках и моноцитах, меньше в скелетных мышцах, печени, почках. Известно несколько изоформ PPAR: PPARα, PPARγ (подтипы 1, 2) и PPARβ/PPARδ.
Активация PPARγ изменяет экспрессию генов, вовлеченных в такие метаболические процессы, как адипогенез, передача инсулинового сигнала, транспорт глюкозы (Y. Miyazaki еt al., 2001), что приводит к снижению резистентности тканей к действию инсулина в клетках-мишенях. В жировой ткани действие глитазонов приводит к торможению процессов липолиза, к накоплению триглицеридов, результатом чего является снижение уровня СЖК в крови. В свою очередь, снижение уровня СЖК в плазме способствует усилению процессов поглощения глюкозы мышцами и уменьшает глюконеогенез. Поскольку СЖК оказывают липотоксическое действие на β-клетки, их снижение улучшает функцию последних.
Глитазоны способны увеличивать экспрессию и транслокацию глюкозного транспортера GLUT4 на поверхности адипоцита в ответ на действие инсулина, что усиливает утилизацию глюкозы жировой тканью. Глитазоны оказывают влияние на дифференцировку преадипоцитов, что приводит к увеличению доли более мелких, но более чувствительных к действию инсулина клеток. In vivo и in vitro глитазоны уменьшают экспрессию лептина, влияя таким образом опосредованно на массу жировой ткани (B. M. Spiegelman, 1998), а также способствуют дифференцировке бурой жировой ткани.
Глитазоны улучшают утилизацию глюкозы в мышцах. Как известно, у больных СД 2 типа наблюдается нарушение инсулинстимулированной активности ФИ-3-киназы инсулинового рецептора в мышцах. В сравнительном исследовании было показано, что на фоне терапии троглитазоном инсулинстимулированная активность ФИ-3-киназы возросла почти в 3 раза. На фоне же терапии метформином изменения активности данного фермента не наблюдалось (Yoshinori Miyazaki et al., 2003).
Результаты лабораторных исследований позволили предположить, что глитазоны (росиглитазон) обладают защитным эффектом в отношении β-клеток, препятствуют гибели β-клеток путем усиления их пролиферации (P. Beales еt al., 2000).
Действие глитазонов, направленное на преодоление инсулинорезистентности и улучшение функции β-клеток, приводит не только к поддержанию удовлетворительного гликемического контроля, но и предотвращает прогрессирование заболевания, дальнейшее снижение функции β-клеток и прогрессирование макрососудистых осложнений. Оказывая воздействие практически на все компоненты метаболического синдрома, глитазоны потенциально снижают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Рецепторы PPARγ присутствуют во всех клетках сосудистой стенки и участвующих в развитии атеросклероза: в эндотелиальных клетках, в гладкомышечных клетках сосудов (VSM), моноцитах и макрофагах. PPARγ лиганды ингибируют дифференцировку, пролиферацию и миграцию всех видов клеток. PPARγ лиганды ингибируют рост и миграцию VSM-клеток путем остановки клеточного цикла в фазу G1. Они также ингибируют два процесса, необходимые для движения VSM-клеток: миграцию, индуцированную хемоатрактантами и продукцию матриксной металопротеиназы. Помимо ингибирования миграции моноцитов, индуцированной белком хемотаксиса моноцитов (MCP)-1, PPARγ лиганды ингибируют экспрессию молекул адгезии в эндотелиальных клетках, что приводит к снижению адгезии моноцитов на эндотелиальных клетках и уменьшению воспалительного действия макрофагов (A. Greenberg et al., 2001).
В настоящее время зарегистрированы и разрешены к применению два препарата из группы тиазолидиндионов: пиоглитазон (актос) и росиглитазон (авандия).
Показанием к применению глитазонов в качестве монотерапии является впервые выявленный СД 2 типа с признаками инсулинорезистентности при неэффективности диеты и режима физических нагрузок. Глитазоны показаны в качестве комбинированной терапии в случае отсутствия адекватного гликемического контроля при приеме метформина или производных сульфонилмочевины. Для улучшения гликемического контроля может использоваться и тройная комбинация (глитазоны, метформин и производные сульфонилмочевины).
Рекомендуемые дозы тиазолидиндионов представлены в таблице 2. Препараты могут приниматься как вместе с едой, так и между приемами пищи 1 или 2 раза в день. Уровень глюкозы понижается постепенно, максимальный эффект развивается через 6–8 нед. Препараты являются эффективными и хорошо переносимыми также у пожилых больных СД 2 типа (старше 65 лет).
