Сахарный диабет у больных хсн

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) — клинический синдром, характеризующийся систолической, диастолической или комбинированной дисфункцией миокарда.

Тяжелая сердечная недостаточность

При сахарном диабете ХСН развивается не только как проявление ИБС, но и более сложного патогенетического процесса, который называется диабетической кардиомиопатией. В результате ХСН при диабете может возникать и как результат патологического влияния определенной болезни (ИБС, АГ, порок сердца, миокардит и др.), нарушения обмена веществ, вследствие инсулиновой недостаточности (метаболическая, диабетическая кардиомиопатия) и их комбинации. В итоге частота ХСН при диабете в 2—4 раза выше, чем у лиц без диабета.

Клинически ХСН проявляется одышкой, ортопноэ, приступами удушья в ночное время, отеками, влажными хрипами в легких, набуханием шейных вен, тахикардией. Эхокардиографически при ХСН обнаруживают увеличение размеров полостей сердца и нарушение функции желудочков. Ренгенографически ХСН проявляется признаками венозной гипертензии, отеком легких, кардиомегалией. На ЭКГ — признаки поражения миокарда.

В лечении ХСН используют шесть групп препаратов, которые подробно описана в разделе «Лечение артериальной гипертензии»:

— ингибиторы АПФ — препараты первого выбора, которые при ХСН назначаются всем больным сахарным диабетом, если нет противопоказаний.

— блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БРА) — рекомендуются при невозможности назначения ингибиторов АПФ.

— бета-блокаторы — препараты второго ряда (после ингибиторов АПФ) в лечении ХСН, которые обычно присоединяются к ингибиторам АПФ в случае их недостаточной эффективности.

— диуретики, преимущественно петлевые, — используются для устранения отечного синдрома.

— антагонисты альдостерона — при тяжелой ХСН в качестве адъювантной терапии.

— дигоксин — если у больного ХСН мерцательная аритмия.

Алгоритм лечения этими препаратами заключается в следующем:

— назначают ингибитор АПФ в случае сердечного выброса 0,05). На всех этапах обследования не было зафиксировано и достоверной динамики гликированного гемоглобина (табл. 3). Полученные данные свидетельствуют о том, что изменение типа бета-адреноблокатора не сопровождалось существенным изменением показателей компенсации углеводного обмена у больных сахарным диабетом с ХСН.

При анализе данных мониторирования концентрации глюкозы в крови с помощью системы CGMS были получены следующие данные.

Замена исходного бета-адрено­блокатора на карведилол сопровождалась статистически достоверным уменьшением среднего количества снижения эпизодов гликемии ниже физиологического уровня (гликемия

источник

Между сахарным диабетом и сердечной недостаточностью существует известная патогенетическая взаимосвязь, подтвержденная эпидемиологическими данными. Сердечная недостаточность является важнейшим сердечно-сосудистым исходом при оценке безопасности антидиабет

Between diabetes and heart failure there is a known pathogenetic relationship, confirmed by epidemiological data. Heart failure is a major cardiovascular outcome for evaluation of the safety of drugs used in the treatment of diabetes. Almost all specific glucose-lowering medications have one or other restriction of in heart failure. Empagliflozin is the exclusive hypoglycemic drug, which demonstrated not only safety, but also the advantages in the group of patients with type 2 diabetes and very high cardiovascular risk.

Показатель распространенности сахарного диабета (СД) в Российской Федерации по данным Госрегистра в 2015 г. составил 4,094 млн больных (2,8% населения РФ) [1]. По итогам российских эпидемиологических исследований распространенность хронической сердечной недостаточности (СН) в РФ составляет 7% (7,9 млн человек) [2]. По зарубежным данным около 12% пациентов с СД имеют проявления хронической СН (в возрасте старше 64 лет — 22%) [3]. Более того, СН наравне с поражением периферических артерий является наиболее частым вариантом дебюта сердечно-сосудистой патологии у пациентов с СД 2-го типа [4].

Как известно, СД является независимым фактором риска развития СН, что впервые доказательно было продемонстрировано в 70-х годах прошлого века во Фрамингемском исследовании: в возрастной группе 45–74 года риск развития СН при СД оказался выше, в сравнении с общей популяцией, в 2 раза для мужчин и в 5 раз — для женщин [5]. Можно говорить, что риск развития СН у пациентов с СД по крайней мере в 2,5 раза выше, чем в общей популяции [6]. Согласно отечественным эпидемиологическим данным, в структуре причин СН в РФ СД занимает 4-е место (рис. 1).

В группе пациентов с СД в качестве независимых факторов риска развития СН установлены следующие предикторы: более высокий уровень HbA_1c, повышенный индекс массы тела, более старший возраст, ишемическая болезнь сердца (ИБС), инсулинотерапия, конечные стадии хронической болезни почек, нефропатия, протеинурия и альбуминурия, ретинопатия и длительность СД [3, 6]. В многочисленных исследованиях показано, что СД ассоциируется также с повышением риска госпитализаций по поводу СН и является независимым предиктором декомпенсации СН [3] с возможными гендерными различиями. В частности, по данным российских эпидемиологических исследований СД как причина возникновения декомпенсации СН оказывается более значимым фактором для женщин [2]. В свою очередь среди пациентов с СН распространенность СД выше, чем в общей популяции, по некоторым данным — 25% и 9% соответственно. Еще более высокая распространенность СД (до 40%) регистрируется среди пациентов с острой декомпенсацией СН и среди пациентов, имеющих признаки СН с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ) [6]. Таким образом, связь между СД и СН двунаправленна. Сочетание СД и СН существенным образом отягощает прогноз: СД является маркером худшего прогноза и независимым предиктором смертности в популяции пациентов с СН, с другой стороны, развитие СН у пациентов с СД в 12 раз повышает смертность в сравнении с пациентами с СД без СН [2, 3].

