Препараты инсулина. Механизм действия инсулина. Влияние на обменные процессы. Принципы дозирования инсулина при лечении сахарного диабета. Сравнительная характеристика препаратов инсулина.
Инсулин (Insuline). Инсулин человека – небольшой белок с Mr=5.808 Да, состоящий из 51 аминокислоты. Инсулин образуется в b-клетках поджелудочной железы в виде препроинсулина, который содержит 110 аминокислот. После выхода из эндоплазматической сети от молекулы отщепляется N-концевой сигнальный пептид из 24 аминокислот и образуется проинсулин. В комплексе Гольджи путем протеолиза из середины молекулы проинсулина удаляются 4 основные аминокислоты и С-пептид из 31 аминокислоты. В итоге, образуется 2 цепи инсулина – А-цепь из 21 аминокислоты (содержит дисульфидную связь) и В-цепь из 30 аминокислот. Между собой А и В цепи соединяются 2 дисульфидными связями. В дальнейшем в секреторных гранулах b-клеток инсулин депонируется в виде кристаллов, состоящих из 2 атомов цинка и 6 молекул инсулина. В целом поджелудочная железа человека содержит до 8 мг инсулина, что примерно соответствует 200 ЕД инсулина.
Механизм действия инсулина. Инсулин действует на трансмембранные инсулиновые рецепторы, расположенные на поверхности тканей мишеней (скелетные мышцы, печень, жировая ткань) и активирует эти рецепторы.
Инсулиновый рецептор содержит 2 субъединицы: a-субъединицу, которая расположена с внешней стороны мембраны и b-субъединицу, которая прошивает мембрану насквозь. При связывании инсулина с рецепторами происходит их активация, при этом молекулы рецепторов объединяются попарно и приобретают тирозинкиназную активность (т.е. способность фосфорилировать остатки тирозина в молекулах ряда белков). Активированный рецептор подвергается аутофосфорилированию и в результате его тирозинкиназная активность усиливается в десятки раз. В дальнейшем сигнал с рецептора передается двумя путями:
· Немедленный ответ (развивается через несколько минут). Связан с фосфорилированием остатков тирозина в белке IRS-2, который активирует фосфатидилинозитол-3-киназу (PI-3 киназа). Под влиянием этой киназы молекулы фосфатидилинозитол бифосфата (PIP2) фосфорилируются до фосфатидилинозитол трифосфата (PIP3). PIP3 активирует ряд протеинкиназ, которые влияют на:
Þ активность трансмембранных транспортеров питательных веществ;
Þ активность внутриклеточных ферментов метаболизма углеводов и жиров;
Þ транскрипцию в ядре клетки ряда генов.
· Замедленный ответ (развивается через несколько часов). Обусловлен фосфорилированием остатков тирозина в молекуле IRS-1, которая стимулирует митоген-активируемые протеинкиназы (МАРК) и запускает процесс роста клеток и синтеза ДНК.
Физиологические эффекты инсулина. Основным эффектом инсулина является его влияние на транспорт глюкозы в клетки. Через мембрану клеток глюкоза проникает путем облегченного транспорта за счет специальных переносчиков – транспортеров глюкозы GLUT. Различают 5 видов этих транспортеров, которые могут быть объединены в 3 семейства:
· GLUT-1,3,5 – транспортеры глюкозы в инсулиннезависимые ткани. Для работы этих транспортеров не требуется инсулин. Они имеют крайне высокое сродство к глюкозе (Km»1-2 мМ) и обеспечивают транспорт глюкозы в эритроциты, нейроны мозга, эпителий кишечника и почек, плаценту.
· GLUT-2 – транспортер глюкозы в инсулинрегулирующие ткани. Он также не требует для своей работы инсулина и активируется только при высоких концентрациях глюкозы, так как имеет к ней крайне низкое сродство (Km»15-20 мМ). Обеспечивает транспорт глюкозы в клетки поджелудочной железы и печени (т.е. в те ткани, где идет синтез и деградация инсулина). Он принимает участие в регуляции секреции инсулина при повышении уровня глюкозы.
· GLUT-4 – транспортер глюкозы в инсулинзависимые ткани. Этот транспортер имеет промежуточное сродство к глюкозе (Km»5 мМ), но в присутствии инсулина его сродство к глюкозе резко повышается и он обеспечивает захват глюкозы клетками мышц, адипоцитами, печенью.
Под влиянием инсулина происходит перемещение молекул GLUT-4 из цитоплазмы клетки в ее мембрану (увеличивается количество молекул переносчика в мембране), повышается сродство переносчика к глюкозе и она поступает внутрь клетки. В итоге, концентрация глюкозы в крови понижается, а в клетке возрастает.
В таблице 3 представлено влияние инсулина на обмен веществ в инсулинзависимых тканях (печени, скелетных мышцах, жировой ткани).
Таблица 3. Влияние инсулина на обмен веществ в органах мишенях.
| Орган | Мембранный эффект | Внутриклеточный эффект |
| Печень | транспорта глюкозы в клетку | · гликогенолиза (угнетает гликогенфосфорилазу); · синтеза гликогена (активирует глюкокиназу и гликогенсинтетазу); · глюконеогенез из аминокилот и глицерина (угнетает фосфоенолпируват карбоксикиназу) · гликолиз (активирует гексокиназу, которая фосфорилирует глюкозу и способствует ее удержанию в клетке, повышает активность фосфофруктокиназы и пируваткиназы). |
| · превращение жирных кислот в кетокислоты и синтез кетоновых тел (ацетоуксусной и b-оксимасляной кислот, ацетона). · синтез триглицеридов и ЛПОНП (транспортная форма липидов). | ||
| захват K + и PO4 3- | ||
| Мышцы | транспорта глюкозы в клетку | · гликогенолиза (угнетает гликогенфосфорилазу); · синтеза гликогена (активирует глюкокиназу и гликогенсинтетазу). |
| транспорта аминокислот в клетку | · рибосомальный синтез белков; · синтез ДНК и РНК. | |
| Жировая ткань | транспорта глюкозы в клетку | · гликолиз с образованием диоксиацетонфосфата, необходимого для синтеза глицерина |
| транспорта жирных кислот в клетку | · липогенез и синтез триглицеридов из глицеролфосфата и жирных кислот (активирует ацетил-КоА- карбоксилазу); · активность липопротеидлипазы (высвобождение триглицеридов из липопротеинов). |
В целом для инсулина характерно анаболическое действие на процессы обмена белков, жиров и углеводов (т.е. усиление синтетических реакций) и антикатаболические эффекты (торможение распада гликогена и липидов).
Терапевтические эффекты инсулина при сахарном диабете связаны с тем, что инсулин нормализует транспорт глюкозы в клетку и устраняет все проявления диабета (таблица 4).
