Акромегалия — патологическое увеличение отдельных частей тела, связанное с повышенной выработкой соматотропного гормона (гормона роста) передней долей гипофиза в результате ее опухолевого поражения. Возникает у взрослых людей и проявляется укрупнением черт лица (носа, ушей, губ, нижней челюсти), увеличением стоп и кистей рук, постоянными головными болями и болями в суставах, нарушением половой и репродуктивной функций у мужчин и женщин. Повышенный уровень гормона роста в крови вызывает раннюю смертность от онкологических, легочных, сердечно-сосудистых заболеваний.
Акромегалия — патологическое увеличение отдельных частей тела, связанное с повышенной выработкой соматотропного гормона (гормона роста) передней долей гипофиза в результате ее опухолевого поражения. Возникает у взрослых людей и проявляется укрупнением черт лица (носа, ушей, губ, нижней челюсти), увеличением стоп и кистей рук, постоянными головными болями и болями в суставах, нарушением половой и репродуктивной функций у мужчин и женщин. Повышенный уровень гормона роста в крови вызывает раннюю смертность от онкологических, легочных, сердечно-сосудистых заболеваний.
Акромегалия начинает развиваться после прекращения роста организма. Постепенно, на протяжении длительного периода, нарастает симптоматика, и происходят изменения внешности. В среднем акромегалия диагностируется спустя 7 лет от действительного начала болезни. Заболевание одинаково встречается среди женщин и мужчин, преимущественно в возрасте 40-60 лет. Акромегалия является редкой эндокринной патологией и наблюдается у 40 человек на 1 млн. населения.
Секреция соматотропного гормона (соматотропина, СТГ) осуществляется гипофизом. В детском возрасте соматотропный гормон управляет процессами формирования костно-мышечного скелета и линейного роста, а у взрослых осуществляет контроль за углеводным, жировым, водно-солевым обменом веществ. Секреция гормона роста регулируется гипоталамусом, вырабатывающим специальные нейросекреты: соматолиберин (стимулирует выработку СТГ) и соматостатин (тормозит выработку СТГ).
В норме содержание соматотропина в крови колеблется в течение суток, достигая своего максимума в предутренние часы. У пациентов с акромегалией наблюдается не только повышение концентрации СТГ в крови, но и нарушение нормального ритма его секреции. Клетки передней доли гипофиза в силу различных причин не подчиняются регулирующему влиянию гипоталамуса и начинают активно размножаться. Разрастание клеток гипофиза приводит к возникновению доброкачественной железистой опухоли — аденомы гипофиза, усиленно продуцирующей соматотропин. Размеры аденомы могут достигать нескольких сантиметров и превышать размер самой железы, сдавливая и разрушая нормальные клетки гипофиза.
У 45%пациентов с акромегалией опухоли гипофиза вырабатывают только соматотропин, еще у 30% дополнительно продуцируют пролактин, у остальных 25%, кроме того, секретируют лютеинизирующий, фолликулостимулирующий, тиреотропный гормоны, А-субъединицу. В 99 % именно аденома гипофиза служит причиной акромегалии. Факторами, вызывающими развитие аденомы гипофиза, служат черепно-мозговые травмы, опухоли гипоталамуса, хроническое воспаление пазух носа (синусит). Определенная роль в развитии акромегалии отводится наследственности, так как заболевание чаще наблюдается у родственников.
В детском и подростковом возрасте на фоне продолжающегося роста хроническая гиперсекреция СТГ вызывает гигантизм, характеризующийся чрезмерным, но относительно пропорциональным увеличением костей, органов и мягких тканей. С завершением физиологического роста и окостенения скелета развиваются нарушения по типу акромегалии — диспропорциональное утолщение костей, увеличение внутренних органов и характерные нарушения обмена веществ. При акромегалии происходит гипертрофия паренхимы и стромы внутренних органов: сердца, легких, поджелудочной железы, печени, селезенки, кишечника. Разрастание соединительной ткани ведет к склеротическим изменениям этих органов, повышается угроза развития доброкачественных и злокачественных опухолей, в т. ч. эндокринных.
Акромегалия характеризуется длительным, многолетним течением. В зависимости от выраженности симптоматики в развитии акромегалии различают несколько этапов:
- Стадию преакромегалии – появляются начальные, слабо выраженные признаки заболевания. На этой стадии акромегалия диагностируется редко, исключительно по показателям уровня соматотропного гормона в крови и данным КТ головного мозга.
- Гипертрофическую стадию – наблюдается ярко выраженная симптоматика акромегалии.
- Опухолевую стадию – на первый план выходят симптомы сдавления расположенных рядом отделов головного мозга (повышение внутричерепного давления, нервные и глазные нарушения).
- Стадию кахексии – истощение как исход акромегалии.
Проявления акромегалии могут быть обусловлены избытком соматотропина или воздействием аденомы гипофиза на зрительные нервы и близлежащие структуры головного мозга.
Избыток гормона роста вызывает характерные изменения внешности пациентов с акромегалией: увеличение нижней челюсти, скуловых костей, надбровных дуг, гипертрофию губ, носа, ушей, приводящих к огрубению черт лица. С увеличением нижней челюсти происходит расхождение межзубных промежутков и изменение прикуса. Отмечается увеличение языка (макроглоссия), на котором отпечатываются следы зубов. За счет гипертрофии языка, гортани и голосовых связок меняется голос — становится низким и хрипловатым. Изменения во внешности при акромегалии происходят постепенно, незаметно для самого пациента. Наблюдается утолщение пальцев, увеличение в размерах черепа, стоп и кистей настолько, что пациент вынужден приобретать головные уборы, обувь и перчатки на несколько размеров больше, чем ранее.
При акромегалии происходит деформация скелета: искривляется позвоночник, увеличивается грудная клетка в переднезаднем размере, приобретая бочкообразную форму, расширяются межреберные промежутки. Развивающаяся гипертрофия соединительной и хрящевой тканей вызывает деформацию и ограничение подвижности суставов, артралгии.
При акромегалии отмечается избыточная потливость и салоотделение, обусловленные увеличением количества и повышенной активностью потовых и сальных желез. Кожа у пациентов с акромегалией уплотняется, утолщается, собирается в глубокие складки, особенно в волосистой части головы.
При акромегалии происходит увеличение в размерах мышц и внутренних органов (сердца, печени, почек) с постепенной нарастающей дистрофией мышечных волокон. Пациентов начинает беспокоить слабость, утомляемость, прогрессирующее снижение работоспособности. Развивается гипертрофия миокарда, которая сменяется затем миокардиодистрофией и нарастающей сердечной недостаточностью. У трети пациентов с акромегалией наблюдается артериальная гипертензия, почти у 90% — развивается синдром сонных апноэ, связанный с гипертрофией мягких тканей верхних дыхательных путей и нарушением работы дыхательного центра.
При акромегалии страдает половая функция. У большинства женщин при избытке пролактина и дефиците гонадотропинов развиваются нарушения менструального цикла и бесплодие, появляется галакторея — выделение из сосков молока, не вызванное беременностью и родами. У 30% мужчин происходит снижение половой потенции. Гипосекреция антидиуретического гормона при акромегалии проявляется развитием несахарного диабета.
По мере увеличения опухоли гипофиза и сдавления нервов и тканей возникает повышение внутричерепного давления, светобоязнь, двоение в глазах, боли в области скул и лба, головокружение, рвота, снижение слуха и обоняния, онемение конечностей. У пациентов, страдающих акромегалией, повышается риск развития опухолей щитовидной железы, органов желудочно-кишечного тракта, матки.
Течение акромегалии сопровождается развитием осложнений со стороны практически всех органов. Наиболее часто у пациентов с акромегалией встречается гипертрофия сердца, миокардиодистрофия, артериальная гипертония, сердечная недостаточность. Более чем у трети пациентов развивается сахарный диабет, наблюдаются дистрофия печени и эмфизема легких.
Гиперпродукция факторов роста при акромегалии приводит к развитию опухолей различных органов, как доброкачественных, так и злокачественных. Акромегалии часто сопутствуют диффузный или узловой зоб, фиброзно-кистозная мастопатия, аденоматозная гиперплазия надпочечников, поликистоз яичников, миома матки, полипоз кишечника. Развивающаяся гипофизарная недостаточность (пангипопитуитаризм) обусловлена сдавлением и разрушением опухолью гипофиза.
В поздних стадиях (через 5-6 лет от начала заболевания) акромегалию можно заподозрить на основании увеличения частей тела и других внешних признаков, заметных при осмотре. В таких случаях пациент направляется на консультацию эндокринолога и сдачу анализов для проведения лабораторной диагностики.
Главными лабораторными критериями диагностики акромегалии являются определение содержания в крови:
- соматотропного гормона утром и после теста с глюкозой;
- ИРФ I — инсулиноподобного ростового фактора.
Повышение уровня соматотропина определяется практически у всех пациентов с акромегалией. Оральная проба с нагрузкой глюкозы при акромегалии подразумевает определение исходного значения СТГ, а затем после приема глюкозы — через полчаса, час, 1,5 и 2 часа. В норме после приема глюкозы уровень соматотропного гормона снижается, а при активной фазе акромегалии, напротив, отмечается его повышение. Проведение глюкозотолерантного теста особо информативно в случаях умеренного повышения уровня СТГ, либо его нормальных значениях. Также тест с нагрузкой глюкозы используется при оценке эффективности лечения акромегалии.
