Щелочная фосфатаза при сахарном диабете

Лекарственные препараты, вызывающие повышение активности щелочной фосфатазы

Сообщается о широком разнообразии лекарственных препаратов, приводящих к повышению сывороточной ЩФ (табл. 162).

Таблица 162. Лекарственные препараты, вызывающие повышение уровня щелочной фосфатазы

Недавно был опубликован полный список препаратов, влияюлестатический» или «гепатотоксический» эффект, который обнаруживается по результатам определения активности печеночных ферментов.

Некоторые препараты обладают «смешанным» эффектом. В индивидуальных случаях специфическое действие определенного препарата отмечается не всегда.

Заболевания, при которых наблюдается повышение активности ЩФ, перечислены в табл. 163.

Болезни печени и желчных путей

По традиции функциональные печеночные тесты подразделяют на указывающие либо на гепатоцеллюлярную патологию, либо на «холестатический» процесс. Первые относят также к индикаторам «необструктивного» процесса. На него указывают повышение уровней гминотрансфераз и неконъюгированного билирубина при нормальном или незначительно повышенном уровне ЩФ. Показателями обструктивного или холестатического процесса являются нормальные уровни аминотрансфераз и повышенные уровни ЩФ, ГТП и конъюгированлого билирубина.

Полная обструкция желчевыводящих путей приводит к повышению уровня ЩФ до 3—10 х ВРП. Наиболее распространенной причиной является закупорка общего желчного протока камнем; к менее распространенным причинам относятся опухоли поджелудочной железы, желчевыводящих протоков или желчного пузыря, первичный билиарный цирроз печени, острый панкреатит и хронический рецидивирующий панкреатит. При полной обструкции обычно наблюдается повышение уровня билирубина.

Неполная обструкция желчных путей приводит к повышению уровня ЩФ при нормальной концентрации билирубина, так как в условиях обструкции гепатоциты продуцируют повышенное количество ЩФ, которое попадает в кровяное русло, а обмен билирубина осуществляется непораженной частью печени, поэтому его сывороточный уровень не возрастает. Неполная обструкция может быть вызвана камнем печеночного протока или поражением патологическим процессом части печеночной ткани, например, при первичной опухоли печени, метастазировании опухоли в печень или абсцессе.

Повышение уровня ЩФ может быть обусловлено некоторыми инфекционными заболеваниями. При вирусном гепатите он обычно повышается до 2—3 х ВРП. Значительное повышение, равное увеличению уровня сывороточных аминотрансфераз, нехарактерно. Инфекционный мононуклеоз, если имеется поражение печени, обычно приводит к повышению уровня ЩФ; уровень билирубина при этом заболевании остается нормальным. Кроме того, повышение уровня ЩФ может вызывать цитомегаловирусная инфекция.

К повышению уровня ЩФ могут приводить такие заболевания печени, как саркоидоз и амилоидоз. Если эти процессы не захватывают печень, уровень ЩФ остается нормальным.

У большинства больных прием даже больших доз алкоголя оказывает на уровень ЩФ незначительный эффект. В случаях острого алкогольного гепатита может наблюдаться преходящее возрастание активности фермента до 3 х ВРП. У большинства больных с алкогольным циррозом печени уровень ЩФ в норме. Даже в терминальной стадии цирроза и в состоянии печеночной комы повышение уровня ЩФ наблюдается только до 2—3 х ВРП. Помимо алкоголя повышение активности ЩФ вызывается целым рядом лекарственных препаратов и гепатотоксических веществ (см. табл. 162).

У больных с желчнокаменной болезнью без обструкции желчных путей активность ЩФ нормальная. Также и в случаях острого и хронического холецистита уровни ЩФ остаются в норме до тех пор, пока не возникает билиарная обструкция.

Уровень сывороточной щелочной фосфатазы повышается при патологических процессах, протекающих с повышением остеобластной активности, т.е. при образовании новой костной ткани. Прототипом, при котором повышается остеобластная активность, является болезнь Педжета; у 90% больных этим заболеванием отмечаются повышенные уровни ЩФ.

При болезни Педжета активность ЩФ повышается параллельно с усилением экскреции с мочой гидроксипролина и рентгенологических признаков заболевания. У некоторых лиц уровень ЩФ может быть нормальным, однако у большинства больных с активным процессом он повышается до 3—20 х ВРП.

Другим заболеванием, протекающим с повышением уровня ЩФ является остеомаляция. Заболевание обусловлено недостаточной кальцификацией костей и приводит к образованию некальцифицированного остеоида. По непонятным причинам остеомаляция сопровождается повышением остеобластной активности и, следовательно, повышением активности ЩФ. Остеомаляция наблюдается в особых клинических ситуациях, например, при истощении запасов фосфора в результате злоупотребления обладающей антацидными свойствами гидроокиси алюминия, после гастрэктомии, длительного использования противосудорожных препаратов, при почечной недостаточности и дефиците витамина D. У некоторых больных с остеомаляцией уровень ЩФ повышен, но этого может и ие наблюдаться.

Таким образом, это исследование не является достаточно информативным для оценки остеомаляции у больных с уже существующими факторами риска этого заболевания. Важно отметить, что больные с остеопорозом имеют нормальные или слегка повышенные уровни ЩФ.

К повышению уровня ЩФ может приводить первичный гиперпаратиреоз, однако у большинства больных он находится в пределах нормальных значений. У больных с повышением уровня ЩФ обнаруживаются также рентгенологические признаки паратиреоидной остеопатии.

Доброкачественные опухоли костной ткани, такие как хондрома и остеома, протекают с сохранением нормальных значений активности ЩФ. Повышение уровня ЩФ наблюдается у некоторых больных с остеогенной саркомой, причем эта подгруппа имеет менее благоприятный прогноз, чем подгруппа с нормальной активностью ЩФ. Злокачественные опухоли с метастазированием в кости могут приводить к некоторому повышению активности ЩФ, однако этот тест значительно менее чувствителен, чем сканирование костей с целью обнаружения метастазов.

Переломы костей иногда приводят к минимальному и преходящему повышению уровня ЩФ.

Застойная сердечная недостаточность. От 10 до 46% больных с застойной сердечной недостаточностью имеют повышенные уровни ЩФ. Считается, что это повышение, редко превышающее 2 х ВРП, обусловлено пассивным застоем крови в печени.

