«Лаборатория. Журнал для врачей», 2008, в печати.
Вельков В.В.,
ЗАО «ДИАКОН», 142290, г. Пущино, Московская область, пр. Науки 5
Ожирение – одна из главных причин, предрасполагающих к развитию метаболического синдрома (МС), инсулинорезистентности (ИР), приводящих к пандемическому распространению сахарного диабета 2 типа (СД 2) и, как итог, к сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ). МС иногда даже называют «чумой ХХI века». В США, например, МС присутствует у 22,8% мужчин и у 22,6% женщин. При этом он диагностируется у 4,6% лиц с нормальным весом, у 22,4% лиц с избыточным весом и у 59,6% лиц, страдающих ожирением (1).
Можно было бы предположить, что метаболический синдром развивается у людей, экономический статус которых позволяет избыточное потребление пищи. В действительности же в США при широкомасштабном исследовании (обследовано 4978 мужчин и 2035 женщин, возрастом от 39 до 63 лет) была обнаружена обратная зависимость между положением человека на социально-экономической лестнице и вероятностью наличия у него МС. Авторы пришли к выводу, что «развитие МС – это биологический механизм, который приводит к «социальному неравенству» в распределении коронарного риска среди людей». Как известно, у людей с высоким социально-экономическим статусом такой риск, согласно статистике, значительно ниже (2,3).
Похоже, что именно детство, проведенное в бедности, в зрелые годы приводит к ожирению. Это было установлено, когда исследовались 4774 мужчины и 2206 женщин, родившиеся в 1930-1953 гг. Оказалось, что высокие коронарные риски (повышенные уровни триглицеридов и низкие уровни Х-ЛПВП) в большой степени связаны с низким социо-экономическим статусом, который имел место во взрослом возрасте, чем с «бедным детством». Тем не менее, именно у тех лиц, отцы которых принадлежали к более низким классам, во взрослом возрасте преимущественно наблюдался избыточный вес. Предолагается, что «низкий социо-экономический статус начинает повышать коронарные риски с детства и резко возрастает при его снижении в зрелом возрасте» (4).
Определение у конкретных лиц рисков, связанных с ожирением и приводящих к тяжелым сосудистым осложнениям, является весьма актуальной задачей. В данный момент наилучшее решение этой задачи – измерение в крови концентрации свободных жирных кислот.
Свободные (или не этерифицированные) жирные кислоты (СЖК) образуются в результате гидролиза триглицеридов, содержащихся в жировых тканях. Плазменные жирные кислоты или этерифицированы и в этом случае большей частью связаны с альбумином или не этерифицированы и находятся в свободном состоянии. В плазме СЖК обнаруживаются в диапазоне концентраций от 100 мкмоль/л до 1 ммоль/л и их уровень сильно зависит от времени суток. После каждого приема пищи уровень СЖК в плазме падает, так как инсулин подавляет в жировых клетках липолиз, в результате которого и образуются СЖК. В ночное время концентрация СЖК в плазме возрастает. К этим нормальным суточным колебаниям уровней СЖК «подстраиваются» почти все другие ткани, в частности, скелетные мышцы, которые «переключаются» с утилизации глюкозы (днем) на потребление СЖК (ночью).
Способность скелетных мышц (и других тканей) подстраивать свой метаболизм к доминирующему в данный момент субстрату принято называть «хорошим метаболическим здоровьем» или «метаболической гибкостью». Понятно, что хорошее «метаболическое здоровье» связано с нормальной чувствительностью к инсулину (5). Но есть одна ткань, которая «работает на топливе» СЖК и днем и ночью.
Свободные жирные кислоты – основной метаболический ресурс для миокарда
В миокарде СЖК быстро метаболизируются за счет бета-окисления в митохондриях и обеспечивают сердцу от 65 до 70% АТФ. Остальные 20-25% АТФ миокард получает за счет гликолиза. Несмотря на то, что именно СЖК – самое предпочтительное «топливо» для сердца, его «сжигание» – весьма затратный процесс: окисление 1 моля СЖК требует большего количества кислорода, чем окисление 1 моля глюкозы. И хотя в норме эти потребности в кислороде удовлетворяются, при его дефиците (ишемия) потребление СЖК падает, их уровень в плазме практически сразу возрастает, что ведет к самым серьезным патологическим последствиям (6,7). Но об этом позже.
Первая опасность, связанная с повышенными уровнями СЖК – это инсулинорезистентность (ИР). Многочисленные результаты недавних исследований четко указывают: повышенные уровни СЖК, вызванные избыточным количеством жировой ткани – если не первая, то, по крайней мере, одна из главных причин возникновения ИР. Многократно и достоверно показано, что большинство пациентов, страдающих ожирением, метаболическим синдромом и сахарным диабетом второго типа (СД 2), имеют повышенные уровни СЖК, что приводит к ИР многих тканей – жировой, мышечных, печени, а также эндотелиальных клеток (8-10).
Нарушение метаболизма СЖК – ключевое событие, ведущее к ИР
При ожирении в кровоток поступают избыточные количества СЖК. Дальнейшее будет зависеть от того, в каких именно тканях, не предназначенных для их хранения, будут накапливаться СЖК. Если они накапливаются в скелетных мышцах – это приведет к ИР, если в печени – к дислипидемии. Сначала, как правило, развивается ИР, потом, с ее утяжелением – ишемическая болезнь сердца – ИБС (10).
Развитие ИР при избыточных концентрациях СЖК, происходит, по крайней мере, по двум разным путям.
1. Повышается уровень глюкозы. Хронически высокие уровни СЖК оказывают т.н. липотоксический эффект на бета-клетки поджелудочной железы (11). Это усугубляется тем, чем повышенный поток СЖК в печень, в особенности за счет липолиза висцерального жира, повышает в печени эндогенный синтез глюкозы (12).
2. Развивается собственно ИР. Большая масса адипоцитов синтезирует повышенные количества провоспалительных цитокинов, что приводит к хроническому воспалительному процессу, который: а) нарушает путь передачи инсулинового сигнала и, б) повреждает функции митохондрий, что нарушает гомеостаз глюкозы. В частности, секретируемые жировыми клетками ИЛ-6 и ФНО-альфа утяжеляют ИР, а секретируемый ангиотензин II, повышает артериальное давление и способствует развитию атеросклероза (8,12,13).
Однако согласно недавним исследованиям, нарушение пути передачи инсулинового сигнала связано, в основном, с патологическим метаболизмом СЖК в клетках скелетных мышц, «не справляющихся» с их утилизацией, когда СЖК в избытке. Действительно, локальное накопление внутри скелетных мышц таких метаболитов СЖК, как церамиды, диаглицерол или ацил-КоА ведет к нарушению передачи инсулинового сигнала и, тем самым, к нарушению транспорта глюкозы.
Церамиды состоят из сфингоидного основания (сфингозина) и остатка жирной кислоты, соединенных амидной связью. Церамид – интермедиат в биосинтезе сфинголмиелина – образуется при взаимодействии сфингозина с ацил-КоА. Важнейшая роль церамида – участие в качестве мессенджера в сигнальном пути сфингомиелина и в регуляции таких клеточных процессов, как дифференцировка, пролиферация и апоптоз (запрограммированная смерть клеток). Избыточные количества церамида тормозят путь трансдукции инсулинового сигнала за счет ингибрования фосфорилирования протеинкиназы Akt/PKB и блокируют транслокацию Akt/PKB из цитоплазмы в плазматическую мембрану, что затем инактивирует путь трансдукции инсулинового сигнала. Действительно, у лиц с ожирением, страдающих ИР, уровни церамида в скелетных мышцах повышены в 2 раза. Это повышение связано с высокими концентрациями СЖК в плазме и с понижением интенсивности фосфорилирования протеинкиназы Akt (14).
Для доказательства, того, что именно повышенные уровни церамида приводят к нарушению гомеостаза глюкозы, проведены опыты с животными и фармакологическими агентами. Действительно, снижение уровней церамида (за счет ингибирования его синтеза) улучшает гомеостаз глюкозы у инсулинорезистентных трансгенных мышей, имеющих ожирение и СД (15,16).
Но что могут дать эти важные открытия для сегодняшней рутинной лабораторной практики?
СЖК – независимый предиктор нарушенной толерантности к глюкозе
В проспективном исследовании в течение 5 лет наблюдался 3671 индивид с исходно нормальной толерантностью к глюкозе (ТГ). За это время у 418 лиц развилось нарушение ТГ. Обнаружено, что нарушение ТГ было связано с высокими уровнями СЖК натощак у лиц с исходно нормальной ТГ. Авторы полагают, что «повышенные уровни СЖК – предикторы развития нарушения ТГ, независимые от ИР или нарушений секреции глюкозы» (17).
Повышенные натощак уровни СЖК – фактор риска СД 2
В другом проспективном исследовании 9 лет наблюдали 580 лиц с диагностированным СД 2 и 556 лиц контрольной группы. Как оказалось, уровни СЖК были прямо пропорционально связаны с: 1) индексом массы тела, 2) объемом талии, 3) частотой пульса, 4) уровнями триглицеридов в плазме и 5) показателями воспаления, определявшимся по 6 маркерам воспаления (18).
ИР, вызванная высоким уровнем СЖК, еще больше повышает концентрацию СЖК в плазме
Как обнаружилось, инсулинорезистентные жировые клетки секретируют повышенные уровни СЖК. Это, собственно, и позволяет считать повышенные уровни СЖК маркером ИР. Действительно, при ИР уровень СЖК в гепатоцитах повышается, т.к., в них: 1) повышается липогенез de novo, 2) этерификиця СЖК превышает их окисление, 3) этерифицированные ЖК запасаются в виде триглицеридов или направляются на синтез Х-ЛПОНП (богатых триглицеридами), 4) понижается регулируемая инсулином мобилизация триглицеридов.
Инсулинорезистентные адипоциты интенсивно расщепляют содержащиеся в них триглицериды и высвобождают образовавшиеся из них СЖК в кровоток (как при ожирении, так и без него). Поток СЖК из жировых клеток повышается и, более того, СЖК также выходят из Х-ЛПОНП и из хиломикронов плазмы и по кровотоку частично направляются в другие органы, а частично – обратно в печень, где снова превращаются в триглицериды. Происходит «накачка» печени СЖК и триглицеридами. Это имеет самые тяжкие последствия (7,8,19).
Повышенные уровни СЖК приводят к дислипидемии и атерогенезу
1) Из печени высокие уровни Х-ЛПОНП секретируются в плазму, где из-за липолиза из Х-ЛПОНП образуются СЖК и высокоатерогенные ремнантные (остаточные) частицы липопротеинов, богатых триглицеридами.
2) Из плазмы СЖК и ремнантные частицы снова поглощаются печенью, что еще больше повышает уровень СЖК в гепатоцитах и еще больше стимулирует синтез Х-ЛПОНП.
3) В печени, при высоком уровне Х-ЛПОНП и нормальном уровне белка CETP (cholesteryl ester transfer protein) – переносчика эфира холестерина, триглицериды из Х-ЛПОНП переходят в Х-ЛПВП, а холестерин из Х-ЛПВП переходит в Х-ЛПОНП. В итоге образуются: а) богатые холестерином очень атерогенные ремнантные частицы Х-ЛПОНП и б) Х-ЛПВП, содержащий много триглицеридов и мало холестерина.
4) Такие частицы Х-ЛПВП теряют триглицериды (под действием печеночной липазы) и свой основной аполипопротеин Апо А1. В итоге уровень антитерогенного Х-ЛПВП понижается.