Противопоказаниями к применению тиазолидиндионов являются: СД 1 типа, беременность и лактация, кетоацидоз, повышение печеночных трансаминаз более чем в 2,5 раза, сердечная недостаточность III–IV класса.
Ни пиоглитазон, ни росиглитазон не обладают гепатотоксичностью.
Вместе с тем при назначении препаратов из группы глитазонов необходимо мониторировать функцию печени до начала лечения. Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) более чем в 2,5 раза является противопоказанием для назначения глитазонов. Регулярный контроль ферментов АЛТ, АСТ в ходе лечения не показан, однако может проводиться по рекомендации врача при индивидуальных показаниях. Увеличение активности АЛТ на фоне лечения более чем в 3 раза требует прекращения дальнейшего приема препаратов.
Прием глитазонов сопровождался умеренной прибавкой массы тела, однако при этом отмечалось улучшение гликемического контроля и улучшение утилизации глюкозы тканями. В среднем при приеме росиглитазона отмечается увеличение массы тела на 1–4 кг в течение первого года. При приеме росиглитазона в комбинации с метформином прибавка массы тела была, как правило, меньше. Важно отметить, что увеличение массы тела происходит за счет увеличения подкожной жировой клетчатки, при этом масса абдоминального жира снижается.
У небольшого числа больных прием глитазонов может сопровождаться развитием анемии и отеками.
Представителем нового поколения глитазонов является росиглитазон (авандия). В отличие от пиоглитазона росиглитазон является более селективным в отношении PPARγ-рецепторов, обладает несравненно более высоким связующим сродством с PPARγ-рецепторами (в 40–100 раз выше, чем пиоглитазон) при меньшей концентрации препарата в крови. Различны и механизмы метаболизма этих двух препаратов. Росиглитазон метаболизируется изоферментными системами цитохрома P450, в основном CYP3С8, в меньшей степени — CYP2C9, в то время как пиоглитазон метаболизируется CYP3A. При терапевтических концентрациях росиглитазона в крови другие изоферменты цитохрома P450, включая CYP3A4, не угнетаются. Это означает, что вероятность взаимодействия росиглитазона с другими препаратами низка. В отличие от пиоглитазона росиглитазон не влияет на формакокинетику дигоксина, нифедипина, ранитидина, этинилэстрадиола, норэтиндрона.
Гипогликемическое действие глитазонов проявляется только в присутствии инсулина. При приеме глитазонов в качестве монотерапии наблюдается достоверное снижение не только базальной гликемии, но и постпрандиальной, при этом, что является несомненно важным, не отмечалось увеличения постпрандиальной гиперинсулинемии (G. Grunberger, W. M. Weston, 1999). Интересны данные, указывающие на более стойкий гипогликемический контроль, достигаемый при приеме росиглитазона, в сравнении с монотерапией глибенкламидом. Было показано, что при монотерапии росиглитазоном уровень НвА1с сохранялся неизменным в течение 30 мес без изменения терапии (B. Charbonnel, F. Lonnqvist, 1999). В проведенных исследованиях было показано, что росиглитазон улучшает функцию β-клеток и тем самым способен замедлять прогрессирование заболевания. Росиглитазон благоприятно влияет на функцию эндотелия и обладает способностью предупреждать развитие рестеноза после оперативных вмешательств на сосудах (T. Yoshimoto et al., 1999).
Сегодня получено много данных, указывающих на то, что применение глитазонов не только компенсирует углеводный обмен для больных диабетом, но и создает условия для блокирования механизмов, приводящих к развитию макро- и микроангиопатий, а значит, расширяются показания для применения этого препарата в клинических целях.
Эффективной и целесообразной является комбинация глитазонов и метформина. Оба препарата обладают сахароснижающим и гиполипидемическим действием, однако механизм действия росиглитазона и метформина различен (V. A. Fonseca et al., 1999). Глитазоны прежде всего усиливают инсулинобусловленное усвоение глюкозы в скелетных мышцах. Действие же метформина направлено на подавление синтеза глюкозы в печени. Как было показано в исследованиях, именно глитазоны, а не метформин способны увеличивать более чем в 3 раза активность ФИ-3-киназы, одного из основных ферментов передачи инсулинового сигнала. Помимо этого добавление глитазонов к терапии метформином приводит к значительному улучшению функции β-клеток в сравнении с терапией метформином.