Наблюдаемая ассоциация СД и СН может объясняться сразу несколькими очевидными механизмами. Среди пациентов с СД высока распространенность наиболее значимых факторов риска СН — артериальной гипертензии (АГ) и ИБС. Так, по данным Госрегистра СД в РФ среди пациентов с СД 2-го типа АГ регистрируется в 37,6% случаев, диабетическая макроангиопатия — в 8,3% [1]. Структурно-функциональные изменения миокарда у пациентов с СД в отсутствие явной кардиальной патологии могут быть прямым следствием комплексных нарушений, ассоциированных с СД (рис. 2).

В таких случаях при клинических признаках СН и отсутствии ИБС, пороков сердца, АГ, врожденных, инфильтративных заболеваний сердца правомочно говорить о наличии диабетической кардиомиопатии (ДКМП). Более 40 лет назад впервые был предложен этот термин как интерпретация наблюдаемой у пациентов с СД клинической картины, соответствующей дилатационной кардиомиопатии (КМП) с низкой фракцией выброса (СН-НФВ) [7]. Однако по современным наблюдениям наиболее типичный фенотип пациента, страдающего ДКМП, — пациент (чаще — пожилая женщина с СД 2-го типа и ожирением), имеющий признаки рестриктивной КМП: небольшую полость левого желудочка (ЛЖ), нормальную фракцию выброса ЛЖ, утолщение стенок и повышенное давление наполнения ЛЖ, увеличение левого предсердия (ЛП), что соответствует СН-СФВ [8]. Часть исследователей полагают, что при СД, как и в общей популяции, рестриктивная КМП/СН-СФВ является стадией, предшествующей формированию дилатационной КМП/СН-НФВ [9, 10], тогда как другие обосновывают независимость этих двух вариантов ДКМП, их клинические и патофизиологические различия [11] (табл. 1).

Предполагается, что при патогенезе дилатационной ДКМП бóльшую роль играют аутоиммунные механизмы, и этот вариант ДКМП более характерен для СД 1-го типа, в отличие от наиболее типичного для СД 2-го типа рестриктивного варианта КМП [11].

Другая сторона проблемы — повышение риска СД у пациентов с СН, которое объясняется также целым рядом установленных на сегодня феноменов: формированием инсулинорезистенстности, в генезе которой при СН предположительно играет роль гиперактивация симпатической нервной системы, приводящая к повышению липолиза в жировой ткани и, соответственно, увеличению уровня СЖК, преобладанию глюконеогенеза и гликогенолиза в печени, снижению захвата глюкозы скелетными мышцами, снижению выработки инсулина, а также ограничением физической активности, дисфункцией эндотелия, влиянием цитокинов (лептин, фактор некроза опухоли α), потерей мышечной массы (рис. 3) [6].

Несмотря на сложность патогенетических взаимодействий между СД и СН, успешное лечение СД и его осложнений позволяет существенно уменьшить риск развития СН (класс IIА, уровень доказательности А) [2]. Тем не менее, как в профилактике наступления СН, так и в предупреждении развития неблагоприятных исходов, нет данных о преимуществах жесткого контроля гликемии [12]. Тем большее значение приобретают аспекты сердечно-сосудистой безопасности сахароснижающих препаратов. Учитывая тесную патогенетическую взаимосвязь между СД и СН, подтвержденную эпидемиологическими данными, СН, как частный случай неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов, не должна игнорироваться при оценке безопасности терапии СД [13].

Метформин — препарат первого выбора для терапии СД 2-го типа во всем мире и самый назначаемый пероральный сахароснижающий препарат, который используют около 150 млн пациентов по всему миру [14]. Несмотря на более чем полувековой опыт клинического применения, механизм действия метформина стал проясняться только в начале 2000-х годов, когда было установлено, что препарат селективно ингибирует окисление субстратов митохондриальной дыхательной цепи I, следствием чего является снижение продукции АТФ и сопутствующее накопление АДФ и АМФ, что в свою очередь приводит к активации АМФ-зависимой киназы (АМФК) — ключевой протеинкиназы, контролирующей энергетический обмен клетки [14]. Результаты последних экспериментальных работ свидетельствуют, что метформин может иметь целый ряд альтернативных, АМФК-независимых, механизмов действия, что поддерживает значительную интригу в вопросе генеза основного гипогликемизирующего действия препарата, как и его плейотропных эффектов. В экспериментальных работах на животных моделях ДКМП, а также инфаркта миокарда (в том числе реперфузионных повреждений) было показано, что метформин улучшает функцию кардиомиоцитов путем АМФК-опосредованной up-регуляции аутофагии (важный гомеостатический механизм, подавленный при ДКМП), улучшает митохондриальную организацию, устраняет нарушения релаксации через тиризинкиназа-зависимые изменения захвата кальция, уменьшает постинфарктное ремоделирование, замедляя развитие СН и в целом улучшает кардиальную структуру и функцию [14].