5) При высоком уровне Х-ЛПОНП (богатых триглицеридами), CETP переносит триглицериды из Х-ЛПОНП в Х-ЛПНП, а холестерин – из Х-ЛПНП в Х-ЛПОНП.
6) Богатые триглицеридами Х-ЛПНП из-за активности печеночной или липопротеиновой липазы теряют триглицериды, уменьшаются в размерах и становятся очень атерогенными мелкими плотными частицами Х-ЛПНП.
Таким образом, повышенные уровни СЖК приводят к снижению уровня «антиатерогенного» Х-ЛПВП, образованию крайне атерогенных мелких плотных частиц Х-ЛПНП и повышению плазменных уровней триглицеридов (19).
Но есть еще один путь, которым высокие уровни СЖК вызывают атерогенез. Этот путь более прямой и короткий. Повышенный при ИР уровень СЖК вызывает в митохондриях макрососудистых эндотелиальных клеток сверхсинтез активных форм кислорода, что ведет к окислению Х-ЛПНП и модификации Х-ЛПВП. Это индуцирует воспалительный процесс в стенках сосудов, образование и накопление холестериновых бляшек и, в результате – ишемию (20).
Ишемия еще больше ухудшает и без того тяжелую патологическую ситуацию
Ишемия, вызванная высоким уровнем СЖК, еще больше повышает уровень СЖК в плазме крови. Как говорилось, в миокарде СЖК за счет бета-окисления в митохондриях быстро метаболизируются и дают 65-70% АТФ (гликолиз – 20-25% АТФ). Принципиально, что окисление 1 моля СЖК требует большего количества кислорода, чем окисление 1 моля глюкозы. В норме эти потребности удовлетворяются, но при ишемии с метаболизмом СЖК в миокарде возникают тяжелые патологические изменения, которые ведут уже к самым серьезным последствиям, а именно:
– в ишемических и кардиомиопатических условиях утилизация глюкозы преобладает над использованием СЖК,
– при ишемии метаболизм СЖК становится патологическим, внутри ишемических клеток образуются лактат и ионы водорода,
– это ведет: а) к деградации контрактильности миокарда, б) диастолической дисфункции и, в) снижает артитмогенный порог кардиомиоцитов (7,21).
В целом, плазменные уровни СЖК независимо от других параметров связаны с диастолической дисфункцией левого желудочка (22).
Повышенные уровни СЖК – самый ранний маркер ишемии
В проспективном исследовании в течение 5 лет наблюдали 2103 мужчин, исходно не имевших ИБС. За этот период у 144 из них развилась ИБС. Как оказалось, повышенные натощак уровни СЖК (3-я тертиль) были связаны с повышением риска ИБС в 2 раза (по сравнению с нижней тертилью) (23).
В другом исследовании наблюдали 30 пациентов, поступивших в отделение неотложной терапии с острым коронарным синдромом (сердечная боль в течение 12 часов), у которых измеряли уровни тропонина I (TnI ) и СЖК. У 9 лиц был диагностирован инфаркт миокарда (ИМ). В течение 24 часов после поступления у всех 9 лиц с ИМ уровни TnI повысились. При этом в каждом из 9 случаев повышения TnI были повышенными и уровни СЖК. При поступлении высокие концентрации СЖК были у 28 из 30 пациентов (93%).У всех 9, у которых был диагностирован ИМ, уровни СЖК при поступлении были повышены (100%). Авторы делают вывод: «При ишемии СЖК повышаются независимо от наличия или отсутствия некроза миокарда, тестируемого по TnI» (24).
Аналогичные результаты были получены в исследовании, в котором уровни СЖК измеряли после коронарной ангиопластики. Как известно, сразу после такой операции происходит транзиторное повышение тяжести ишемии. Можно ли его зарегистрировать и количественно оценить по изменению уровней СЖК? 22 пациентам, подвергшимся чрезкожной транслюминальной ангиопластике, плазменные уровни СЖК измеряли за 5 мин до и через 30 мин после операции. У всех больных постоперационные уровни СЖК были выше, чем предоперационные. Так, после операции уровень СЖК достигал 103 нМ (в 14 раз выше, чем в норме – 7,5 нМ). И хотя высокие уровни СЖК были у всех 22 пациентов, только у 11 после операции наблюдалось ишемическое изменение сегмента ST кардиограммы. У таких больных уровни СЖК были значительно выше, чем у пациентов без подъема сегмента ST (47 нМ). Авторы считают, что «повышение сывороточного уровня СЖК отражает ишемию, вызываемую ангиопластикой; определение уровня СЖК – более чувствительный показатель степени ишемии, чем электрокардиографическое измерение» (25).
У пациентов без ишемии высокий уровень СЖК часто связан с комплексом преждевременных сокращений желудочков, что, в конечном счете, повышает риск ССЗ. При ишемии концентрация СЖК резко повышается и имеет проаритмический эффект, вызывающий тахиаритмию (учащенные неритмичные сокращения желудочков). В целом, повышенные уровни СЖК – показатель тяжести ишемии у «тропонин-отрицательных» пациентов (23-25). Однако повышенные уровни СЖК – не только индикатор ишемии.
Повышенные уровни СЖК предсказывают внезапную смерть
3315 лиц подвергавшихся коронарной ангиографии наблюдали в течение 6,85 лет. Заболевания коронарных артерий были диагностированы у 2231 пациента. Внезапная смерть произошла у 165 больных. Повышенные уровни СЖК были связаны с повышенным риском внезапной смерти (26).
Итак, повышение уровня СЖК затягивает больного в спираль патологических событий:
1. СЖК накапливаются в жировых тканях, концентрация СЖК в крови повышается.
2. Накопление СЖК в скелетных мышцах, не предназначенных для хранения СЖК,
ведет к патологическому метаболизму СЖК, интермедиаты которого вызывают ИР.
3. ИР еще больше повышает концентрацию СЖК в крови и в печени.
4. Повышение концентрации СЖК в печени нарушает метаболизм холестерина и приводит к ишемической болезни сердца.
5. Ишемия еще больше повышает уровень СЖК.
6. См. № 1.
Своевременное определение концентрации СЖК в крови и проведение соответствующей терапии может стать началом выхода из этого порочного круга.
Литература
1. Park YW, Zhu S, Palaniappan L, Heshka S, Carnethon MR, Heymsfield SB. The metabolic syndrome: prevalence and associated risk factor findings in the US population from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Arch Intern Med. 2003; 163(4):427-436
2. Brunner EJ, Marmot MG, Nanchahal K, Shipley MJ, Stansfeld SA, Juneja M, Alberti KG. Social inequality in coronary risk: central obesity and the metabolic syndrome. Evidence from the Whitehall II study. Diabetologia. 1997; 40(11):1341-1349.
3. Perel P, Langenberg C, Ferrie J, Moser K, Brunner E, Marmot M. Household Wealth and the Metabolic Syndrome in the Whitehall II Study. Diabetes Care. 2006; 29(12):2694-2700
4. Brunner E, Shipley MJ, Blane D, Smith GD, Marmot MG. When does cardiovascular risk start? Past and present socioeconomic circumstances and risk factors in adulthood. J Epidemiol Community Health. 1999; 53(12):757-776.
5.Kelley DE, Mandarino LJ. Fuel selection in human skeletal muscle in insulin resistance: a reexamination. Diabetes. 2000; 49(5):677-683.
6. van der Vusse GJ, van Bilsen M, Glatz JF, Hasselbaink DM, Luiken J. Critical steps in cellular fatty acid uptake and utilization. Mol Cell Biochem 2002; 239:9–15.
7. Aras O, Dilsizian V. Targeting ischemic memory. Current Opinion in Biotechnology 2007, 18:46–51
8. Boden G. Free fatty acids and insulin secretion in humans. Curr Diab Rep. 2005; 5(3):167-170.
9. Azzazy HM, Pelsers MM, Christenson RH. Unbound free fatty acids and heart-type fatty acid-binding protein: diagnostic assays and clinical applications. Clin Chem. 2006 Jan;52(1):19-29
10. Delarue J, Magnan C. Free fatty acids and insulin resistance. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2007; 10(2):142-148
11. Unger RH: Lipotoxicity in the pathogenesis of obesity-dependent NIDDM: genetic and clinical implications. Diabetes 1995, 44: 863–870
12. Rebrin K,et al Free fatty acid as a link in the regulation of hepatic glucose output by peripheral insulin. Diabetes 1995, 44:1038–1045
13. Hotamisligil GS. Inflammation and metabolic disorders. Nature. 2006 ; 444(7121):860-867
14. Adams JM, Pratipanawatr T, Berria R, Wang E, DeFronzo RA, Sullards MC, Mandarino LJ. Ceramide content is increased in skeletal muscle from obese insulin-resistant humans. Diabetes. 2004;53(1):25-31.
15. Holland WL , Brozinick JT, Wang LP, Hawkins ED, Sargent KM, Liu Y, Narra K, Hoehn KL, Knotts TA, Siesky A, Nelson DH, Karathanasis SK, Fontenot GK, Birnbaum MJ, Summers SA. Inhibition of ceramide synthesis ameliorates glucocorticoid-, saturated-fat-, and obesity-induced insulin resistance. Cell Metab. 2007; 5(3):167-179.
16. Pickersgill L, Key role for ceramides in mediating insulin resistance in human muscle cells. J Biol Chem. 2007; 282(17):12583-9
17. Maet С et al. The role of non-esterified fatty acids in the deterioration of glucose tolerance in Caucasian subjects: results of the Paris rospective Study. Diabetologia. 1997; 40 (9):1101-1106.
18. Pankow JS et al Fasting plasma free fatty acids and risk of type 2 diabetes: the atherosclerosis risk in communities study. Diabetes Care. 2004; 27(1):77-82
19. Byrne CD, Wareham NJ, Brown DC, Clark PM, Cox LJ, Day NE, Palmer CR, Wang TW, Williams DR, Hales CN. Hypertriglyceridaemia in subjects with normal and abnormal glucose tolerance: relative contributions of insulin secretion, insulin resistance and suppression of plasma non-esterified fatty acids. Diabetologia. 1994; 37: 889–896.
20. Hotamisligil GS. Inflammatory pathways and insulin action. Int J Obes Relat Metab Disord. 2003;27 Suppl 3:S53-55.
21. Hendrickson SC, et al. Free fatty acid metabolism during myocardial ischemia and reperfusion. Mol Cell Biochem. 1997; 166(1-2):85-94. .
22. Leichman JG et al Association of plasma free fatty acids and left ventricular diastolic function in patients with clinically severe obesity. Am J Clin Nutr. 2006;84(2):336-343
23. Pirro M et al. Plasma free fatty acid levels and the risk of ischemic heart disease in men: prospective results from the Québec Cardiovascular Study. Atherosclerosis. 2002; 160(2): 377-378.
24. Apple FS, et al Unbound Free Fatty Acid Concentrations Are Increased in Cardiac Ischemia, Clin Proteomics, 2004, 1, 1, 41-44
25. Kleinfeld AM, et al. Increases in serum unbound free fatty acid levels following coronary angioplasty. Am J Cardiol. 1996 15; 78(12): 1350-1354
26. Pilz S, et al. Elevated plasma free fatty acids predict sudden cardiac death: a 6.85-year follow-up of 3315 patients after coronary angiography. Eur Heart J. 2007; 28(22):2763-2769.
Свободные жирные кислоты (неэтерифицированные)- (СЖК, НЭЖК-неэтерифицированные жирные кислоты) — показатель обмена липидов (жиров) в организме человека.