Рак молочной железы. Повышение активности ЩФ у больных раком молочной железы вероятнее всего обусловлено метастазами в печень и кости. В редких случаях клетки раковой опухоли сами могут продуцировать изоферменты ЩФ, которые можно отличить от обычных изоферментов ЩФ с помощью электрофореза.

Лимфома и лейкозы. Есть сообщения о повышении уровня ЩФ при этих заболеваниях. Причиной может быть инфильтрация опухолевыми клетками печени и костей.

Рак легкого. Большинство больных раком легкого имеют нормальные уровни ЩФ. Повышение по всей вероятности бывает обусловлено метастазами в печень или кости.

Гипернефрома. Больные с опухолью почки могут иметь повышенную активность ЩФ, что считают связанным с эктопической продукцией ЩФ клетками опухоли.

Почечная недостаточность. У большинства больных в терминальной стадии почечной недостаточности уровни ЩФ находятся в пределах нормы. Повышение обычно является признаком азотемической остеодистрофии.

Рак предстательной железы. Процент больных раком предстательной железы и метастазами в кости, имеющих повышенные уровни ЩФ, высок. При метастазировании уровень ЩФ может повышаться раньше, чем кислой фосфатазы.

Гипертиреоз. Активность ЩФ повышена у 30% больных с гипертиреозом. Это повышение обусловлено костным изоферментом ЩФ.

Сахарный диабет. В некоторых исследованиях было обнаружено небольшое повышение активности ЩФ при сахарном диабете, которое, вероятно, обусловлено поражением печени, связанным с диабетом.

источник

Высокий уровень кишечной щелочной фосфатазы защищен от сахарного диабета 2-го типа независимо от ожирения ☆

У мышей, страдающих щелочной фосфатазой кишечника (IAP), развивается сахарный диабет 2 типа (T2DM). Мы предположили, что высокий уровень IAP может быть защищен от T2DM у людей. Мы определили уровни IAP в стуле 202 пациентов с диабетом и 445 здоровых людей, не страдающих диабетом. Мы обнаружили, что по сравнению с контролем, пациенты T2DM имеют ок. На 50% меньше IAP (среднее +/- SEM: 67,4 +/- 3,2 против 35,3 +/- 2,5 U / г стула соответственно, p 7,0 ммоль / л. Высокий FPG связан только с уже установленным диабетом, и поэтому FPG не может заранее предсказать годы, имеет ли у человека зарождающийся (скрытый) диабет. Это исследование показывает, что у пациентов с диабетом очень низкий уровень кишечной щелочной фосфатазы кишечника (IAP) в их стуле, указывающий на защитную роль ИАП против диабета. Даже люди с ожирением не развивают диабет, если их уровни IAP высоки. Прибл. 65% здоровых людей имеют низкий уровень IAP, предполагая, что у этих людей есть зарождающийся (скрытый) метаболический синдром, включая начальный диабет, и очень уязвимы для развития диабета и других метаболических нарушений в ближайшем будущем. Исследование предполагает, что регулярный мониторинг IAP стула (временное профилирование IAP) может быть очень полезным для диагностики «начального» диабета, метаболического синдрома и других нарушений обмена веществ.

Сахарный диабет 2 типа (T2DM) характеризуется гипергликемией, и это серьезная глобальная проблема здравоохранения, которая затрагивает почти 5,3% населения мира с разрушительными последствиями в контексте затрат на здравоохранение, заболеваемости и смертности. T2DM вызывает долговременный ущерб, дисфункцию и отказ от различных органов, особенно глаз, почек, нервов, сердца и кровеносных сосудов (American Diabetes Association, 2014, Abdullah et al., 2014, Kahn et al., 2014). Это серьезная проблема глобального здравоохранения, которая затронула 387 миллионов человек во всем мире в 2014 году и стоила 612 миллиардов долларов США (Abdullah et al., 2014). В Соединенных Штатах, по оценкам, в 2013 году у 24,4 миллиона человек (9,2% населения) был диабет, стоимость которого составила 306 миллиардов долларов (Abdullah et al., 2014).

Этиологически различные постулаты предполагают участие в развитии T2DM, таких как аутоиммунитет, метаболический синдром, диеты, ожирение, инфекция, этническая принадлежность, генетический полиморфизм и предрасположенность, наркотики, стресс, сидячий образ жизни, беременность и т. Д. (Velloso et al., 2013, Kahn et al., 2014, Stumvoll et al., 2005, Masters et al., 2011). Недавно низкосортное системное воспаление, вызванное постоянно повышенным уровнем эндотоксиновых липополисахаридов (ЛПС) в крови (метаболическая эндотоксемия), было замечено как этиологический фактор для T2DM (Cani et al., 2007). В нашей предыдущей работе мы показали, что у мышей, у которых дефицит щелочной фосфатазы кишечника кисти (IAP) (Akp3 knockout, Akp3 — / -) развивается T2DM (Kaliannan et al., 2013). Мы также показали, что IAP детоксифицирует ЛПС и уменьшает метаболическую эндотоксемию, а пероральная добавка с IAP не только предотвращает, но и излечивает высокомолочную диету T2DM, индуцированную раком у мышей дикого типа (Kaliannan et al., 2013). Поскольку дефицит IAP приводит к T2DM у мышей, мы предположили, что высокий уровень IAP может играть защитную роль против T2DM у людей. Поэтому, используя дизайн случай-контроль, мы набирали участников T2DM и non-T2DM из сообщества в пригороде Дакки, Бангладеш, и определяли уровни IAP в стуле этих участников. Здесь мы сообщаем, что люди с диабетом имеют меньшее количество ИАП в своем стуле по сравнению с их здоровыми аналогами. Кроме того, мы обнаружили, что люди с ожирением с высоким уровнем IAP не развивают T2DM. Кроме того, результаты этого исследования показывают, что «временное профилирование IAP» может быть ценным инструментом для выявления «зарождающегося» T2DM и других метаболических нарушений.