Первые клинические свидетельства кардиопротективных эффектов метформина относятся к исследованию UKPDS, в котором было показано снижение на 32% риска наступления диабет-ассоциированных конечных точек, в том числе и СН. Позже (2005–2010 гг.) целый ряд работ продемонстрировал позитивные кардиальные эффекты метформина: снижение случаев СН в группе метформина в сравнении с препаратами сульфонилмочевины (СМ), отсутствие повышения риска СН с увеличением дозы препарата, низкий риск повторных госпитализаций по поводу СН, снижение смертности от всех причин среди пациентов с СН [15]. Тем не менее, длительное время в связи с предполагаемым повышением риска лактоацидоза метформин был противопоказан при наличии СН. Последние данные, однако, свидетельствуют о необоснованности таких ограничений и, соответственно, безопасности препарата у пациентов с СД и СН, в том числе со сниженной функцией почек [16]. Так, в опубликованном метаанализе были оценены результаты 9 исследований (34 504 пациента с СД и СН), которые включали 6 624 пациента (19%), получавших метформин. Было продемонстрировано, что применение препарата ассоциировано с 20% снижением смертности от всех причин в сравнении с другими сахароснижающими средствами; не связано с пользой или вредом у пациентов со сниженной ФВ ( 4-го типа (иДПП4)

Недавно были опубликованы результаты проспективного плацебо-контролируемого исследования сердечно-сосудистой безопасности саксаглиптина — SAVOR-TIMI, включавшего 16 492 пациента с СД 2-го типа (саксаглиптин — n = 8280; плацебо — n = 8212), имевших в анамнезе сердечно-сосудистое событие или высокий риск его развития. Исходно 82% пациентов имели АГ, 12,8% — СН. По результатам исследования не было получено различий между группой саксаглиптина и группой плацебо по канонической первичной комбинированной конечной точке (MACE: сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт) и вторичной конечной точке (MACE+), включавшей дополнительно госпитализации по поводу нестабильной стенокардии/коронарной реваскуляризации/СН. В то же время было установлено повышение частоты госпитализаций по поводу СН на 27% (3,5% в группе саксаглиптина и 2,8% в группе плацебо, р = 0,007; RR 1,27; 95% CI: 1,07–1,51) без повышения смертности. Наиболее сильными предикторами госпитализации по поводу СН были предшествующая СН, СКФ 2 и соотношение альбумин/креатинин. Кроме того, была установлена прямая корреляционная связь между уровнем NT-мозгового натрийуретического пептида и риском СН на фоне саксаглиптина. Не выявлялись различия между группами в уровне тропонина Т и C-реактивного белка, что было расценено как свидетельство отсутствия активации воспаления и прямой кардиотоксичности саксаглиптина [44]. Возможные механизмы повышения риска декомпенсации СН на фоне саксаглиптина до сих пор дискутируются, предполагается возможное вмешательство иДПП4 в процессы деградации множества вазоактивных пептидов, прежде всего мозгового натрийуретического пептида, уровень которого значительно повышается у пациентов с СН [45]. В то же время следует отметить, что исходно в группе саксаглиптина в сравнении с группой плацебо было больше пациентов, принимавших тиазолидиндионы (6,2% и 5,7% соответственно), что, возможно, могло повлиять на результат в отношении СН [46].

Первое крупное популяционное исследование клинических исходов при СД 2-го типа на фоне терапии ситаглиптином (ретроспективное когортное исследование, 72 738 пациентов, средний возраст 52 года, 11% получали ситаглиптин) продемонстрировало отсутствие какого бы то ни было влияния препарата на риск госпитализации и смертность [47]. Однако исследование, проведенное в специфической популяции — в группе пациентов с СД 2-го типа и установленной СН, показало противоположные результаты. Данные первого популяционного исследования безопасности ситаглиптина у пациентов с СД 2-го типа и СН были опубликованы в 2014 г. В когортном исследовании, ставившем целью оценить эффекты ситаглиптина (в том числе анализировались госпитализации по поводу СН и смерти вследствие СН) и включавшем 7620 больных (средний возраст 54 года, 58% мужчин), было установлено, что применение ситаглиптина не было связано с повышением госпитализаций по поводу всех причин или увеличением смертности, но пациенты, получавшие препарат, имели достоверно более высокий риск госпитализаций по поводу СН (12,5%; aOR: 1,84, 95% CI: 1,16–2,92) [48]. Оба обсуждаемых исследования, будучи обсервационными, имели целый ряд исходных особенностей, подразумевающих осторожную интерпретацию результатов. В связи с этим особого внимания, безусловно, заслуживают результаты недавно завершившего РКИ TECOS — двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина в группе с 14 671 пациентом с СД 2-го типа с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями (в том числе СН (18%)) и факторами сердечно-сосудистого риска. В результате не было получено различий между группой ситаглиптина и группой плацебо по первичной (время до сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта, госпитализации по поводу нестабильной стенокардии) и вторичной конечным точкам. Различий в частоте госпитализаций по поводу СН также не было отмечено. В исследовании TECOS ситаглиптин в целом продемонстрировал нейтральный (сравнимый с плацебо) эффект в отношении развития сердечно-сосудистых событий [49].