Таблица 4. Терапевтические эффекты инсулина.
| Проявления диабета | Действие инсулина |
| Гипергликемия – обусловлена нарушением транспорта глюкозы в клетку и ее накоплением в крови. | Нормализует транспорт глюкозы в клетку и ее внутриклеточное фосфорилирование, что способствует удержанию глюкозы в клетке. Уровень гликемии понижается. |
| Полиурия. Во время фильтрации в почках глюкоза выделяется в мочу и если ее уровень превышает возможность переносчиков в канальцах нефрона реабсорбировать глюкозу, ее излишек начинает выделяться с мочой. Повышается осмотическое давление мочи и это замедляет реабсорбцию воды – количество мочи резко увеличивается. | Инсулин нормализует уровень глюкозы в крови, выделение глюкозы в мочу снижается и переносчики полностью удаляют глюкозу из мочи. Осмотичность мочи падает и реабсорбция воды возвращается к норме. Диурез снижается. |
| Полидипсия. Потеря воды с мочой и увеличение уровня глюкозы в крови повышают осмотичность крови и активируют осморецепторы гипоталамуса, что проявляется возникновением жажды. | Нормализация диуреза обеспечивает сохранение жидкости в организме и осмотическое давление крови падает. Осморецепторы центра жажды в гипоталамусе не активны и потребление жидкости понижается. |
| Полифагия. Недостаток глюкозы в клетке приводит к дефициту субстратов для синтеза АТФ и возникновению чувства голода, несмотря на избыток глюкозы в крови («голод среди изобилия»). | Инсулин восстанавливает поступление глюкозы в клетку, синтез АТФ и нормализует аппетит. |
| Похудание. Недостаток субстратов для синтеза АТФ компенсаторно усиливает липолиз и b-окисление жирных кислот, как альтернативный источник энергии. | Инсулин восстанавливает поступление глюкозы в клетку и синтез АТФ гликолитическим путем, уменьшает липолиз и активирует липогенез. |
| Кетонемия. Для обеспечения клеток организма субстратами для синтеза АТФ печень начинает синтезировать кетоновые тела из ацетилКоА, который высвободился в ходе b-окисления жирных кислот. | Инсулин восстанавливает транспорт глюкозы в клетку и синтез АТФ гликолитическим путем, потребность в кетоновых телах устраняется и их синтез прекращается. |
| Полинейропатии и полиангиопатии. Избыток глюкозы в крови приводит к активации инсулиннезависимых путей ее метаболизма – глюкоза конвертируется в сорбитол (сорбитоловый шунт) и затем во фруктозу. Избыток сорбитола откладывается в тканях сосудов, нервов и хрусталика глаза. | Инсулином восстанавливается инсулинзависимый метаболизм глюкозы и активность сорбитолового шунта падает. |
| Пиодермия. Избыток глюкозы в крови приводит к гликозилированию белков клеток иммунной системы (иммуноглобулинов, интерферона и лизоцима). Это нарушает нормальное протекание иммунных реакций | Инсулин нормализует уровень глюкозы и прекращает гликозилирование белков, которые участвуют в иммунном ответе. |
Характеристика препаратов инсулина. В медицинской практике применяют 3 вида инсулинов – говяжий, свиной, человеческий. Инсулин быка отличается от инсулина человека всего 3 аминокислотами, тогда как инсулин свиньи – только одной аминокислотой. В связи с этим инсулин свиньи более гомологичен инсулину человека и менее антигенен, чем инсулин быка. В настоящее время во всех развитых странах не рекомендовано применять для лечения лиц больных диабетом говяжьи инсулины.
Ксеногенные инсулины (говяжий, свиной) получают путем экстракции кислотно-спиртовым методом практически тем же принципом, что был предложен более 80 лет назад Бантингом и Бестом в Торонто. Однако, процесс экстракции усовершенствован и выход инсулина составляет 0,1 г на 1000,0 г ткани поджелудочной железы. Полученный экстракт содержит первоначально 89-90% инсулина, остальное составляют примеси – проинсулин, глюкагон, соматостатин, панкреатический полипептид, ВИП. Эти примеси делают инсулин иммуногенным (вызывают образование антител к нему), снижают его эффективность. Основной вклад в иммуногенность вносит проинсулин, т.к. его молекула содержит С-пептид, видоспецифичный у каждого из животных.
Коммерческие препараты инсулина подвергаются дополнительной очистке. Различают 3 вида инсулинов по степени очистки:
· Кристаллизованные инсулины – очищают путем многократной рекристаллизации и растворения.
· Монопиковые инсулины – получают путем очистки кристаллизованных инсулинов методом гель-хроматографии. При этом инсулин выходит в виде трех пиков: А – содержит эндокринные и экзокринные пептиды; В – содержит проинсулин; С – содержит инсулин.
· Монокомпонентные инсулины – многократно хроматографированные инсулины, часто с применением ионообменной хроматографии и метода молекулярных сит.
Инсулин человека в принципе можно производить 4 способами:
· Полным химическим синтезом;
· Экстракцией из поджелудочных желез человека;
Первые 2 из перечисленных способов в настоящее время не применяются ввиду неэкономичности полного синтеза и недостатка сырья (поджелудочных желез человека) для массового получения инсулина вторым способом.
Полусинтетический инсулин получают из свиного путем ферментативной замены аминокислоты аланина в положении 30 В-цепи на треонин. В последующем полученный инсулин подвергается хроматографической очистке. Недостатком этого метода является зависимость производства инсулина от исходного сырья – свиного инсулина.
Активность препаратов инсулина выражают биологическими методами в ЕД. За 1 ЕД принимают такое количество инсулина, которое снижает концентрацию глюкозы в крови у кролика натощак на 45 мг/дл или вызывает гипогликемические судороги у мышей. 1 ЕД инсулина утилизирует около 5,0 г глюкозы крови. 1 мг международного стандарта инсулина содержит 24 ЕД. Первые препараты содержали 1 ЕД в мл, современные коммерческие препараты инсулина выпускаются в виде 2 концентраций:
· U-40 – содержат 40 ЕД/мл. Такая концентрация используется при введении инсулина при помощи обычного шприца, а также у детей.
· U-100 – содержит 100 ЕД/мл. Такая концентрация используется при введении инсулина с помощью шприца-ручки.
Номенклатура препаратов инсулина. В зависимости от длительности действия препараты инсулина разделяют на несколько групп:
1. Инсулины короткого действия (простые инсулины);
2. Продленные инсулины (инсулины средней длительности действия);
3. Инсулины длительного действия;
4. Смешанные инсулины (готовые смеси инсулинов короткого и продленного действия).