Местом депонирования жирных кислот является жировая ткань (адипоциты) в составе триглицеридов (этерифицированные жирные кислоты). Утилизация происходит в мышцах и печени, куда они транспортируются в форме свободных (неэтерифицированных) жирных кислот при помощи переносчика (альбумина). В печени большая часть НЭЖК подвергается реэтерификации (связыванию) с образованием триглицеридов и фосфолипидов. Свободные жирные кислоты, и особенно, олеиновая, пальмитиновая, линолевая накапливаются в жировой ткани в виде триглицеридов. Скорость мобилизации триглицеридов зависит от активности гормончувствительной липазы, активность которой увеличивается под действием глюкокортикодов и норадреналина. В конечном счете реакции липолиза приводят к увеличению содержания СЖК в крови и глицерина. Липолиз (распад жиров на свободные жирные кислоты) активируется при сахарном диабете первого типа (в условиях дефицита инсулина), стрессе, голодании. Большая часть СЖК находится в крови в связанном виде с альбумином.
Свободные жирные кислоты являются необходимыми компонентами в пище человека, участвуют в образовании биологически активных веществ. К основным физиологически важным ненасыщенным жирным кислотам относятся — пальмитиновая, олеиновая, эруковая, линолевая, линоленовая, арахидоновая. В свободном состоянии жирные кислоты в крови находятся в следовых количествах. К насыщенным относятся от лауриновой (С 12 ) до лигноцериновой (С 24 ) Расщепление триглицеридов в желудке невелико, но уже небольшое по объему расщепление триглицеридов приводит к появлению свободных жирных кислот, которые, не подвергаясь всасыванию в желудке, проступаю в кишечник и способствуют там эмульгированию жиров, облегчая, таким образом, воздействие на них липазы панкреатического сока. Под действием липазы триглицериды расщепляются на бета(2)-моноглицерид и жирные кислоты. Продукты гидролиза пищевых и тканевых триглицеридов, в частности высшие жирные кислоты, участвуют непосредственно в построении сложных белков — липопротеинов плазмы крови. В составе липопротеинов, являющихся, таким образом, транспортной формой жирных кислот, они доставляются в органы-мишени, в которых жирные кислоты служат или источниками энергии (сердечная и поперечно-полосатая мускулатура), или предшественниками синтеза тканевых триглицеридов с последующим отложением в клетках органов (в виде депо липидов). В покое СЖК окисляются в основном в печени и сердечной мышце. При нагрузке окисление возрастает в скелетной мускулатуре.
Вторично, количество свободных жирных кислот в крови может увеличиваться при феофромоцитоме и уменьшаться при муковисцидозе.
В ряде научных исследований было показано, что увеличение содержания свободных жирных кислот в крови ассоциировано с повышением риска внезапной смерти. Было сделано заключение, что повышение содержания свободных жирных кислот в плазме крови является независимым фактором риска внезапной смерти.
Считается, что СЖК представляют собой не только высокоэнергетическое «топливо», но являются сигнальными молекулами. Изменение их концентрации является фактором, влияющим на интенсивность утилизации глюкозы в мышцах. После проспективных исследований на большом контингенте лиц страдающих сахарным диабетом 2-го типа сделано заключение, что повышенные натощак уровни СЖК — фактор риска сахарного диабета 2-го типа. Показано, также, что высокие концентрации СЖК на протяжении продолжительного времени оказывают токсический эффект (липотоксичный эффект) на бета-клетки поджелудочной железы. Это ведет к подавлению секреции инсулина. Липтоксичный эффект затрагивает также клетки и других органов — кардиомиоцитов, гепатоцитов, что ведет к их повреждению и хронической дисфункции.
Существенное повышение свободных жирных кислот в плазме крови происходит при феохромоцитоме (опухоли мозговой части надпочечника).
В.В. Вельков, кандидат биологических наук
ЗАО «ДИАКОН», 142290, г. Пущино, Московская область, Проспект Науки, 5
Сокращенный вариант статьи опубликован в журнале «Химия и Жизнь – 21 век» № 2-2009
Глупый пингвин робко прячет тело жирное в утесах. Прошло то время, когда он прятал. Теперь не прячет. Теперь все по-другому.
Над седой равниной моря
Гордо реет жирный пингвин.
Он и сам уже не помнит,
Как он смог с земли подняться.
Он не помнит – мы напомним. Из утесов жирный пингвин поднялся вверх вместе с мировой статистикой ожирения.
Статистика ожирения в разных странах на рубеже тысячелетия
(по данным Организации экономического сотрудничества и развития ООН).
Здесь и далее ожирением считается индекс массы тела, превышающий 30.
Он рассчитывается по формуле:
ИМТ = m/h 2 ,
где m – масса тела в килограммах, h – рост в метрах.
В России начала XXI века, по различным данным, ожирение встречается у 23-36% взрослых людей.
А вот «победная поступь» ожирения в Англии (данные британского Медицинского исследовательского совета).
Риск ожирения зависит от многих факторов (женщин просят не смотреть).
Процент лиц, страдающих ожирением, в зависимости от страны проживания, пола и этнической принадлежности
(по данным Международного общества нутрициологов за 1990-е годы)
Всех остальных просят дальше не читать. Потому что ожирение – главная причина чумы 21 века, метаболического синдрома (МС). Это комплекс биохимических, гормональных и клинических патологий, приводящих к инсулинорезистености (ИР), или сахарному диабету второго типа, когда инсулин в организме хотя и вырабатывается, но клетки к нему не чувствительны (резистентны). Глюкоза в такие клетки не поступает и накапливается в крови (гипергликемия). Напомним, что при сахарном диабете первого типа в организме нет или мало активного инсулина. У метаболического синдрома есть пять диагностических признаков, которые иногда называют «смертельным квинтетом»:
- Отношение объемов талии и бёдер: более 0,8 у женщин и 1,0 у мужчин;
- Артериальное давление: равно или более 130/85 мм. рт. ст.;
- Глюкоза крови натощак: равно или более 6,1 ммоль/л;
- Уровень триглицеридов крови: равен или более 1,7 ммоль/л;
- Снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (Х-ЛПНП): более 1 ммоль/л у мужчин, более 1,3 ммоль/л у женщин.
Для постановки диагноза «метаболический синдром» достаточно трио из любых пяти «музыкантов». Обратите внимание на четвертую и пятую скрипки. То, что они играют, называется гиперлипидемией (повышение уровней триглицеридов, снижение «хорошего» Х-ЛПВП, повышение «плохого» холестерина – липопротеинов низкой плотности, Х-ЛПНП). Кода этого квинтета – ишемическая болезнь сердца (ИБС), а финал – острый инфаркт миокарда (ОИМ) или ишемический инсульт. А «жизнеутверждающей» прелюдией было оно. Ожирение.
Ожирение – чума XXI века, связанная с низким социально-экономическим статусом. Можно было бы предположить, что ожирение чаще всего бывает у людей со сравнительно высоким экономическим статусом, который позволяет избыточное потребление пищи. Увы. По крайней мере, в индустриальных странах. Вот факты. В США при широкомасштабном исследовании (обследовано 4978 мужчин и 2035 женщин, возрастом от 39 до 63 лет) обнаружена обратная зависимость между положением человека на социально-экономической лестнице и вероятностью наличия у него метаболического синдрома. Вывод: развитие МС – это биологический механизм, который приводит к «социальному неравенству» в распределении сердечно-сосудистых рисков среди людей. И здесь справедливости нет, чтобы каждому поровну. Согласно статистике, у лиц с высоким социально-экономическим статусом такие риски значительно ниже.
Похоже, что именно детство, проведенное в бедности, уже в зрелые годы приводит к ожирению. Это обнаружилось, когда исследовались 4774 мужчины и 2206 женщин, родившихся в 1930-1953 гг. Сначала было найдено, что высокие коронарные риски (повышенные уровни триглицеридов и низкие уровни Х-ЛПВП) сильнее связаны с низким социально-экономическим статусом уже во взрослом возрасте, чем с «бедным детством». Потом, однако, выяснилось, что избыточный вес в зрелые годы наблюдался преимущественно у тех людей, отцы которых принадлежали к более низким социальным классам. Полагается, что низкий социоэкономический статус начинает повышать коронарные риски начиная с детства, которые резко возрастают при снижении социоэкономического статуса в зрелом возрасте.
Курение убивает. Ожирение тоже. В США МС присутствует у 22,8% мужчин и у 22,6% женщин. При этом он диагностируется у 4,6% лиц с нормальным весом, у 22,4% лиц с избыточным весом и у 59,6% лиц, страдающих ожирением.
Жиры – это триглицериды, полные сложные эфиры глицерина и одноосновных жирных кислот.
Как оказалось, многочисленные патологии, связанные с ожирением, вызываются повышенными уровнями свободных жирных кислот (СЖК) в крови, не связанных с белками (альбумином). СЖК образуются в результате гидролиза триглицеридов, содержащихся в жировых тканях. И пословица «не до жиру, быть бы живу» к действительности отношения не имеет. Еще как «до жиру»! Ведь СЖК, которые образуются из него – один из наших главнейших «топливо-энергетических ресурсов». В плазме крови жирные кислоты или этерифицированы и большей частью связаны с альбумином, или не этерифицированы и находятся в свободном состоянии. Именно о них и речь. В плазме свободные жирные кислоты обнаруживаются в диапазоне концентраций от 100 микромоль/л до 1 ммоль/л и их уровень сильно зависит от времени суток. После каждого дневного приема пищи уровень СЖК в плазме падает. Действительно, если мы только что поели, зачем тратить то, что запасено на случай, когда придется поститься? В норме после каждого приема пищи концентрация инсулина повышается, а он, в свою очередь, наряду с тем, что обеспечивает нормальный метаболизм глюкозы, подавляет липолиз (образование СЖК из триглицеридов) в жировых клетках. А в ночное время (если ночью не есть) уровень СЖК в плазме возрастает, поскольку инсулин в крови падает, а это включает синтез СЖК из триглицеридов. К этим нормальным суточным колебаниям уровней СЖК в крови «подстраиваются» почти все ткани, в частности, скелетные мышцы, которые «переключаются» с утилизации глюкозы днем на потребление СЖК ночью. Способность скелетных мышц и других тканей подстраивать свой метаболизм к доминирующему в данный момент субстрату называют хорошим «метаболическим здоровьем», или «метаболической гибкостью», которая связана с нормальной чувствительностью клеток (в частности, клеток жировой ткани) к инсулину. Но есть одна ткань, которая «работает» на топливе СЖК и днем и ночью. Это – сердце. Свободные жирные кислоты – основной метаболический ресурс для миокарда.
В сердце СЖК быстро метаболизируются за счет бета-окисления в митохондриях, что обеспечивает от 65 до 70% необходимого сердцу АТФ. Остальные 20-25% АТФ сердце получает за счет гликолиза. «Сжигание» СЖК – весьма затратный процесс: окисление 1 моля СЖК требует большего количества кислорода, чем окисление 1 моля глюкозы. И в норме эти потребности в кислороде удовлетворяются.
Многократно и достоверно показано, что большинство людей, страдающих ожирением и метаболическим синдромом, имеют повышенные уровни СЖК в плазме крови.
