10) Лекарственная устойчивость мбт, механизм развития. Виды лекарственной устойчивости мбт, значение в клинике.
Важным признаком изменчивости МБТ . является устойчивость к одному или нескольким противотуберкулезным препаратам. Виды лекарственной устойчивости:
— первичная — устойчивость МБТ к противотуберкулезным препаратам(ПТП) у больных туберкулезом, которые ранее не получали специфической терапии.
— начальная — устойчивость МБТ к ПТП у больных туб., которые ранее могли их получать. Включает
первичную и не выявленную приобретенную.
— приобретенная (вторичная) -устойчивость у больных , которым ранее проводилась специфическая терапия.
— монорезистснтность — устойчивость к одному ПТП.
— полирезистснтносгь — устойчивость к двум и более ПТП, но не к сочетанию изониазида и рифампицина.
— множественная — -//- + сочетание изониазида и рифампицина
— перекрестная (полная и неполная)
Основные механизмы развития лекарственной устойчивости
Поэтому для химиотерапии применяют не менее 4-х препаратов; если препарат = 40 мкг/мл и МБТ устойчива—что нужно исключать.
Методы определения лекарственной устойчивости
1 .Классические: -м-д пропорций
-м-д коэффициента устойчивости -м-д абсолютных концентраций
-радиометрический м-д системы ВАС ГЕС
На внедрение микобактерий в организм, в нем возникают ответные (защитные) реакции, что обусловлено воздействием специфических и неспецифических факторов защиты:
1 .Неспецифическая защита: в первую очередь лишена специфичности и непосредственно на тбк не действует. Представлена:
• клеточный компонент: лейкоциты, макрофаги — обеспечивают фагоцитоз, препятствуют распространению тбк;
• гуморальный компонент: интерферон, лизоцим, комплемент. AT передаются трансплацентарно. Неспецифическая защита не способна распознать вторично поступающих микобактерий, не способна
уничтожить и запомнить AT тбк, но на основе неспецифической формируется специфическая. 2.Снецифическая — формируется на основе неспецифической, представлена иммунными реакциями на основе иммунокомпетентных органов (центральных и периферических). Основную клинику обеспечивают Т и В лимфоциты. После контакта лимфоцитов с тбк они становятся активированными и формируют иммунный о твет.
При первом проникновении — микобактерий фагоцитируют нейтрофилы или макрофаги, в них микобактерии не разрушаются (возможно выделение клеток). Информация о контакте передается Т и В лимфоцитам через РНК либо через АГ, далее они трансформируются либо в Т2 клетки, либо в субпопуляции В-клеток.
В-клетки, плазмоциты, иммуноглобулин М на Т-лимфоцитарную систему ; пассивные рецепторы на Т- клетках (активируют Т-лимфоциты, а макрооргангизмы сенсибилизируют). Т-активированные лимфоциты лимфокины(бактериостатическое действие, реактивный фактор, учакстник некроза, снижает пролиферацию других клеток). Каждый лимфокин имеет свой антагонист. Т-активированные лимфоциты взаимодействуют с макрофагами (-*- ингибиция, перемещение макрофагов, + индукция превращения в эпителиальную гигантскую клетку, t макрофаги выделяют монокины). Феномен гиперчувствительности замедленного типа зависит от Т-лимфоцитов.
Местные реакции: образование классической гбк гранулемы (барьерная функция), перифокальное воспаление вокруг гранулемы.
Общие реакции: параспецифические (гистиоцитарная и лимфоцитарная инфильтрации вокруг сосудов), аллергические (способность макроорганизма отвечать воспалительной реакцией на повторное проникновение микобактерий гбк..
Развивается медленно, начало 8-24 часа от момента контакта и заканчивается в течении 4-6 часов. Стадии:
Больные сахарным диабетом относятся к медицинской группе риска по туберкулезу. Напряженная эпидемиологическая обстановка по туберкулезу, рост удельного веса МЛУ-туберкулеза и непрерывный рост распространенности сахарного диабета обусловливают увеличение числа больных сочетанным заболеванием.