Инсулины короткого действия. Представляют собой раствор чистого инсулина или инсулина с небольшим количеством ионизированного цинка. После подкожного введения эти инсулины начинают действовать через 0,5-1,0 ч, максимум их действия приходится на 2-3 ч и продолжительность гипогликемизирующего действия составляет 6-8 часов. Препараты этой группы являются истинными растворами, их можно вводить подкожно, внутримышечно и внутривенно. Как правило, в названиях препаратов этой группы фигурируют слова «рапид» или «регуляр».
Инсулины продленного действия. Удлинения действия инсулина добиваются путем замедления его всасывания. При этом используют следующие препараты инсулина:
· Суспензию аморфного цинк-инсулина – содержит инсулин с избытком ионизированного цинка, который способствует образованию мелких плохорастворимых кристаллов инсулина.
· Суспензию изофанного инсулина или инсулина-NPH (neutral protamine Hagedorn) – содержит смесь эквимолярных количеств инсулина и оснóвного белка протамина, который образует с инсулином плохорастворимый комплекс.
· Суспензию протамин-цинк инсулина – смесь содержащая инсулин и избыток ионизированного цинка с протамином.
Время развития сахаропонижающего эффекта после приема продленных инсулинов представлено в таблице 7. Как правило, в названиях препаратов этой группы фигурируют слова «тард», «миди», «ленте».
Ранее в виде продленных инсулинов (например, Инсулин-С) использовали также комплекс инсулина и синтетического вещества сурфена (аминохурида). Однако, такие препараты не нашли широкого применения в виду того, что сурфен часто вызывал аллергию и имел кислый рН (его инъекции были достаточно болезненны).
Инсулины длительного действия. Представляют кристаллическую суспензию цинк-инсулина. Длительное время для получения этих препаратов использовали говяжий инсулин, т.к. в его А-цепи содержатся более гидрофобные аминокислоты, чем у инсулина свиньи или человека (аланин и валин) и он несколько хуже растворим. В 1986 г. фирма Novo Nordisk создала продленный инсулин на основе инсулина человека. Следует помнить, что создание препарата длительного действия на основе свиного инсулина в настоящее время невозможно и любую попытку объявить препарат на основе свиного инсулина как препарат длительного действия следует расценивать как фальсификацию. Как правило, в названиях препаратов длительного действия присутствует фрагмент «ультра».
Комбинированные инсулины. Для удобства пациентов, которые пользуются коротким и продленным инсулином выпускают готовые смеси инсулина короткого действия с NPH-инсулином в различных сочетаниях 10/90, 20/80, 30/70, 40/60 и 50/50. Наиболее популярными являются смеси 20/80 (используют лица с ИНСД в фазе инсулинопотребности) и 30/70 (используют пациенты с ИЗСД при режиме 2-кратных инъекций).
Показания к терапии инсулином. Основные показания связаны с назначением инсулина для лечения сахарного диабета:
· Инсулинзависимый сахарный диабет (диабет I типа).
· Лечение гипергликемических ком при диабете (кетоацидотической, гиперосмолярной, гиперлактацидемической) – по этому показанию используют только препараты короткого действия, которые вводят внутривенно или внутримышечно.
· Лечение инсулиннезависимого сахарного диабета в фазу инсулинопотребности (длительно болеющие пациенты с невозможностью контролировать уровень гликемии при помощи диеты и пероральных средств).
· Лечение инсулиннезависимого сахарного диабета у беременных.
· Лечение инсулиннезависимого сахарного диабета во время инфекционных заболеваний, при выполнении хирургических вмешательств.
Иногда инсулин применяют для лечения состояний не связанных с сахарным диабетом: 1) в составе калий-поляризующих смесей (смесь 200 мл 5-10% раствора глюкозы, 40 мл 4% раствора хлорида кальция и 4-6 ЕД инсулина) при лечении аритмий и гипокалиемии; 2) при инсулин-коматозной терапии у больных шизофренией с ярко выраженной негативной симптоматикой.
Принципы дозирования и применения инсулина:
1. Подбор доз инсулина выполняют в стационаре, под контролем уровня гликемии и наблюдением квалифицированного врача.
2. Флаконы инсулина следует хранить в холодильнике, не допуская замерзания раствора. Перед применением инсулин должен быть подогрет до температуры тела. При комнатной температуре флакон с инсулином может храниться только в пенале шприц-ручки.
3. Препараты инсулина следует вводить подкожно, периодически меняя места инъекций. Пациент должен знать, что наиболее медленно инсулин всасывается из подкожной клетчатки бедра, в клетчатке плеча его скорость абсорбции выше в 2 раза, а из клетчатки живота – в 4 раза. Внутривенное введение возможно только для инсулинов короткого действия, т.к. они представляют собой истинные растворы.
4. В одном шприце инсулины короткого действия можно смешивать только с NPH-инсулинами, т.к. эти инсулины не содержат избытка протамина или цинка. Во всех других продленных инсулинах имеется свободный цинк или протамин, который будет связывать инсулин короткого действия и непредсказуемо замедлять его действие. При наборе инсулина в шприц вначале следует набрать инсулин короткого действия и только затем набирать в шприц инсулин длительного действия.
5. Инъекцию инсулина выполняют за 30 мин до приема пищи, чтобы синхронизировать действие инсулина с периодом постпрандиальной гликемии.
6. Первичный выбор дозы инсулина осуществляют исходя из идеальной массы тела и длительности заболевания.
Идеальная масса тела, кг = (рост, см – 100) – 10% — у мужчин;
Идеальная масса тела, кг = (рост, см – 100) – 15% — у женщин;
Таблица 8. Выбор дозы инсулина в зависимости от длительности заболевания.
| Особенность заболевания | Суточная доза ЕД/кг идеальной массы |
| Впервые выявленный диабет Компенсированный диабет в первый год Диабет в течение 2-5 лет Диабет более 5 лет Кетоацидоз или кетоацидотическая кома Диабет у детей до пубертатного возраста | 0,5 0,4 0,5-0,7 0,7-0,9 0,9-1,0 0,2-0,4 |
Если пациент получает в сутки более 0,9 ЕД/кг инсулина это указывает на его передозировку и необходимо понизить дозу инсулина.
7. Введение инсулина проводят таким образом, чтобы имитировать естественный ритм секреции инсулина и гликемический профиль у здорового человека. Используют 2 основные схемы терапии:
· Интенсифицированная схема или базис-болюсное введение. Пациент имитирует базальный уровень секреции инсулина 1-2 инъекциями продленного инсулина (⅓ суточной дозы) и пиковую секрецию инсулина введением короткого инсулина перед каждым приемом пищи (⅔ суточной дозы). Распределение дозы короткого инсулина между завтраком, обедом и ужином проводят в зависимости от количества съеденной пищи из расчета:
1,5-2,0 ЕД инсулина на 1 хлебную единицу (1 ХЕ = 50 ккал) перед завтраком;
0,8-1,2 ЕД инсулина на 1 ХЕ перед обедом;
1,0-1,5 ЕД инсулина на 1 ХЕ перед ужином.