Фирмой ГлаксоСмитКляйн разработан новый комбинированный препарат — авандамет. Предполагается две формы данного препарата с различной фиксированной дозой росиглитазона и метформина: росиглитазон 2 мг и 500 мг метформина и росиглитазон 1 мг в комбинации с 500 мг метформина. Рекомендуемый режим приема — 1–2 таблетки 2 раза в сутки. Препарат обладает не только более выраженным сахароснижающим действием по сравнению с действием каждого компонента в отдельности, но и уменьшает объем подкожной жировой клетчатки. В 2002 г. авандомет зарегистрирован в США, в 2003 г. — в странах Европы. В ближайшее время ожидается появление этого препарата в России.
Комбинация глитазонов с производными сульфонилмочевины позволяет воздействовать на два основных звена в патогенезе СД 2 типа: усиливать секрецию инсулина (производные сульфонилмочевины) и повышать чувствительность тканей к действию инсулина (глитазоны). В ближайшее время ожидается появление комбинированного препарата компании ГлаксоСмитКляйн — авандарила (росиглитазон и глимепирид).
Комбинация глитазонов и инсулина на сегодняшний день одобрена и рекомендована к применению во многих странах, в том числе и в России (P. Raskin, J. F. Dole, 1999). Вместе с тем результаты ряда исследований свидетельствуют об усилении проявления хронической сердечной недостаточности у больных СД 2 типа, получавших инсулин при добавлении к терапии росиглитазона, что требовало более частых обращений к врачу и коррекции проводимой терапии. Наиболее часто наблюдалось появление отеков нижних конечностей. Поэтому необходим более тщательный контроль состояния сердечно-сосудистой системы у больных с хронической сердечной недостаточностью при добавлении росиглитазона к инсулинотерапии. Глитазоны противопоказаны больным с хронической сердечной недостаточностью III и IV класса.
Воздействуя практически на все компоненты метаболического синдрома, глитазоны способствуют снижению риска развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний.
Успешно разрабатываются препараты новой группы — глитазары. В отличие от глитазонов эти соединения являются двойными агонистами, т. е. стимулируют не только PPARγ-, но и PPARα-рецепторы. Препараты активно влияют на восстановление углеводного и жирового обмена у больных СД 2 типа, оказывают благоприятное воздействие на профилактику и течение сосудистых осложнений. Проведенные клинические исследования по применению тезаглитазара и мураглитазара показали их хорошую эффективность.
И. В. Кононенко, кандидат медицинских наук
О. М. Смирнова, доктор медицинских наук, профессор
ЭНЦ РАМН, Москва
Сахарный диабет (лат. diabetes mellītus — «сахарное мочеизнурение») — группа эндокринных заболеваний, развивающихся вследствие абсолютной или относительной (нарушение взаимодействия с клетками-мишенями) недостаточности гормона инсулина.
В поджелудочной железе человека, преимущественно в хвостовой ее части, содержится примерно 2 млн. островков Лангерганса, составляющих 1% от ее массы. Островки состоят из альфа-, бета- и дельта-клеток, вырабатывающих соответственно глюкагон, инсулин и соматостатин (ингибирующий секрецию гормона роста).
Большую роль в развитии сахарного диабета играет нарушение секреции бета-клетоками островков Лангерганса — гормона инсулина.
Инсулин впервые был выделен в 1921 году Banting, Best — за что они в 1923 году получили Нобелевскую премию. Изолирован инсулин в кристаллической форме в 1930 году (Abel). Нарушение секреции инсулина ведет к развитию сахарного диабета.
В норме инсулин является основным регулятором уровня глюкозы в крови. Даже небольшое повышение содержания глюкозы в крови вызывает секрецию инсулина и стимулирует его дальнейший синтез бета-клетками. что нарушается при сахарном диабете.
Механизм действия инсулина связан с тем, что гормон усиливает усвоение тканями глюкозы и способствует ее превращению в гликоген. Инсулин, повышая проницаемость мембран клеток для глюкозы и снижая тканевой порог к ней, облегчает проникновение глюкозы в клетки. Помимо стимуляции транспорта глюкозы в клетку, инсулин стимулирует транспорт в клетку аминокислот и калия.При сахарном диабете эти механизмы нарушаются.
Клетки очень хорошо проницаемы для глюкозы; в них инсулин увеличивает концентрацию глюкокиназы и гликогенсинтетазы, что приводит к накоплению и откладыванию глюкозы в печени в виде гликогена. Помимо гепатоцитов, депо гликогена являются также клетки поперечно-полосатой мускулатуры.