Исследование случай-контроль использовалось для оценки разницы в концентрациях IAP в стуле диабетической и контрольной здоровой популяции. Участники в возрасте 30-70 лет были набраны из пригородного сообщества Дакка, Бангладеш, посредством рекламы через местных сановников, больниц, клиник и кабинетов врачей. На основе предварительных данных (неопубликованных) размер выборки каждой группы был рассчитан для достижения статистической мощности 80% или более (непрерывная конечная точка, α = 0,05). Исследование включало 202 диабетических случая (63 мужчины и 139 женщин) и 445 здоровых контрольных субъектов (114 мужчин и 331 женщин) одной и той же этнической группы. Исследование включало больше женщин, чем мужчин, только из-за большей доступности для женщин-участников. Люди с T2DM были диагностированы врачом в течение по крайней мере 6 месяцев до их вербовки и были на пероральных антигипергликемических средствах и / или лекарствах инсулина. Недавно диагностированные лица с гипергликемией (FPG> 7,0 ммоль / л) также были включены в диабетическую группу (см. Ниже). Все участники были на неограниченных диетах. Любой человек, страдающий острым заболеванием, был исключен из исследования. Беременные женщины, пациенты с диабетом 1 типа и история рака были исключены. Все участники были опробованы на почечные, печеночные и сердечно-сосудистые заболевания, а участники с клинически значимыми почечными, печеночными и сердечно-сосудистыми заболеваниями были исключены. У участников не было истории хронического потребления алкоголя. Также были исключены люди с пониженным весом (индекс массы тела, индекс массы тела 7,0 ммоль / л (126 мг / дл), считался диагностическим для диабета (American Diabetes Association, 2014). Любой диагноз диабета (FPG> 7,0 ммоль / л) был включен в диабетическую группу. Все участники были также подвергнуты биохимическим испытаниям сыворотки для холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов, креатинина и аланинаминотрансферазы (АЛТ). Высота и вес каждого участника измерялись для расчета ИМТ, определенного как вес в кг, разделенный на квадрат высоты в метрах (кг / м2). Участникам была предложена история потребления алкоголя. История болезни использовалась для выявления пациентов с заболеваниями почек, печени и сердца. Состояние сердечно-сосудистых заболеваний также оценивалось путем измерения артериального давления.

Супернатант суспензии гомогенизированного стула использовали для анализа щелочной фосфатазы (AP). Измеряли небольшое количество свежего стула (мг) и затем добавляли «буфер для разбавления стула» (10 мМ Трис-HCl, рН 8,0, 1 мМ хлорид магния, 10 мкМ хлорида цинка) при определенном соотношении. Обычно к 1 мг стула добавляли 50 мкл буфера для разбавления стула. Образец энергично встряхивали, чтобы получить суспензию гомогенизированного стула, которую затем центрифугировали при 10000 g в течение 20 мин и супернатант, содержащий AP, собирали и анализировали для концентрации AP. Следует отметить, что стул, взвешенный в воде, демонстрирует немного более низкую активность AP по сравнению с табуретом, взвешенным в буфере для разбавления стула.

Супернатант стула анализировали на щелочную фосфатазу (AP) по установленному протоколу с использованием автоматического анализатора биохимии, упомянутого выше (Nanjing, Jiangsu, China). Вкратце, 20 мкл надосадочной жидкости добавляли в 1 мл буфера для анализа фермента (1,25 М диэтаноламин (DEA) буфер, рН 10,2, 0,6 мМ хлорида магния), содержащего 10 мМ п-нитрофенилфосфата (pNPP) и реакционную смесь инкубировали в течение 1 мин при 37 ° С, а затем измеряли концентрацию АР анализатором, предварительно откалиброванным с помощью стандартов AP. Чтобы определить основную изоформу среди AP для стула, перед анализом активности AP аликвоту образца стула обрабатывали в течение 10 минут 1-фенилаланином (1-Phe, 10 мМ конечного конц.), Специфическим ингибитором IAP и другой аликвотой с L-гомоаргинином (L-Arg, 10 мМ конечного конц.), специфическим ингибитором ткане-неспецифической щелочной фосфатазы (TNAP) (Kaliannan et al., 2013, Sergienko et al., 2009). Затем каждую аликвоту, обработанную ингибитором, смешивали с реакционным буфером, содержащим равную концентрацию (10 мМ) соответствующего ингибитора, и анализировали на активность AP с использованием анализатора. Поскольку большая часть активности AP в стуле обусловлена IAP (см. Результаты), значения стула AP выражаются в единицах IAP / g стула. Все анализы АР проводились одним лабораторным технологом, который был ослеплен диагнозами участников.

Для статистического анализа использовалась система SAS (SAS Institute, Cary, North Carolina). Средние и стандартные ошибки вычислялись для случаев T2DM, а контролы без T2DM стратифицировали по полу. Корреляция между уровнями IAP и различными факторами риска для T2DM оценивалась по коэффициенту корреляции Пирсона, стратифицированному по полу и статусу T2DM (пациенты T2DM или контролы без T2DM). Средние различия в уровнях IAP между случаями T2DM и контролами без T2DM оценивали с использованием моделей линейной регрессии, контролирующих влияние возраста, пола, FPG и BMI на уровни IAP и T2DM. Статистическая значимость дисперсии, связанной с независимыми переменными, оценивалась по сумме квадрата III с использованием процедуры GLM в SAS. Множественная логистическая регрессия с использованием процедуры Proc Logist в SAS оценивает связь между случаями T2DM с независимыми факторами риска, включая IAP. Коэффициенты регрессии и отношения шансов были использованы для выражения независимого вклада риска IAP в состояние T2DM. Статистическая значимость разницы между двумя группами определялась с использованием непарного двухстороннего t-теста Стьюдента. Различие между двумя группами считалось значимым, когда значение р 7,0 ммоль / л), так и у пациентов с нормогликемическим диабетом одинаковый уровень IAP в их стуле, а разница в значениях соответствующих групп статистически не значима (общая популяция: 37,7 ± 3,4 против 32,0 + / — 3,8 U / г стула, соответственно, p = 0,26, мужчины: 29,6 ± 4,4 против 25,1 +/- 4,6 U / г стула, соответственно, p = 0,50, женщины: 41,3 ± 4,4 против 35,2 +/- 5.2 U / g стул, соответственно, p = 0,38). Эти данные свидетельствуют о том, что гликемический статус и / или антидиабетические препараты не влияют на концентрацию IAP.