Соматотропный гормон действует на организм через инсулиноподобные ростовые факторы (ИРФ). Концентрация в плазме крови ИРФ I отражает суммарное выделение СТГ за сутки. Повышение ИРФ I в крови взрослого человека прямо указывает на развитие акромегалии.
При офтальмологическом обследовании у пациентов с акромегалией отмечается сужение зрительных полей, т. к. анатомически зрительные пути расположены в головном мозге рядом с гипофизом. При рентгенографии черепа выявляется увеличение в размерах турецкого седла, где располагается гипофиз. Для визуализации опухоли гипофиза проводится компьютерная диагностика и МРТ головного мозга. Кроме того, пациенты с акромегалией обследуются на предмет выявления различных осложнений: полипоза кишечника, сахарного диабета, многоузлового зоба и т. д.
При акромегалии основной целью лечения является достижение ремиссии заболевания путем ликвидации гиперсекреции соматотропина и нормализации концентрации ИРФ I. Для лечения акромегалии современная эндокринология применяет медикаментозный, хирургический, лучевой и комбинированный методы.
Для нормализации в крови уровня соматотропина назначают прием аналогов соматостатина — нейросекрета гипоталамуса, подавляющего секрецию гормона роста (октреотида, ланреотида). При акромегалии показано назначение половых гормонов, агонистов дофамина (бромокриптина, каберголина). В последующем обычно проводится одноразовая гамма- или лучевая терапия на область гипофиза.
При акромегалии наиболее эффективным является хирургическое удаление опухоли в основании черепа через клиновидную кость. При небольших размерах аденом после операции у 85% пациентов отмечается нормализация уровня соматотропина и стойкая ремиссия заболевания. При значительных размерах опухоли процент излеченности в результате первой операции достигает 30%. Показатель смертности при хирургическом лечении акромегалии составляет от 0,2 до 5%.
Отсутствие лечения акромегалии приводит к инвалидизации пациентов активного и трудоспособного возраста, повышает риск преждевременной смертности. При акромегалии сокращается продолжительность жизни: 90% пациентов не доживают до 60 лет. Смерть обычно наступает в результате сердечно-сосудистых заболеваний. Результаты оперативного лечения акромегалии лучше при небольших размерах аденом. При крупных опухолях гипофиза резко возрастает частота их рецидивов.
Для профилактики акромегалии следует избегать травм головы, санировать хронические очаги инфекции носоглотки. Раннее выявление акромегалии и нормализация уровня гормона роста позволят избежать осложнений и вызвать стойкую ремиссию заболевания.
Симптоматический, или вторичный сахарный диабет — это заболевание, которое по сути является второстепенным проявлением другой болезни. Данное состояние может возникнуть в результате заболевания поджелудочной железы или сбоя в работе эндокринной системы. Примерно 1% от всех случаев заболеваемости сахарным диабетом приходится на долю вторичной формы. Особенность этого типа болезни состоит в том, что по клиническим проявлениям он похож на сахарный диабет 1-го типа, но здесь отсутствует аутоиммунная причина заболевания, т.е. не образуются антитела против собственных клеток островков Ларгенганса (ответственны за выработку инсулина).
Механизм развития подобного состояния может быть разным и поэтому выделяют следующие группы причин заболевания:
— Болезнь или синдром Иценко — Кушинга. Это тяжелое заболевания эндокринной системы, характеризующееся повышенной выработкой адренокортикотропного гормона. В результате в избытке образуются гормоны коры надпочечников — кортизол, кортизон, кортикостерон, альдостерон и андрогены. Все это приводит к явлению гиперкортицизма (повышенной функции коры надпочечников): ожирение, лунообразное лицо, акне, повышенное оволосение (гирсутизм), артериальная гипертензия, расстройства менструального цикла. Как известно, избыток кортизола приводит к гипергликемии в результате повышенной продукции глюкозы печенью и нарушения ее утилизации. В 90% случаев к этому приводит аденома гипофиза (опухоль гипофиза головного мозга, вырабатывающая избыток адренокортикотропного гормона), а в 10% причиной является опухоль надпочечников, продуцирующая избыток кортизола.
— Феохромоцитома — гормонально активная опухоль, чаще располагается в надпочечниках, реже вне их. Характеризуется нерегулярным выбросом в кровь катехоламинов (адреналина и норадреналина), в результате чего появляются так называемые катехоламиновые кризы — резкая дрожь, озноб, повышенная потливость, тахикардия, повышение артериального давления. Как известно, катехоламины приводят к повышению уровня глюкозы в крови со всеми дальнейшими неприятными последствиями.
— Акромегалия — заболевание передней доли гипофиза, сопровождающееся повышенной выработкой соматотропного гормона — его еще называют гормоном роста. В 90% случаев — это опухоль гипофиза, продуцирующая соматотропный гормон. Проявляется после формирования костного скелета и характеризуется увеличением кистей, стоп, лицевой части черепа. Помимо этого, соматотропный гормон обладает инсулиноподобным и диабетогенным эффектами. Инсулиноподобный эффект длится примерно 1 час после нагрузки соматотропным гормоном и характеризуется повышенной выработкой инсулина. Если соматотропный гормон действует более длительно, то — снижается образование инсулина, снижается утилизация глюкозы тканями и развивается гипергликемия. У таких пациентов заболевание развивается в 10 — 15% случаев.
— Синдром Кона — это заболевание надпочечников, характеризующееся повышенной продукцией альдостерона, которые ответственный за баланс кальция, натрия, калия и хлора в организме. Под влиянием избытка альдостерона снижается уровень калия в организме, который необходим для утилизации глюкозы клетками. В результате развивается гипергликемия.
— Гемохроматоз — наследственное заболевание, характеризующееся нарушением обмена железа и накоплением его в тканях. Он начинает всасываться в больших количествах, чем необходимо, и начинает накапливаться в печени, поджелудочной железе, коже. Именно избыточное его накопление в печени и поджелудочной железе приводит к развитию болезни.
— Болезнь Вильсона — Коновалова — наследственное заболевание, характеризующееся нарушением обмена меди и его избыточным отложением во внутренних органах — печени, головном мозге, роговице глаз. Именно избыточное отложение меди в печени приводит к болезни.
— Глюкагонома — злокачественная опухоль из альфа — клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, которая продуцирует глюкагон. Это заболевание наряду с анемией, дерматитом и похудением у 80% пациентов приводит к развитию сахарного диабета.
— Соматостинома — опухоль из дельта клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, вырабатывающая соматостатин. Этот гормон наряду с рядом других гормонов приводит к снижению выработки инсулина, а его избыточная продукция приводит к дефициту инсулина.
— Рак поджелудочной железы — злокачественная опухоль из железистой ткани поджелудочной железы. При поражении раковым процессом клеток поджелудочной железы, вырабатывающих инсулин, нарушается утилизация глюкозы тканями и развивается гипергликемия.
— Панкреатэктомия, или удаление поджелудочной железы — отсутствует продукция инсулина полностью.
— Острый панкреатит или панкреонекроз — воспалительное или воспалительно — деструктивное заболевание поджелудочной железы, когда возникает ее воспаление или воспаление с разрушением. Это происходит у 15 — 18% пациентов. Причиной является разрушение части поджелудочной железы вместе с клетками, ответственными за выработку инсулина.
— Хронический панкреатит — хроническое воспаление поджелудочной железы, приводящая к сахарному диабету в 40% случаев. В результате хронического воспаления нарушается функция клеток островков Лангерганса поджелудочной железы и продукция инсулина снижается.
— Травматическое повреждение поджелудочной железы.
3.Токсическое воздействие ряда отравляющих веществ и медикаментов на поджелудочную железу — они могут привести к развитию реактивного (в ответ на отравление) панкреатита с нарушением продукции инсулина, или же воздействовать на бета — клетки поджелудочной железы и снижать секрецию инсулина, снижать чувствительность тканей к действию инсулина и приводить таким образом к гипергликемии. К ним относятся пестициды, длительный прием глюкокортикостероидов, антидепрессанты, диуретики, препараты для химиотерапии.
На первое место в основном выступают симптомы основного заболевания. В самом начале на фоне проявлений основного заболевания человек может даже и не догадываться о наличии у него сахарного диабета, т.к. симптомов может еще и не быть. Это изменяется по мере роста в крови уровня глюкозы. Первый признак — выраженная жажда. Организм начинает усиленно терять воду — происходит обезвоживание. Это возникает из — за того, что глюкоза вытягивает воду в кровеносное русло из наших клеток и межклеточного пространство и активно выводит ее с мочой. Отсюда второй признак–полиурия (увеличенное образование мочи), т.е. начинает выделяться больший объем мочи, чем обычно. Люди начинают много пить воды, но организм все — равно будет ее выводить.
Третий важный признак — повышенная усталость и сонливость. Причина тому — энергетический голод (организм не получает энергию) плюс обезвоживание.
На этом фоне у людей может быть повышен аппетит — четвертый признак заболевания, т.к. организм пытается восполнить энергетический пробел. Но в то же время, несмотря на хороший аппетит, будет отмечаться резкое похудание. Плюс к этому всему может отмечаться зуд кожных покровов и наличие длительно не заживающих ран.
Вторичная форма характеризуется тем, что длительное время может протекать скрыто — уровень глюкозы в крови до и после еды будет в пределах нормы, но после нагрузки глюкозой резко повышается. Если его не лечить (диета и нормализация массы тела), то он переходит в явную форму и тогда понадобится лечение инсулином. При явной форме уровень глюкозы натощак выше 7,0 ммоль/л или выше 11,0 ммоль/л через 2 часа после еды.