Плацебо-контролируемое исследование безопасности алоглиптина (EXAMINE, алоглиптин — n = 2701; плацебо — n = 2679) у пациентов с острым инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией (около 28% пациентов в обеих группах имели СН) также не выявило каких-либо значимых эффектов препарата в отношении СН-ассоциированных событий в post hoc анализе. В отличие от SAVOR-TIMI не было выявлено взаимосвязи между уровнем мозгового натрийуретического пептида и СН в группе алоглиптина [50]. Недавно опубликованные метаанализы исследований вилдаглиптина (40 РКИ) и линаглиптина (19 РКИ) не выявили различий в частоте госпитализаций по поводу СН между группами иДПП4 и соответствующими группами сравнения [51]. В 2018 г. ожидаются результаты двух проспективных исследований сердечно-сосудистой безопасности линаглиптина у пациентов с СД 2-го типа: CAROLINA (NCT01243424; n = 6 000, препарат сравнения — глимепирид) и CARMELINA (NCT01897532; n = 8300, плацебо-контроль) [43].

Несмотря на результаты обсужденных выше исследований, нельзя игнорировать противоположные данные метаанализов, которые демонстрируют наличие ассоциации между классом иДПП4 и повышенным риском развития острой СН, новых случаев СН и госпитализаций по поводу СН [52–55]. Таким образом, представляется рациональным воздержаться от окончательных выводов о безопасности иДПП4 при СН, по крайней мере до тех пор, пока не будут установлены возможные механизмы развития этих эффектов [22].

Эмпаглифлозин

Обязательное условие сердечно-сосудистой безопасности — новая тенденция в регулировании применения гипогликемизирующих средств на начальных этапах выхода препарата на рынок. Учитывая получение новых, иногда совершенно неожиданных данных о позитивных, нейтральных или негативных сердечно-сосудистых эффектах средств для терапии СД 2-го типа, вполне объяснимо пристальное внимание к препаратам новых классов. С 2012 г. в мировой диабетологической практике начали применяться препараты класса селективных ингибиторов почечного натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) в монотерапии и в комбинированной терапии СД 2-го типа. В 2014 г. в мировую и отечественную клиническую практику вошел новый препарат этого класса эмпаглифлозин. Эмпаглифлозин — ингибитор SGLT2, демонстрирующий in vitro в отношении SGLT2 в > 2500 раз большую селективность в сравнении с SGLT1 (значимо экспрессируется в сердце, а также в кишечнике, трахее, мозге, почках, яичках, простате [56]) и в > 3500 раз — в сравнении с SGLT4 (экспрессируется в кишечнике, трахее, почках, печени, мозге, легких, матке, поджелудочной железе) [57]. Эмпаглифлозин уменьшает почечную реабсорбцию глюкозы и увеличивает выведение глюкозы с мочой, уменьшая тем самым гипергликемию, ассоциированно с осмотическим диурезом снижает вес и артериальное давление без увеличения частоты сердечных сокращений, снижает артериальную жесткость и сосудистое сопротивление, демонстрирует положительный эффект в отношении альбуминурии, гиперурикемии [58]. Сердечно-сосудистая безопасность эмпаглифлозина изучалась в многоцентровом двойном слепом исследовании III фазы EMPA-REG Outcome (NCT01131676). В исследовании участвовали 42 страны, 590 клинических центров. Критерии включения: пациенты с СД 2-го типа в возрасте ≥ 18 лет, ИМТ ≤ 45 кг/м 2 , HbA_1c 7–10% (средний HbA_1c 8,1%), рСКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м 2 (MDRD), наличие подтвержденного сердечно-сосудистого заболевания (в том числе ИБС, АГ, инфаркт миокарда или инсульт в анамнезе, заболевание периферических артерий). Исследователями была сформирована общая группа пациентов с очень высоким сердечно-сосудистым риском (средний возраст в группе — 63,1 года, средний стаж СД 2-го типа — 10 лет) и проведена рандомизация на три группы: группа плацебо (n = 2333), группа эмпаглифлозина 10 мг/сут (Эмпа10) (n = 2345) и группа эмпаглифлозина 25 мг/сут (Эмпа25) (n = 2342). Исходно до 81% пациентов получали ингибитор ангио­тензинпревращающего фермента или блокатор рецептора ангиотензина (иАПФ/БРА), 65% — β-блокаторы, 43% — диуретики, 6% — антагонист минералокортикоидного рецептора (АМР). Исследование длилось вплоть до наступления 691 события, соответствующего компонентам первичной конечной точки (МАСЕ, сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт или нефатальный инсульт) — медиана длительности лечения — 2,6 года, медиана длительности наблюдения — 3,1 года. Все сердечно-сосудистые исходы ретроспективно оценивались двумя комитетами экспертов (для кардиологических и неврологических событий). К анализируемым исходам также относились госпитализации по поводу СН, суммарно — госпитализации по поводу СН или сердечно-сосудистая смерть (за исключением фатальных инсультов), повторные госпитализации по поводу СН, зарегистрированные исследователем случаи СН, назначение петлевых диуретиков, смерть вследствие СН, госпитализации по всем причинам (госпитализации вследствие наступления любого неблагоприятного события). Проводился дополнительно анализ в подгруппах, сформированных исходя из исходных характеристик, включая наличие/отсутствие зарегистрированной исследователем СН.

По результатам было показано, что в сравнении с плацебо лечение пациентов с СД 2-го типа эмпаглифлозином дополнительно к стандартной терапии снижает частоту наступления первичной точки (МАСЕ), сердечно-сосудистую смертность и смертность от всех причин [59]. Эмпаглифлозин также снижал частоту госпитализаций по всем причинам, частоту госпитализаций по поводу СН и по другим причинам (табл. 2).