Хорошо известно, что популяции с избыточным весом (BMI> 25,0 кг / м2) и ожирением (BMI> 30,0 кг / м2) более уязвимы для развития T2DM, чем население с нормальным весом (BMI 25,0 кг / м2, а другой — BMI 30,0 кг / м2), гипергликемия (FPG> 5,5 ммоль / л), гипертония (систолическое артериальное давление> 130 мм рт. Ст. Или диастолическое артериальное давление> 85 мм рт. ст.), гипертриглицеридемия (> 150 мг / дл) и низкий липопротеин высокой плотности (ЛПВП) ( 67,0 ед / г (среднее значение здоровых контролей), и это наблюдение побудило нас предположить, что либо IAP не ассоциируется с патогенезом T2DM у этих конкретных пациентов или постоянная потеря IAP с ранее высокого уровня может также привести к T2DM. Потеря прибл. 50% -ная активность IAP может быть значительной для осаждения T2DM, поскольку пациенты с диабетом в среднем имеют ок. На 50% меньше IAP по сравнению с их здоровыми аналогами (см. Рис.2).

T2DM диагностируется гипергликемией (FPG> 7,0 ммоль / л), что связано с установленным T2DM или с терминальной стадией развития T2DM. Поэтому очевидно, что измерение ФПГ нельзя использовать для прогнозирования лет заранее, имеет ли у человека начальный диабет. В настоящее время нет протокола для прогнозирования начального диабета. Мы ожидаем, что диагностика и лечение начального диабета станут критическими шагами для борьбы с разрушительной глобальной пандемией T2DM. Это исследование устанавливает протокол для диагностики начального диабета, метаболического синдрома и других нарушений обмена веществ на основе регулярного мониторинга стула IAP, определяемого здесь как «временное профилирование IAP».

Это исследование указывает на возможность использования перорального приема IAP в качестве терапевтического подхода для профилактики / лечения начального диабета и / или других явных или зарождающихся метаболических заболеваний. Мы полагаем, что любая терапевтическая цель должна состоять, по крайней мере, в том, чтобы сохранить / восстановить нормальный уровень IAP в стуле (приблизительно 65,0 ед. / Г стула). Другим терапевтическим подходом может быть повышенная регуляция IAP небольшими молекулами, такими как короткоцепочечные жирные кислоты (как бутират натрия и пропионат), гормон щитовидной железы, куркумин, жирная кислота омега-3 и т. Д. (Meng et al., 1999, Malo et al., 2004, Ghosh et al., 2014, Kaliannan et al., 2015). Mahmood et al. (2003) показали, что кормление масличных культур увеличивает секрецию IAP у крыс, что, по нашему мнению, может быть физиологическим ответом на предотвращение эндотоксимемии с высоким содержанием жиров (Kaliannan et al., 2013). Мы ожидаем, что критически важно расшифровать механизмы дефицита IAP для понимания патофизиологии T2DM. Диссбиоз был вовлечен в патогенез метаболического синдрома и диабета (Kaliannan et al., 2013, D’Aversa et al., 2013, Tilg and Moschen, 2014, Parekh et al., 2015), и на основании этого наблюдения мы постулируют, что дисбактериоз может быть причиной дефицита IAP, что в конечном итоге приводит к метаболическому синдрому и диабету. Мы полагаем, что будущие проекты должны быть направлены на выяснение того, участвует ли какой-либо генетический, экологический и / или питательный фактор в дефиците IAP.

Мы хотели бы отметить, что предыдущее исследование Ким и др. (2013) сообщили о 6,5% -ной активности щелочной фосфатазы сыворотки у пациентов с метаболическим синдромом по сравнению со здоровыми аналогами. Мы полагаем, что разница находится в пределах ошибки эксперимента (обычно, +/- 10% от среднего значения), и, следовательно, общий уровень щелочной фосфатазы в сыворотке не может использоваться для прогнозирования индивидуальной уязвимости к метаболическому синдрому. Кроме того, общая активность щелочной фосфатазы в сыворотке служит неспецифическим маркером воспаления (Lalles, 2014), а вклад кишечника в общую активность АР в сыворотке составляет менее 5% (Matsushita et al., 2002).

Кишечная щелочная фосфатаза (IAP) представляет собой связанный с мембраной гликопротеин, который экспрессируется исключительно во ворсино-ассоциированных энтероцитах проксимального тонкого кишечника и, следовательно, распознается как маркер дифференцировки энтероцитов (Lalles, 2014, Malo et al., 2006). Его регулирование и функция были широко рассмотрены (Lallès, 2010, Lalles, 2014, Estaki et al., 2014, Sharma et al., 2014, Buchet et al., 2013, Vaishnava and Hooper, 2007). Из энтероцитов фермент двунаправленно секретируется в просвете кишечника, а также в системном кровообращении (Eliakim et al., 1991). IAP в просвете кишечника перемещается вниз от проксимального тонкого кишечника до дистального толстого кишечника, а затем выводится с помощью стула (Malo et al., 2010).

Физиологически IAP выполняет две очень важные функции в отношении ее существования в среде просвета бактерий; во-первых, он поддерживает нормальный гомеостаз кишечной микробиоты, а во-вторых, он детоксифицирует бактериальные токсины. Мы показали, что мышечные нокауты IAP содержат меньше бактерий по сравнению с его однопометниками дикого типа (Malo et al., 2010), а IAP способствует росту бактерий кишечника путем снижения концентрации кишечных просветных нуклеотидных трифосфатов, которые оказывают токсическое воздействие на рост бактерий ( Malo et al., 2014). Мы и другие показали, что IAP детоксифицирует различные бактериальные токсины, такие как липополисахариды (LPS), CpG-ДНК, флагеллин и уридиндифосфат (UDP), и IAP, вероятно, разрушает эти мишени дефосфорилированием (фосфогидролиз) (Bentala et al., 2002, Chen et al., 2010, Moss et al., 2013). Кроме того, IAP ограничивает абсорбцию жира (Narisawa et al., 2003) и поддерживает целостность слизистой оболочки кишечника (Hamarneh et al., 2015).

Фармакологически, пероральная добавка IAP предотвращает индуцированную антибиотиками восприимчивость к кишечным патогенам, таким как Salmonella Typhimurium и Clostridium difficile (Malo et al., 2010, Alam et al., 2014). Мы показали, что пероральная добавка IAP не только предотвращает, но и устраняет метаболический синдром с высоким содержанием жиров у мышей (Kaliannan et al., 2013). Было показано, что добавление IAP имеет эффективные значения при лечении колита у людей и мышей (Lukas et al., 2010, Ramasamy et al., 2011, Whitehouse et al., 2010) и перитонита на животных моделях (van Veen et al. , 2005, Ebrahimi et al., 2011).