· Режим 2-кратных введений смеси инсулинов короткого и длительного действия. При этом режиме перед завтраком вводят ⅔ суточной дозы инсулина, а перед ужином – оставшуюся ⅓. В каждой дозе ⅔ составляет инсулин продленного действия и ⅓ инсулин короткого действия. Эта схема требует строгого соблюдения времени приема пищи (особенно обеда и промежуточных приемов – 2-го завтрака и полдника), что обусловлено высокой инсулинемией в течение дня из-за высокой дозы продленного инсулина.
8. Коррекцию дозы инсулина осуществляют на основании результатов измерения гликемии натощак (перед очередным приемом пищи) и через 2 часа после еды. При этом следует помнить, что изменение дозы инсулина за 1 прием не должно превышать 10%.
· Утренняя гликемия позволяет оценить адекватность вечерней дозы инсулина;
· Гликемия через 2 часа после завтрака – утреннюю дозу короткого инсулина.
· Гликемия перед обедом – утреннюю дозу продленного инсулина.
· Гликемия перед сном – обеденную дозу короткого инсулина.
9. При переводе пациента с ксеногенного инсулина на инсулин человека дозу следует уменьшить на 10%.
НЭ (Осложнения инсулиновой терапии):
1. Аллергические реакции на инсулин. Связаны с присутствием в препаратах инсулина посторонних примесей, обладающих антигенными свойствами. Человеческий инсулин крайне редко вызывает это осложнение. Аллергические реакции проявляются в виде зуда, жжения, сыпи в местах инъекций. В тяжелых случаях возможно развитие отека Квинке, лимфаденопатии (увеличения лимфатических узлов) и анафилактического шока.
2. Липодистрофии – нарушение липогенеза и липолиза в подкожной клетчатке в области инъекций инсулина. Проявляется либо полным исчезновением клетчатки (липоатрофия) в виде углублений на коже или ее разрастанием в виде узлов (липогипертрофии). Для их профилактики рекомендуется периодически менять места инъекций, не пользоваться затупленными иглами и холодным инсулином.
3. Инсулиновые отеки – возникают в начале лечения, связаны с прекращением полиурии и увеличением объема внутриклеточной жидкости (т.к. увеличивается поступление глюкозы в клетку и, следовательно, внутриклеточное осмотическое давление, которое обеспечивает ток воды в клетку). Обычно проходят самостоятельно.
4. Феномен «утренней зари». Гипергликемия в ранние утренние часы (между 5-8 часами утра). Обусловлена циркадианными ритмами секреции контринсулярных гормонов — кортизола и СТГ, которые вызывают повышение уровня глюкозы, а также недостаточной продолжительностью действия продленного инсулина, который пациент вводит перед ужином. Для уменьшения этого эффекта следует перенести на более позднее время вечернюю инъекцию продленного инсулина.
5. Гипогликемические состояния и гипогликемическая кома. Связаны либо с превышением дозы вводимого инсулина, либо с нарушением режима инсулинотерапии (введение инсулина без последующего приема пищи, интенсивные физические нагрузки). Характеризуется появлением чувства голода, потливостью, головокружением, двоением в глазах, онемением губ и языка. Зрачки у пациента резко расширены. В тяжелых случаях возникают судороги мышц с последующим развитием комы. Помощь заключается в приеме внутрь 50,0-100,0 г сахара, растворенного в теплой воде или чае, возможно применение конфет, меда, варенья. Если пациент потерял сознание необходимо ввести внутривенно 20-40 мл 40% раствора глюкозы или втереть в его десны мед (он содержит фруктозу, которая хорошо всасывается через слизистую рта). Желательно ввести один из контринсулярных гормонов – 0,5 мл 0,1% раствора адреналина подкожно или 1-2 мл глюкагона внутримышечно.
6. Инсулинорезистентность (снижение чувствительности тканей к действию инсулина и необходимость увеличения его суточной дозы до 100-200 ЕД). Основной причиной инсулинорезистентности является выработка антител к инсулину и его рецепторам. Чаще всего образование антител вызывают ксеногенные инсулины, поэтому таких пациентов необходимо перевести на человеческие инсулины. Однако, даже инсулин человека может вызвать образование антител. Это связано с тем, что он разрушается инсулиназой подкожной клетчатки с образованием антигенных пепетидов.
7. Синдром Соммоджи (хроническая передозировка инсулина). Применение высоких доз инсулина вызывает вначале гипогликемию, но затем рефлекторно развивается гипергликемия (происходит компенсаторный выброс контринсулярных гормонов – кортизола, адреналина, глюкагона). Одновременно, стимулируется липолиз и кетогенез, развивается кетоацидоз. Синдром проявляется резкими колебаниями уровня глюкозы в крови в течение дня, эпизодами гипогликемии, кетоацидозом и кетонурией без глюкозурии, повышением аппетита и увеличением массы тела несмотря на тяжелое течение диабета. Для устранения этого синдрома необходимо уменьшить дозу инсулина.
ФВ: флаконы и картриджи по 5 и 10 мл с активностью 40 ЕД/мл и 100 ЕД/мл.
Новые препараты инсулина.
Препараты инсулина ультракороткого действия.
Лизпроинсулин (Lysproinsuline, Humalog). Традиционный инсулин образует в растворе и подкожной клетчатке гексамерные комплексы, которые несколько замедляют его всасывание в кровь. В лизпроинсулине изменена последовательность аминокислот в положениях 28 и 29 В-цепи с -про-лиз- на -лиз-про-. Это изменение не затрагивает активный центр инсулина, который взаимодействует с рецептором, но в 300 раз снижает его способность формировать гексамера и димеры.
Действие инсулина лизпро начинается уже через 12-15 мин, а максимум эффекта приходится на 1-2 часа, с общей продолжительностью действия 3-4 ч. Такая кинетика эффекта приводит к более физиологическому контролю постпрандиальной гликемии и реже вызывает гипогликемические состояния между приемами пищи.
Лизпроинсулин следует вводить непосредственно перед едой или сразу после нее. Это осбенно удобно у детей, т.к. введение обычного инсулина требует, чтобы человек съел строго отмеренное число калорий, но аппетит ребенка во многом зависит от его настроения, капризов и родители не всегда могут убедить его в необходимости съесть должное количество пищи. Лизпроинсулин можно ввести после еды, рассчитав количество калорий, которые получил ребенок.
ФВ: флаконы по 10 мл (40 и 100 ЕД/мл), картриджи по 1,5 и 3 мл (100 ЕД/мл).