Была отмечена более низкая частота случаев необходимости применения петлевых диуретиков в группе эмпаглифлозина. Препарат снижал частоту композитных исходов: госпитализаций по поводу СН или назначение петлевых диуретиков (HR 0,63, 95% CI: 0,54–0,73; р 2 , анамнез перенесенного инфаркта миокарда или мерцательную аритмию, чаще получали инсулин, диуретики, β-блокаторы, иАПФ/БРА, АРМ. У всех пациентов с исходной СН (группа плацебо и группа эмпаглифлозина) регистрировалась бóльшая частота нежелательных явлений (НЯ), в том числе потребовавших прекратить лечение, в сравнении с пациентами без СН. В то же время в группе эмпаглифлозина в сравнении с плацебо отмечалась меньшая частота всех НЯ, серьезных НЯ и НЯ, потребовавших отмены препарата.

Таким образом, по результатам исследования EMPA-REG OUTCOME эмпаглифлозин в дополнение к стандартной терапии снижает риск госпитализации по поводу СН или сердечно-сосудистой смерти на 34% (для предотвращения одной госпитализации по поводу СН или сердечно-сосудистой смерти необходимо лечить 35 пациентов в течение 3 лет). Применение эмпаглифлозина у пациентов с СН по профилю безопасности не уступает плацебо.

В заключение, предотвращение развития симптомной СН, замедление прогрессирования болезни, снижение частоты госпитализации и улучшение прогноза больных — обязательные аспекты терапии СН [2]. Безопасное в отношении сердечно-сосудистых исходов применение гипогликемизирующих препаратов — дополнительная задача в лечении пациентов с СН и СД 2-го типа. В терапии СД 2-го типа на фоне СН ограничение использования в той или иной (в большинстве случаев окончательно не определенной) степени касаются практически всех сахароснижающих препаратов.

Эмпаглифлозин — единственный антидиабетический препарат, продемонстрировавший в крупном проспективном исследовании не только безопасность, но и преимущества применения — улучшение исходов, связанных с СН у пациентов с СД 2-го типа и установленными заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