Ранее мы показали, что дефицит IAP вызывает T2DM у мышей (Kaliannan et al., 2013), и здесь мы демонстрируем, что дефицит IAP связан с T2DM у людей. Мы твердо убеждены в том, что дефицит IAP также вызывает T2DM у людей, и для подтверждения этой гипотезы мы ожидаем, что потребуется долгосрочное когортное исследование, контролирующее «временные профили IAP» и показатели заболеваемости T2DM среди людей с «начальным диабетом» и других здоровых популяций.

В заключение, это исследование связывает дефицит IAP в стуле с T2DM и показывает, что высокий уровень IAP защищен от диабета, независимо от ожирения. Исследование также предоставляет инструмент для диагностики «начального метаболического синдрома», включая «начальный диабет», основанный на «временном профилировании ИАП».

Теория, концепция исследования и дизайн исследований были разработаны M.S.M. Анализ данных и подготовка рукописи выполнялись также M.S.M.

M.S.M. имеет патент на «Диагноз и лечение начального диабета» в ожидании, и у него также есть долевые доли в Atoxin Biotech, LLC и Harvard Biotech BD Ltd.

Исследование было поддержано грантом (HB.1401) от Harvard Biotech BD Ltd., Дакки, Бангладеш (до M.S.M). Мы благодарны Джаганнатх Мало и Гопалу Чандре за их техническую помощь, включая сбор данных и биохимический анализ. Мы благодарны Сайеду Исламу, MD, PhD (Эпидемиология) за его критический обзор статистического анализа, а также рукопись.

Активность щелочной фосфатазы стула в основном обусловлена щелочной фосфатазой кишечника (IAP). Образцы стула недиабетического здорового контроля и пациентов T2DM гомогенизировали в буфере для разбавления стула, а затем центрифугировали и собирали супернатант. Супернатант анализировали на концентрацию щелочной фосфатазы (АР) без каких-либо ингибиторов (общая активность) или в присутствии 1-фенилаланина (1-Phe), специфического ингибитора IAP, а также в присутствии L-гомоаргинина (L-Arg) , специфический ингибитор тканевой неспецифической щелочной фосфатазы (TNAP) с использованием автоматического анализа биохимии. (a) Влияние ингибиторов AP на активность AP в стуле общего контроля и диабетических популяций. (b) Влияние ингибиторов AP на активность AP в стуле мужской контрольной и диабетической популяций. (c) Влияние ингибиторов AP на активность AP в стуле женщин контрольной и диабетической популяций. Статистика: Значения выражаются как среднее +/- SEM. Статистическая значимость разницы между двумя соответствующими группами была проверена с использованием непарного двухстороннего студенческого t-теста. p 80% мощности при α = 0,05) для соответствующих размеры образцов. Процент потери IAP у пациентов с T2DM по сравнению с здоровым контролем: всего 47,6%; мужчины — 51,4%; женщины — 45,4%. Средний уровень IAP на 19,6% меньше у здоровых мужчин-мужчин по сравнению с здоровыми самками, однако разница не значительна (p = 0,061). Мужчины T2DM на 28,6% меньше IAP по сравнению с женщинами T2DM, и разница значительна (p = 0,041). Разница в значениях IAP между младшими и более старшими группами одной и той же популяции (диабетическая или недиабетическая) не является статистически значимой.

источник

В организме человека щелочная фосфатаза отвечает за транспортировку фосфора ко всем клеткам и тканям. Ее показатель является более-менее постоянным. Если щелочная фосфатаза повышена, это свидетельствует о нарушении фосфорно-кальциевого обмена, что, в свою очередь, говорит о развитии патологического процесса в организме.

Данное вещество является ферментом. Оно относится к группе гидролаз. Щелочная фосфатаза принимает участие в процессах дефосфолирования. Она отделяет микроэлемент от органических веществ и проносит его через клеточные мембраны. В результате все ткани организма получают необходимое количество фосфора.

Фермент наиболее активен в среде, рН которой составляет 8,6 и более. Именно благодаря этому в его названии присутствует слово «щелочная».

Наиболее высокий уровень фермента отмечается в слизистой кишечника, плаценте (в период беременности), молочных железах (во время лактации), костной ткани. Практически во всех тканях организма содержится щелочная фосфатаза. В связи с этим она может быть: кишечной, печеночной, почечной, плацентарной и костной. Кроме того, фермент содержится в сыворотке крови.

Рост уровня щелочной фосфатазы может происходить на фоне как физиологических процессов, так и серьезных патологий.

При этом у человека возникают следующие симптомы:

постоянное чувство усталости;
снижение или полная потеря аппетита;
боль в области правого подреберья;
эпизоды тошноты;
дискомфорт в суставах и костях.

Наличие подобных состояний является основанием для посещения лечащего врача. Специалист назначит исследование, по результатам которого он сможет оценить состав крови. В заключении также отображается концентрация щелочной фосфатазы.

Концентрация фермента может иногда увеличиваться и у здоровых людей. Информацию относительно того, что значит повышенная щелочная фосфатаза в каждом конкретном случае, должен предоставлять лечащий врач.

Тем не менее важно знать, что рост показателя может произойти при следующих состояниях:

беременности;
лактации;
менопаузе;
высокоинтенсивных физических нагрузках;
авитаминозе;
несбаланстрованном рационе питания;
интоксикации, вызванной употреблением спиртосодержащих напитков.

Кроме того, повышенная щелочная фосфатаза в крови может наблюдаться на фоне длительного приема некоторых лекарственных средств. Перечень медикаментов, влияющих на рост показателя, обширный, он включает в себя несколько сотен наименований. В связи с этим необходимо строго следовать схеме лечения, составленной врачом. Увеличение дозировки и длительности приема может привести к нарушению функционирования печени.

Наиболее часто уровень фермента возрастает при наличии патологий, в процессе развития которых повреждается костная ткань и печень.

Все причины повышенной щелочной фосфатазы условно разделяются на несколько групп:

Заболевания, связанные с повреждением или разрушением клеток печени. Сюда же входят недуги, характеризующиеся затруднением оттока желчи.
Патологии костной ткани.
Иные заболевания.