Аспартинсулин (insuline aspart, NovoRapide). Также является модифицированным инсулином ультракороткого действия. Получен путем замещения остатка пролина на аспарагиновую кислоту в положении 28 В-цепи. Его вводят непосредственно перед приемом пищи, при этом удается добиться более выраженного снижения постпрандиальной гликемии, чем при введении обычного инсулина.
ФВ: картриджи по 1,5 и 3 мл (100 ЕД/мл)
Препараты инсулина, лишенные пика действия.
Гларгининсулин (Glargineinsuline). Инсулин с тремя замещениями в полипептидной цепи: глицин в положении 21 А-цепи и добавочные остатки аргинина в положении 31 и 32 В-цепи. Такое замещение приводит к изменению изоэлектрической точки и растворимости инсулина. По сравнению с NPH инсулинами у гларгина кривая концентрации более плоская и пик действия плохо выражен.
Этот инсулин рекомендуется применять для моделирования базальной секреции инсулина у лиц с интенсифицированной схемой инсулинотерапии.
Препараты инсулина для энтерального применения.
В настоящее время разработаны препараты инсулина для перорального применения. Для защиты от разрушения протеолитическими ферментами инсулин в таких препаратах помещен в специальный аэрозоль (Oraline, Generex), который распыляют на слизистую оболочку рта или в гель (Ransuline), который принимают внутрь. Последний из препаратов разработан в Российской академии медицинских наук.
Главным недостатком этих препаратов на современном этапе является невозможность достаточно точного дозирования, т.к. скорость их абсорбции непостоянна. Однако, возможно что данные препараты найдут свое применение у лиц с инсулиннезависимым диабетом в фазу инсулинопотребности как альтернатива подкожному введению инсулина.
В последние годы появились сообщения, что концерн Merck & Co. исследует вещество, содержащиеся в грибке, паразитирующем на листьях некоторых из видов африканских растений. Как показывают предварительные данные это соединение можно рассматривать в качестве инсулиномиметика, активирующего инсулиновые рецепторы органов-мишеней.
Организация стока поверхностных вод: Наибольшее количество влаги на земном шаре испаряется с поверхности морей и океанов (88‰).
Папиллярные узоры пальцев рук — маркер спортивных способностей: дерматоглифические признаки формируются на 3-5 месяце беременности, не изменяются в течение жизни.
Опора деревянной одностоечной и способы укрепление угловых опор: Опоры ВЛ — конструкции, предназначенные для поддерживания проводов на необходимой высоте над землей, водой.
Общие условия выбора системы дренажа: Система дренажа выбирается в зависимости от характера защищаемого.
Сахарный диабет (лат. diabetes mellītus — «сахарное мочеизнурение») — группа эндокринных заболеваний, развивающихся вследствие абсолютной или относительной (нарушение взаимодействия с клетками-мишенями) недостаточности гормона инсулина.
В поджелудочной железе человека, преимущественно в хвостовой ее части, содержится примерно 2 млн. островков Лангерганса, составляющих 1% от ее массы. Островки состоят из альфа-, бета- и дельта-клеток, вырабатывающих соответственно глюкагон, инсулин и соматостатин (ингибирующий секрецию гормона роста).
Большую роль в развитии сахарного диабета играет нарушение секреции бета-клетоками островков Лангерганса — гормона инсулина.
Инсулин впервые был выделен в 1921 году Banting, Best — за что они в 1923 году получили Нобелевскую премию. Изолирован инсулин в кристаллической форме в 1930 году (Abel). Нарушение секреции инсулина ведет к развитию сахарного диабета.
В норме инсулин является основным регулятором уровня глюкозы в крови. Даже небольшое повышение содержания глюкозы в крови вызывает секрецию инсулина и стимулирует его дальнейший синтез бета-клетками. что нарушается при сахарном диабете.
Механизм действия инсулина связан с тем, что гормон усиливает усвоение тканями глюкозы и способствует ее превращению в гликоген. Инсулин, повышая проницаемость мембран клеток для глюкозы и снижая тканевой порог к ней, облегчает проникновение глюкозы в клетки. Помимо стимуляции транспорта глюкозы в клетку, инсулин стимулирует транспорт в клетку аминокислот и калия.При сахарном диабете эти механизмы нарушаются.
Клетки очень хорошо проницаемы для глюкозы; в них инсулин увеличивает концентрацию глюкокиназы и гликогенсинтетазы, что приводит к накоплению и откладыванию глюкозы в печени в виде гликогена. Помимо гепатоцитов, депо гликогена являются также клетки поперечно-полосатой мускулатуры.
При недостатке инсулина глюкоза не будет в должной мере усваиваться тканями, что выразится гипергликемией, а при очень высоких цифрах глюкозы в крови (более 180 мг/л) и глюкозурией (сахар в моче). Отсюда и латинское название сахарного диабета: «Diabetеs mellitus» (сахарное мочеизнурение).
Потребность тканей в глюкозе различна. В ряде тканей — головной мозг, клетки зрительного эпителия, семяпродуцирующий эпителий — образование энергии происходит только за счет глюкозы. В других тканях для выработки энергии, помимо глюкозы, могут использоваться жирные кислоты.
При сахарном диабете возникает ситуация, при которой среди «изобилия» (гипергликемия) клетки испытывают «голод».
В организме больного сахарным диабетом, помимо углеводного обмена, извращаются и другие виды обмена. При дефиците инсулина наблюдается отрицательный азотистый баланс, когда аминокислоты преимущественно используются в глюконеогенезе, этом расточительном превращении аминокислот в глюкозу, когда из 100 г белка образуется 56 г глюкозы.
При сахарном диабете жировой обмен также нарушен, и это, прежде всего, связано с повышением в крови уровня свободных жирных кислот (СЖК), из которых образуются кетоновые тела (ацетоуксусная кислота). Накопление последних ведет к кетоацидозу вплоть до комы (кома — крайняя степень нарушения метаболизма при сахарном диабете). Кроме того, в этих условиях развивается резистентность клеток к инсулину.
По данным ВОЗ, в настоящее время число больных сахарным диабетом на планете достигло 1 млрд. человек. По смертности сахарный диабет занимает третье место после сердечно-сосудистой патологии и злокачественных новообразований, поэтому сахарный диабет — острейшая медико-социальная проблема, требующая чрезвычайных мер для решения.
По современной классификации ВОЗ популяция больных сахарным диабетом делится на два основных типа:
1. Инсулинзависимый сахарный диабет (ранее называвшийся юношеским) — ИЗСД (СД-I) развивается
в результате прогрессирующей гибели бета-клеток, а значит связан с недостаточностью секреции инсулина. Этот тип дебютирует в возрасте до 30 лет и связан с мультифакториальным типом наследования, так как ассоциируется с наличием ряда генов гистосовместимости первого и второго классов, например, HLA-DR4 и HLA-DR3. Лица с наличием обоих антигенов -DR4 и -DR3 подвержены наибольшему риску развития инсулинзависимого сахарного диабета.