1. Дедов И. И., Шестакова М. В., Викулова О. К. Государственный регистр сахарного диабета в Российской Федерации: статус 2014 г. и перспективы развития // Сахарный диабет. 2015. 18 (3). С. 5–23.
2. Мареев В. Ю., Агеев Ф. Т., Арутюнов Г. П. и др. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр) // Сердечная недостаточность. 2013. Т. 14, № 7 (81). С. 379–472.
3. MacDonald M. R., Petrie M. C., Hawkins N. M. et al. Diabetes, left ventricular systolic dysfunction, and chronic heart failure // Eur Heart J. 2008. № 29. Р. 1224–1240.
4. Shah A. D., Langenberg C., Rapsomaniki E. et al. Type 2 diabetes and inc >сахарным диабетом / Под ред. И. И. Дедова, М. В. Шестаковой, 7-й выпуск // Сахарный диабет. 2015. № 18 (1 S). С. 1–112.
5. Varga Z. V., Ferdinandy P., liaudet L., Pacher P. Drug-induced mitochondrial dysfunction and cardiotoxicity // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2015. № 309. H1453-H1467.
6. Palee S., Chattipakorn S., Phrommintikul A., Chattipakorn N. PPARγ activator, rosiglitazone: Is it beneficial or harmful to the cardiovascular system? // World J Cardiol. 2011. № 3 (5). Р. 144–152.
7. Verschuren L., Wielinga P. Y., Kelder T. et al. A systems biology approach to understand the pathophysiological mechanisms of cardiac pathological hypertrophy associated with rosiglitazone // BMC Med Genomics. 2014. № 7. Р. 35. DOI: 10.1186/1755–8794–7-35.
8. Lago R. M., Singh P. P., Nesto R. W. Congestive heart failure and cardiovascular death in patients with prediabetes and type-2 diabetes given thiazolidinediones: a meta-analysis of randomised clinical trials // Lancet. 2007. № 370. Р. 1112–1136.
9. Komajda M., McMurray J. J., Beck-Nielsen H. et al. Heart failure events with rosiglitazone in type 2 diabetes: data from the RECORD clinical trial // Eur Heart J. 2010. № 31. Р. 824–831.
10. Erdmann E., Charbonnel B., Wilcox R. G. et al. Pioglitazone use and heart failure in patients with type 2 diabetes and preexisting cardiovascular disease: data from the PROactive study (PROactive 08) // Diabetes Care. 2007. № 30. Р. 2773–2778.
11. Tzoulaki I., Molokhia M., Curcin V. et al. Risk of cardiovascular disease and all cause mortality among patients with type 2 diabetes prescribed oral antidiabetes drugs: retrospective cohort study using UK general practice research database // BMJ. 2009. № 339. b4731.
12. Varas-Lorenzo C., Margulis A. V., Pladevall M. et al. The risk of heart failure associated with the use of noninsulin blood glucose-lowering drugs: systematic review and meta-analysis of published observational studies // BMC. Cardiovascular Disorders. 2014. № 14. Р.129. DOI: 10.1186/1471–2261–14–129.
13. Новиков В. Е., Левченкова О. С. Новые направления поиска лекарственных средств с антигипоксической активностью и мишени их действия // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2013. Т. 76, № 5. С. 37–47.
14. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS). Intensive bloodglucose control with sulphonylureas or insulin compared withconventional treatment and risk of complications in patientswith type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet. 1998. № 352. Р. 837–853.
15. Karter A. J., Ahmed A. T., Liu J. et al. Pioglitazone initiation and subsequent hospitalization for congestive heartfailure // Diabet Med. 2005. № 22. Р. 986–993.
16. Fadini1 G. P., Avogaro A., Esposti L. D. et al. Risk of hospitalization for heart failure in patients with type 2 diabetes newly treated with DPP-4 inhibitors or other oral glucose-lowering medications: a re trospective registry study on 127,555 patients from the Nationwide OsMed Health-DB Database // Eur. Heart J. 2015. № 36. Р. 2454–2462.
17. Kavianipour M., Ehlers M. R., Malmberg К. et al. Glucagon-like peptide-1 (7–36) amide prevents the accumulation of pyruvate and lactate in the ischemic and non-ischemic porcine myocardium // Peptides. 2003. № 24. Р. 569–578.
18. Poornima I., Brown S. B., Bhashyam S. et al. Chronic glucagon-like peptide-1 infusion sustains left ventricular systolic function and prolongs survival in the spontaneously hypertensive, heart failure-prone rat // Circulation Heart Failure. 2008. № 1. Р. 153–160.
19. Nikolaidis L. A., Elahi D., Hentosz T. et al. Recombinant glucagon-like peptide-1 increases myocardial glucose uptake and improves left ventricular performance in conscious dogs with pacing-induced dilated cardiomyopathy // Circulation. 2004. № 110. Р. 955–961.
20. Thrainsdottir I., Malmberg K., Olsson A. et al. Initial experience with GLP-1 treatment on metabolic control and myocardial function in patients with type 2 diabetes mellitus and heart failure // Diab Vasc Dis Res. 2004. № 1. Р. 40–43.
21. Nikolaidis L. A., Mankad S., Sokos G. G. et al. Effects of glucagon-like peptide-1 in patients with acute myocardial infarction and left ventricular dysfunction after successful reperfusion // Circulation. 2004. № 109. Р. 962–965.
22. Nathanson D., Ullman B., Lofstrom U. et al. Effects of intravenous exenatide in type 2 diabetic patients with congestive heart failure: a double-blind, randomised controlled clinical trial of efficacy and safety // Diabetologia. 2012. № 55. Р. 926–935.
23. Sokos G. G., Nikolaidis L. A., Mankad S. et al. Glucagon-like peptide-1 infusion improves left ventricular ejection fraction and functional status in patients with chronic heart failure // J Cardiac Fail. 2006. № 12. Р. 694–699.
24. Bentley-Lewis R., Aguilar D., Riddle M. C. et al. Rationale, design, and baseline characteristics in Evaluation of LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome, a long-term cardiovascular end point trial of lixisenatide versus placebo // Am Heart J. 2015. № 169. Р. 631–638.
25. www.clinicaltrials.gov.
26. Scirica B. M., Braunwald E., Raz I. et al. Heart Failure, Saxagliptin, and Diabetes Mellitus: Observations from the SAVOR-TIMI 53 Randomized Trial // Circulation. 2014. № 130. Р. 1579–1588.
27. Margulis A. V., Pladevall M., Riera-Guardia N. et al. Quality assessment of observational studies in a drug-safety systematic review, comparison of two tools: the Newcastle-Ottawa Scale and the RTI item bank // Clin Epidemiol. 2014. № 6. Р. 1–10.
28. Zhong J., Goud A., Rajagopalan S. Glycemia Lowering and Risk for Heart Failure Recent Evidence from Studies of Dipeptidyl Peptidase Inhibition // Circ Heart Fail. 2015. № 8. Р. 819–825.
29. Eurich D. T., Simpson S., Senthilselvan A. et al. Comparative safety and effectiveness of sitagliptin in patients with type 2 diabetes: retrospective population based cohort study // BMJ. 2013. № 346. f2267.
30. Weir D. L., McAlister F. A., Senthilselvan А. et al. Sitagliptin Use in Patients With Diabetes and Heart Failure: A Population-Based Retrospective Cohort Study // JACC Heart Fail. 2014. № 2 (6). Р. 573–582.
31. Галстян Г. Р. Кардиоваскулярные эффекты ингибиторов ДПП-4 с точки зрения доказательной медицины. TECOS: много ответов, остались ли вопросы? // Эффективная фармакотерапия. 2015. № 4 (32). С. 38–44.
32. White W. B., Cannon C. P., Heller S. R. et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes // N Engl J Med. 2013. № 369. Р. 1327–1335.
33. McInnes G., Evans M., Del Prato S. et al. Cardiovascular and heart failure safety profile of vildagliptin: a meta-analysis of 17000 patients // Diabetes Obes Metab. 2015. № 17. Р. 1085–1092.
34. Monami M., Dicembrini I., Mannucci E. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and heart failure: a meta-analysis of randomized clinical trials // Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2014. № 24. Р. 689–697.
35. Udell J., Cavender M., Bhatt D. et al. Glucose-lowering drugs or strategies and cardiovascular outcomes in patients with or at risk for type 2 diabetes: a metaanalysis of randomised controlled trials // Lancet Diabetes Endocrinol. 2015. № 3. Р. 356–366.
36. Wu S., Hopper I., Skiba M., Krum H. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and cardiovascular outcomes: meta-analysis of randomized clinical trials with 55,141 participants // Cardiovasc Ther. 2014. № 32. Р. 147–158.
37. Savarese G., Perrone-Filardi P., D’amore С. et al. Cardiovascular effects of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in diabetic patients: a meta-analysis // Int J Cardiol. 2015. № 181. Р. 239–244.
38. Santer R., Calado J. Familial Renal Glucosuria and SGLT2: From a Mendelian Trait to a Therapeutic Target // Clin J Am Soc Nephrol. 2010. № 5. Р. 133–141. DOI: 10.2215/CJN.04010609.
39. Grempler R. et al. Empagliflozin, a novel selective sodium glucose cotransporter-2 (SGLT-2) inhibitor: characterisation and comparison with other SGLT-2 inhibitors // Diabetes, Obesity and Metabolism. 2012. Vol. 14, Issue 1. Р. 83–90.
40. Fitchett D., Zinman B., Wanner Ch. et al. Heart failure outcomes with empagliflozin in patients with type 2 diabetes at high cardiovascular risk: results of the EMPA-REG OUTCOME® trial // Eur. Heart J. 2016. DOI: 10.1093/eurheartj/ehv728.
41. Zinman B. et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. For the EMPA-REG OUTCOME Investigators // NEJM. 2015. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720/.
42. Друк И. В., Нечаева Г. И. Снижение сердечно-сосудистых рисков при сахарном диабете 2-го типа: новый класс препаратов — новые перспективы // Лечащий Врач. 2015. № 12. С. 39–43.