При недостатке инсулина глюкоза не будет в должной мере усваиваться тканями, что выразится гипергликемией, а при очень высоких цифрах глюкозы в крови (более 180 мг/л) и глюкозурией (сахар в моче). Отсюда и латинское название сахарного диабета: «Diabetеs mellitus» (сахарное мочеизнурение).
Потребность тканей в глюкозе различна. В ряде тканей — головной мозг, клетки зрительного эпителия, семяпродуцирующий эпителий — образование энергии происходит только за счет глюкозы. В других тканях для выработки энергии, помимо глюкозы, могут использоваться жирные кислоты.
При сахарном диабете возникает ситуация, при которой среди «изобилия» (гипергликемия) клетки испытывают «голод».
В организме больного сахарным диабетом, помимо углеводного обмена, извращаются и другие виды обмена. При дефиците инсулина наблюдается отрицательный азотистый баланс, когда аминокислоты преимущественно используются в глюконеогенезе, этом расточительном превращении аминокислот в глюкозу, когда из 100 г белка образуется 56 г глюкозы.
При сахарном диабете жировой обмен также нарушен, и это, прежде всего, связано с повышением в крови уровня свободных жирных кислот (СЖК), из которых образуются кетоновые тела (ацетоуксусная кислота). Накопление последних ведет к кетоацидозу вплоть до комы (кома — крайняя степень нарушения метаболизма при сахарном диабете). Кроме того, в этих условиях развивается резистентность клеток к инсулину.
По данным ВОЗ, в настоящее время число больных сахарным диабетом на планете достигло 1 млрд. человек. По смертности сахарный диабет занимает третье место после сердечно-сосудистой патологии и злокачественных новообразований, поэтому сахарный диабет — острейшая медико-социальная проблема, требующая чрезвычайных мер для решения.
По современной классификации ВОЗ популяция больных сахарным диабетом делится на два основных типа:
1. Инсулинзависимый сахарный диабет (ранее называвшийся юношеским) — ИЗСД (СД-I) развивается
в результате прогрессирующей гибели бета-клеток, а значит связан с недостаточностью секреции инсулина. Этот тип дебютирует в возрасте до 30 лет и связан с мультифакториальным типом наследования, так как ассоциируется с наличием ряда генов гистосовместимости первого и второго классов, например, HLA-DR4 и HLA-DR3. Лица с наличием обоих антигенов -DR4 и -DR3 подвержены наибольшему риску развития инсулинзависимого сахарного диабета.
Доля больных инсулинзависимым сахарным диабетом составляет 15-20% от общего числа.
2. Инсулиннезависимый сахарный диабет — ИНЗСД — (СД-II). Эта форма диабета называется диабетом взрослых, так как дебютирует обычно после 40 лет.
Развитие этого типа сахарного диабета не связано с главной системой гистосовместимости человека. У больных этим типом сахарного диабета в поджелудочной железе обнаружено нормальное или умеренно сниженное количество инсулинпродуцирующих клеток и в настоящее время считается, что ИНСД развивается в результате сочетания резистентности к инсулину и функционального нарушения способности бета-клеток больного секретировать компенсаторное количество инсулина. Доля больных этой формой сахарного диабета составляет 80-85%.
3. Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания.
4. Вторичный, симптоматический сахарный диабет (эндокринного генеза: зоб, акромегалия, заболевания поджелудочной железы).
В настоящее время сложилась определенная методология, то есть система принципов и взглядов на лечение больных сахарным диабетом, ключевыми из которых являются:
1) компенсация дефицита инсулина;
2) коррекция гормонально-метаболических нарушений;
3) коррекция и профилактика ранних и поздних осложнений.
Согласно последним принципам лечения, главными методами терапии больных сахарным диабетом остаются следующиетри традиционных компонента:
2) препараты инсулина для больных инсулинзависимым сахарным диабетом;
3) сахароснижающие пероральные средства для больных инсулиннезависимым сахарным диабетом.
Кроме того, важным является соблюдение режима и степени физических нагрузок. Среди фармакологических средств, используемых для лечения больных сахарным диабетом, имеются две основные группы препаратов:
II. Синтетические пероральные (таблетированные) противодиабетические средства.
Все препараты инсулина, выпускаемые мировыми фармацевтическими фирмами, различаются в основном по трем основным признакам:
2) по скорости наступления эффектов и их продолжительности;
3) по способу очистки и степени чистоты препаратов.