Доля больных инсулинзависимым сахарным диабетом составляет 15-20% от общего числа.
2. Инсулиннезависимый сахарный диабет — ИНЗСД — (СД-II). Эта форма диабета называется диабетом взрослых, так как дебютирует обычно после 40 лет.
Развитие этого типа сахарного диабета не связано с главной системой гистосовместимости человека. У больных этим типом сахарного диабета в поджелудочной железе обнаружено нормальное или умеренно сниженное количество инсулинпродуцирующих клеток и в настоящее время считается, что ИНСД развивается в результате сочетания резистентности к инсулину и функционального нарушения способности бета-клеток больного секретировать компенсаторное количество инсулина. Доля больных этой формой сахарного диабета составляет 80-85%.
3. Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания.
4. Вторичный, симптоматический сахарный диабет (эндокринного генеза: зоб, акромегалия, заболевания поджелудочной железы).
В настоящее время сложилась определенная методология, то есть система принципов и взглядов на лечение больных сахарным диабетом, ключевыми из которых являются:
1) компенсация дефицита инсулина;
2) коррекция гормонально-метаболических нарушений;
3) коррекция и профилактика ранних и поздних осложнений.
Согласно последним принципам лечения, главными методами терапии больных сахарным диабетом остаются следующиетри традиционных компонента:
2) препараты инсулина для больных инсулинзависимым сахарным диабетом;
3) сахароснижающие пероральные средства для больных инсулиннезависимым сахарным диабетом.
Кроме того, важным является соблюдение режима и степени физических нагрузок. Среди фармакологических средств, используемых для лечения больных сахарным диабетом, имеются две основные группы препаратов:
II. Синтетические пероральные (таблетированные) противодиабетические средства.
Все препараты инсулина, выпускаемые мировыми фармацевтическими фирмами, различаются в основном по трем основным признакам:
2) по скорости наступления эффектов и их продолжительности;
3) по способу очистки и степени чистоты препаратов.
I. По происхождению различают:
а) природные (биосинтетические), естественные, препараты инсулинов, изготавливаемые из поджелудочных желез крупного рогатого скота, например, инсулин ленте GPP, ультраленте МС а чаще свиней (например, актрапид, инсулрап СПП, монотард МС, семиленте и др.);
б) синтетические или, более точно, видоспецифические, человеческие инсулины. Эти препараты получают с помощью методов генной инженерии путем ДНК-рекомбинантной технологии, а потому чаще всего их называют ДНК-рекомбинантными препаратами инсулина (актрапид НМ, хомофан, изофан НМ, хумулин, ультратард НМ, монотард НМ и др.).
II. По способу очистки и чистоте препаратов различают:
а) кристаллизованные (плохо очищенные), но не хроматографированные — это большинство так
называемых «традиционных» препаратов инсулина, выпускаемых ранее в нашей стране (инсулин для инъекций), но снятых с производства;
б) кристаллизованные и фильтрованные через гели («молекулярное сито») — так называемые одно или монопиковые инсулины (актрапид, инсулрап и др.);
в) кристаллизованные и очищенные посредством «молекулярного сита» и ионообменной хроматографии
— так называемые монокомпонентные инсулины (актрапид МС, семиленте МС, монотард МС, ультраленте МС).
Кристаллизованные, но нехроматографированные инсулины, являются как правило, препаратами инсулинов естественного происхождения. Они содержат различные примеси в виде молекул проинсулина, глюкагона, С-пептида (связывающего Аи В-цепи проинсулина), соматостатина и других белков. В этих препаратах содержание проинсулина составляет более 10000 частиц на миллион.
Высокоочищенные препараты инсулина (путем фильтрации через гели), называемые монопиковыми, так как на хроматограмме виден только один пик, содержат примесей менее 3000 (от 50 до 3000), а еще более улучшенные — монокомпонентные — менее 10 частиц на миллион частиц инсулина. Монокомпонентные препараты приобретают все большее значение.
III. По скорости наступления эффектов и их продолжительности различают:
а) препараты быстрого короткого действия (актрапид, актрапид МС, актрапид НМ, инсулрап, хоморап 40, инсуман рапид и др.). Начало действия этих препаратов — через 15-30 минут, длительность действия составляет 6-8 часов;
б) препараты средней продолжительности действия (начало действия через 1-2 часа, общая продолжительность эффекта — 12-16 часов); — семиленте МС; — хумулин Н, хумулин ленте, хомофан; — ленте, ленте МС, монотард МС (2-4 часа и 20-24 часов соответственно):
— илетин I НПХ, илетин II НПХ;
— инсулонг СПП, инсулин ленте GPP, SPP и др.
в) препараты средней продолжительности в смеси с инсулином короткого действия: (начало действия 30 минут; длительность — от 10 до 24 часов):
— хумулин М-1; М-2; М-3; М-4 (продолжительность действия до 12-16 часов);
— инсуман комб. 15/85; 25/75; 50/50 (действует в течение 10-16 часов).
г) препараты длительного действия:
— ультраленте, ультраленте МС, ультраленте НМ (до 28 часов);
— инсулин суперленте СПП (до 28 часов);
— хумулин ультраленте, ультратард НМ (до 24-28 часов).
АКТРАПИД, получаемый из бета-клеток островков поджелудочной железы свиньи, выпускается как официнальный препарат во флаконах по 10 мл, чаще всего с активностью по 40 ЕД в 1 мл. Вводят его парентерально, чаще всего под кожу. Этот препарат (как и все препараты подгруппы инсулинов быстрого короткого действия) оказывает быстрое сахаропонижающее действие. Эффект развивается через 15-20 минут, а пик действия отмечается через 2-4 часа. Общая продолжительность сахароснижающего влияния — 6-8 часов у взрослых, а у детей до 8-10 часов.
Достоинства препаратов инсулина быстрого короткого действия (актрапида):
2) дают физиологический пик концентрации в крови;
3) действуют кратковременно.
Основной недостаток — кратковременность действия, что требует повторных инъекций. Показания для использования препаратов инсулина быстрого короткого действия:
1. Лечение больных инсулинзависимым сахарным диабетом. Препарат вводят под кожу.
2. При самых тяжелых формах инсулиннезависимого сахарного диабета у взрослых.
3. При диабетической (гипергликемической) коме. В этом случае препараты вводят как под кожу, так и в вену.
Дозирование инсулина — вопрос чрезвычайно сложный, так как нужен индивидуальный подбор доз.