И. В. Друк 1 , кандидат медицинских наук
О. Ю. Кореннова, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО ОмГМУ МЗ РФ, Омск

источник

Опубликовано в журнале:
МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ • №03, 2016

Обобщенный российский опыт

А.С. Аметов, д.м.н., профессор, Е.В. Доскина, к.м.н.
Российская медицинская академия последипломного образования, Москва

В статье рассматривается обобщенный российский опыт лечения пациентов с сахарным диабетом и сердечной недостаточностью. Показана роль препаратов, влияющих на различные звенья патогенеза сахарного диабета в лечении пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Указана роль таурина как оптимального дополнения к сахароснижающей терапии у данной группы пациентов.

Ключевые слова:
сахарный диабет, сердечная недостаточность, лечение, таурин

Согласно данным International Diabetes Federating (IDF atlas 7th edition) [1], количество зарегистрированных больных сахарным диабетом (СД) составляет 415 млн человек, а, по прогнозам медицинских аналитиков, к 2040 г. эта цифра увеличится до 642 млн. Сахарный диабет – это одна из важных социально-экономических проблем во всем мире из-за его распространенности и тяжелых последствий. СД является одной из десяти главных причин смертности (рис. 1).

Рисунок 1. Причины смертности населения РФ в 2014 г.

Пациенты с верифицированным диагнозом сахарный диабет умирают на 5–10 лет раньше, чем люди без СД. Это в большей степени связано с сосудистыми осложнениями. Они встречаются в 70–80% случаев, а при длительном стаже СД – даже в 100% [2].

В клинической практике сочетание СД и сердечной недостаточности (СН) наблюдается достаточно часто. Это было подтверждено данными Фремингемского исследования. Риск развития сердечной недостаточности при сахарном диабете у мужчин 45–74 лет увеличивался в 2 раза, а у женщин той же возрастной группы – в 5 раз по сравнению с лицами без диабета. Более выраженное негативное влияние гипергликемии отмечается при манифестации СД 2 в молодом возрасте. Так, у мужчин моложе 65 лет сердечная недостаточность развивалась в 4 раза, а у женщин той же возрастной группы в 8 раз чаще, чем у мужчин и женщин без диабета [3]. Если у людей без сопутствующего сахарного диабета сердечная недостаточность выявляется в 3% случаев, то у больных СД распространенность СН увеличивается до 10–15% [4]. Анализ больших клинических исследований, посвященных применению ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) у больных с застойной сердечной недостаточностью, свидетельствует о частом сочетании сахарного диабета и недостаточности кровообращения. Пропорция больных сахарным диабетом среди лиц с застойной сердечной недостаточностью в исследовании CONSENSUS составляла 23% [5], в исследовании SOLVD – 25% [6], а в исследовании V-HeFT II – 20% [7]. Аналогичная ситуация наблюдалась в исследовании ATLAS [8] – 20% от всех обследованных больных с застойной сердечной недостаточностью.

Сахарный диабет является не только независимым фактором риска возникновения сердечной недостаточности, но существенно ухудшает прогноз. Как свидетельствуют результаты метаанализов рандомизированных клинических исследований SOLVD, RESOLVD, BEST, ALLHAT и др., у больных СД по сравнению с пациентами без него резко увеличиваются частота повторных госпитализаций и летальность как при клинически явной, так и при бессимптомной сердечной недостаточности [9–11]. С другой стороны, сердечная недостаточность приводит к значительному повышению летальности больных СД. По результатам исследования DIABHYCAR ежегодная смертность пациентов с СД, у которых развилась СН, была в 12 раз выше, чем у больных СД без сердечной недостаточности (соответственно 36,4 и 3,2%) [12]. В Американском когортном исследовании, включавшем 151 738 больных диабетом старше 65 лет, при развитии сердечной недостаточности 5-летняя выживаемость пациентов с сочетанием патологий СД и СН составила 12,5%, тогда как у пациентов с СД без сердечной недостаточности – 80% [13]. Таким образом, актуальным является поиск не только новых средств, но и комбинаций лекарственных препаратов для лечения пациентов с данными сочетаниями патологических состояний, находящихся на разных этапах развития заболеваний. Мы проанализировали результаты нескольких работ, проведенных в России (табл. 1); по мимо группы пациентов с верифицированным сахарным диабетом и/или сердечной недостаточностью, объединяющим фактором был выбор препарата, действующим веществом которого является таурин (лекарственный препарат Дибикор). Таурин – естественный внутриклеточный метаболит. Он присутствует в организме всех животных и человека. Незначительное количество этого вещества человек может получить с пищей – продуктами животного происхождения (морепродуктами и в меньшей степени молоком, мясом и т. д.). Наивысшие концентрации таурина выявлены в мясе морских животных. В растительном мире таурин не встречается, исключением являются красные водоросли. Однако полностью восполнить дефицит таурина при помощи продуктов питания невозможно.