I. По происхождению различают:
а) природные (биосинтетические), естественные, препараты инсулинов, изготавливаемые из поджелудочных желез крупного рогатого скота, например, инсулин ленте GPP, ультраленте МС а чаще свиней (например, актрапид, инсулрап СПП, монотард МС, семиленте и др.);
б) синтетические или, более точно, видоспецифические, человеческие инсулины. Эти препараты получают с помощью методов генной инженерии путем ДНК-рекомбинантной технологии, а потому чаще всего их называют ДНК-рекомбинантными препаратами инсулина (актрапид НМ, хомофан, изофан НМ, хумулин, ультратард НМ, монотард НМ и др.).
II. По способу очистки и чистоте препаратов различают:
а) кристаллизованные (плохо очищенные), но не хроматографированные — это большинство так
называемых «традиционных» препаратов инсулина, выпускаемых ранее в нашей стране (инсулин для инъекций), но снятых с производства;
б) кристаллизованные и фильтрованные через гели («молекулярное сито») — так называемые одно или монопиковые инсулины (актрапид, инсулрап и др.);
в) кристаллизованные и очищенные посредством «молекулярного сита» и ионообменной хроматографии
— так называемые монокомпонентные инсулины (актрапид МС, семиленте МС, монотард МС, ультраленте МС).
Кристаллизованные, но нехроматографированные инсулины, являются как правило, препаратами инсулинов естественного происхождения. Они содержат различные примеси в виде молекул проинсулина, глюкагона, С-пептида (связывающего Аи В-цепи проинсулина), соматостатина и других белков. В этих препаратах содержание проинсулина составляет более 10000 частиц на миллион.
Высокоочищенные препараты инсулина (путем фильтрации через гели), называемые монопиковыми, так как на хроматограмме виден только один пик, содержат примесей менее 3000 (от 50 до 3000), а еще более улучшенные — монокомпонентные — менее 10 частиц на миллион частиц инсулина. Монокомпонентные препараты приобретают все большее значение.
III. По скорости наступления эффектов и их продолжительности различают:
а) препараты быстрого короткого действия (актрапид, актрапид МС, актрапид НМ, инсулрап, хоморап 40, инсуман рапид и др.). Начало действия этих препаратов — через 15-30 минут, длительность действия составляет 6-8 часов;
б) препараты средней продолжительности действия (начало действия через 1-2 часа, общая продолжительность эффекта — 12-16 часов); — семиленте МС; — хумулин Н, хумулин ленте, хомофан; — ленте, ленте МС, монотард МС (2-4 часа и 20-24 часов соответственно):
— илетин I НПХ, илетин II НПХ;
— инсулонг СПП, инсулин ленте GPP, SPP и др.
в) препараты средней продолжительности в смеси с инсулином короткого действия: (начало действия 30 минут; длительность — от 10 до 24 часов):
— хумулин М-1; М-2; М-3; М-4 (продолжительность действия до 12-16 часов);
— инсуман комб. 15/85; 25/75; 50/50 (действует в течение 10-16 часов).
г) препараты длительного действия:
— ультраленте, ультраленте МС, ультраленте НМ (до 28 часов);
— инсулин суперленте СПП (до 28 часов);
— хумулин ультраленте, ультратард НМ (до 24-28 часов).
АКТРАПИД, получаемый из бета-клеток островков поджелудочной железы свиньи, выпускается как официнальный препарат во флаконах по 10 мл, чаще всего с активностью по 40 ЕД в 1 мл. Вводят его парентерально, чаще всего под кожу. Этот препарат (как и все препараты подгруппы инсулинов быстрого короткого действия) оказывает быстрое сахаропонижающее действие. Эффект развивается через 15-20 минут, а пик действия отмечается через 2-4 часа. Общая продолжительность сахароснижающего влияния — 6-8 часов у взрослых, а у детей до 8-10 часов.
Достоинства препаратов инсулина быстрого короткого действия (актрапида):
2) дают физиологический пик концентрации в крови;
3) действуют кратковременно.
Основной недостаток — кратковременность действия, что требует повторных инъекций. Показания для использования препаратов инсулина быстрого короткого действия:
1. Лечение больных инсулинзависимым сахарным диабетом. Препарат вводят под кожу.
2. При самых тяжелых формах инсулиннезависимого сахарного диабета у взрослых.
3. При диабетической (гипергликемической) коме. В этом случае препараты вводят как под кожу, так и в вену.
Дозирование инсулина — вопрос чрезвычайно сложный, так как нужен индивидуальный подбор доз.
Один из самых примитивных способов расчета дозы инсулина — на один грамм сахара в моче больного необходимо ввести 1 ЕД инсулина. Первые инъекции инсулина и подбор оптимальной дозы желательно производить в условиях стационара. При этом стараются подобрать не абстрактную дозу, а конкретную. Больному расписывают всю диету на неделю вперед.