Диагностика основывается на тех же принципах, что и обычного заболевания (см. Сахарный диабет: основные методы диагностики).
Первоначальное лечение должно быть направлено на борьбу с основным заболеванием (устранение действия токсических веществ, лечение панкреатита и др. состояний). В принципе его лечение основывается на тех же признаках, что и лечение сахарного диабета 2 — го типа (за исключением состояния после удаления поджелудочной железы, где люди пожизненно должны делать себе инъекции инсулина):
— 1 — й уровень включает в себя диетотерапию и соблюдение правильного образа жизни, занятия физическими нагрузками, что соответствует сахарному диабету легкой степени,
— 2 — й уровень — назначается при невозможности достичь стабильного уровня гликемии и включает в себя диетотерапию, занятия физическими нагрузками, соблюдение правильного образа жизни и плюс ко всему сахароснижающее препараты в таблетках, что соответствует средней степени тяжести,
— 3 — й уровень — включает в себя все мероприятия 3 — го уровня, плюс к ним добавляются инъекции инсулина, что соответствует высокой степени тяжести.
Своевременно следите за своим здоровьем и будьте здоровы!
«САХАРНЫЙ ДИАБЕТ ПРИ АКРОМЕГАЛИИ Учебное пособие Москва 2015 Аннотация: Вторичный сахарный диабет – распространенное осложнение акромегалии. В данном пособии отражены современные . »
129110 г. Москва, ул. Щепкина 61,2
Вторичный сахарный диабет – распространенное осложнение акромегалии. В данном пособии отражены современные представления об эпидемиологии и патогенезе вторичного сахарного диабета при акромегалии, представлены собственные данные исследования эпидемиологии и механизмов развития данного осложнения акромегалии в Московской области, а также приведены клинические случаи, отражающие особенности течения сахарного диабета при акромегалии при различных методах лечения. Пособие рекомендуется для эндокринологов, терапевтов и врачей общей практики Московской области.
Заявитель: ГБУЗ МО Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского.
Составители:
Древаль А.В. – д.м.н., профессор, руководитель отделения терапевтической эндокринологии МОНИКИ, главный эндокринолог Московской области, заведующий кафедрой эндокринологии ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.
Триголосова И.В. – к.м.н., старший научный сотрудник отделения терапевтической эндокринологии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф.
Виноградова А.В. – врач отделения терапевтической эндокринологии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.
Дзеранова Л.К. – д.м.н., ведущий научный сотрудник отделения нейроэндокринологии и остеопатий ЭНЦ РАМН.
Цой У.А. – к.м.н., ведущий научный сотрудник Института эндокринологии ФЦСКиЭ имени В.А. Алмазова.
1.Эпидемиология нарушений углеводного обмена при акромегалии……………………………………
2. Патогенез вторичного сахарного диабета при акромегалии……………………………………
2.1. Особенности развития инсулинорезистентности и гиперинсулинемии при акромегалии……
2.2. Влияние различных видов терапии на углеводный обмен при акромегалии………………………………
• Особенности клинического течения сахарного диабета после хирургического лечения акромегалии …………………. …….12 • Механизмы развития и особенности клинического течения сахарного диабета на фоне медикаментозной терапии акромегалии…. …
3. Диагностика вторичного сахарного диабета при акромегалии…………………
4. Возможности терапии сахарного диабета при акромегалии…………………………………
АСС аналоги соматостатина ГПН глюкоза плазмы натощак ИР инсулинорезистентность ИМТ индекс массы тела ИПН инсулин плазмы натощак ИРФ-1 инсулиноподобный ростовой фактор 1 МО Московская область НОМА-R (homeostasis model assessment) – индекс инсулинорезистентности НОМА- (homeostasis model assessment ) – индекс инсулинорезистентности НУО нарушения углеводного обмена иНГН изолированная нарушенная гликемия натощак иНТГ изолированная нарушенная толерантность к глюкозе НГН+НТГ сочетание нарушенной гликемии натощак и нарушенной толерантности к глюкозе ПГТТ пероральный глюкозотолерантный тест ПГП продукция глюкозы печенью ПСМ препараты сульфонилмочевины РНУО ранние нарушения углеводного обмена СД сахарный диабет СД2 сахарный диабет 2 типа СЖК свободные жирные кислоты СИР-1 субстрат инсулинового рецептора-1 СТГ соматотропный гормон HbA1с гликированный гемоглобин Введение Акромегалия – тяжелое нейроэндокринное заболевание, обусловленное гиперпродукцией гормона роста соматотрофами передней доли гипофиза, что в 98% случаев обусловлено наличием аденомы гипофиза. В редких случаях акромегалия может быть обусловлена наличием опухоли внегипофизарной локализации. В детстве или подростковом периоде гиперсекреция гормона роста ведет к избыточному росту всех костей скелета и развитию гигантизма.
Во взрослом возрасте вследствие закрытия зон роста в эпифизах трубчатых костей рост не увеличивается, однако, кости черепа, кистей и стоп, а также мягкие ткани могут увеличиваться в размере, что и обеспечивает изменения внешности, характерные для акромегалии.
Распространенность акромегалии составляет 150 случаев на 1 млн.
населения, а смертность выше популяционной в 1,3 раза [1, 2].
Взаимосвязь между акромегалией и развитием сахарного диабета (СД) впервые была описана в 1884 году [3]. В дальнейшем было показано, что различные нарушения углеводного обмена (НО) являются частым осложнением акромегалии, распространенность которых достигает 10-80% [1, 2, 4]. Еще в 1994 году при оценке выживаемости больных акромегалий было обнаружено, что наличие СД снижает продолжительность жизни данной категории больных [5]. Можно выделить два класса факторов риска развития СД при акромегалии:
общепопуляционные (возраст, женский пол, наличие артериальной гипертензии, отягощенный анамнез по сахарному диабету СД 2 типа (СД2) и др.) [2, 6, 7, 8] и специфические для акромегалии (длительность и активность заболевания, проводимое лечение и т.п.) [6, 9, 10].
Основным методом лечения акромегалии является хирургический, который, по данным современных исследований, является не только наиболее эффективным, но и оказывает положительное влияние на состояние углеводного обмена [11, 12]. В случае невозможности проведения хирургического лечения или его неэффективности назначается медикаментозная терапия аналогами соматостатина пролонгированного действия (АСС). Действие АСС на углеводный обмен при акромегалии неоднозначно: с одной стороны, они уменьшают диабетогенное действие СТГ, снижая его секрецию, с другой, подавляют секрецию инсулина, что само по себе может вести к нарушению углеводного обмена [9, 13, 14]. В данном учебном пособии освещены основные вопросы эпидемиологии, патогенеза и возможности терапии СД при акромегалии в условиях современных методов лечения.
1. Эпидемиология нарушений углеводного обмена при акромегалии Различные нарушения углеводного обмена (НУО) являются частым осложнением акромегалии, распространенность которых достигает 10-80% [1, 2, 4]. В структуре всех НУО распространенность СД составляет 19-56%, а РНУО – 16-46%, что в 3-4 раза превышает популяционную распространенность СД2 [8, 15, 16, 17, 18]. Подобные результаты были получены в исследовании, проведенном в 2010г. в Московской области (МО), в котором было обнаружено, что распространенность СД составила 52,6%, а ранних нарушений углеводного обмена (РНУО) 25,8%, что в 4 и в 1,3 раза, соответственно, превышало распространенность СД2 и РНУО в случайной выборке взрослого населения МО (рис.1) [6].
Сравнительная распространенность сахарного диабета и ранних нарушений углеводного обмена среди больных акромегалией и в случайной выборке взрослого населения Московской области.
При детальной оценке распространенности различных видов РНУО (изолированной нарушенной гликемии натощак (иНГН), изолированной нарушенной толерантности к глюкозе (иНТГ)) и СД в исследовании Stelmachowska-Banas и соавторов было обнаружено, что СД встречался в 20% случаев акромегалии, в 19% наблюдалось НГН и в 15% случав
– НГТ [19]. В работе А. Espinosa-de-los-Monteros НУО наблюдались у 72% пациентов, в структуре которых НГН – 9%, НТГ – 36%, СД – 32% [20]. По результатам исследования структуры распространенности РНУО в Московской области, полученных в 2012 году, было выявлено, что распространенность иНГН и комбинации НГН и НТГ (НГН+НТГ) составила 14% и 15%, соответственно, а иНТГ наблюдалась более чем в 2 раза реже (6%). Данные закономерности распространенности отличаются от распространенности различных форм РНУО в популяционных выборках Московской области, где распространенность иНТГ в 1,3 раза выше, чем иНГН, и в 2,2 раза выше, чем НГН+НТГ (рис.2).
Структура ранних нарушений углеводного обмена у больных акромегалией, в случайной выборке и в группе риска развития СД среди взрослого населения МО.
Можно выделить два класса факторов риска развития СД при акромегалии: общепопуляционные (возраст, женский пол, наличие артериальной гипертензии, отягощенный анамнез по СД 2) [2, 6, 7, 8] и специфические для акромегалии (длительность и активность заболевания, проводимое лечение) [6, 9, 10]. По данным, основанным на исследовании факторов риска развития СД у 97 больных акромегалией Московской области, возраст, ИМТ и ИРФ-1 были независимыми предикторами развития СД [6].