В первую группу причин входят следующие патологии:

Цирроз. Это процесс, характеризующийся угнетением функций печени. Это происходит из-за замещения нормальной ткани рубцовой.
Гепатит. Наиболее часто щелочная фосфатаза повышена при аутоиммунной и вирусной формах заболевания. При этом уровень фермента возрастает в 3 раза.
Новообразования злокачественного характера. Опухоль может быть первичной, то есть локализоваться в печени. Кроме того, причиной повышения щелочной фосфатазы может стать проникновение метастазов в орган (вторичный рак).
Холангит. Это заболевание печени хронического характера. На фоне его развития возникает портальная гипертензия и печеночная недостаточность.
Билиарный цирроз (первичный). Патология является следствием холангита. При ее наличии щелочная фосфатаза повышена существенно — в 4 раза. При этом показатель даже после полного выздоровления снижается в течение долгого времени.
Инфекционный мононуклеоз. Это вирусная патология острого характера. Характеризуется поражением клеток печени. Кроме того, изменяется состав крови.
Образование конкрементов в желчных протоках.
Холестаз. Это патологическое состояние, при котором вырабатываемая печенью желчь застаивается.

Если в крови повышена щелочная фосфатаза, это может указывать на поражение костной ткани. Наиболее часто причиной роста уровня фермента являются следующие заболевания:

Остеомаляция. Это патология системного характера, характеризующаяся размягчением костей, а также их деформацией. На фоне ее развития из организма вымываются жизненно необходимые ему витамины и микроэлементы.
Болезнь Педжета. Это серьезное хроническое заболевание. Характеризуется повреждением механизма восстановления костной ткани, вследствие чего она становится слабой, склонной к деформации и разрушению.
Остеогенная саркома. Это первичное новообразование злокачественного характера. Опухоль формируется и развивается в глубине костной ткани.
Метастазы из других органов.

Кроме того, щелочная фосфатаза повышается при заживлении костей после переломов.

Другие заболевания, при которых увеличен показатель:

Гиперпаратиреоз (первичный).
Язвенный колит.
Инфаркт миокарда.
Перфорация стенок кишечника.

По статистике, наиболее частой причиной повышения щелочной фосфатазы являются заболевания печени.

Уровень фермента в крови у ребенка всегда выше, чем у взрослого человека. Подобная ситуация сохраняется до начала полового созревания. В данных случаях принято говорить о физиологических процессах, при которых происходит интенсивный рост костной ткани.

Отклонение показателя в большую сторону также может свидетельствовать о наличии следующих патологий:

рахит;
инфекционный мононуклеоз;
поражение костей (в том числе злокачественными новообразованиями);
гиперпаратиреоз;
кишечные недуги;
болезнь Педжета.

Если щелочная фосфатаза повышена у ребенка, педиатр оформит направление к гастроэнтерологу. У взрослых первичную диагностику может провести терапевт.

Для выявления патологии врачом назначаются следующие исследования:

Анализ крови, кала и мочи. В биоматериале определяется уровень щелочной фосфатазы.
Анализ изоферментов в сыворотке крови или околоплодной жидкости (у беременных женщин).
Оценка активности щелочной фосфатазы в соке тонкого кишечника.

Нормальными являются следующие значения (выраженные в МЕ/л):

Дети, не достигшие возраста 10 лет, — 150-350.
Лица от 10 до 19 лет — 155-500.
Взрослые, не достигшие возраста 50 лет, — 30-120.
Лица от 50 до 75 лет — 110-135.
Пожилые люди (старше 75 лет) — 165-190.

Для того чтобы понять, какой орган вовлечен в патологический процесс, врач может назначить дополнительные исследования. Как правило, это анализ на аланинаминотрансферазу и аспартатаминотрансферазу. Если на фоне повышения щелочной фосфатазы их показатель нормы также отклонен в большую сторону, это свидетельствует о поражении печени. Если же анализ биоматериала пациента показал увеличение фосфора и кальция, принято говорить о заболеваниях костной ткани.

Таким образом, по результатам комплексной диагностики станет понятно, развитие какой патологии спровоцировало повышение уровня фермента.

Важно понимать, что отклонение показателя щелочной фосфатазы в большую сторону не является самостоятельным заболеванием. Это лишь симптом, указывающий на развитие какого-либо недуга. В связи с этим невозможно нормализовать уровень фермента в крови, не устранив основное заболевание.

В большинстве случаев повышение щелочной фосфатазы свидетельствует о поражении печени. При заболеваниях этого органа необходимо строго соблюдать диету, чтобы обеспечить ему функциональный покой. Для этого из рациона нужно исключить свежий хлеб, мучные изделия, кислые фрукты и ягоды, бобовые культуры, жирное мясо, газированные и спиртосодержащие напитки, специи, шоколад. Все блюда необходимо варить, тушить, запекать или готовить на пару. Кроме того, пациенту показан прием препаратов, предназначенных для восстановления нормального функционирования печени (гепатопротекторов).

Независимо от того, какая патология стала причиной повышения уровня фермента, ее лечение должно проходить строго под контролем врача. Это позволит сократить длительность терапии и существенно снизить риск развития осложнений. Основываясь на результатах диагностики, врач может направить пациента для дальнейшего лечения к специалистам узкого профиля — гастроэнтерологу, ортопеду, онкологу, хирургу, кардиологу.

Специфических мер по предотвращению развития патологического процесса не существует. Для того чтобы минимизировать риск его возникновения, рекомендуется:

Соблюдать принципы здорового образа жизни: отказаться от курения и употребления спиртосодержащих напитков, правильно питаться.
При появлении какого-либо заболевания не заниматься самолечением. Медикаменты необходимо принимать только в соответствии с врачебными предписаниями.
Регулярно проходить профилактические осмотры. Это позволяет выявить любое заболевание на ранней стадии.

Щелочная фосфатаза является ферментом, отвечающим за доставку фосфора к клеткам организма. Как правило, ее показатель изменяется лишь на фоне взросления. Если в анализе крови указано, что щелочная фосфатаза повышена, что это значит? Данный результат является тревожным признаком, так как увеличение уровня фермента в большинстве случаев свидетельствует о патологии печени, костной ткани или желчевыводящих протоков. Для выявления основного заболевания требуется пройти комплексную диагностику.