4. Очень редко препараты используются в качестве анаболического средства у детей с ослабленным питанием. В этом случае препарат вводят под кожу для повышения аппетита.
По данному показанию препараты используют у больных при общем упадке питания, истощении, фурункулезе, тиреотоксикозе, рвоте, хронических гепатитах.
5. Препараты могут входить в состав поляризующей смеси (калий, глюкоза и инсулин) для поддержания работы миокарда при сердечных аритмиях (когда регистрируется явление гипокалигистии, например, при интоксикации сердечными гликозидами).
6. В психиатрической клинике препараты ранее использовались при проведении у больных шизофрениейшоковой терапии (путем достижения гипогликемической комы). Сейчас данного показания практически нет, так как существует масса хороших психотропных средств.
7. Препараты показаны больным инсулиннезависимым сахарным диабетом при беременности, так как сахароснижающие средства не оказывают тератогенного действие.
8. Лицам с инсулиннезависимым сахарным диабетом при проведении полостных и других больших оперативных вмешательств, при инфекционных заболеваниях.
Кроме препаратов инсулина короткого и быстрого действия, выделяют инсулины пролонгированного действия. Наличие в этих препаратах основных белков — протамина и глобина, цинка, а также солевого буфера изменяет скорость наступления сахароснижающего эффекта, время максимального действия, то есть пик действия и общую продолжительность действия. В результате такой смеси получается суспензия, которая медленно всасывается, поддерживая невысокую дозу препарата в крови в течение длительного времени. Сейчас препаратов инсулина пролонгированного действия очень много (см. классификацию). Вводятся все эти препараты только подкожно.
Достоинства пролонгированных препаратов инсулина:
1) препараты вводятся всего два или один раз в сутки;
2) препараты имеют высокий рН, что делает их инъекции менее болезненными и инсулин действует быстрее.
1) отсутствие физиологического пика, из чего следует, что эти препараты нельзя вводить больным с тяжелой формой сахарного диабета и их следует использовать при относительно легких и среднетяжелых формах;
2) препараты категорически нельзя вводить в вену (во избежание эмболии).
1. Самое частое, грозное и опасное — это развитие ГИПОГЛИКЕМИИ. Этому способствуют:
— несоответствие введенной дозы и принятой пищи;
— большая физическая нагрузка;
— заболевания печени и почек;
Первые клинические симптомы гипогликемии (вегетотропные эффекты «быстрых» инсулинов): раздражительность, беспокойство, мышечная слабость, депрессия, изменение остроты зрения, тахикардия, потливость, тремор, бледность кожных покровов, «гусиная кожа», чувство страха. Снижение температуры тела при гипогликемической коме имеет диагностическое значение.
Препараты пролонгированного действия обычно вызывают гипогликемию ночью (кошмарные сны, потливость, беспокойство, головная боль при пробуждении — церебральная симптоматика).
Больному при использовании препаратов инсулина всегда необходимо иметь при себе небольшое количество сахара, кусочек хлеба, которые, при наличии симптомов гипогликемии, необходимо быстро съесть. Если больной в коме, то следует вводить в вену глюкозу. Обычно бывает достаточно 20-40 мл 40% раствора. Можно также ввести 0, 5 мл адреналина под кожу или 1 мг глюкагона (в растворе) в мышцу.
В последнее время, во избежание этого осложнения, на Западе появились и внедрены в практику новые достижения в области техники и технологии инсулинотерапии. Это связано с созданием и использованием технических устройств, осуществляющих непрерывное введение инсулина с помощью аппарата закрытого типа, который регулирует скорость инфузии инсулина в соответствии с уровнем гликемии, либо способствует введению инсулина по заданной программе с помощью дозаторов или микронасосов. Внедрение этих технологий позволяет проводить интенсивную инсулинотерапию с приближением, в какой-то степени, уровня инсулина в течение суток к физиологическому. Это способствует достижению в короткое время компенсации сахарного диабета и поддержанию ее на стабильном уровне, нормализации других метаболических показателей.
Наиболее простым, доступным и безопасным способом осуществления интенсивной инсулинотерапии является введение инсулина в виде подкожных инъекций с помощью специальных устройств типа «шприц-ручка» («Новопен» — Чехословакия, «Ново» — Дания и др. ). С помощью этих аппаратов можно легко дозировать и проводить практически безболезненные инъекции. Благодаря автоматической регулировке пользоваться шприцом-ручкой очень просто даже для больных со сниженным зрением.