Итак, распространенность СД и РНУО при акромегалии существенно выше, чем в популяции. Данные о структуре и факторах их развития противоречивы. Знание закономерностей распространенности вторичных нарушений углеводного обмена при акромегалии в зависимости от пола, возраста, длительности течения акромегалии и лечения АСС, сравнение с популяционными данными позволяет составить более детальное представление об особенностях, связанных с вторичным характером НУО, и механизмах их развития.
2.Патогенез сахарного диабета при акромегалии
2.1.Особенности развития инсулинорезистентности и гиперинсулинемии при акромегалии Еще в 1967 году Sonksen PH и соавторы обнаружили наличие гиперинсулинемии у большинства больных акромегалией и выделили три стадии развития СД: первую «гиперинсулинемическую» стадию, характеризующуюся нормальной или «пограничной» толерантностью к глюкозе в сочетании с тощаковой гиперинсулинемией и высоким пиком инсулинемии после введения глюкозы; вторую стадию «задержки инсулинового ответа» в присутствии нормальной или нарушенной толерантности к глюкозе, которая восстанавливается после адекватного лечения; третья стадия характеризуется максимальной инсулинемией в тощаковом состоянии и отсутствием постпрандиальной стимуляции секреции инсулина, которая не восстанавливается после лечения [21]. Данные закономерности могут указывать на то, что патогенез СД при акромегалии отличается от патогенеза СД2. Гетерогенность механизмов развития вторичного СД и СД2, по всей вероятности, обусловлена противоположным действием соматотропного гормона (СТГ) и инсулиноподобного ростового фактора 1 (ИРФ-1) на основные пути метаболизма глюкозы. В жировой ткани СТГ стимулирует липолиз, что ведет, с одной стороны, к увеличению липотоксичности, с другой стороны, к повышению количества субстратов для глюконеогенеза, и, соответственно, повышению продукции глюкозы печенью. В мышечной ткани СТГ снижает элиминацию глюкозы и гликолиз [22]. Интересно, что данные нарушения уже наблюдаются у больных акромегалией с нормальной толерантностью к глюкозе [23, 24]. В противоположность СТГ, ИРФ-1, стимулируя активность гибридных ИРФ-1/инсулиновых рецепторов, снижает липолиз, мышечную и печеночную ИР, а также стимулирует секрецию инсулина [25, 26] (рис.3). Более того, описано, что введение ИРФ-1 больным с контролируемой акромегалией ведет к снижению ИР и уровня глюкозы, что связано, по всей вероятности, с антагонистическим действием ИРФ-1 на рецепторы к СТГ [27].
Механизм действия ИРФ-1 и СТГ на метаболизм глюкозы.
Для больных с активной акромегалией в условиях гиперсекреции СТГ более характерна выраженная ИР по сравнению с больными, находящимися в состоянии ремиссии [28] или с популяционной группой [17, 29]. Тем не менее, исследований, подтверждающих прямую взаимосвязь между активностью заболевания и ИР, немного [30, 31, 32].
В недавно опубликованной работе Niculescu 2013 было показано, что ИРФ-1 в большей степени, чем СТГ коррелирует с индексами ИР и ИЧ (НОМА, Matsuda, QUICKI) [31]. Учитывая патофизиологические эффекты ИРФ-1 (стимуляция элиминации глюкозы, секреции инсулина), данные результаты, по всей вероятности, могут быть объяснены конкурирующим ингибированием рецепторов инсулина в условиях супрафизиологической секреции ИРФ-1 [33]. C другой стороны, еще в 1967 году было показано, что у больных с активной стадией акромегалии, не страдающих диабетом, секреция инсулина повышена в ответ на углеводную нагрузку, причем степень стимуляции секреции инсулина в углеводной нагрузке прямо-пропорциональна активности заболевания [34].
Таким образом, при акромегалии ИР, вызванная гиперсекрецией СТГ, в определенной степени компенсируется повышением секреции инсулина, обусловленной гиперсекрецией ИРФ-1. Этим можно объяснить умеренные, легко компенсируемые нарушения углеводного обмена при СД, возникающие у больных акромегалией, и иногда – его обратное развитие после хирургического удаления опухоли гипофиза [35].
2.2. Влияние различных видов терапии на углеводный обмен при акромегалии.
Особенности клинического течения сахарного диабета после хирургического лечения акромегалии.
Различные виды терапии могут по-разному влиять на углеводный обмен при акромегалии [36]. Описано, что на фоне хирургического лечения наблюдается снижение ИР [11, 35, 37], что зачастую ведет к нормализации углеводного обмена. В нашем исследовании, проведенном среди 10 больных, впервые выявленной акромегалией было выявлено, что из 7 больных с НУО (2 – СД и 5 – РНУО) 6 больных достигли нормогликемии через 6 месяцев после проведения хирургического лечения и лишь у одного больного сохранялись РНУО [35]. Причем, при обследовании данных больных в течение 6 месяцев наиболее выраженные изменения показателей инсулинчувствительности наблюдались в течение первых трех месяцев наблюдения, что диктует необходимость своевременного контроля уровня гликемии и проведения ПГТТ через 3 месяца после хирургического лечения акромегалии.
Необходимо отметить, что наиболее внимательно и часто необходимо контролировать уровень гликемии у больных акромегалией, находившихся на терапии сахароснижающими препаратами до проведения хирургического лечения, в связи с возможностью развития гипогликемии, связанной как со снижением ИР, и, соответственно, усиления их сахароснижающего действия, так и с возможным развитием вторичной надпочечниковой недостаточности после проведенного хирургического лечения.
Клинический случай 1.Больная З., 61 год
Изменение внешности (увеличение размеров носа, ушей, пальцев кистей, стоп), отечность лица, потливость, сухость во рту, жажда, зуд кожных покровов, повышение показателей АД.
Изменения по акромегалоидному типу с 2004 года, при обращении к эндокринологу акромегалия не была заподозрена. СД 2 типа с 2004 года. Гликемия в дебюте 12 ммоль/л, проводилась терапия манинилом 14 мг в сутки, на этом фоне гликемия 12-17 ммоль/л. С 2006 года на интенсифицированной инсулинотерапии (50 Ед в сутки).
Рост 162 см, вес 80 кг, ИМТ 30,5 кг/м2. Изменение внешности по акромегалоидному типу: увеличение носа, ушей, диастема, прогнатизм, увеличение размеров стоп, кистей.
СТГ 259 мЕд/л (норма до 6,8), ИРФ-1 925 нг/мл (81-225).
Гликемический профиль: 15,5-17-12,3 ммоль/л.
МРТ гипофиза: аденома гипофиза с супра-, инфра-селлярным и левосторонним параселлярным распространением (17*23*22 мм).
Транссфеноидальная аденомэктомия в НИИ НХ им. Н.Н. Бурденко.
В послеоперационном периоде развитие вторичной надпочечниковой недостаточности, начат прием Кортефа 15 мг в сутки.
В послеоперационном периоде состояние значительно улучшилось:
уменьшение размера носа, отечности, потливости улучшилось.
В ноябре 2009 г – гипогликемическая кома, после которой больная переведена на терапию Хумулином М3 16 Ед /сутки.
Снижение показателей гликемии до 5-7 ммоль/л, частые гипогликемические состояния (до 3,0 ммоль/л).
Данные обследования (февраль 2010 г):
ИРФ-1 — 156 нг/мл (81-225), СТГ (надир) 2,3 мЕ/л (норма до 2,7) ТТГ 0,05 мкЕд/мл (0,2-4,0), Т4 св. 7,0 пмоль/л (11-23) МРТ гипофиза – остаточная ткань аденомы гипофиза.
Гликемия 4-6 ммоль/л. Инсулинотерапия отменена, назначена терапия Диабетон МВ 60 мг, Сиофор 1000 мг в сутки.
ИРФ-1 182 нг/мл (81-225), СТГ (random) 2,3 мЕ/л (норма до 2,5).
Гликемия 3-5 ммоль/л, пероральная сахароснижающая терапия отменена. Диетотерапия стол №9.
Гликемия 4,8-5,9 ммоль/л. Диетотерапия отменена.
ПГТТ: гликемия натощак 4,8 ммоль/л, через 2 часа – 7,5 ммоль/л.
Заключение по клиническому случаю 1.
После хирургического лечения акромегалии у больной наблюдается ремиссия акромегалии. Также отмечено развитие парциального гипопитуитаризма: вторичного гипотиреоза и вторичной надпочечниковой недостаточности. На этом фоне выявлено значительное снижение потребности в сахароснижающем лечении (вплоть до его отмены), а через 2 года после хирургического лечения – полная нормализация показателей углеводного обмена. В данном случае, нормализация показателей углеводного обмена с одной стороны может быть связана со снижением ИР на фоне ремиссии акромегалии (нормализации уровней ИРФ-1, СТГ), с другой стороны, со снижением глюконеогенеза на фоне развития надпочечниковой недостаточности.
Механизмы развития и особенности клинического течения сахарного диабета на фоне медикаментозной терапии акромегалии В случае невозможности или неэффективности хирургического лечения для медикаментозной терапии акромегалии в настоящее время применяются два типа препаратов, снижающих активность акромегалии:
аналоги соматостатина пролонгированного действия (октреотид и пасиреотид) и блокатор рецепторов СТГ – пегвисомант.
Механизм действия АСС заключается в активации соматостатиновых рецепторов, причем Октреотид стимулирует преимущественно активность соматостатиновых рецепторов (sst) 2 типа (sst2), а пасиреотид стимулирует соматостатиновые рецепторы 5 типа (sst5).