Таблица 1. Результаты исследований пациентов с СД и СН (российские данные)

В настоящее время во всех странах, в т. ч. и в России, применяется синтетический таурин. Он является жизненно необходимой сульфоаминокислотой, являющейся продуктом обмена незаменимой аминокислоты метионина. Сущест вуют три пути синтеза таурина из цистеина (рис. 2) Все три пути требуют участия пиридоксаль-5’-фосфата (П5Ф), коферментной формы витамина B6. Недостаточность витамина B6 ослабляет синтез сульфокислоты. У пациентов с сахарным диабетом под действием ряда факторов отмечается дефицит витамина В6. Активность цистеинсульфинат декарбоксилазы (ДК), фермента, который превращает цистеинсульфиновую кислоту в гипотаурин и цистеиновую кислоту в таурин, отражает возможность синтеза таурина у животных. По сравнению с другими животными человек имеет низкую активность цистеинсульфинат ДК.

Рисунок 2. Биологические пути синтеза таурина

Таурин находится в организме животных в разных состояниях. В соединении с холевыми кислотами он влияет на желчевыделение, участвует в обмене холестерина, во всасывании жирорастворимых соединений и витаминов. Остальной таурин представлен в свободном, несвязанном виде. Этот таурин участвует во внутриклеточной регуляции осмотического давления, влияет на фосфолипидный состав мембраны и регулирует внутриклеточную концентрацию ионов кальция. Но оказывается, что не весь таурин, не соединенный с холевыми кислотами, пребывает несвязанным. Некоторое его количество может соединяться с хлором (по происхождению от гипохлорной кислоты, выделяемой нейтрофилами). В этом виде таурин участвует в окислительных реакциях, подобных тем, которые свойственны самой гипохлорной кислоте. Хлортаурин также является окислителем, но не столь агрессивным. Основная функция таурина в соединении с хлором – борьба с инфекцией. Кроме того, хлортаурин уменьшает воспалительный ответ цитокинов через ингибирование IKappaB-киназы. В норме во многих клетках организма (в лейкоцитах, эритроцитах, печени, сердце, в некоторых отделах мозга, в сетчатке глаз) обнаруживаются высокие внутриклеточные концентрации таурина (рис. 3). В печени таурин присутствует не только в свободном состоянии, но и в соединении с холевыми кислотами. На слайде продемонстрировано, что потеря таурина в любом органе чревата осложнениями. Так, дефицит таурина в сетчатке на 50% ведет к необратимой слепоте, в сердце – к кардиопатии. Известно, что в печени существуют не только таурохолевые кислоты, но и гликохолевые. Но как показывает практика, они не совсем взаимозаменяемые. Именно таурохолевые кислоты увеличивают скорость и объем выделения желчи и уменьшают застойные явления и, соответственно, вероятность образования холестериновых камней.

Рисунок 3. Содержание таурина в органах и тканях человека

Дефицит таурина способствует:

• на уровне клеток крови – нарушению реологических свойств; агрегации форменных элементов; снижению иммунитета; нарушению взаимодействия клеток крови с эндотелием;
• в сердце – развитию кардиопатии;
• в сетчатке – прогрессированию ретинопатии;
• в печени – снижению скорости и объема выделения желчи; увеличению холестерина.

Интересны результаты многоцентрового исследования CARDIAC, в котором методом случайной выборки из представителей 61 популяции было выбрано 200 человек (100 мужчин и 100 женщин в возрасте 48–56 лет), продолжительность исследования составила 20 лет (1985–2005).

Помимо антропометрических, общеклинических пока зателей, исследовалась экскреция натрия, калия, магния, таурина с мочой. Было выявлено, что россияне потребляют таурина в 4–20 раз меньше, чем японцы (рис. 4). Было определено среднее содержание таурина, равное 639,4 ммоль/кр, если человек выделял ≤ 639,4 ммоль/кр, это свидетельствовало о малом поступлении таурина и возможном его дефиците. Также оценивалась взаимосвязь между потреблением таурина и смертностью от ишемической болезни сердца (ИБС) (рис. 4).

Рисунок 4. Изучение популяционных образцов, выделения таурина в сутки и корреляция между потреблением таурина с пищей и смертностью от ИБС

Доказано, что снижение потребления таурина с пищей увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от ИБС [14]. Вышесказанное подтверждает актуальность и целесообразность включения таурина в комплексную терапию у пациентов, больных СД и ИБС. Однако крайне мало исследований, посвященных проблеме сочетания СД и других заболеваний сердечно-сосудистой системы, в т. ч. хронической сердечной недостаточности. Таким образом, результаты, полученные в исследованиях Г.И. Нечаевой и соавт., М.Е. Стаценко и соавт., Е.Е. Аверина, Е.М. Покровской и соавт. и суммированные в таблице 2, представляют большой интерес и актуальность.

Таблица 2. Основные результаты исследований (роль таурина в терапии СД и заболеваний сердечно-сосудистой системы)