2. Аллергические реакции в виде зуда, гиперемии, болевых ощущений в месте введения; крапивница, лимфоаденопатия.
Аллергия может быть не только на инсулин, но и на протамин, так как последний также является белком. Поэтому лучше использовать препараты, не содержащие белка, например, инсулин ленте. При аллергии на бычий инсулин его заменяют на свиной, антигенные свойства которого менее выражены (так как этот инсулин отличается от человеческого на одну аминокислоту). В настоящее время в связи с этим осложнением инсулинотерапии созданы высокоочищенные препараты инсулина: монопиковые и монокомпонентные инсулины. Высокая чистота монокомпонентных препаратов обеспечивает снижение выработки антител к инсулину, и поэтому перевод больного на монокомпонентный инсулин способствует снижению концентрации в крови антител к инсулину, увеличению концентрации свободного инсулина, а значит, способствует снижению дозы инсулина.
Еще большими преимуществами обладает видоспецифический человеческий инсулин, полученный ДНК-рекомбинантным способом, то есть методом генной инженерии. Этот инсулин обладает еще меньшими антигенными свойствами, хотя полностью от этого не освобожден. Поэтому рекомбинантный монокомпонентный инсулин используется при аллергии на инсулин, при инсулинрезистентности, а также у больных с впервые выявленным сахарным диабетом, особенно у молодежи и детей.
3. Развитие резистентности к инсулину. Данный факт связывают с выработкой антител к инсулину. В этом случае дозу требуется повысить, а также использовать человеческий или свиной монокомпонентный инсулин.
4. Липодистрофия в месте инъекций. В этом случае следует изменить место введения препарата.
5. Снижение концентрации калия в крови, что необходимо регулировать при помощи диеты.
Несмотря на наличие в мире хорошо разработанных технологий получения высокоочищенных инсулинов (монокомпонентных и человеческих, полученных с помощью ДНК-рекомбинантной технологии), в нашей стране сложилась драматическая ситуация с отечественными инсулинами. После серьезного анализа их качества, включая и международную экспертизу, производство остановлено. В настоящее время идет модернизация технологий. Это вынужденная мера и образовавшийся дефицит компенсируется закупками за рубежом, в основном у фирм «Ново», «Плива», «Эли Лилли» и «Хёхст».
I. Стимулирующие секрецию эндогенного инсулина (препараты сульфонилмочевины):
1. Препараты первой генерации:
а) хлорпропамид (син.: диабинез, катанил и др.);
б) букарбан (син.: оранил и др.);
в) бутамид (син.: орабет и др.);
2. Препараты второй генерации:
а) глибенкламид (син.: манинил, орамид и др.);
б) глипизид (син.: минидиаб, глибинез);
в) гликвидон (син.: глюренорм);
г) гликлазид (син.: предиан, диабетон).
II. Влияющие на метаболизм и всасывание глюкозы (бигуаниды):
а) буформин (глибутид, адебит, силубин ретард, диметил бигуанид);
б) метформин (глиформин). III. Замедляющие всасывание глюкозы:
Идея использования таблетированных сахароснижающих средств зародилась в 1942 году, когда при использовании антимикробных сульфаниламидов было обращено внимание на снижение при этом уровня сахара в крови. Позднее были разработаны сульфаниламидные препараты, обладающие гипогликемической активностью, но без антимикробного эффекта.
БУТАМИД (Butamidum; вып. в таб. по 0, 25 и 0, 5) — препарат первой генерации, производное сульфонилмочевины. Механизм его действия связывают со стимулирующим действием на бета-клетки поджелудочной железы и усиленной секрецией ими инсулина. Начало действия через 30 минут, его продолжительность — 12 часов. Назначают препарат 1-2 раза в сутки. Выделяется бутамид почками. У этого препарата хорошая переносимость.
3. Лейкоцитопения, тромбоцитопения.
5. Возможно развитие толерантности.
ХЛОРПРОПАМИД (Chlorpropamidum; вып. в таб. по 0, 25 и 0, 1)отличается от бутамида более высокой активностью и более длительным действием. После однократного приема, действие длится около 36 часов. Вместе с тем, этот препарат токсичнее, а побочные эффекты более выражены и наблюдаются чаще.
Эти два препарата применяются при СД-II легкой и средней тяжести. Препараты производных сульфонилмочевины первой генерации дозируются, как правило, в десятых долях грамма.