Туберкулезная инфекция усугубляет течение диабета и его осложнений, способствует переходу скрытых нарушений углеводного обмена в развернутую клиническую картину заболевания. Туберкулез легких при сахарном диабете отягощается сниженным иммунитетом, высокой чувствительностью легочной ткани к ацидозу и диабетическими микроангиопатиями, т.е. возникает новое сочетанное заболевание со своеобразной клинической картиной и трудностями в диагностике и лечении.
Это заболевание быстро прогрессирует, туберкулезный процесс имеет склонность к обострениям и рецидивам, так как процессы заживления при нем несовершенны и замедленны; при развитии микроангиопатий больные плохо переносят противотуберкулезные препараты, быстро развивается устойчивость МБТ к противотуберкулезным препаратам; при клиническом выздоровлении от туберкулеза сохраняются выраженные остаточные изменения. Однако туберкулез в сочетании с сахарным диабетом излечим при раннем выявлении каждого заболевания и длительном комплексном лечении больного, что возможно при достаточной осведомленности в проблеме врачей-фтизиатров, эндокринологов и терапевтов.
На протяжении последних десятилетий было отмечено изменение клинических проявлений и характера течения туберкулезного процесса у больных сахарным диабетом. Эти изменения, по-видимому, находятся в определенной связи с внедрением в практику инсулина, а также современной химиотерапии туберкулеза.
В доинсулиновую эру легочный туберкулез обнаруживался на аутопсии почти у 50 % больных диабетом и рассматривался как инфекционное осложнение сахарного диабета. У больных сахарным диабетом 1-го типа заболеваемость туберкулезом в 5 раз выше. Сочетание туберкулеза легких с сахарным диабетом 1 -го типа чаще встречается у мужчин, а 2-го типа – у женщин. В структуре общей распространенности сахарного диабета в сочетании с туберкулезом 45 % приходится на сахарный диабет 1-го типа и 55 % – на сахарный диабет 2-го типа. Выявляемость активного туберкулеза при флюорографических обследованиях больных диабетом в 5-10 раз выше.
Выделяют три возможных варианта сочетания сахарного диабета и туберкулеза:
- Туберкулез развивается на фоне сахарного диабета (чаще всего). Причем пики заболеваемости туберкулезом у больных сахарным диабетом приходятся на 1-2-й и 13-14-й годы болезни в связи с тем, что первые годы течения диабета характеризуются нестабильностью иммунного статуса организма, а после 13 лет заболевания создается фон длительного нарушения обмена веществ, что благоприятствует у таких больных развитию туберкулеза. Среди больных сахарным диабетом туберкулез встречается от 3 до 12 %.
- Оба заболевания выявляются одновременно.
- Туберкулез предшествует сахарному диабету. Среди больных туберкулезом сахарный диабет встречается реже всего. В последнее время значительно возросло количество больных с сочетанием туберкулеза и сахарного диабета, у которых первым был выявлен туберкулез.
Среди факторов, снижающих при диабете резистентность организма к туберкулезной инфекции, велико значение декомпенсации диабета, ацидоз. Ацидоз нарушает функциональное состояние всех защитно-приспособительных систем организма, влияющих на уровень противотуберкулезного иммунитета.
Заболевание туберкулезом, в свою очередь, ухудшает течение диабета, его осложнений и может содействовать переходу латентного диабета в клинически выраженный. Это связано с появлением в организме в период инфекции панкреатических факторов диабета. Среди них имеют значение туберкулезная интоксикация и побочное действие противотуберкулезных препаратов, нарушение функции печени, повышение функции симпатико-адреналовой и гипофизарно-надпочечниковой систем, щитовидной железы, выделяющих гормоны, ингибирующие инсулин. Взаимное отрицательное влияние туберкулеза и сахарного диабета создает новое комплексное заболевание со своеобразной клиникой и трудностями лечения.
Легкие – один из органов-мишеней при сахарном диабете. Нарушение углеводного обмена у больных сахарным диабетом неминуемо ведет к нарушению белкового и жирового обмена и приводит к микроангиопатии и развитию микроателектазов. Туберкулезные изменения в других органах встречаются редко. Туберкулез развивается на фоне не только изменений реактивности, но и системных поражений сосудов с повышенным тромбообразованием. Для туберкулеза при диабете характерна казеозно-некротическая реакция, замедленное обратное развитие и формирование больших остаточных изменений, склонных к рецидивам.