Один из самых примитивных способов расчета дозы инсулина — на один грамм сахара в моче больного необходимо ввести 1 ЕД инсулина. Первые инъекции инсулина и подбор оптимальной дозы желательно производить в условиях стационара. При этом стараются подобрать не абстрактную дозу, а конкретную. Больному расписывают всю диету на неделю вперед.
4. Очень редко препараты используются в качестве анаболического средства у детей с ослабленным питанием. В этом случае препарат вводят под кожу для повышения аппетита.
По данному показанию препараты используют у больных при общем упадке питания, истощении, фурункулезе, тиреотоксикозе, рвоте, хронических гепатитах.
5. Препараты могут входить в состав поляризующей смеси (калий, глюкоза и инсулин) для поддержания работы миокарда при сердечных аритмиях (когда регистрируется явление гипокалигистии, например, при интоксикации сердечными гликозидами).
6. В психиатрической клинике препараты ранее использовались при проведении у больных шизофрениейшоковой терапии (путем достижения гипогликемической комы). Сейчас данного показания практически нет, так как существует масса хороших психотропных средств.
7. Препараты показаны больным инсулиннезависимым сахарным диабетом при беременности, так как сахароснижающие средства не оказывают тератогенного действие.
8. Лицам с инсулиннезависимым сахарным диабетом при проведении полостных и других больших оперативных вмешательств, при инфекционных заболеваниях.
Кроме препаратов инсулина короткого и быстрого действия, выделяют инсулины пролонгированного действия. Наличие в этих препаратах основных белков — протамина и глобина, цинка, а также солевого буфера изменяет скорость наступления сахароснижающего эффекта, время максимального действия, то есть пик действия и общую продолжительность действия. В результате такой смеси получается суспензия, которая медленно всасывается, поддерживая невысокую дозу препарата в крови в течение длительного времени. Сейчас препаратов инсулина пролонгированного действия очень много (см. классификацию). Вводятся все эти препараты только подкожно.
Достоинства пролонгированных препаратов инсулина:
1) препараты вводятся всего два или один раз в сутки;
2) препараты имеют высокий рН, что делает их инъекции менее болезненными и инсулин действует быстрее.
1) отсутствие физиологического пика, из чего следует, что эти препараты нельзя вводить больным с тяжелой формой сахарного диабета и их следует использовать при относительно легких и среднетяжелых формах;
2) препараты категорически нельзя вводить в вену (во избежание эмболии).
1. Самое частое, грозное и опасное — это развитие ГИПОГЛИКЕМИИ. Этому способствуют:
— несоответствие введенной дозы и принятой пищи;
— большая физическая нагрузка;
— заболевания печени и почек;
Первые клинические симптомы гипогликемии (вегетотропные эффекты «быстрых» инсулинов): раздражительность, беспокойство, мышечная слабость, депрессия, изменение остроты зрения, тахикардия, потливость, тремор, бледность кожных покровов, «гусиная кожа», чувство страха. Снижение температуры тела при гипогликемической коме имеет диагностическое значение.
Препараты пролонгированного действия обычно вызывают гипогликемию ночью (кошмарные сны, потливость, беспокойство, головная боль при пробуждении — церебральная симптоматика).
Больному при использовании препаратов инсулина всегда необходимо иметь при себе небольшое количество сахара, кусочек хлеба, которые, при наличии симптомов гипогликемии, необходимо быстро съесть. Если больной в коме, то следует вводить в вену глюкозу. Обычно бывает достаточно 20-40 мл 40% раствора. Можно также ввести 0, 5 мл адреналина под кожу или 1 мг глюкагона (в растворе) в мышцу.
В последнее время, во избежание этого осложнения, на Западе появились и внедрены в практику новые достижения в области техники и технологии инсулинотерапии. Это связано с созданием и использованием технических устройств, осуществляющих непрерывное введение инсулина с помощью аппарата закрытого типа, который регулирует скорость инфузии инсулина в соответствии с уровнем гликемии, либо способствует введению инсулина по заданной программе с помощью дозаторов или микронасосов. Внедрение этих технологий позволяет проводить интенсивную инсулинотерапию с приближением, в какой-то степени, уровня инсулина в течение суток к физиологическому. Это способствует достижению в короткое время компенсации сахарного диабета и поддержанию ее на стабильном уровне, нормализации других метаболических показателей.
Наиболее простым, доступным и безопасным способом осуществления интенсивной инсулинотерапии является введение инсулина в виде подкожных инъекций с помощью специальных устройств типа «шприц-ручка» («Новопен» — Чехословакия, «Ново» — Дания и др. ). С помощью этих аппаратов можно легко дозировать и проводить практически безболезненные инъекции. Благодаря автоматической регулировке пользоваться шприцом-ручкой очень просто даже для больных со сниженным зрением.
2. Аллергические реакции в виде зуда, гиперемии, болевых ощущений в месте введения; крапивница, лимфоаденопатия.
Аллергия может быть не только на инсулин, но и на протамин, так как последний также является белком. Поэтому лучше использовать препараты, не содержащие белка, например, инсулин ленте. При аллергии на бычий инсулин его заменяют на свиной, антигенные свойства которого менее выражены (так как этот инсулин отличается от человеческого на одну аминокислоту). В настоящее время в связи с этим осложнением инсулинотерапии созданы высокоочищенные препараты инсулина: монопиковые и монокомпонентные инсулины. Высокая чистота монокомпонентных препаратов обеспечивает снижение выработки антител к инсулину, и поэтому перевод больного на монокомпонентный инсулин способствует снижению концентрации в крови антител к инсулину, увеличению концентрации свободного инсулина, а значит, способствует снижению дозы инсулина.
Еще большими преимуществами обладает видоспецифический человеческий инсулин, полученный ДНК-рекомбинантным способом, то есть методом генной инженерии. Этот инсулин обладает еще меньшими антигенными свойствами, хотя полностью от этого не освобожден. Поэтому рекомбинантный монокомпонентный инсулин используется при аллергии на инсулин, при инсулинрезистентности, а также у больных с впервые выявленным сахарным диабетом, особенно у молодежи и детей.
3. Развитие резистентности к инсулину. Данный факт связывают с выработкой антител к инсулину. В этом случае дозу требуется повысить, а также использовать человеческий или свиной монокомпонентный инсулин.
4. Липодистрофия в месте инъекций. В этом случае следует изменить место введения препарата.
5. Снижение концентрации калия в крови, что необходимо регулировать при помощи диеты.
Несмотря на наличие в мире хорошо разработанных технологий получения высокоочищенных инсулинов (монокомпонентных и человеческих, полученных с помощью ДНК-рекомбинантной технологии), в нашей стране сложилась драматическая ситуация с отечественными инсулинами. После серьезного анализа их качества, включая и международную экспертизу, производство остановлено. В настоящее время идет модернизация технологий. Это вынужденная мера и образовавшийся дефицит компенсируется закупками за рубежом, в основном у фирм «Ново», «Плива», «Эли Лилли» и «Хёхст».