Недавно было выяснено, что как на -, так и на — клетках поджелудочной железы также есть sst, причем на — клетках 2 (sst2) и 5 (sst5) типов, а на -клетках – sst2. Действие АСС на sst2 и sst5
-клеток ведет к снижению секреции инсулина, а на sst2 -клеток – к снижению секреции глюкагона. Таким образом, действие АСС на клетки поджелудочной железы разнонаправлено: с одной стороны, происходит снижение секреции инсулина и увеличение гликемии, с другой снижение секреции глюкагона и снижение гликемии [38, 39]. Также АСС действуют на ИР. Снижение секреции ИРФ-1 на фоне терапии АСС ведет к уменьшению активности гибридного рецептора ИРФ-1/инсулин в периферических тканях, снижению количества транспортеров глюкозы (ГЛЮТ-4) и увеличению гликемии. С другой стороны, снижение секреции СТГ обеспечивает замедление липолитических процессов, что ведет к снижению продукции глюкозы печенью (рис. 4).
В ряде клинических исследований также было обнаружено, что АСС уменьшают ИР, но при этом ведут к снижению секреции инсулина, что в некоторых случаях может приводить к ухудшению углеводного обмена при акромегалии [9, 14, 35, 40, 41, 42].
Механизм действия аналогов соматостатина на инсулинорезистентность и секрецию инсулина.
В одном из последних исследований, посвященных данной проблеме, было продемонстрировано увеличение уровней глюкозы плазмы натощак, гликированного гемоглобина, гликемии в ходе ПГТТ, несмотря на снижение ИР на фоне терапии АСС. Важно отметить, что в данном исследовании было обнаружено увеличение уровня ИЧ (QUICKI и Matsuda индексов) и снижение уровня ИПН и инсулинемии в ходе ПГТТ. Данные изменения наблюдались у всех больных, независимо от состояния активности заболевания.
Интересно, что количество больных с нормогликемией было в 2 раза больше в группе больных с неконтролируемой акромегалией на фоне терапии АСС, чем в группе больных, достигших ремиссии заболевания [9]. В другом исследовании, проведенном в 2003 году, при оценке гликемии у больных акромегалией с отсутствием НУО в ходе ПГТТ было обнаружено увеличение показателей гликемии через 120 минут после перорального введения глюкозы и увеличение уровня гликированного гемоглобина. Более того, была обнаружена зависимость между ухудшением показателей глюкозы в ходе ПГТТ и снижением инсулина, особенно в течение первых 30 минут теста.
[10]. При оценке особенностей метаболизма глюкозы при акромегалии на фоне терапии октреотидом неоднократно было отмечено ухудшение состояния углеводного обмена, связанное со снижением секреции инсулина, статистически значимое снижение секреции инсулина натощак [35, 37, 40].
В исследовании, проведенном в 2013 г в ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского среди больных акромегалией без ранее выявленного СД и РНУО, было обнаружено, что у впервые выявленных больных акромегалией, уровень инсулинемии как натощак, так и в ходе ПГТТ был наибольшим; у больных, перенесших хирургическое лечение, пик секреции инсулина наблюдался на 60 минуте ПГТТ, а у больных, получающих терапию АСС (Октреотидом-лонг ФС, ЗАО «Ф-Синтез», Россия), уровень ИПН был самый низкий, и практически отсутствовала первая фаза секреции инсулина (рис.5)
Инсулинемия и гликемия в ходе ПГТТ у больных акромегалией в зависимости от терапии (впервые выявленные больные (зеленая линия), на терапии АСС (красная линия), после ТСА (синяя линия)).
Причем частота развития различных НУО у больных акромегалией, контролируемых на фоне терапии октреотидом пролонгированного действия (Октреотидом-лонг ФС, ЗАО «Ф-Синтез», Россия), достигала 90%, в то время, как среди больных, достигших ремиссии после хирургического лечения акромегалии, частота НУО не превышала 20% [13]. При оценке динамики состояния углеводного обмена, проведенном среди 10 больных впервые выявленной акромегалией, было выявлено, что из 9 больных с нормогликемией у двух развились РНУО через 3 месяца терапии АСС, и у одного больного СД трансформировался в РНУО через 6 месяцев терапии АСС [35].
Несмотря на то, что в некоторых работах было подтверждено негативное действие АСС на углеводный обмен при акромегалии [35, 37, 40], метаанализ 31 исследования, проведенных с 1987 по 2008гг., включающий 690 больных, показал, что терапия октреотидом ведет к снижению секреции инсулина, но при этом значимых изменений уровня ГПН и HbA1c не происходит [14]. При оценке динамики распространенности НУО среди больных акромегалией, получающих терапию АСС, было обнаружено, что у 25% больных отмечалось улучшение состояния углеводного обмена, у 46% изменений не произошло и у 29% больных наблюдалось прогрессирование НУО [14].
При сравнительном исследовании влияния октреотида и пасиреотида на углеводный обмен у 358 больных акромегалией было обнаружено, что ухудшение углеводного обмена чаще наблюдались на фоне терапии пасиреотидом (57,3% и 21,7% соответственно) [44].
В настоящее время проводятся мультицентровые исследования причин ухудшения состояния углеводного обмена на фоне терапии пасиреотидом. По предварительным данным — выраженный диабетогенный эффект пасиреотида объясняется стимуляцией ss5 поджелудочной железы и незначительной стимуляции sst2, что ведет к более значимому снижению секреции инсулина и отсутствием блокирующего влияния на секрецию глюкагона [45].
Пегвисомант, препарат, блокирующий рецепторы к СТГ, улучшает состояние углеводного обмена у больных акромегалией в связи со снижением ИР на фоне снижения активности акромегалии и отсутствием подавляющего действия на секрецию инсулина [46, 47].
Интересно отметить, что добавление пегвисоманта к терапии АСС ведет к стабилизации показателей гликемии, нарушенной на фоне монотерапии АСС, и к дальнейшему снижению показателей компенсации углеводного обмена при отмене АСС и переводу больных на монотерапию пегвисомантом.
Больная К., 64 года 2011 год
Изменение внешности (увеличение размеров носа, губ, языка, кистей, стоп), головную боль, боли в спине, слабость.
• 1986 год — изменения по акромегалоидному типу.
• 2005 год выявлена микроаденома гипофиза, ИРФ-1 721 нг/мл, уровень глюкозы в ПГТТ в норме. В январе 2006 года назначена терапия АСС. Далее доза увеличена до 40 мг.
• 2008 г МРТ: размеры аденомы уменьшились, ИРФ-1, СТГ в норме.
Повышение уровня глюкозы в крови более 7 ммоль/л дважды.
Назначена терапия метформином 850 мг 2 раза в сутки.
Доза АСС снижена до 20 мг.
2009 г (сентябрь) • Размеры аденомы гипофиза – без динамики по сравнению с предыдущим исследованием, ИРФ-1, СТГ в норме, гликемия 4-6 ммоль/л в течение суток, HbA1c 5,5%.. Больная переведена на терапию Октреотидом-лонг ФС, ЗАО «Ф-Синтез», Россия.
Метформин отменен. Рекомендовано соблюдение диеты 9 стола.
• 2009 г (октябрь) Уровень глюкозы натощак 5-5,8 ммоль/л.
Рекомендовано соблюдение диеты 15 стола.
• 2009 г (ноябрь) ПГТТ: глюкоза натощак – 5,2 ммоль/л, через 2 часа – 6,9 ммоль/л.
2011 год • Размеры аденомы гипофиза – без динамики по сравнению с предыдущим исследованием. ИРФ-1, СТГ в норме.
• Гликемия 5,5-6,2 ммоль/л в течение суток. HbA1c 5,7%.
ПГТТ: глюкоза натощак – 5,2 ммоль/л, через 2 часа – 7,2 ммоль/л 2012 г • Размеры аденомы гипофиза – без динамики по сравнению с предыдущим исследованием.
• Гликемия 5,2-5,8 ммоль/л натощак. HbA1c 5,8%. ПГТТ: глюкоза натощак – 5,4 ммоль/л, через 2 часа – 7,5 ммоль/л.
Заключение по клиническому случаю 2.
На фоне терапии АСС у больной наблюдается контролируемая фаза акромегалии, развитие вторичного сахарного диабета. На фоне снижения дозы АСС отмечена нормализация показателей углеводного обмена. В данном случае, повышение показателей гликемии на фоне терапии АСС связано, по всей вероятности, с диабетогенным действием АСС в условиях его высокой концентрации, которое уменьшается на фоне снижения дозы препарата до 20 мг, что выражается в нормализации показателей углеводного обмена.
3. Диагностика вторичного сахарного диабета при акромегалии На фоне лечения акромегалии НУО могут компенсироваться, а ИР снижается [48, 49, 50]. В редких случаях после нерадикального хирургического лечения, несмотря на отсутствие НУО ранее, может развиться сахарный диабет [49]. С другой стороны, после хирургического лечения нередко может развиваться надпочечниковая недостаточность, что может быть причиной снижения потребности и в сахароснижающей терапии вплоть до полной ее отмены (см. клинический случай 1).
В период начала лечения АСС на фоне сопутствующей инсулинотерапии у больных также имеется как определенный риск развития гипогликемии, что обусловлено снижением ИР на фоне терапии АСС [50], так и риск развития РНУО и СД. Именно поэтому регулярное определение уровня гликемии после аденомэктомии гипофиза, а также на фоне терапии АСС является необходимым условием даже при наличии нормогликемии ранее.