Нарушение метаболизма свободных жирных кислот – ключевое событие, ведущее к инсулинорезистентности. При ожирении в кровоток поступает избыток СЖК. Дальнейшее зависит от того, в каких именно тканях, не предназначенных для хранения избытка СЖК, они будут накапливаться. Если в скелетных мышцах – это приведет к ИР. Если в печени – к дислипидемии, т.е. к нарушению метаболизма холестерина, затем к атеросклерозу, затем к ИБС. Сначала, как правило, развивается инсулинорезистентность, а потом, с ее утяжелением – ИБС.
Уровни СЖК – «вопрос жизни и смерти» для бета-клеток поджелудочной железы. Именно эти клетки синтезируют инсулин. Именно их убивают избыточные уровни свободных жирных кислот. Это называется «липотоксическим эффектом». В результате уровень глюкозы в крови повышается, однако, когда повышенные уровни СЖК попадают в печень, они стимулируют там синтез эндогенной глюкозы. Глюкоза (на которой преимущественно работает мозг) нам нужна постоянно. В норме слегка повышенные ночные уровни СЖК стимулируют ее синтез в печени. Но патологически повышенные уровни СЖК стимулируют повышенный эндогенный синтез глюкозы круглые сутки. Таким образом, избыток СЖК ведет к гипергликемии по двум разным путям. Отравленные избытком СЖК бета-клетки снижают синтез инсулина, а печень, перегруженная СЖК, начинает синтезировать глюкозу. Но есть и третья дорога, ведущая к гипергликемии. Она идет через нечувствительность (резистентность) клеток к инсулину.
К чему ведет патологический метаболизм избытка СЖК? К инсулинорезистентности. И двумя разными путями. Во-первых, из-за нарушения пути передачи инсулинового сигнала, вызванного патологическим метаболизмом СЖК в скелетных мышцах, не справляющихся с окислением избытка СЖК. Локальное накопление внутри скелетных мышц таких метаболитов СЖК, как церамид, диаглицерол или Ацил КоА нарушает передачу инсулинового сигнала и, тем самым, транспорт глюкозы в клетки. Церамиды состоят из сфингоидного основания (сфингозина,) и остатка жирной кислоты, соединенных амидной связью.
Церамид – промежуточное соединение в биосинтезе сфингомиелина – образуется при взаимодействии сфингозина с ацил-CoA. Церамид – вторичный мессенджер в т.н. сигнальном пути сфингомиелина, он участвует в регуляции таких клеточных процессах как клеточная дифференцировка, клеточная пролиферация, апоптоз (запрограммированная смерть клеток). Как оказалось, у лиц с ожирением, страдающих ИР, уровни церамида в скелетных мышцах повышены в 2 раза. Это повышение связано с высокими уровнями СЖК в крови и со снижением интенсивности фосфорилирования протеинкиназы Akt, участвующей в передаче инсулинового сигнала. Опыты с животными и фармакологическими агентами показали, что снижение уровней церамида (за счет ингибирования его синтеза) действительно улучшает гомеостаз глюкозы у инсулинорезистентных трансгенных мышей, имевших ожирение и диабет.
Второй механизм возникновения ИР, вызываемой избытком СЖК: большая масса адипоцитов (клеток жировой ткани) синтезирует повышенные количества т.н. провоспалительных цитокинов (адипоцитокинов) – белков, стимулирующих воспалительный процесс. Это приводит к хроническому воспалительному процессу, который, в свою очередь: а) нарушает путь передачи инсулинового сигнала и б) повреждает функции митохондрий, что, в итоге, нарушает гомеостаз глюкозы. Таким образом, как только в крови повышается уровень СЖК – жди беды. Через несколько лет.
Повышение уровня свободных жирных кислот предсказывает развитие инсулинорезистентности. В частности – нарушение толерантности к глюкозе. В чем сущность теста на толерантность к глюкозе? После первого определения уровня глюкозы крови натощак пациент принимает 75 г глюкозы, разведенной в 200 мл воды. Раствор медленно выпивается в течение 10 минут. Следующее измерение уровня глюкозы в крови производятся через 2 ч от начала приема сиропа. Если в капиллярной цельной крови, взятой натощак, содержание сахара превышает 120 мг%, а через 2 часа после сахарной нагрузки – выше 200 мг% (11,0 ммоль/л), то это подтверждает наличие сахарного диабета. О нарушении толерантности к глюкозе говорят в том случае, если содержание сахара в крови, взятой натощак, находится ниже 120 мг% (7,0 ммоль/л), а сахар в крови, взятой через 2 часа – между 140 и 200 мг% (7,8 и 11,0 ммоль/л). Отрицательным (т.е. не подтверждающим диагноза диабета) глюкозотолерантный тест считается, если сахар в крови, взятой натощак, будет ниже 120 мг% (7,0 ммоль/л), а сахар в крови, взятой через 2 часа, – ниже 140 мг% (7,8 ммоль/л). В одном из исследований в течение 5 лет наблюдался 3671 человек с исходно нормальной толерантностью к глюкозе. За это время у 418 лиц развилась нарушенная толерантность к глюкозе. Именно у этих лиц были высокие уровни СЖК натощак еще тогда, когда нарушения толерантности к глюкозе еще не было. В другом исследовании целых 9 лет наблюдали 580 лиц с СД2 и 556 здоровых лиц (контрольная группа). Обнаружили, что уровни СЖК прямо пропорционально связаны: 1) со степенью ожирения, 2) с объемом талии, 3) с частотой пульса, 4) уровнями триглицеридов (жиров) в плазме, 5) с показателями воспаления и 6) с наличием СД2.
Таким образом, своевременно измеренные уровни СЖК в крови могут заблаговременно предупредить о наступающей ИР. А предупрежден – значит вооружен. А вооружаться надо против избытка СЖК. Потому что «чем их больше, тем их еще больше».
Инсулинорезистентность еще больше повышает уровень свободных жирных кислот. Вы не забыли, что в норме инсулин подавляет образование СЖК из триглицеридов, хранящихся в жировых тканях? А если жировые клетки не чувствительны к инсулину? Да. Вы поняли правильно. Многократно показано: инсулинорезистентные адипоциты секретируют повышенные уровни СЖК. СЖК при ИР просто «текут» из жира в кровь. И уровень СЖК в крови повышается все больше и больше. Следствие стимулирует свою причину – между ИР и концентрацией СЖК в крови существует положительная обратная связь. Это и заставляет считать, что повышенные уровни СЖК в крови – это диагностический маркер ИР. Существенно, что ИР жировые клетки интенсивно расщепляют содержащиеся в них триглицериды и высвобождают образовавшиеся из них СЖК в кровоток как при ожирении, так и без него. Все это имеет самые тяжкие последствия.
Повышенные уровни свободных жирных кислот приводят к атеросклерозу. СЖК попадают в печень, а там, как известно, происходят главные реакции метаболизма холестерина: синтез и утилизация Х-ЛПНП и Х-ЛПВП. В печени избыток СЖК превращается в избыток триглицеридов, а это приводит к эффекту «падающего домино» в цепи реакций метаболизма холестерина. В итоге повышенные уровни СЖК приводят к снижению уровня хорошего «антиатерогенного» Х-ЛПВП, к образованию крайне атерогенных мелких плотных частиц Х-ЛПНП и к повышению плазменных уровней триглицеридов. Более того, повышенный при инсулинорезистентности уровень СЖК вызывает в митохондриях сверхсинтез активных форм кислорода, что ведет к окислению Х-ЛПНП и к модификации Х-ЛПВП, что, в свою очередь, индуцирует воспалительный процесс в стенках сосудов, ведет к образованию и накоплению холестериновых бляшек и к ишемии (кислородному голоданию сердца). Кстати, вы не забыли, что для окисления СЖК надо много О 2 ? Вы уже все поняли? Что ишемия еще больше ухудшает и без того тяжелую ситуацию? Ведь при ней СЖК плохо окисляются и их уровень возрастает.
Ишемия, вызванная высоким уровнем СЖК, еще больше повышает уровень СЖК. При ишемии с метаболизмом СЖК в миокарде возникают серьезные проблемы:
- В ишемических условиях утилизация глюкозы преобладает над использованием СЖК.
- Метаболизм СЖК становится патологическим, внутри ишемических клеток образуются лактат и ионы водорода.
- Это ведет:
- а) к деградации сократительной способности миокарда,
- б) диастолической дисфункции и
- в) снижению аритмогенного порога кардиомиоцитов.
В целом повышенные плазменные уровни СЖК независимо от других параметров связаны с диастолической дисфункцией левого желудочка и приводят к т.н. диабетической кардиомиопатии . Таким образом, повышенные уровни СЖК – это и самый ранний диагностический маркер ишемии. Пример: из 2103 мужчин, исходно не имевших ИБС, в течение 5 лет наблюдения у 144 развилась ИБС. Оказалось, что повышенные натощак уровни СЖК были связаны с повышением риска развития ИБС в 2 раза. Более того, показано, что повышенные уровни СЖК пропорциональны степени тяжести ишемии и указывают на приближение острого инфаркта миокарда (ОИМ). Один из важнейших диагностических маркеров ОИМ – появление в крови особых кардиальных белков (тропонинов). Они выходят в кровь при некрозе миокарда. А повышение уровней СЖК происходит и в отсутствии некроза миокарда. В общем, повышенные уровни СЖК – показатель тяжести ишемии у т.н. тропонин-отрицательных пациентов, у которых ОИМ еще не произошел.
Итак, повышение уровня СЖК затягивает больного в мертвую петлю патологических событий, из которой есть два выхода: вернуться в горизонтальный полёт, в первую очередь за счет изменения пищевого поведения, или рано или поздно сорваться в пике или штопор.
В зарубежной медицинской литературе СЖК иногда называют «красной лампочкой на приборной доске миокарда». Действительно, повышение их плазменных уровней сигнализирует о возрастающей опасности. Сначала о метаболическом синдроме, потом – об инсулинорезистентности. А потом – о диабетической кардиомиопатии.
Когда эта «лампочка» загорается уже совсем ярко – об ишемической болезни сердца. А дальше эта лампочка может перегореть и вспыхнут «лампочки» маркеров некроза миокарда. И довольно часто маркеры некроза свидетельствуют о том, что «точка невозврата» уже пройдена, что последствия ишемии уже практически необратимы.
А ведь повышенные уровни СЖК начинают «светиться красным» задолго до этой точки. Когда время изменить курс еще есть.
«Но не слышал жирный пингвин
Ничего из этих криков…»
Я искала СВОБОДНЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ. НАШЛА! Обмен липопротеинов при сахарном диабете Липопротеины представляют собой сферические . Это снижает поступление свободных жирных кислот (СЖК) в печень, которые являются ключевым субстратом для образования ТГ в ЛПОПН.
Нарушение обмена жирных кислот при сахарном диабете 1.4. Механизмы образования свободных радикалов 1.5. . Кроме глюкозы, свободные жирные кислоты (СЖК) также являются стимуляторами секреции инсулина.Известно, что в.
Липолиз (распад жиров на свободные жирные кислоты) активируется при сахарном диабете первого типа (в условиях дефицита инсулина), стрессе, голодании. Большая часть СЖК находится в крови в связанном виде с альбумином.
В результате жиры распадаются на глицерин и свободные жирные кислоты, которые из жировой ткани поступают в кровоток. . При сахарном диабете 1-го типа весьма распространенной причиной кетоацидоза (приводящего к диабетической.
Липолиз (распад жиров на свободные жирные кислоты) активируется при сахарном диабете первого типа (в условиях дефицита инсулина), стрессе, голодании. Большая часть СЖК находится в крови в связанном виде с альбумином. Свободные жирные кислоты при сахарном диабете- ПРОБЛЕМЫ БОЛЬШЕ НЕТ!