I. Стимулирующие секрецию эндогенного инсулина (препараты сульфонилмочевины):
1. Препараты первой генерации:
а) хлорпропамид (син.: диабинез, катанил и др.);
б) букарбан (син.: оранил и др.);
в) бутамид (син.: орабет и др.);
2. Препараты второй генерации:
а) глибенкламид (син.: манинил, орамид и др.);
б) глипизид (син.: минидиаб, глибинез);
в) гликвидон (син.: глюренорм);
г) гликлазид (син.: предиан, диабетон).
II. Влияющие на метаболизм и всасывание глюкозы (бигуаниды):
а) буформин (глибутид, адебит, силубин ретард, диметил бигуанид);
б) метформин (глиформин). III. Замедляющие всасывание глюкозы:
Идея использования таблетированных сахароснижающих средств зародилась в 1942 году, когда при использовании антимикробных сульфаниламидов было обращено внимание на снижение при этом уровня сахара в крови. Позднее были разработаны сульфаниламидные препараты, обладающие гипогликемической активностью, но без антимикробного эффекта.
БУТАМИД (Butamidum; вып. в таб. по 0, 25 и 0, 5) — препарат первой генерации, производное сульфонилмочевины. Механизм его действия связывают со стимулирующим действием на бета-клетки поджелудочной железы и усиленной секрецией ими инсулина. Начало действия через 30 минут, его продолжительность — 12 часов. Назначают препарат 1-2 раза в сутки. Выделяется бутамид почками. У этого препарата хорошая переносимость.
3. Лейкоцитопения, тромбоцитопения.
5. Возможно развитие толерантности.
ХЛОРПРОПАМИД (Chlorpropamidum; вып. в таб. по 0, 25 и 0, 1)отличается от бутамида более высокой активностью и более длительным действием. После однократного приема, действие длится около 36 часов. Вместе с тем, этот препарат токсичнее, а побочные эффекты более выражены и наблюдаются чаще.
Эти два препарата применяются при СД-II легкой и средней тяжести. Препараты производных сульфонилмочевины первой генерации дозируются, как правило, в десятых долях грамма.
Противодиабетические препараты, производные сульфонилмочевины второго поколения, более активны, менее токсичны, дозируются в миллиграммах.
ГЛИБЕНКЛАМИД (Glibenclamidum; вып. в таб. по 0, 005) — основной препарат второй генерации. Механизм действия до конца неясен. Препарат стимулирует бета-клетки поджелудочной железы, отличается большой активностью, быстрой всасываемостью, хорошей переносимостью, и помимо гипогликемического эффекта, обладает гипохолестеринемическим эффектом, снижает тромбогенные свойства крови. Применяется глибенкламид у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом легкой и средней степеней тяжести. Назначают препарат 1-2 раза после еды.
ГЛИКЛАЗИД (диабетон, предиан) обладает сахароснижающим, ангиопротекторным эффектом, так как противодействует развитию микротромбозов, тормозит агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, восстанавливает процесс физиологического пристеночного фибринолиза. Это очень важно, так как у больных с сахарным диабетом очень часты ангиопатии. Эти оригинальные антитромботический и профибринолитический эффекты позволяют снизить риск самого грозного осложнения сахарного диабета — ретинопатии. Этот препарат предназначен для лечения больных инсулиннезависимым сахарным диабетом с микроангиопатиями.
ГЛИКВИДОН (син.: глюренорм) интересен тем, что обладает не только хорошим сахароснижающим эффектом. Около 95% препарата выводится через печень (ЖКТ), что весьма ценно при почечной недостаточности.
Препарат назначают больным с инсулиннезависимым сахарным диабетом с патологией почек. Возможные осложнения при терапии препаратами первой группы:
1. Гипогликемия (самое частое и грозное) вследствие:
а) взаимодействия производных сульфонилмочевины с другими лекарственными средствами, такими как противомикробные сульфаниламиды, антикоагулянты непрямого действия, ненаркотические анальгетики (бутадион, салицилаты), левомицетин (в результате более сильного аффинитета к белкам плазмы эти средства могут вытеснять антидиабетические препараты, что может вызвать явления гипогликемической комы);
г) несоответствия пищевого рациона дозе препарата;
д) снижения функциональной активности печени, почек.
5. Извращение обмена алкоголя (тетурамоподобный эффект).
БИГУАНИДЫ — производные гуанидина. Наиболее известны два препарата:
ГЛИБУТИД (Glibutidum; вып. в таб. по 0, 05) — наиболее известный и широко применяемый препарат этой группы.Механизм действия до конца неясен. Считается, что препарат:
1) способствует поглощению глюкозы мышцами, в которых накапливается молочная кислота;
3) снижает аппетит и массу тела;
4) нормализует белковый обмен (в этой связи препарат назначают при излишнем весе).
Однако бигуаниды становятся всеменее популярными среди больных, страдающих сахарным диабетом, так как вызывают молочнокислый ацидоз. Наиболее часто они применяются у больных СД-II, сопровождающимся ожирением.
ГЛЮКОБАЙ (акарбоза; вып. в таб. по 0, 05, 0, 1) — гипогликемическое средство, замедляющее всасывание глюкозы в кишечнике. Препарат угнетает интестинальные альфа-глюкозидазы, замедляет усвоение углеводов и тем самым снижает поглощение глюкозы из сахаридов. Не вызывает изменения массы тела.
Показание к применению: Инсулинзависимый сахарный диабет (режим дозирования индивидуален: начинают с 50 мг 3 раза в сутки, через неделю дозу повышают до 100 мг три раза в сутки. Максимальная суточная доза — 200 мг три раза в сутки. Средняя доза — 300 мг в сутки).
Побочные эффекты: тошнота, диарея, метеоризм, боли в эпигастрии.
1. Повышенная чувствительность к акарбозе, хронические заболевания ЖКТ, протекающие с нарушением всасывания в кишечнике.
Ввиду особенностей действия на ЖКТ препарат нельзя применять совместно с антацидами, холестирамином, ферментами ЖКТ.
ГУАРЕМ (Guarem; вып. в гранулах в пакетиках по 5, 0). Фармакологические эффекты:
1. Снижение всасывания углеводов, уменьшение гипергликемии;
2. Гипохолестеринемический эффект (снижение коцентрации холестерина и липопротеидов низкой плотности).
Режим назначения: первую неделю — по половине пакетика 3 раза в сутки во время еды, запивая водой. Затем дозу увеличивают до 1 пакетика три раза в сутки.
Побочное действие: тошнота, метеоризм, диарея (в начале курса лечения).
Противопоказание: повышенная чувствительность к препарату.