В связи с наличием гораздо более высокой распространенности СД при акромегалии в сравнении с популяционной распространенностью СД2, а также различиями в патогенезе гипергликемии в зависимости от проводимого лечения акромегалии, оценку состояния углеводного обмена (пероральный тест толерантности к глюкозе) у больных акромегалией с ранее имеющейся нормогликемией необходимо проводить чаще, чем в группах риска развития СД.
• После назначения АСС (или увеличения дозы АСС) – через 3 и 6 месяцев, далее 1 раз в год.
У больных с уже имеющимся сахарным диабетом, которые получают терапию пероральными сахароснижающими препаратами, рекомендуется оценивать уровень гликемии натощак ежедневно и исследовать гликемический профиль (контроль уровня гликемии ежедневно перед основными приемами пищи и на ночь) не менее одного раза в неделю.
4. Возможности терапии сахарного диабета при акромегалии Исследований оценки эффективности лечения вторичного СД при акромегалии недостаточно [51, 52]. Согласно консенсусу по лечению акромегалии 2009 года, подходы к терапии вторичного СД соответствуют рекомендациям по лечению сахарного диабета 2 типа [53]. Известно, что препаратом выбора лечения впервые выявленного СД2 являются бигуаниды. Данных о мировом опыте применения бигуанидов в лечении вторичного СД при акромегалии крайне мало [51, 52]. В недавнем исследовании M Cambuli и соавт. показано, что у 65,7% больных акромегалией на фоне терапии метформином или в условиях комбинации метформина с другими гипогликемическими препаратами достигалась хорошая компенсация СД (НbA1c6,4 %). Причем, 41,4 % больных в данном исследовании достигли компенсации СД на фоне монотерапии метформином [51].
5. Заключение Итак, учитывая высокую распространенность вторичного СД и РНУО при акромегалии, отличия в патогенезе нарушений углеводного обмена в популяции и при акромегалии, очевидным является изменение подходов к профилактике и терапии данных осложнений. Будущие исследования призваны определить наиболее оптимальную тактику терапии вторичного СД у больных акромегалий в зависимости от времени возникновения СД, сопутствующих патологий и терапии основного заболевания. Правильно подобранное лечение и успешная коррекция метаболических нарушений при акромегалии с учетом проводимой терапии акромегалии является залогом снижения риска сердечнососудистых катастроф и, вероятнее всего, положительно отразится на показателях смертности пациентов с акромегалией.
1. Holdaway IM, Rajasoorya C. Epidemiology of acromegaly. Pituitary; 1999 Jun; 2 (1): 29-41.
2. Colao A, Ferone D, Marzullo P, Lombardi G. Systemic complications of
acromegaly: epidemiology, pathogenesis, and management. Endocr Rev; 2004; 25:
3. Loeb M. Ein Erklarungsversuch der verschiedenartigen Temperaturverhaltnisse bei der tuberculosen Basilarmeningitis. Deutsches Arch f. klin Med. 1884;
4. Древаль АВ, Триголосова ИВ, Виноградова АВ, Тишенина РС, Мисникова ИВ, Губкина ВА, Ковалева ЮА, Барсуков ИА. Распространенность ранних нарушений углеводного обмена среди больных акромегалией. Проблемы эндокринологии; 2012; N 6: 3-7
5. Rajasoorya C, Holdaway MP, Scott DJ, Ibbertson HK. Determinants of clinical outcome and survival in acromegaly. Clinical Endocrinology. 1994; Vol. 41:95-102.
6. Dreval AV, Trigolosova IV, Wolffenbuttel BHR et al. Prevalence of carbohydrate metabolism disorders in patients with acromegaly. Endocrine Connection;
7. Fieffe S, Morange I, Petrossians P, Chanson P, Rohmer V, Cortet C, BorsonChazot F, Brue T, Delemer B. Diabetes in acromegaly, prevalence, risk factors, and evolution: data from the French Acromegaly Registry. Eur J Endocrinol. 2011 Jun; 164 (6): Р. 877-84; Epub 2011 Apr
8. Kreze A, Kreze-Spirova E, Mikulecky M. Risk factors for glucose intolerance in active acromegaly. Braz J Med Biol Res; 2001; 34: Р. 1429–1433
9. Urbani C, Sardella C, Calevro A, Rossi G, Scattina I, Lombardi M, Lupi I, Manetti L, Martino E and Bogazzi F. Effects of medical therapies for acromegaly on glucose metabolism. Eur J Endocrinol. 2013 Jun 7; 169(1):99-108. DOI: 10.1530/EJE-13Print 2013 Jul. PubMed PMID: 23660641
10. Biagetti B, Obiols G, Valladares S, Arnez L, Dalama B, Mesa J. Abnormalities of carbohydrate metabolism in acromegaly. Med Clin (Barc); 2013 Nov 16; 141(10): 442DOI: 10.1016/j.medcli.2013.05.035. Epub 2013 Sep 6. PubMed PMID: 24012444
11. Colao A, Pivonello R, Galderisi M, Cappabianca P, Auriemma RS, Galdiero M, Cavallo LM, Esposito F, Lombardi G 2008 Impact of treating acromegaly first with surgery or somatostatin analogs on cardiomyopathy. J Clin Endocrinol Metab 93:2639–2646
12. Mori K, Iwasaki Y, Kawasaki-Ogita Y, Honjo S, Hamamoto Y, Tatsuoka H, Fujimoto K, Ikeda H, Wada Y, Takahashi Y, Takahashi J, Koshiyama H. Improvement
of insulin resistance following transsphenoidal surgery in patients with acromegaly:
correlation with serum IGF-I levels. J Endocrinol Invest. 2013 Nov; 36(10):853-9. DOI:
10.3275/8964. Epub 2013 May 10. PubMed PMID: 23665535
13. Древаль АВ, Триголосова ИВ, Виноградова АВ, Иловайская ИА, Тишенина РС. Особенности нарушений углеводного обмена при акромегалии в зависимости от проводимого лечения. Ожирение и метаболизм. 2013; 4: 21-25
14. Mazziotti G, Floriani I, Bonadonna S, Giustina A. et al. Effects of somatostatin analogs on glucose homeostasis: a meta-analysis of acromegaly studies. J Clin Endocrinol Metab. 2009; Vol.94: 1500–1508
15. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. Sixth Edition revision. 2014; Р. 6
16. Biering H, Knappe G, Gerl H, Lochs H. Prevalence of diabetes in acromegaly and Cushing syndrome. Acta Med Austriaca. 2000; 27: 27–31
17. Kasayama S, Otsuki M, Takagi M, Saito H, Sumitani S, Kouhara H, Koga M, Saitoh Y, Ohnishi T, Arita N. Impaired betacell function in the presence of reduced insulin sensitivity determines glucose tolerance status in acromegalic patients. Clin Endocrinol (Oxf). 2000; 52:549–555
18. Gierach M, Gierach J, Pujanek M, Skowroska A, Rutkowska E, Junik R. Aberrations in carbohydrate metabolism in patients with diagnosed acromegaly, hospitalized in the Endocrinology and Diabetology Department of Collegium Medicum University of Nicolaus Copernicus in Bydgoszcz in the years 2001-2009. Endokrynol Pol. 2010 May-Jun;61(3):260-3.
19. Stelmachowska-Bana M, Zdunowski P, Zgliczyski W. Abnormalities in glucose homeostasis in acromegaly. Does the prevalence of glucose intolerance depend on the level of activity of the disease and the duration of the symptoms? Endokrynol Pol.
20. Espinosa-de-los-Monteros A, Gonza lez B, Vargas G, Sosa E, Mercado M. Clinical and biochemical characteristics of acromegalic patients with different abnormalities in glucose metabolism. Pituitary. 2011; Vol.14; P.231–235
21. Sonksen PH, Greenwood FC, Ellis JP, Nabarro JD et al. Changes of carbohydrate tolerance in acromegaly with progress of the disease and in response to treatment. J Clin Endocrinol Metab.1967; Vol.27: 1418–1430
22. Moller N, Jorgensen JOL. Effects of growth hormone on glucose, lipid, and protein metabolism in human subjects. Endocrine Reviews. 2009; Vol. 30 (2): 152-177
23. Foss MC, Saad MJ, Paccola GM et al. Peripheral glucose metabolism in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab.1991; Vol.72.: 1048–1053
24. Muggeo M, Saviolakis GA, Businaro V et al. Insulin receptor on monocytes from patients with acromegaly and fasting hyperglycemia. J Clin Endocrinol Metab.
25. Pratipanawatr T. Thongchai Pratipanawatr, Wilailak Pratipanawatr, Clifford Rosen et al Effect of IGF-I on FFA and glucose metabolism in control and type 2 diabetic subjects AJP 2002 vol. 282 no. 6 E1360-E1368
26. Benyoucef S, Surinya KH, Hadaschik D, Siddle K. Characterization of insulin/IGF hybrid receptors: contributions of the insulin receptor L2 and Fn1 domains and the alternatively spliced exon 11 sequence to ligand binding and receptor activation.
27. O’Connell T, Clemmons DR. IGF-I/IGF-binding protein-3 combination improves insulin resistance by GH-dependent and independent mechanisms. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87:4356–4360
28. Moller N, Schmitz O, Joorgensen JO, Astrup J, Bak JF, Christensen SE, Alberti KG, Weeke J. Basal- and insulinstimulated substrate metabolism in patients with active acromegaly before and after adenomectomy. J Clin Endocrinol Metab.