источник

Щелочная фосфатаза – это фермент, который участвует в транспортировке фосфора в организме и в регенерации органов человека. Свое название фермент получил из-за того, что наиболее активен в щелочной среде. Наибольшее количество фермента концентрируется в костном мозгу, печени и плаценте. Наибольшая концентрация вещества приходится на младенчество – время активного формирования организма, и с возрастом его содержание уменьшается. Норма фермента у взрослого человека – от 31 до 121 Ед/мл. Так же при определении нормы необходимо учитывать индивидуальные особенности организма человека.

Различают несколько видов указанного фермента в зависимости от места воспроизведения: плацентная, почечная, печеночная, кишечная и костная.

Щелочная фосфатаза обеспечивает метаболизм, ее повышение может вызвать болезни печени, почек, желчевыводящих путей и костной ткани. Так же повышение вещества – это следствие тяжелого заболевания.

Сдать анализы на уровень фермента стоит, если вы наблюдаете данные симптомы: тошнота, пожелтение белков глаз, острая боль в животе, жидкий стул, слабость и усталость, зуд.

Рост человека. В этом случае фосфатаза повышена у женщин до 20 лет, у мужчин – до 30 лет. Связано это с развитием скелета. В дальнейшем уровень постепенно снижается.
Беременность так же приводит к повышению уровня фосфатазы, это объясняется формированием плода и его питанием. Восстанавливается уровень только после родов, через два или три месяца.
Обновления костных тканей в результате заживления переломов или после операций на кости сопровождается повышением фермента.
В результате приема некоторых лекарств, которые выделяются с желчью и негативно влияют на печень, увеличивается уровень фермента, поскольку после поражений печень активно восстанавливается. К таким лекарствам относятся аспирин, антибиотики, оральные контрацептивы.

Данные причины не вызваны серьезными заболеваниями, большинство из них физиологические, то есть не требуют какого-либо врачебного вмешательства. Другая часть причин – легко корректируется и не требует серьезного лечения. Необходим только регулярный контроль. Однако существуют иные причины, которые вызваны серьезными заболеваниями и требуют постоянного врачебного наблюдения.

Повышение фермента нередко вызывают болезни печени. Воспалительные острые процессы, отмирание клеток печени сопровождают такие болезни как цирроз, различные виды гепатита, мононуклеоз, метастазы в печени.
Застой желчи, закупоривание и камни желчных протоков в организме так же увеличивает уровень фосфатазы в организме.
Нарушение восстановления костной ткани может спровоцировать данную проблему.
Болезни фосфорного и кальциевого обмена, как правило, способствую повышению фермента. В том числе, недостаток фосфора и кальция в организме приводит к разрушению костной ткани. В состав фермента входит цинк, поэтому недостаток данного элемента способствует повышению уровня щелочной фосфатазы. Так же увеличение показателя вызывает недостаток витамина D, витамина В12 и фолиевой кислоты.
Уровень фосфатазы повышают раковые опухоли (поджелудочной железы, печени, желудка, почки, кости, легкого, предстательной железы).
Инфаркт миокарда, язвенный колит, перфорация кишечника и сахарный диабет провоцируют заболевание, связанное с гормонами – гиперпаратиреоз. Данная болезнь характеризуется быстрым выведением из костей человека кальция, что повышает уровень вещества.
Лимфома и лейкоз так же провоцирует повышение фермента в организме.
Инфекционные заболевания, которые сопровождаются сепсисом, увеличивают уровень щелочной фосфатазы.
Бактериальные инфекции кишечника приводят к разрушению клеток кишечного эпителия, что провоцирует повышение щелочной фосфатазы.

Щелочная фосфатаза повышена: причины различны, но требуют врачебного наблюдения и контроля. Увеличенный уровень фермента при патологических болезнях необходимо понижать. Специальное лечение можно назначить только после выявления точной причины. При этом проводится комплекс анализов для наблюдения за изменением щелочной фосфатазы в крови, ее колебаний за определенное время. Поскольку иногда наблюдается кратковременное повышение фосфатазы без каких-либо явных причин. Только при точном установлении отклонения врач назначает лечение.

источник

Щелочная фосфатаза в крови – фермент, являющийся катализатором процессов расщепления эфиров фосфорной кислоты при рН 8,6 – 10,1. Этот показатель имеет самостоятельное диагностическое значение, но также входит в состав «печеночных проб». Выявление уровня фермента в крови используется для оценки работы печени, почек и желчных протоков, мониторинга состояния костной ткани, а также при плановом хирургическом вмешательстве. Для исследования применяется сыворотка, выделенная из венозной крови. Чаще всего используют два унифицированных метода — с субстратом β-глицерофосфатом в глицерофосфатном буферном растворе и с субстратом п-нитрофенилфосфатом в глициновом буфере. У здорового взрослого человека показатели активности энзима в крови колеблются от 44 до 147 МЕ/л. Готовность результатов анализа — 1 сутки.

Щелочная фосфатаза — фермент, входящий в подгруппу гидролаз (расщепляет связи с участием молекулы воды). Наименование «щелочная» указывает на то, что наиболее высокую активность фермент имеет при pH среды в диапазоне от 8,6 до 10,1. Его основная функция — проведение реакции дефосфорилирования на молекулярном уровне, при которой происходит отщепление фосфата от органических веществ. В норме щелочная фосфатаза имеет постоянную активность в крови, участвуя в переносе фосфора через клеточную мембрану. Энзим является маркером протекания фосфорно-кальциевого обмена.

В организме фермент присутствует почти в каждой ткани, но, несмотря на это, имеет только несколько форм: почечную, костную, плацентарную, кишечную и печеночную. В костной ткани щелочная фосфатаза синтезируется в остеобластах, а в печени — в печеночных клетках — гепатоцитах. В сыворотке крови у взрослых людей энзим находится в трех белковых фракциях. Определение содержания щелочной фосфатазы может производиться в различных биологических жидкостях: крови, слюне, цереброспинальной жидкости.

В клинической практике исследование активности фермента применяется в гепатологии (оценка работы печени, диагностика цирроза или гепатита), травматологии, ортопедии (выявление заболеваний костной ткани у детей и взрослых) и онкологии (определение рака печени или почек).