Липолиз (распад жиров на свободные жирные кислоты) активируется при сахарном диабете первого типа (в условиях дефицита инсулина), стрессе, голодании. Большая часть СЖК находится в крови в связанном виде с альбумином.
Нарушение обмена веществ при сахарном диабете, ведет к различным патологиям. . Жирные свободные кислоты, которые формируются при гидролизе триглицеридов, одновременно поступают в кровь и применяются как источник.
Дефицит инсулина при сахарном диабете приводит к тому, что . б) снижается активность ЛП-липазы адипоцитов, поэтому свободные жирные кислоты не поступают в жировую ткань
Напомним, что при сахарном диабете первого типа в организме нет или мало активного инсулина. . В плазме свободные жирные кислоты обнаруживаются в диапазоне концентраций от 100 микромоль/л до 1 ммоль/л и их уровень сильно.
Инсулинорезистентность и свободные жирные кислоты при сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца с сахарным диабетом 2 типа.
метаболическая (сахарный диабет (СД) 2 типа, ожирение, декомпенсация СД 1 типа, выраженная недостаточность питания . В результате неконтролируемого окисления липидов освобождается большое количество свободных жирных кислот (СЖК).
5. Галенок В.А., Диккер Е.В., Гостинская Е.В. Спектр свободных жирных кислот и реологические свойства эритроцитов у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе и у больных сахарным диабетом. Свободные жирные кислоты при сахарном диабете— 100 ПРОЦЕНТОВ!
ИР встречается при сахарном диабете типа 2 у 83,9% больных; при нарушенной толерантности к глюкозе — у 65,9 . к антилиполитическому действию инсулина, приводящему к накоплению свободных жирных кислот (СЖК) и глицерина.
Почему так полезны омега-3 жиры при сахарном диабете?
Основные патогенетические факторы метаболического повреждения включают следующие процессы:
1. Неферментативное гликозилирование белков — соединение глюкозы со свободными аминогруппами белков — коллагенов, кристаллинов, гемоглобина и др.
2. Ферментативное гликозилирование заключается в повышении скорости превращения глюкозы в сорбитол и маннитол, что приводит к их накоплению в клетках и межклеточном веществе сетчатки, хрусталика, клубочках почек, эндотелиоцитах, шванновских клетках, нейронах.
3. Резкие суточные колебания осмотического давления крови (из-за резкого повышения концентрации глюкозы после приема пищи).
4. Формирование внутриклеточной гиперосмолярности (за счет образования сорбитола).
5. Повреждение свободными радикалами («окислительный стресс»).
Патогенез диабетического кетоацидоза
Ведущие патогенетические звенья диабетического кетоацидоза, учитывающие нарушения всех видов обмена, представлены на интегральной схеме (рис. 12-28).
Среди важнейших метаболических нарушений при СД выделяются следующие:
1. Нарушения углеводного обмена при отсутствии инсулина (или его действия) характеризуются гипергликемией, глюкозурией и гиперлактатацидемией.
Рис. 12-28. Патогенез диабетического кетоацидоза. Верхний ряд показывает основные метаболические эффекты при недостатке инсулина, которые вызывают все последующие изменения
• нарушением поступления глюкозы из крови внутрь клеток;
• компенсаторным ускорением гликогенолиза;
• активацией глюконеогенеза вследствие снятия репрессивного действия инсулина на синтез ключевых ферментов этого метаболического пути;
• усилением секреции глюкокортикоидов, являющихся стимуляторами синтеза ключевых ферментов глюконеогенеза в печени и почках.
Глюкозурия и, как следствие, полиурия развиваются при достижении концентрации глюкозы в крови 9,9 ммоль/л, когда преодолевается почечный порог, и глюкоза появляется в моче.
Гиперлактатацидемия развивается вследствие торможения катаболизма лактата в ЦТК и нарушения ресинтеза пирувата из лактата (см. рис. 12-17).
2. Нарушения липидного обмена при отсутствии инсулина характеризуются усилением липолиза и снижением липогенеза. Дефицит инсулина при сахарном диабете приводит к тому, что:
а) контринсулярные гормоны (глюкагон, адреналин, глюкокортикоиды и др.) стимулируют мобилизацию липидов из жировых депо и доставку жирных кислот к органам, что является адаптивным механизмом, поставляющим альтернативный субстрат окисления в условиях снижения утилизации глюкозы клетками;
б) снижается активность ЛП-липазы адипоцитов, поэтому свободные жирные кислоты не поступают в жировую ткань;
в) начинает преобладать эффект глюкагона, стимулирующий кетогенез в печени и гормончувствительную ТАГ-липазу в адипоцитах;
г) в норме кетоновые тела стимулируют выход инсулина из поджелудочной железы, что угнетает липолиз и таким образом ограничивает доставку липидов в печень и соответственно кетогенез (при сахарном диабете этот регуляторный механизм нарушен: идет усиленная продукция кетоновых тел печенью благодаря интенсивному β-окислению жирных кислот);
д) при сахарном диабете в избыточном количестве образуется продукт β-окисления жирных кислот — ацетил-КоА, однако способность цикла Кребса утилизировать данный продукт существенно снижена. В результате этого избыток ацетил-КоА становится источником образования больших количеств кетоновых тел: β-оксимасляной, ацетоуксусной кислот и ацетона, что и приводит к кетонемии. Кетоновые тела начинают выделяться с мочой в виде натриевых солей (кетонурия), а ацетон — также и в составе выдыхаемого воздуха.
3. Нарушения белкового обмена при отсутствии инсулина характеризуются преобладанием процессов катаболизма вследствие активации глюконеогенеза из глюкогенных аминокислот и снижения проницаемости клеточных мембран для аминокислот, что приводит к недостатку в тканях свободных аминокислот и нарушению процесса синтеза белка. Стимулируется синтез мочевины, что характеризуется гиперазотемией и приводит к отрицательному азотистому балансу.
4. Нарушения кислотно-щелочного баланса организма развиваются в связи с накоплением кислых продуктов метаболизма в результате переключения аэробных путей утилизации глюкозы на анаэробный гликолиз с повышенной продукцией лактата и усиления ке-
тогенеза. По мере истощения емкости буферных систем организма формируется декомпенсированный метаболический ацидоз.
5. Водно-солевой обмен и дегидратация клеток. Нарушения водного обмена при СД проявляются полиурией (суточный диурез достигает 4-10 л) и полидипсией (до 9 л воды в сутки), обусловленной гипогидратацией организма и гиперосмией крови в связи с гипергликемией, гиперазотемией, кетонемией, гиперлактатацидемией, повышением содержания отдельных ионов. Именно эти явления дали основания для первоначального названия заболевания: diabetes mellitus (лат.) — сахарное мочеизнурение. Повышение осмотического давления крови сопровождается дегидратацией клеток, особенно чувствительны к этому клетки нервной ткани.
Необходимо особо отметить, что сочетание ацидоза и явлений дегидратации в эритроцитах приводит к снижению в этих клетках концентрации 2,3-дифосфоглицериновой кислоты — аллостерического модулятора функций гемоглобина. В этих условиях сродство гемоглобина к кислороду возрастает, но его способность отдавать кислород тканям уменьшается, вследствие чего гипоксия, вызванная глубокими метаболическими нарушениями при СД, усугубляется.
В результате перечисленных выше нарушений обмена веществ при СД могут развиваться серьезные осложнения, к которым относят комы и диабетические микро- и макроангиопатии (нефропатия, слепота, синдром «диабетической стопы»), вторичные инфекции из-за иммунодефицита.
Диабетическая кома. Критическая дегидратация тканей организма с поражением функций головного мозга ведет к развитию диабетической (гипергликемической) комы. Кома развивается при достижении концентрации глюкозы в крови от 19,4 до 33,3 ммоль/л и более. В этих условиях вследствие кетоацидоза ионы калия выходят во внеклеточное пространство (гиперкалиемия), что лежит в основе нарушения сократительной функции миокарда, а также дыхательной мускулатуры. Диабетическая кома может привести к летальному исходу, если больному не будет своевременно проведена специфическая противокоматозная терапия.
Различают следующие виды диабетической комы:
1. Гипергликемическая кетоацидотическая кома. Развивается чаще всего у больных СД 1 типа вследствие гипергликемии, гиперкетонемии и метаболического ацидоза. Глюкоза и кетоновые тела выводятся с мочой (глюкозурия и кетонурия), что способ-
ствует увеличению осмотического давления в первичной моче, потере ионов Na и сопровождается полиурией. При этом возникает обезвоживание, которое ведет к недостаточности периферического кровообращения и гипоксии тканей. Ацидоз вызывает дыхание Куссмауля, при котором теряется СО2и как следствие усугубляются нарушения водно-электролитного баланса, кислотно-щелочного равновесия, возникает резкое нарушение метаболизма и функций клеток ЦНС, что приводит к расстройству высшей нервной деятельности. К клиническим проявлениям комы относятся: слабость, головная боль, адинамия, диспепсические расстройства (в 30-50% случаев — «абдоминальный синдром» — клиника «острого живота»), дыхание Куссмауля с запахом ацетона в выдыхаемом воздухе, снижение кровяного давления и частый слабый пульс, нарастающая сухость кожи и слизистых оболочек. Затем наступает полная потеря сознания, расслабление мышц, зрачки сужаются, отмечаются характерные признаки энцефалопатии. Содержание глюкозы в крови превышает 22 ммоль/л, кетоновых тел — 17 ммоль/л, повышено содержание остаточного азота, мочевины, холестерина, жирных кислот, уровень натрия чаще нормальный, реже — снижен, уровень калия чаще нормальный, у больных с почечной недостаточностью может быть повышен.
2. Гипергликемическая гиперосмолярная кома. Встречается реже, чем кетоацидотическая, и развивается у больных СД 2 типа старше 50 лет при дополнительном воздействии обезвоживающих факторов (рвота, понос, ограничение приема жидкости, ожоги, кровопотеря, полиурия, прием диуретиков). Основными звеньями патогенеза этого вида комы являются дегидратация организма и развитие гиперосмолярности плазмы, уровень гликемии может достигать 55 ммоль/л. У больных нет выраженной гиперкетонемии и кетонурии, отсутствует запах ацетона изо рта и, если не обратиться к врачу, нарастает уровень глюкозы в крови до крайне высокой степени, что способствует усилению диуреза (глюкозурический осмотический диурез). Возникающее обезвоживание приводит к гиповолемии, стимуляции секреции альдостерона и задержке ионов Na и Cl. Показатель осмолярности плазмы повышается в 1,5-2 раза (в норме около 300 мосмоль/л, при коме достигает 500 мосмоль/л), что приводит к резко выраженной внутриклеточной дегидратации, нарушению водного и электролитного равновесия в клетках мозга, гипоксии ЦНС с выраженной неврологической симптоматикой и потере сознания.
3. Гипергликемическая кома с лактат-ацидозом (лактацидотическая). Это относительно редкое, но опасное осложнение СД. В механизме ее развития важную роль играют следующие факторы:
а) снижение активности ферментативного пируватдегидрогеназного комплекса (выявляется при дефиците инсулина), превращающего пируват в ацетил-КоА. Пируват в обратимой реакции, катализируемой лактатдегдрогеназой, превращается в молочную кислоту (см. рис. 12-17);
б) применение лекарственных препаратов, стимулирующих анаэробный гликолиз и тем самым повышающих содержание лактата и пирувата в организме (например, бигуаниды, повышающие утилизацию глюкозы за счет ее анаэробного распада). При поражении печени или почек может иметь место кумуляция этих препаратов в организме, в результате чего развиваются лактоацидоз и кома;
в) гипоксическое состояние (при котором, как правило, стимулируется гликолиз), вызванное физическим переутомлением, сердечной или дыхательной недостаточностью.