29. Coculescu M, Niculescu D, Lichiardopol R, Purice M. Insulin resistance and insulin secretion in non-diabetic acromegalic patients. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2007; 115:308–316
30. Hopkins KD, Holdaway IM. Insulin secretion and insulinlike growth factor-I levels in active and controlled acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf). 1992;
31. Niculescu D, Purice М, Coculescu М. Insulin-like growth factor-I correlates more closely than growth hormone with insulin resistance and glucose intolerance in patients with acromegaly. Pituitary. 2013; 16:168–174
32. Puder JJ, Nilavar S, Post KD, Freda PU. Relationship between diseaserelated morbidity and biochemical markers of activity in patients with acromegaly. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90:1972–1978
33. Guler HP, Zapf J, Froesch ER. Short-term metabolic effects of recombinant human insulin-like growth factor I in healthy adults. N Engl J Med. 1987; 317:137–140
34. Luft R, Cerasi E, Hamberger CA. Studies on the pathogenesis of diabetes in acromegaly. Acta Endocrinol (Copenh).1967; Vol.56: 593–607
35. Древаль АВ, Триголосова ИВ, Виноградова АВ. Механизмы развития нарушений углеводного обмена при акромегалии в зависимости от лечения.
Проблемы эндокринологии. 2015 (в печати)
36. Pereira AM, Biermasz NR, Roelfsema F, Romijn JA. Pharmacologic therapies for acromegaly. A review of their effects on glucose metabolism and insulin resistance. Treat Endocrinol. 2005; 4:43–53
37. Ronchi CL, Varca V, Beck-Peccoz P, Orsi E, Donadio F, Baccarelli A, Giavoli C, Ferrante E, Lania A, Spada A, Arosio M Comparison between six-year
therapy with long-acting somatostatin analogs and successful surgery in acromegaly:
effects on cardiovascular risk factors. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91:121–128
38. Zambre Y, Ling Z, Chen MC, Hou X, Woon CW, et al. Inhibition of human pancreatic islet insulin release by receptor-selective somatostatin analogs directed to somatostatin receptor subtype 5. Biochem Pharmacol. 1999; 57(10): 1159-1164.
39. Singh V, Brendel MD, Zacharias S, Mergler S, Jahr H, et al. Characterization
of somatostatin receptor subtype-specific regulation of insulin and glucagon secretion:
an in vitro study on isolated human pancreatic islets. J Clin Endocrinol Metab. 2007;
40. Steffin BA et al. 12-month, prospective, cross-sectional study in patients with acromegaly receiving Lanreotide-Autogel. Either 60mg/month or 120mg/month.
Eur J Endocrin. 2006; Vol.155: 73-78.
41. Parkinson C, Drake WM, Roberts ME, Meeran K, Besser GM & Trainer PJ.
A comparison of the effects of pegvisomant and octreotide on glucose, insulin, gastrin, cholecystokinin, and glucose metabolism in acromegaly EUROPEAN JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY. 2013; 107: 169
43. Baldelli R, Battista C, Leonetti F, Ghiggi MR et al. Glucose homeostasis in acromegaly: effects of long-acting somatostatin analogueues treatment. Clin Endocrinol (Oxf). 2003; Vol. 59: 492–499.
44. Colao A, Bronstein MD, Freda P. Pasireotide Versus Octreotide in Acromegaly: A Head-to-Head Superiority Study. JCEM. March 2014; V. 99 Issue 3
45. Schmid HA, Brueggen J. Effects of somatostatin analogs on glucose homeostasis in rats. J Endocrinol. 2012; 212:49–60.
46. Jrgensen JOL, Feldt-Rasmussen U, Frystyk J, Chen J-W, Kristensen LO, Hagen C, rskov H. Cotreatment of acromegaly with a somatostatin analog and a growth hormone receptor antagonist. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90:5627–5631
47. Barkan AL, Burman P, Clemmons DR, Drake WM, Gagel RF, Harris PE, Trainer PJ, van der Lely AJ, Vance ML. Glucose homeostasis and safety in patients with acromegaly converted from long-acting octreotide to pegvisomant. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90:5684–5691
48. Colao A, Auriemma RS, Savastano S, Galdiero M et al. Glucose tolerance and somatostatin analog treatment in acromegaly: a 12-month study. J Clin Endocrinol Metab. 2009; Vol. 94(8): 2907-2914.
49. Larijani B, Nakhjavani M, Baradar-Jalili R et al. Diabetes mellitus following pituitary adenomectomy in euglycaemic patients with acromegaly. J Coll Physicians Surg Pak. 2005; Vol.15:430–432
50. Tolis G, Anqelopoulos NG et al. Medical treatment of acromegaly:
comorbidities and their reversibility by somatostatin analogs. Neuroendocrinology.
51. Cambuli VM, Galdiero M, Mastinu M, Pigliaru F et al. Glycometabolic control in acromegalic patients with diabetes: a study of effects of different treatments for growth hormone excess and for hyperglycemia. J Endocrinol. Invest. 2012 Feb;
52. Ali O, Banerjee S, Kelly DF, Lee PD. Management of type 2 diabetes mellitus associated with pituitary gigantism. Pituitary. 2007; Vol.10; №4: 359-364
53. Melmed S, Colao A, Barkan A, Molitch M, Grossman AB, Kleinberg D, Clemmons D, Chanson P, Laws E, Schlechte J, Vance ML, Ho K, Giustina A, Ayuk J, Beckers A, Beck-Peccoz P, Bengtsson BA, Bevan J, Bianchi A, Bonert V et al. Acromegaly Consensus Group. Guidelines for Acromegaly Management: An Update J Clin Endocrinol Metab. 2009 May; 94(5):1509-17. DOI: 10.1210/jc.2008-2421. Epub 2009 Feb 10
«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИНФОРМАЦИОННЫХ ТЕХНОЛОГИЙ, МЕХАНИКИ И ОПТИКИ ИНСТИТУТ ХОЛОДА И БИОТЕХНОЛОГИЙ Е.П.Сучкова, Л.А.Силантьева ТЕХНОЛОГИЯ МОЛОКА И МОЛОЧНЫХ ПРОДУКТОВ Технология сыра Учебно-методическое пособие Санкт-Петербург УДК 637. 3 Сучкова Е.П., Силантьева Л.А. Технология молока и молочных продуктов. Технология сыра: Учеб.-метод. пособие. – СПб.: НИУ ИТМО; ИХиБТ, 2014. – 66 с. Даны методические. »
«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИНФОРМАЦИОННЫХ ТЕХНОЛОГИЙ, МЕХАНИКИ И ОПТИКИ И.В. Клещева ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ НАУЧНОИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ СТУДЕНТОВ Санкт-Петербург Клещева И.В. Оценка эффективности научно-исследовательской деятельности студентов. – СПб: НИУ ИТМО, 2014. – 91 с. В соответствии с ФГОС ВПО исследовательская деятельность студентов является приоритетным социально и личностно значимым. »
«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИНФОРМАЦИОННЫХ ТЕХНОЛОГИЙ, МЕХАНИКИ И ОПТИКИ В.В. Зуев ОПРЕДЕЛЕНИЕ КОНСТАНТЫ РАВНОВЕСИЯ КЕТО-ЕНОЛЬНОЙ ТАУТОМЕРИИ АЦЕТОУКСУСНОГО ЭФИРА В РАСТВОРЕ Учебно – методическое пособие Санкт-Петербург Зуев В.В. Определение константы равновесия кето-енольной таутомерии ацетоуксусного эфира в растворе: Методические указания. СПб: НИУ ИТМО, 2014. 46 с. В методических указаниях представлена. »
«Утверждаю Председатель Высшего Экспертного совета В.Д. Шадриков «26» ноября 2013 г. ОТЧЁТ о результатах независимой оценки основной профессиональной образовательной программы 180403.01 «Судоводительпомощник механика маломерного судна» ГОУ СПО ЯНАО «Ямальский многопрофильный колледж» Эксперты Дагиров И.Г. Прокопенко В.К./ Менеджер Захватова Е.В./. Москва – 2013 Оглавление I. ОБЩАЯ ИНФОРМАЦИЯ О ПРОФЕССИОНАЛЬНОМ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОМ УЧРЕЖДЕНИИ II. ОТЧЕТ О РЕЗУЛЬТАТАХ НЕЗАВИСИМОЙ ОЦЕНКИ ОСНОВНОЙ. »
«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ УНИВЕРСИТЕТ ИТМО Н.П. Деменчук ПРИКЛАДНАЯ МЕХАНИКА Сопротивление материалов Учебно-методическое пособие Санкт-Петербург УДК 539.3/8(075.8) Деменчук Н.П. Прикладная механика. Сопротивление материалов: Учеб.-метод. пособие. СПб.: Университет ИТМО; ИХиБТ, 2015. 39 с. Приведены рабочая программа, методические указания и контрольные задания по курсу «Прикладная механика», ч. I – «Сопротивление материалов». Предназначено для направлений. »