Исследование считается частью обычной диагностической панели, назначаемой при плановых медицинских осмотрах или во время подготовки больного к операции. Фермент является одним из показателей «печеночных проб», поэтому его определение показано пациентам с нарушением функций печени. При этой группе патологий возникают следующие симптомы: слабость, тошнота, рвота, усталость, боли в правом подреберье, желтушность кожных покровов, зуд кожи, темная урина и осветление каловых масс. Анализ может быть показан и при холестазе — застое желчи.

Часто тест назначается при нарушениях функции опорно-двигательного аппарата, особенно переломах или дегенеративно-дистрофических процессах, сопровождающихся сильными болями. Повторные исследования используют для мониторинга патологического процесса и оценки эффективности проводимой терапии.

Противопоказанием к забору крови может быть психическое возбуждение или судороги. Проведение анализа строго противопоказано, если незадолго перед забором материала был прием пищи. В этом случае активность кишечного изофермента быстро возрастет, и показатели будут недостоверными. Также результаты определения активности фермента у детей непоказательны для диагностики холестаза, так как обычно щелочная фосфатаза значительно повышена в детском возрасте из-за активного роста костного аппарата. В этом случае лучше назначить исследование на 5′-нуклеотидазу. Проведение анализа может быть неинформативным на фоне приема некоторых медикаментов (тест можно проводить только через несколько дней после окончания курса антибиотиков или сульфаниламидов).

Для исследования применяют сыворотку крови без гемолиза. Биоматериал должен быть взят из вены в утреннее время. Щелочная фосфатаза — стабильный фермент, поэтому кровь можно хранить на протяжении 2-3 дней при комнатной температуре. В жарких помещениях рекомендуется держать сыворотку в холодильнике. Перед забором материала не рекомендуется принимать пищу на протяжении 10-12 часов. Важно избегать стрессовых ситуаций и чрезмерной физической нагрузки за несколько часов перед сдачей крови. Желательно не курить в течение часа до исследования.

В основном, большинство лабораторий использует 2 унифицированных метода — с субстратом β-глицерофосфатом в глицерофосфатном буферном растворе и с субстратом п-нитрофенилфосфатом в глициновом буфере. Чаще всего применяют реакцию с п-нитрофенилфосфатом в качестве субстрата, так как она в 3 раза быстрее второго унифицированного метода с β-глицерофосфатом. Принцип методики заключается в следующем: активированный хлоридом магния фермент должен расщепить п-нитрофенилфосфат. В результате реакции образуется фосфат и п-нитрофенол. Последний в щелочной среде имеет желтое окрашивание. По интенсивности цвета определяется активность фермента. Срок проведения теста — 1 рабочий день.

Референсные значения активности фермента (единица измерения — МЕ/л):

Дети: новорожденные — 250; 1-9 лет — 350; 10-14 лет — 275 (мальчики) и 280 (девочки);
Юношеский возраст: юноши 15-19 лет — 155; девушки 15-19 лет — 150;
Взрослые: 20-24 года — 90 (у мужчин) и 85 (у женщин); 25-34 года — 95 (у мужчин) и 85 (у женщин); 35-44 года — 105 (у мужчин) и 95 (у женщин); 65-74 года — 95 (у мужчин) и 85 (у женщин); старше 75 лет — 190 (у мужчин) и 165 (у женщин).

Активность энзима иногда повышена и у здоровых людей, и это не обязательно говорит о нарушениях. Например, при беременности содержание фермента больше нормы, что имеет физиологическую основу — щелочная фосфатаза содержится в плаценте.

К основным группам причин повышения щелочной фосфатазы в крови можно отнести: во-первых, поражение печени и желчевыводящих путей; во-вторых, нарушение состояния костной системы. Чтобы энзим попал в кровеносное русло, клетка, в которой он синтезировался, должна быть повреждена, это и происходит при названных патологических процессах.

Например, при механической желтухе, характеризующейся обструкцией желчевыводящих протоков, или холестазе, возникшем из-за камней желчных протоков и послеоперационных рубцов, активность энзима увеличивается вследствие отсутствия регулярного оттока желчи. Опухоль печени или разрастание в нее метастазов из других органов также обуславливают повышенные показатели анализа, так как раковые клетки синтезируют щелочную фосфатазу. При циррозе здоровая печеночная ткань замещается рубцовой. При вирусном мононуклеозе также нарушаются функции печени. При гепатите фермент становится активнее почти в 3 раза по сравнению с нормальными показателями.

При нарушениях в костной системе особенно сильно увеличивается активность энзима при болезни Педжета (в 17-18 раз). Данная болезнь характеризуется патологическим изменением структуры костной ткани. В костях фермент синтезируется в остеобластах. Чем более активны остеобласты, тем больше повышается активность энзима, поэтому при переломах и травмах у детей и взрослых содержание фосфатазы длительно держится на высоком уровне. При остеомаляции, сопровождающейся размягчением костей, из-за недостаточного содержания кальция в организме нарушается фосфорно-кальциевый обмен, что также является причиной повышения щелочной фосфатазы в крови.

К более редким причинам можно отнести гиперпаратиреоз (гормональное нарушение, при котором кальций вымывается из костной ткани) и язвенный колит (воспаление слизистой тонкой кишки влияет на кишечный изофермент). Чтобы правильно оценить отклонения от нормы, нужно сопоставить результаты с показателями других анализов.

Причинами снижения уровня щелочной фосфатазы в крови могут являться заболевания крови (тяжелая форма анемии), большой объем перелитой крови, нарушение работы щитовидной железы (гипотиреоз), недостаточное содержание в организме магния и цинка, гипофосфатазия (патология, которая приводит к хрупкости костей). Данные болезни считаются основными причинами снижения щелочной фосфатазы в крови, так как при нехватке микроэлементов будет уменьшаться синтез фермента. При недостаточности плаценты также диагностируется значительное понижение активности энзима.

Определение активности щелочной фосфатазы в крови позволяет выявить множество заболеваний и следить за динамикой их развития. Чтобы установить причину отклонений от нормальных показателей, важно обратиться за консультацией к врачу. Обычно терапия назначается после дополнительных обследований и проведения теста на активность фермента в динамике. Сразу после получения результатов нужно обратиться к одному из специалистов: гепатологу, вертебрологу, ортопеду, терапевту, гематологу или эндокринологу. Для того чтобы показатели пришли в норму, важно вести здоровый образ жизни: отказаться от курения, жирной пищи и заняться спортом. Диета должна включать продукты, содержащие цинк, так как он входит в состав энзима.

источник