Как следствие в крови накапливается молочная кислота (содержание лактата в плазме превышает 5 ммоль/л), что сопровождается развитием коллапса, нарушением сердечной деятельности и функций дыхательного центра (возникает патологическое дыхание Куссмауля), угнетением сознания, нарушением чувствительности, дисфункцией желудочно-кишечного тракта, резко выраженной дегидратацией тканей. Гиперкетонемия и кетонурия отсутствуют, могут выявляться незначительная гипергликемия и небольшая глюкозурия. Вследствие несвоевременной диагностики и трудности лечения прогноз может быть неблагоприятным.
4. Гипогликемическая кома. Связана с передозировкой инсулина, препаратов сульфонилмочевины, развитием вторичного гипопитуитаризма (следствие ангиопатии сосудов гипофиза), ослабляющего ответ на гипогликемию, и явлениями диабетического нефросклероза, что удлиняет время циркуляции инсулина и, кроме того, еще более снижает почечный порог для глюкозы, способствуя ее потере.
Причинами гипогликемии могут быть также гиперпродукция инсулина опухолью поджелудочной железы (инсулиномой), недостаточность контринсулярных гормонов, печеночные формы гликогенозов, заболевания печени, голодание, нарушение расщепления и всасывания углеводов в желудочно-кишечном тракте и др.
В механизме развития гипогликемической комы решающее значение имеет снижение доставки глюкозы к нервным клеткам, что ведет к их энергетическому истощению и нарушению функций ЦНС. При снижении уровня глюкозы менее 3 ммоль/л возникают потливость, тремор, чувство тревоги и голода, слабость. Затем развивается состояние, напоминающее алкогольное опьянение и сопровождающееся дезориентацией, агрессивностью, галлюцинациями. При дальнейшем падении содержания глюкозы (менее 2,5 ммоль/л) возникают клонические судороги и потеря сознания. В тяжелых случаях могут наступать отек и некроз отдельных участков мозга.
Микро- и макроангиопатии относят к более поздним осложнениям, развивающимся при СД обоих типов.
1. Микроангиопатия. Это осложнение выражается в повреждении сосудов микроциркуляции и развивается вследствие метаболических нарушений в сосудистой стенке (гликозилирование белков) и развития васкулита. Чаще всего поражаются сосуды почек и сетчатки глаза.
Поражение почек — диабетическая нефропатия из-за развития макро- и микроангиопатии в настоящее время является основной причиной ранней смертности у больных диабетом молодого возраста. При этом происходит избыточное гликозилирование коллагена базальных мембран почечных клубочков, приводящее к существенным нарушениям структуры и функций почечного фильтра.
Если в суточной моче концентрация альбумина превышает 30 мг (микроальбуминурия), и эти значения повторяются несколько раз, то необходимо проводить лечение, так как данные изменения характерны для начинающейся диабетической нефропатии. По мере прогрессирования поражения почек при диабете развивается выраженная протеинурия. Тщательный контроль за уровнем глюкозы в крови и лечение любых форм гипертонии могут приостановить микроальбуминурию и предупредить развитие манифестной почечной недостаточности.
Поражение сетчатки глаз при диабете — диабетическая ретинопатия относится к числу одной из наиболее частых причин развивающейся слепоты при этой патологии. Основную роль в патогенезе развития отечно-геморрагических форм диабетической ретинопатии играют максимальные суточные колебания уровня глюкозы в крови. Так, при повышении уровня глюкозы на 5,55
ммоль/л осмолярность сыворотки повышается на 5,5 мосмоль/л, что соответствует увеличению давления на 86 мм рт.ст., поэтому если увеличение концентрации сахара в крови идет быстро (в постабсорбтивном периоде), то в капиллярах сетчатки резко возрастает трансмуральное (разница между давлением внутри и снаружи сосуда) осмотическое давление. Жидкость «вытягивается» из ткани сетчатки в кровь, что ведет к резкому повышению трансмурального гидростатического давления в сосудах сетчатки. Повышение гидростатического давления за счет миогенной ауторегуляции приводит к сужению артериол вплоть до полного перекрытия кровотока (с развитием микроинфарктов сетчатки), а капилляры растягиваются с образованием микроаневризм и развития кровоизлияний.
Другой причиной, приводящей к потере зрения, является диабетическая катаракта, в патогенезе которой важную роль играет длительно существующая гипергликемия. Она вызывает, с одной стороны, усиление синтеза сорбитола и маннитола (ферментативное гликозилирование) и накопление этих углеводов в хрусталике глаза, приводящее по осмотическому градиенту к увеличению содержания в нем воды. С другой стороны, гликозилирование белков хрусталика и его капсулы (неферментативное) также вызывает необратимые нарушения его структуры.
2. Макроангиопатия. Диабетическая макроангиопатия проявляется атеросклерозом вследствие выраженного нарушения обмена липопротеинов. Особенностями атеросклероза при СД являются большая распространенность (захват многих сосудистых бассейнов), быстрое прогрессирование, начало в более молодом возрасте. Патологический процесс охватывает сосуды головного мозга, сердца, почек, а также сосуды конечностей, в особенности сосуды голени и стопы. Диабет, даже в условиях его лечения современными средствами, характеризуется ускоренными темпами старения организма. Наличием диабета обусловлены высокая частота инфарктов миокарда, инсультов и случаев гангрены пальцев ног или стопы.
В настоящее время считают, что диабет ускоряет развитие атеросклероза в результате:
• дислипопротенемии (см. раздел 12.5.2);
• гиперхолестеринемии (см. раздел 12.5.8);
• эндотелиальной дисфункции, возникающей из-за окислительного стресса, основным фактором которого являются модифицированные ЛПНП;
• активации неспецифического звена системы иммунитета, сопровождающейся выработкой провоспалительных цитокинов;
• эффекта гормона роста вследствие отсутствия противодействия со стороны инсулина в условиях его абсолютного или относительного дефицита, приводящего к усилению процесса пролиферации гладкомышечных клеток;
Диабетическая нейропатия — нарушение функции нервов — развивается вследствие ангиопатии из-за нарушения кровоснабжения нервов, гликозилирования белков нейронов и миелиновых оболочек, гиперосмолярного поражения шванновских клеток (проявление гиперосмотической дегидратации при СД). Эти нарушения способны вызывать дисфункции любой системы организма, имитируя многочисленные неврологические заболевания. В патологический процесс могут быть вовлечены как чувствительные, так и двигательные или вегетативные нервные волокна. В качестве типичных примеров клинического проявления диабетических нейропатий можно назвать образование трофических язв на стопах — «диабетическую стопу», различные расстройства функций желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, импотенцию. При исследовании структуры нервных волокон диабетиков с помощью световой микроскопии часто выявляются их демиелинизация, истончение и склероз эпиневрия, отек и дистрофии нервных волокон, глиальная клеточная реакция.
Патогенез диабетических нейропатий полностью не раскрыт, однако в настоящее время можно назвать ряд факторов, безусловно определяющих развитие этого осложнения диабета:
1) нарушение структуры миелина, когда патологический процесс обусловливает изменение как химической структуры, так и количественного соотношения между основными биохимическими компонентами (холестерин, ТАГ, фосфолипиды, гликолипиды и белки) миелина нервных волокон. Клинические наблюдения свидетельствуют о том, что под влиянием заместительной терапии инсулином происходит существенная коррекция многих из указанных сдвигов;
2) сорбитоловый путь окисления глюкозы — в результате данного процесса происходит ферментативное окисление глюкозы с образованием сначала сорбитола, а затем фруктозы, повышенное количество которых приводит к гиперосмотической дегидратации нейронов;
3) токсическое действие пирувата.
Следует отметить, что общая черта всех вышеперечисленных нарушений, по крайней мере до развития глубоких морфологических изменений, — их обратимость под влиянием терапии, приводящей к снижению гипергликемии.
Нарушения углеводного обмена
При нарушении углеводного обмена могут развиваться состояния гипергликемии (концентрация глюкозы в крови более
Рис. 12-21. Эффекты инсулина и глюкагона в норме и при инсулиновой недостаточности. В норме печень образует примерно 10 г/ч глюкозы, из них 65-75% в результате действия глюкагона на гликогенолиз, глюконеогенез. Инсулин может угнетать секрецию глюкагона α-клетками независимо от уровня глюкозы в крови. В печени инсулин угнетает образование глюкозы и кетоновых тел. При уменьшении отношения инсулин/глюка- гон увеличивается образование глюкозы и кетоновых тел в печени
5,5 ммоль/л) и гипогликемии (менее 3,3 ммоль/л). Уровень глюкозы в крови зависит от вида пробы (цельная кровь, венозная или капиллярная, плазма) и от режима взятия пробы (натощак — уровень глюкозы утром после не менее чем 8-часового голодания; через 2 ч после глюкозотолерантного теста) (табл. 12-3). В клинике выделяют еще один показатель уровня глюкозы в крови — постпрандиальная гликемия — это уровень глюкозы через 2 ч после обычного приема пищи (не более 7,5 ммоль/л).
Таблица 12-3. Концентрация глюкозы в крови в норме (ммоль/л)
Патогенез гипогликемий может быть связан с недостаточным поступлением глюкозы в кровь, ускоренным выведением ее из крови либо комбинацией этих факторов. Различают физиологическую и патологическую гипогликемию.
Физиологическая гипогликемия. Выявляется при тяжелой и длительной физической нагрузке; длительном умственном напряжении; у женщин в период лактации; развивается сразу вслед за алиментарной гипергликемией благодаря компенсаторному выбросу в кровь инсулина.
Патологическая гипогликемия (гиперинсулинизм). Чаще возникает у больных сахарным диабетом в связи с передозировкой инсулина при лечении. Причиной ее могут быть также: аденома островковых клеток поджелудочной железы (инсулома); синдром Золлингера- Эллисона (аденома или карцинома поджелудочной железы, которая, по-видимому, развивается из α-клеток островков Лангерганса, ответственных за выделение глюкагона и гастрина).
Патологическая гипогликемия (без гиперинсулинизма). Выявляется: при патологии почек, сопровождающейся снижением порога для глюкозы, что приводит к потере глюкозы с мочой; нарушении всасывания углеводов; заболеваниях печени, сопровождающихся торможением синтеза гликогена и глюконеогенеза (острые и хронические гепатиты); недостаточности надпочечников (дефицит глюкокортикоидов); гипоавитаминозе В1, галактоземиях и при печеночных формах гликогенозов; голодании или недостаточном питании (алиментарная гипогликемия); недостаточности механизмов регуляции углеводного обмена у новорожденных.
Гипергликемия у человека встречается чаще, чем гипогликемия. Различают следующие типы гипергликемий.
Физиологические гипергликемии. Это быстрообратимые состояния. Нормализация уровня глюкозы в крови происходит без каких-либо внешних корригирующих воздействий. К ним относятся:
1. Алиментарная гипергликемия. Обусловлена приемом пищи, содержащей углеводы. Концентрация глюкозы в крови нарастает вследствие ее быстрого всасывания из кишечника. Активация секреции гормона β-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы начинается рефлекторно, сразу после попадания пищи в полость рта и достигает максимума при продвижении пищи в двенадцатиперстную кишку и тонкий кишечник. Пики концентраций инсулина и глюкозы в крови совпадают по времени. Таким образом, инсулин не только обеспечивает доступность углеводов пищи к клеткам организма, но и ограничивает повышение концентрации глюкозы в крови, не допуская потерю ее с мочой.