Противодиабетические препараты, производные сульфонилмочевины второго поколения, более активны, менее токсичны, дозируются в миллиграммах.
ГЛИБЕНКЛАМИД (Glibenclamidum; вып. в таб. по 0, 005) — основной препарат второй генерации. Механизм действия до конца неясен. Препарат стимулирует бета-клетки поджелудочной железы, отличается большой активностью, быстрой всасываемостью, хорошей переносимостью, и помимо гипогликемического эффекта, обладает гипохолестеринемическим эффектом, снижает тромбогенные свойства крови. Применяется глибенкламид у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом легкой и средней степеней тяжести. Назначают препарат 1-2 раза после еды.
ГЛИКЛАЗИД (диабетон, предиан) обладает сахароснижающим, ангиопротекторным эффектом, так как противодействует развитию микротромбозов, тормозит агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, восстанавливает процесс физиологического пристеночного фибринолиза. Это очень важно, так как у больных с сахарным диабетом очень часты ангиопатии. Эти оригинальные антитромботический и профибринолитический эффекты позволяют снизить риск самого грозного осложнения сахарного диабета — ретинопатии. Этот препарат предназначен для лечения больных инсулиннезависимым сахарным диабетом с микроангиопатиями.
ГЛИКВИДОН (син.: глюренорм) интересен тем, что обладает не только хорошим сахароснижающим эффектом. Около 95% препарата выводится через печень (ЖКТ), что весьма ценно при почечной недостаточности.
Препарат назначают больным с инсулиннезависимым сахарным диабетом с патологией почек. Возможные осложнения при терапии препаратами первой группы:
1. Гипогликемия (самое частое и грозное) вследствие:
а) взаимодействия производных сульфонилмочевины с другими лекарственными средствами, такими как противомикробные сульфаниламиды, антикоагулянты непрямого действия, ненаркотические анальгетики (бутадион, салицилаты), левомицетин (в результате более сильного аффинитета к белкам плазмы эти средства могут вытеснять антидиабетические препараты, что может вызвать явления гипогликемической комы);
г) несоответствия пищевого рациона дозе препарата;
д) снижения функциональной активности печени, почек.
5. Извращение обмена алкоголя (тетурамоподобный эффект).
БИГУАНИДЫ — производные гуанидина. Наиболее известны два препарата:
ГЛИБУТИД (Glibutidum; вып. в таб. по 0, 05) — наиболее известный и широко применяемый препарат этой группы.Механизм действия до конца неясен. Считается, что препарат:
1) способствует поглощению глюкозы мышцами, в которых накапливается молочная кислота;
3) снижает аппетит и массу тела;
4) нормализует белковый обмен (в этой связи препарат назначают при излишнем весе).
Однако бигуаниды становятся всеменее популярными среди больных, страдающих сахарным диабетом, так как вызывают молочнокислый ацидоз. Наиболее часто они применяются у больных СД-II, сопровождающимся ожирением.
ГЛЮКОБАЙ (акарбоза; вып. в таб. по 0, 05, 0, 1) — гипогликемическое средство, замедляющее всасывание глюкозы в кишечнике. Препарат угнетает интестинальные альфа-глюкозидазы, замедляет усвоение углеводов и тем самым снижает поглощение глюкозы из сахаридов. Не вызывает изменения массы тела.
Показание к применению: Инсулинзависимый сахарный диабет (режим дозирования индивидуален: начинают с 50 мг 3 раза в сутки, через неделю дозу повышают до 100 мг три раза в сутки. Максимальная суточная доза — 200 мг три раза в сутки. Средняя доза — 300 мг в сутки).
Побочные эффекты: тошнота, диарея, метеоризм, боли в эпигастрии.
1. Повышенная чувствительность к акарбозе, хронические заболевания ЖКТ, протекающие с нарушением всасывания в кишечнике.
Ввиду особенностей действия на ЖКТ препарат нельзя применять совместно с антацидами, холестирамином, ферментами ЖКТ.
ГУАРЕМ (Guarem; вып. в гранулах в пакетиках по 5, 0). Фармакологические эффекты:
1. Снижение всасывания углеводов, уменьшение гипергликемии;
2. Гипохолестеринемический эффект (снижение коцентрации холестерина и липопротеидов низкой плотности).
Режим назначения: первую неделю — по половине пакетика 3 раза в сутки во время еды, запивая водой. Затем дозу увеличивают до 1 пакетика три раза в сутки.
Побочное действие: тошнота, метеоризм, диарея (в начале курса лечения).
Противопоказание: повышенная чувствительность к препарату.