«Министерство образования и науки РФ ФГБОУ ВПО «Уральский государственный лесотехнический университет» РАБОЧАЯ ПРОГРАММА ДИСЦИПЛИНЫ Б.1.Б.12 «Теория механизмов и машин» Направление 23.03.02 «Наземные транспортно-технологические комплексы» Прикладной бакалавриат Профиль подготовки – Автомобилеи тракторостроение (квалификация – бакалавр) Количество зачетных единиц (Трудоемкость, час) 6 (216 час.) Разработчики программы: к.т. н., доцент Н.В. Куцубина, ст. преп. В.В. Васильев Екатеринбург 2015. »
«ВОЛОГОДСКАЯ ОБЛАСТЬ ГОРОД ЧЕРЕПОВЕЦ МЭРИЯ ПОСТАНОВЛЕНИЕ 02.07.2013 №3009 О подготовке докладов о результатах и основных направлениях деятельности В соответствии с Федеральным законом от 26.04.2007 № 63-ФЗ «О внесе нии изменений в Бюджетный кодекс Российской Федерации в части регулирова ния бюджетного процесса и приведении в соответствие с бюджетным законода тельством Российской Федерации отдельных законодательных актов Российской Федерации», постановлением мэрии города от 10.11.2011 № 4645. »
«В.В. Левичев ЭЛЕКТРОННЫЕ И ФОТОННЫЕ УСТРОЙСТВА: ПРИНЦИП РАБОТЫ, ТЕХНОЛОГИИ ИЗГОТОВЛЕНИЯ E=ћ Санкт-Петербург МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ УНИВЕРСИТЕТ ИТМО В.В. Левичев ЭЛЕКТРОННЫЕ И ФОТОННЫЕ УСТРОЙСТВА: ПРИНЦИП РАБОТЫ, ТЕХНОЛОГИИ ИЗГОТОВЛЕНИЯ Учебное пособие Санкт-Петербург В.В. Левичев, Электронные и фотонные устройства: принцип работы, технологии изготовления. – СПб: Университет ИТМО, 2015. – 65 с. Описание устройств и методов нанотехнологий, изложенные в данном. »
«МИНИСТЕРСТВО ВНУТРЕННИХ ДЕЛ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН АКАДЕМИЯ МЕТОДИКА РАССЛЕДОВАНИЯ ТОРГОВЛИ ЛЮДЬМИ Учебное пособие ТАШКЕНТ 2015 Одобрено редакционно-издательской коллегией Академии МВД Республики Узбекистан Авторы: А. А. Хамдамов, О. А. Камалов, У. Э. Расулев, Б. А. Улугбеков, М. К. Холходжаев, М. М. Инагамова Рецензенты: первый заместитель начальника Следственного управления ГУВД г. Ташкента кандидат юридических наук, доцент А. Ш. Умарханов; кандидат юридических наук Х. А. Тураббаев М 54. »
«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИНФОРМАЦИОННЫХ ТЕХНОЛОГИЙ, МЕХАНИКИ И ОПТИКИ ИНСТИТУТ ХОЛОДА И БИОТЕХНОЛОГИЙ А.Н. Носков ИССЛЕДОВАНИЕ ЭНЕРГЕТИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЦИКЛОВ ДВУХСТУПЕНЧАТЫХ ПАРОКОМПРЕССОРНЫХ ХОЛОДИЛЬНЫХ МАШИН Учебно-методическое пособие Санкт-Петербург УДК 621.514 Носков А.Н. Исследование энергетической эффективности циклов двухступенчатых парокомпрессорных холодильных машин: Учеб.-метод. пособие. »
«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИНФОРМАЦИОННЫХ ТЕХНОЛОГИЙ, МЕХАНИКИ И ОПТИКИ А.В.Кудрявцев, Л.Г.Муханин, Ю.В.Федоров «Основы взаимозаменяемости» Часть 3 Расчёт размерных цепей Санкт-Петербург Кудрявцев А.В., Муханин Л.Г., Федоров Ю.В. Методическое пособие к выполнению практических работ по дисциплине «Основы взаимозаменяемости» для студентов по направлениям 200100 «Приборостроение», 220401 «Мехатроника» Часть 3 – Расчёт. »
«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ОБРАЗОВАНИЮ САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИНФОРМАЦИОННЫХ ТЕХНОЛОГИЙ, МЕХАНИКИ И ОПТИКИ А.Э. Болотин С.М. Сильчук А.М. Сильчук Ю.Н. Щедрин СПОРТИВНОЕ ОРИЕНТИРОВАНИЕ В СИСТЕМЕ ФИЗИЧЕСКОЙ КУЛЬТУРЫ СТУДЕНТОВ Учебное пособие Санкт-Петербург А.Э. Болотин, С.М. Сильчук, А.М. Сильчук, Ю.Н. Щедрин. Спортивное ориентирование в системе физической подготовки студентов / Учебное пособие – СПб: СПбГУ ИТМО, 2009. »
«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИНФОРМАЦИОННЫХ ТЕХНОЛОГИЙ, МЕХАНИКИ И ОПТИКИ ИНСТИТУТ ХОЛОДА И БИОТЕХНОЛОГИЙ Н.И. Карталис, В.А. Пронин ОСОБЕННОСТИ ПРОЕКТИРОВАНИЯ КОРПУСНЫХ ДЕТАЛЕЙ ТИПОВЫХ КОНСТРУКЦИЙ РЕДУКТОРОВ Учебно-методическое пособие Санкт-Петербург УДК 621.81 Карталис Н.И., Пронин В.А. Особенности проектирования корпусных деталей типовых конструкций редукторов: Учеб.-метод. пособие. СПб.: НИУ ИТМО;. »
«ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ФОНД ОБЯЗАТЕЛЬНОГО МЕДИЦИНСКОГО СТРАХОВАНИЯ ВНЕДРЕНИЕ В СУБЪЕКТАХ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ЭФФЕКТИВНЫХ МЕХАНИЗМОВ ВОЗНАГРАЖДЕНИЯ МЕДИЦИНСКИХ ОРГАНИЗАЦИЙ ЗА СЧЕТ СРЕДСТВ НОРМИРОВАННОГО СТРАХОВОГО ЗАПАСА ТЕРРИТОРИАЛЬНЫХ ФОНДОВ ОБЯЗАТЕЛЬНОГО МЕДИЦИНСКОГО СТРАХОВАНИЯ, ОБЕСПЕЧИВАЮЩИХ ПОВЫШЕНИЕ УРОВНЯ КАЧЕСТВА И ДОСТУПНОСТИ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ РЕКОМЕНДАЦИИ для территориальных фондов обязательного медицинского страхования, медицинских организаций, страховых медицинских организаций МОСКВА. »
«Толмачев П.И. Инновационный механизм современного мирового хозяйства» Учебно-методическая документация подготовки магистра по направлению 080100.68 «Экономика». Магистерская программа «Международная экономика» — М.: Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Дипломатическая академия МИД России, 2012. – 65с. Аннотация Учебный курс «Инновационный механизм современного мирового хозяйства» предназначена для магистерской подготовки (направление. »
«Экономические механизмы решения глобальных экологических проблем в России Материалы 9-й Международной конференции Российского общества экологической экономики Economic mechanisms of the decision of global environmental problems in Russia Proceedings of the 9th International Conference of the Russian Society for Ecological Economics Барнаул — Barnaul — Международное общество экологической экономики Российское общество экологической экономики Российская экономическая академия им. Г.В. Плеханова. »
«Толмачев П.И. Инновационный механизм современного мирового хозяйства» Учебно-методическая документация подготовки магистра по направлению 080100.68 «Экономика». Магистерская программа «Международная экономика» — М.: Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Дипломатическая академия МИД России, 2012. – 65с. Аннотация Учебный курс «Инновационный механизм современного мирового хозяйства» предназначена для магистерской подготовки (направление. »
«Основная образовательная Государственное программа бюджетное образовательное учреждение направления подготовки 44.03.01 высшего профессионального образования (050100) «Педагогическое «Волгоградский государственный медицинский -1образование», университет» Министерства здравоохранения профиль Биология Российской Федерации Учебно-методический комплекс дисциплины Кафедра нормальной физиологии «Системные механизмы эмоций» «УТВЕРЖДАЮ» Заведующий кафедрой нормальной физиологии, д. м. н., профессор. »
«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИНФОРМАЦИОННЫХ ТЕХНОЛОГИЙ, МЕХАНИКИ И ОПТИКИ ИНСТИТУТ ХОЛОДА И БИОТЕХНОЛОГИЙ ЛАБОРАТОРНЫЕ РАБОТЫ ПО МАШИНАМ И ОБОРУДОВАНИЮ БИОТЕХНОЛОГИЙ Часть I Учебно-методическое пособие Санкт-Петербург УДК 664.65.05 Лабораторные работы по машинам и оборудованию биотехнологий. Ч. I / Ю.И. Корниенко, Е.И. Верболоз, А.С. Громцев, В.А. Демченко: Учеб.-метод. пособие. – СПб.: НИУ ИТМО; ИХиБТ. »
«ЛИСТ СОГЛАСОВАНИЯ от 08.06.2015 Рег. номер: 1775-1 (04.06.2015) Дисциплина: Физические основы механики Учебный план: 01.04.01 Математика: Математическое моделирование/2 года ОДО Вид УМК: Электронное издание Инициатор: Зубков Павел Тихонович Автор: Зубков Павел Тихонович Кафедра: Кафедра математического моделирования УМК: Институт математики и компьютерных наук Дата заседания 30.03.2015 УМК: Протокол №6 заседания УМК: Дата Дата Согласующие ФИО Результат согласования Комментарии получения. »
2016 www.metodichka.x-pdf.ru — «Бесплатная электронная библиотека — Методички, методические указания, пособия»
Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.