2. Нейрогенная гипергликемия. Развивается в ответ на эмоциональный стресс и обусловлена выбросом в кровь большого количества катехоламинов, образующихся в мозговом веществе надпочечников и реализующих свои гипергликемические эффекты (см. табл. 12-2). Освобождающаяся глюкоза быстро выходит в кровь, обусловливая гипергликемию. Физиологический смысл этого феномена состоит в обеспечении срочной мобилизации резерва углеводов для использования их в качестве источников энергии (окисления) в предстоящей повышенной двигательной активности в условиях стресса.
Патологические гипергликемии. Причинами их развития являются:
1) нейроэндокринные расстройства, когда нарушены соотношения уровня гормонов гипо- и гипергликемического действия. Например, при заболеваниях гипофиза, опухолях коры надпочечников, при феохромоцитоме, гиперфункции щитовидной железы; при недостаточной продукции инсулина, глюкагономе;
2) органические поражения центральной нервной системы, расстройства мозгового кровообращения различной этиологии;
3) нарушения функций печени при циррозе;
4) судорожные состояния, когда происходит расщепление гликогена мышц и образование лактата, из которого в печени синтезируется глюкоза;
5) действие наркотических веществ (морфин, эфир), возбуждающих симпатическую нервную систему и тем самым способствующих развитию гипергликемии.
Наиболее часто встречается гипергликемия при недостаточности инсулина и (или) его действия, которая лежит в основе сахарного диабета.
Диагностика нарушений углеводного обмена методом нагрузок
Исследование состояния углеводного обмена с диагностической целью в клинике начинают с определения натощак содержания глюкозы в крови и анализа мочи на присутствие в ней глюкозы и кетоновых тел. Если результаты анализов свидетельствуют о наличии гипергликемии, глюкозурии и кетонурии, то этого оказывается достаточно для подтверждения диагноза сахарного диабета. Доказано, что ни одно из других заболеваний внутренних органов не дает всей триады: гипергликемии, глюкозо- и кетонурии. Лишь при сахарном диабете имеют место существенные нарушения не только углеводного, но и жирового обмена.
Для углубленного исследования состояния углеводного обмена используют методы «сахарных» нагрузок.
Проба с однократной сахарной нагрузкой для получения гликемической («сахарной») кривой. У обследуемого утром натощак берут кровь из пальца для определения концентрации глюкозы, после чего дают сахарную нагрузку: прием внутрь 100 г глюкозы, растворенной в 200 мл кипяченой воды. Время, в течение которого раствор следует выпить, не должно превышать 5 мин. Повторные заборы проб крови из пальца ведут с интервалом в 30 или 60 мин. Длительность пробы (у взрослых) составляет 3 ч. На основании полученных данных строят кривую, откладывая по оси ординат концентрацию глюкозы, а по оси абсцисс — время. Типы гликемических кривых, присущих норме или сахарному диабету, представлены на рис. 12-22.
Для гликемической кривой у здоровых субъектов характерны следующие признаки. Уже через 15 мин после приема раствора
Рис. 12-22. Типы гликемических кривых в норме и в состояниях, характеризующихся пониженной толерантностью к глюкозе: 1 — норма; 2 — латентный сахарный диабет (легкая форма заболевания); 3 — тяжелая форма сахарного диабета
глюкозы внутрь в крови начинает расти концентрация глюкозы, достигая максимума к концу первого часа (в промежутке от 30-й до 60-й мин). При этом концентрация глюкозы превышает таковую натощак на 50-75%. Далее концентрация глюкозы в крови начинает снижаться, и к окончанию второго часа наблюдения она либо достигает исходного уровня (натощак), либо падает ниже исходного уровня (вариант физиологической гипогликемии), либо остается несколько повышенной, но не превышает 6,6 ммоль/л. К третьему часу во всех трех возможных вариантах концентрация глюкозы в крови не отличается от исходного значения (натощак).
У больных сахарным диабетом концентрация глюкозы натощак повышена, а нарастание гликемической кривой после сахарной нагрузки происходит медленнее. Максимальное значение показателя регистрируют только через 60-150 мин от начала наблюдения, при этом концентрация глюкозы может в 1,8 раза превышать ее исходное значение. Спад концентрации глюкозы крови (гипогликемическая фаза) также происходит чрезвычайно медленно (вплоть до отсутствия такового), что коррелирует со степенью тяжести заболевания. Если же понижение концентрации глюкозы все же происходит, то оно растягивается на 3-4 ч.
Тест толерантности к глюкозе (ГТТ). Кровь для проведения теста также берут из пальца дважды: натощак и спустя 120 мин после нагрузки глюкозой. Согласно критериям ВОЗ, у практически здорового человека концентрация глюкозы в крови натощак не должна превышать 5,5 ммоль/л. Спустя 120 мин после стандартной нагрузки глюкозой (одномоментный прием внутрь 75 г глюкозы в 300 мл воды) уровень глюкозы не должен превышать 6,7 ммоль/л. В случае если концентрация глюкозы в крови натощак превышает 6,1 ммоль/л, а тест свидетельствует о том, что спустя 120 мин уровень глюкозы остается выше 7,8 ммоль/л, то это веский аргумент в пользу если не диабета, то преддиабетического состояния у обследуемого.
Ожирение — избыточное отложение жира в жировой ткани. Ожирение значительно повышает риск развития артериальной гипертонии, сахарного диабета 2 типа, атеросклероза, поэтому очень важно следить за своим весом. Считается, что человек страдает ожирением, если его масса превышает нормальную более чем на 20% и продолжает увеличиваться далее. Этим недугом страдает более трети взрослого населения России. В 1998 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) признала ожирение хроническим заболеванием. По статистике ВОЗ, в экономически развитых странах около 30% взрослых и до 10% детей имеют ту или иную форму и степень ожирения. В возрастных группах после 50 лет это заболевание встречается чаще. За последнее десятилетие число таких больных в мире увеличилось почти в два раза и по оценке специалистов в 2025 г. их количество составит 300 млн человек. Ситуация тем более сложная, что с каждым годом увеличивается число молодых людей, страдающих ожирением, снижается общая продолжительность жизни населения земного шара в связи с тяжелыми заболеваниями, сопутствующими ожирению (см. табл. 12-5).
У тучных людей старше 50 лет смертность увеличивается на 50% по сравнению с лицами, не имеющими ожирения. У женщин с ожирением чаще встречаются рак эндометрия, яичника, шейки матки, желчного пузыря и молочной железы, у мужчин — рак предстательной железы и толстой кишки, снижение потенции. Жировая ткань, составляющая в норме 15-20% от массы тела у мужчин и 20-29% у женщин, — это метаболически активное образование.
Таблица 12-5. Заболевания, сопутствующие ожирению (по С. Бутровой,
Адипоциты секретируют гемопоэтины; выделяют цитокины — TNF-α, IL-6, трансформирующий фактор роста (TGF) β и соответствующие им растворимые рецепторы; синтезируют биоактивные вещества — ангиотензиноген, ингибитор активатора плазминогена; ряд ферментов (липопротеиновая липаза, индуцируемая NO-синтаза, аполипопротеин Е) и гормонов (лептин, резистин, адипонектин, эстрогены); выделяют свободные жирные кислоты. Увеличение массы жировой ткани влечет за собой повышение содержания лептина в крови, причем его продукция в подкожной жировой клетчатке выше, чем в висцеральных жировых депо. Уровень лептина отражает не только количество накопленного жира, но и нарушения энергетического обмена: при голодании он значи-
тельно снижается, при переедании — повышается. Избыток лептина вызывает инсулинорезистентность скелетных мышц и жировой ткани и подавляет действие инсулина на клетки печени (инсулин активирует адипоциты, повышая образование лептина, в свою очередь, лептин, воздействуя на собственные рецепторы, локализованные на поверхности β-клеток, тормозит секрецию инсулина).
У женщин наличие достаточно выраженной жировой ткани существенно для поддержания нормальной половой функции. Менструации у девочек, не достигших критической массы (около 48 кг), не начинаются, даже если пубертатный период пройден. При похудении на 10-15% нормы даже при сохранении цикла нет овуляции, возможна и полная аменорея. Эти изменения обратимы, при нормализации веса детородная функция восстанавливается. Вероятно, невозможность деторождения у женщин, не имеющих достаточных жировых запасов для успешного рождения и вскармливания ребенка, была выработана в процессе естественного отбора. У мужчин похудение и физические нагрузки приводят к уменьшению полового влечения, а если вес тела на 25% ниже нормы, выработка спермы угнетается. Следует отметить, что сильное развитие мускулатуры (например, у культуристов) действует на репродуктивные процессы так же, как и похудение. Избыток эстрогенов у полных мужчин приводит к снижению потенции, гинекомастии, гипогонадизму с понижением уровня тестостерона.
Классификация ожирения. Ожирение может возникать как самостоятельное заболевание — в этом случае говорят о первичном ожирении. Вторичное ожирение — это синдром, возникающий вследствие гормональных или других расстройств в организме.
Первичное ожирение возникает при нарушении гормональной связи между жировой тканью и гипоталамусом. Это генетически опосредованное нейроэндокринное заболевание, его главная черта — абсолютная или относительная лептиновая недостаточность. Около 20% больных имеют абсолютную лептиновую недостаточность, однако дефицит лептина 1 не является основной причиной развития ожирения. Более 80% пациентов с первичным ожирени-
1 Генетически опосредованный дефицит лептина проявляется ранним ожирением, пониженным обменом веществ, гипогонадотропным гипогонадизмом, гиперинсулинемией, нарушением гипоталамо-питуитарных и тиреоидальных взаимодействий и нарушением количества и функции Т-лимфоцитов, что повышает восприимчивость больных к инфекциям. Известны 5 отдельных мутаций в гене лептина, вызывающих развитие первичного ожирения.
ем имеют выраженную гиперлептинемию, что свидетельствует о резистентности к гормону. Известны следующие механизмы резистентности:
• нарушение транспорта лептина через гематоэнцефалический барьер (введение гормона даже в больших дозах не дает результата);
• нарушение переноса гормона транспортными белками;
• мутации рецептора лептина 1 (несмотря на продукцию лептина, центр голода продолжает секрецию нейропептида Y);
• мутации генов, кодирующих рецепторы к меланокортину 2 (4% всех больных с ожирением). Следует отметить, что на фоне введения лептина у млекопитающих снижается только масса жировой ткани, в то время как при голодании снижается также масса других тканей.
Вторичное ожирение — синдром, возникающий при нарушении соотношения между процессами липолиза и липогенеза, носит симптоматический характер и порождается различными расстройствами (эндокринопатии, опухоли мозга, нарушения мозгового кровообращения и пр.).
По степени увеличения массы тела различают ожирение I степени (масса тела увеличена на 30%); II степени (на 30-50%); III степени (более чем на 50%).
Одним из наиболее распространенных показателей для оценки степени ожирения является индекс массы тела (ИМТ), рассчитываемый следующим образом:
Больные с ИМТ 30 кг/м 2 и более, а также пациенты с ИМТ 27 кг/м 2 или более, ожирение которых связано с такими факторами риска, как диабет 2 типа или дислипопротеинемия, подлежат обязательному лечению (табл. 12-6).
1 Дети с дефектом рецептора лептина быстро набирают избыточную массу в течение первых месяцев жизни, отличаются гиперфагией и агрессивным поведением во время еды. Иногда дефект рецептора имеет более выраженные проявления (гипотиреоз), чем отсутствие лиганда.
2 Меланокортины (адренокортикотропный и меланоцитостимулирующий гормоны, а также и их фрагменты) образуются в гипофизе из проопиомеланокортина. Лептин стимулирует экспрессию гена проопиомеланокортина, образующийся проопиомеланокортин расщепляется до субстрата, который действует как супрессор пищевого поведения, возможно через MC4R. При снижении гипоталамического меланокортинэргетического сигнала через рецепторы MC4R наблюдаются гиперфагия и прибавка массы.
Таблица 12-6. Классификация избыточной массы у взрослых в зависимости от индекса массы тела (в соответствии с докладом ВОЗ 1998 г.)
Наиболее простым методом определения склонности к ожирению является измерение окружности талии. В идеале окружность талии не должна превышать 94 см у мужчин и 80 см у женщин. Если окружность талии у мужчин достигает 102 см, а у женщин — 88 см, возникает серьезная угроза увеличения риска заболевания.
По особенностям морфологии жировой ткани выделяют гипертрофическое и гиперпластическое ожирение.
Гипертрофическое ожирение связано с увеличением размеров адипоцитов (это лабильный фактор, зависимый от питания), чаще встречается в зрелом возрасте. При этом виде ожирения масса тела может увеличиваться в 3-3,3 раза.
Гиперпластическое ожирение сопровождается увеличением количества адипоцитов. Начинается, как правило, в детском возрасте, так как дифференцировка фибробластических клеток-предшественниц в новые адипоциты во взрослом организме — явление довольно редкое (это происходит в период внутриутробного развития и в раннем грудном возрасте). В развитии гиперпластического ожирения огромное значение имеет наследственность, определяющая пролиферативные возможности этих клеток. Избыток массы тела при гиперпластическом ожирении может достигать гигантских величин (до 1000%). Следует отметить, что в подростковый и предклимактерический периоды повышается пролиферативная активность преадипоцитов. Кроме того, их деление индуцируют избыточная калорийность пищи, сахарный диабет или переедание у беременных. В этих случаях гиперпластическое ожирение развивается у взрослых.
Жир может располагаться в подкожно-жировой клетчатке (подкожный жир) и вокруг внутренних органов (висцеральный жир), вместе подкожно-жировая клетчатка в области живота и висцеральный жир брюшной полости составляют абдоминальный жир. Разная локализация жировых отложений при различных формах первичного и вторичного ожирения зависит от влияния мужских и женских половых гормонов на распределение и катехоламиновых рецепторов в разных отсеках жировой ткани. Жировая ткань, локализованная в различных частях тела, отличается по своей гормональной функции (см. раздел 12.4). У людей, склонных к первичному ожирению, уменьшена экспрессия β-адренорецепторов на адипоцитах.
В зависимости от характера распределения жировой ткани различают:
ожирения, когда избыточные отложения жира располагаются на животе и верхней части туловища (наиболее характерен для мужчин) (рис. 12-34);
• гиноидный (грушевидный) тип ожирения, когда избыточные отложения жира располагаются на бедрах, ягодицах и в нижней части туловища (наиболее характерен для женщин);
• смешанный тип ожирения — комбинирует признаки андроидного и гиноидного типов.
Гиноидное ожирение чаще носит гиперпластический характер, поэтому оно более резистентно к диетотерапии. Однако более патогенным считается андроидное, а более благоприятными — гиноидное, смешанное.
Отложение жировой клетчатки в абдоминальной области (яблочный или верхний тип ожирения) больше связано с заболеваемо-
стью и смертностью, чем гиноидный или нижний тип ожирения, и даже больше, чем степень ожирения. Большое количество абдоминального жира способствует развитию дислипидемии, сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, у женщин — возникновению саркомы. Эта зависимость не связана с общим содержанием жира в организме. При одинаковом ИМТ абдоминальное ожирение имеет более высокий риск развития сопутствующих заболеваний, чем ожирение по нижнему типу, что увеличивает смертность у людей.
По этиологии ожирение классифицируют на экзогенно-конституциональное, гипоталамическое, гормональное (эндокринное).
Экзогенно-конституциональное ожирение (часто, но не всегда относится к первичной форме ожирения). Нарушение пищевого поведения (например, синдром ночной еды, повышенное потребление пищи в ответ на стресс) приводит к отложению избытка жира в организме в соответствии с формулой:
Отложение жира = Поступление энергии — Расход энергии.
Длительное повышение активности «пищевого центра» ведет к повышению аппетита (гиперфагии) и ожирению (рис. 12-35). Привычка переедать может быть приобретена в детстве. Так, установлено, что избыточное кормление ребенка первого года жизниспособствует развитию гиперпластического ожирения, характеризующегося увеличением объема жировых клеток.
Гипоталамическое ожирение. Является следствием поражения области гипоталамуса. Причиной могут быть перенесенные травмы головного мозга, стойкая внутричерепная гипертензия, опухоли мозга, менингит, а также врожденные дегенеративные изменения гипоталамической области (например, синдром Фрелиха) (рис. 12-36).
Гормональное ожирение. Связано как с гипо-, так и с гиперфункцией желез внутренней секреции и развивается при гипотиреозе, гипофункции половых желез, а также при гиперинсулинизме и гиперкортицизме. В крови таких больных повышается содержание ЛПНП и ЛПОНП, НЭЖК. При гормональном ожирении рано развивается гипертриацилглицеролемия и несколько позже — гиперхолестеринемия. Нарушению обмена липидов сопутствует изменение углеводного обмена: развивается гипергликемия, стимулирующая секрецию инсулина и его предшественника. В свою очередь, секрецию проинсулина и инсулина стимулируют НЭЖК, ЛПОНП, ЛПНП. Усиленный выброс глюкокортикоидов, стимулирующих глюконеогенез, также повышает уровень инсулина в крови.
По патогенезу различают алиментарное, метаболическое и энергетическое ожирение.
Алиментарное ожирение — развивается при чрезмерном потреблении пищи, что может быть обусловлено:
а) нарушением деятельности гипоталамического пищевого центра (абсолютная или относительная лептиновая недостаточность, длительное возбуждение вентролатеральных ядер в результате травм, кровоизлияний, воспаления в диэнцефальной области (по этиологии это экзогенно-конституциональное или гипоталамическое ожирение);
б) афферентной импульсацией при частом возбуждении вкусовых рецепторов;
в) переходом от активного к малоподвижному образу жизни. При этом в некоторых случаях сохраняется высокий уровень возбудимости пищевого центра (характерный для лиц физического труда или спортсменов), что приводит к систематическому перееданию;
г) чрезмерным растяжением стенок желудка при его переполнении. Это снижает чувствительность нервных окончаний слизистой оболочки, и тормозящие импульсы передаются в пищевой центр только при очень большом скоплении пищи в желудке. В результате переедание становится постоянным и возникает ожирение;
д) пожилым возрастом, что объясняется несоответствием между прежним уровнем возбудимости центра голода и меньшими энергозатратами (после 25 лет основной обмен снижается в каждые последующие 10 лет примерно на 7,5%). Интересно отметить, что в глубокой старости часто развивается исхудание, поскольку угнетается активность пищевого центра и снижается переход углеводов в жиры.
Метаболическое ожирение обусловлено повышенным синтезом жира из углеводов. В обычных условиях до 30% поступающей в организм глюкозы под действием инсулина превращается в жир. При гиперфункции инсулярного аппарата этот процент возрастает. Аналогичное изменение метаболизма развивается при повышенной продукции пролактина (гормона передней доли гипофиза), глюкокортикоидов (по этиологии это гормональное ожирение).
Энергетическое ожирение обусловлено недостаточным использованием жиров в качестве источника энергии. Развивается при гиподинамии в сочетании с хорошим аппетитом, при снижении тонуса симпатической нервной системы и недостаточной продукции жиромобилизующих гормонов (СТГ, тиреоидные гормоны, катехоламины), поскольку задерживается выход жира из депо и использование его в качестве энергетического субстрата (по этиологии соответствует экзогенно-конституциональному или гормональному ожирению).
Последствия ожирения. При ожирении постепенно изменяется белковый обмен, который характеризуется снижением уровня общего белка крови преимущественно за счет уменьшения концентрации альбуминов, увеличением содержания фибриногена, продуктов деградации фибрина, снижением уровня гепарина. Следствием этого является нарушение транспорта НЭЖК и других липидов, снижение фибринолитической активности и повышение тромбогенных свойств крови, возникновение тромбоэмболических осложнений. Эти изменения являются факторами риска атеросклероза, ишемической болезни сердца, инсульта, гипертонической болезни. Возникают нарушения функций ЦНС: отмечаются утомляемость, сонливость, ухудшение памяти; развивается преждевременное старение, возникают изменения во внутренних
Рис. 12-37.
Причины жировой инфильтрации печени: 1 — усиленный выход неэтерифицированных жирных кислот из жировой ткани; 2 — интенсивное длительное поступление хиломикронов из кишечника в кровь, а затем в печень; 3 — задержка окисления жирных кислот в печени до кетоновых тел; 4 — задержка выхода из печени пре-β- и β-липопротеинов. Затемненные прямоугольники — места нарушения процесса
органах, например жировая инфильтрация (ожирение или жировая трансформация) печени (рис. 12-37).
При первичном ожирении многие из расстройств метаболизма после нормализации веса корректируются (уменьшается или совсем проходит инсулинорезистентность, гипер- и дислипопротеинемия). Тем не менее у больного сохраняется лептиновая недостаточность, повышена активность липопротеиновой липазы жировой ткани, снижена реакция центров насыщения на серотонин, а адипоцитов — на β-адреномиметики, нарушена рецепция инсулина в гипоталамусе, а при гиперпластическом и смешанном ожирении увеличено число адипоцитов и т.д.
При быстрой нормализации веса снижается продукция тиреотропина, ухудшается холодовая адаптация. При дальнейшем падении массы тела еще больше снижается основной обмен. Отмечается тенденция к лейкопении, брадикардии и гипотонии, снижается иммунитет. У женщин возможно нарушение овариально-менструального цикла, которое связано со снижением эстрогенпродуцирующей функции адипоцитов. Многие похудевшие пациенты испытывают дисфорию, отмечаются обсессивные неврозы в связи с понижением выработки опиатных пептидов. Не-
которые психосоматические особенности похудевших пациентов с первичным ожирением напоминают таковые при психогенной анорексии. При голодании, диетах отмечается недостаток выделения серотонина, норадреналина, β-эндорфина и других биологически активных веществ в кровь. Снижение уровня серотонина субъективно воспринимается организмом человека как состояние депрессии, уменьшение концентрации норадреналина — упадка сил, β-эндорфина — неудовольствия, дискомфорта. Напротив, выделение норадреналина после еды вызывает чувство прилива сил, энергии, увеличивает уровень основного обмена. У людей с нарушениями центральной серотонинергической системы особенно сильны негативные реакции на голод, выражающиеся в снижении продукции серотонина. Даже при незначительном голодании у них развивается выраженная депрессия.
Адекватное лечение больного ожирением возможно лишь под наблюдением врача и не должно быть только симптоматическим, т. е. сводиться к диетотерапии и лечебной гимнастике. После открытия лептина большие надежды связывали с его применением для лечения лептиновой недостаточности при первичном ожирении.