Последовательность развития туберкулеза легких и сахарного диабета является одним из моментов, определяющих клиническую симптоматику. Сахарный диабет, проявившийся у больных хроническим туберкулезом легких, обычно относится ко 2-му типу. Он начинается незаметно. Чаще протекает в легкой форме и хорошо поддается компенсации. Тем не менее обострения и рецидивы легочного процесса у таких больных наблюдаются весьма часто. Нередко нарушения углеводного обмена у таких больных выявляют при обследовании по поводу прогрессирования ранее стабильного деструктивного процесса или при реактивации туберкулезных изменений. Первым проявлением туберкулеза легких, возникшего на фоне сахарного диабета, обычно служит тяжелая декомпенсация углеводного обмена. Таким образом, налицо выраженное взаимоотягощающее влияние этих заболеваний.
Преобладание экссудативных и казеозно-некротических изменений в легких, быстрое развитие деструкций, наклонность к лимфогенному и бронхогенному распространению процесса в полной мере характерны для туберкулеза у больных сахарным диабетом 1-го типа. Даже первичный туберкулез у них принимает форму инфильтративного процесса. В 50-80 % случаев встречается инфильтративный туберкулез. Нередко встречается нетипичная локализация – передние сегменты, а в 40 % инфильтраты выявляются в нижней доле. Туберкулемы часто бывают крупными, множественными, склонными к распаду. Первичный комплекс, или туберкулез внутригрудных лимфатических узлов, встречается крайне редко. Большую выраженность приобретают склеротические и фиброзные изменения в легких. Преобладание экссудативного и некротического компонентов воспаления характерно и для туберкулеза, развившегося у больных сахарным диабетом 2-го типа, особенно при недостаточной его компенсации.
Соотношение клинических форм туберкулеза изменено в сторону более тяжелых. Первичный туберкулез у больных сахарным диабетом встречается нередко, но протекает под маской инфильтративного или фиброзно-кавернозного туберкулеза лимфогенного генеза с поражением средних и нижних отделов легких, отличается большей наклонностью к прогрессированию, чем вторичный туберкулез. Диссеминированный туберкулез – большая редкость у больных диабетом. При сочетании с диабетом он, как правило, выявляется первым, а диабет – последующим заболеванием. Инфильтративный туберкулез, наиболее часто наблюдающийся при сахарном диабете, обычно проявляется в виде обширных облаковидных инфильтратов или лобита, с наклонностью к расплавлению с образованием множественных полостей распада. У части больных процесс протекает по типу казеозной пневмонии, отличаясь при этом менее яркой клинической симптоматологией.
Очаговый туберкулез характеризуется при диабете большой потенциальной активностью и прогрессированием в инфильтративный туберкулез или туберкулему, но при своевременной терапии подвергается обратному развитию со стойким излечением. Туберкулема – частая форма туберкулеза при диабете. Особенностями туберкулем являются большая величина, наклонность к распаду и множественность. По течению они близки к инфильтратам, но отличаются от них отсутствием обратного развития при противотуберкулезной терапии. Фиброзно-кавернозный туберкулез – также нередкая форма среди больных с сочетанным заболеванием. У этих больных сохраняется тенденция к бронхогенному распространению и прогрессирующему течению без выраженных фиброзно-склеротических изменений в легочной ткани.
Нередко поражаются крупные бронхи с возникновением тяжелых экссудативных, продуктивных или деструктивно-язвенных поражений, что может, в частности, приводить к нарушению проходимости бронхиального дерева и развитию явлений гиповентиляции или ателектаза. В значительной части случаев туберкулезный процесс приобретает двусторонний характер, иногда с преимущественным его расположением в прикорневых зонах. Подобные изменения, имеющие вид бабочки, весьма характерны для туберкулеза, развивающегося у больных сахарным диабетом.
К числу первых клинических проявлений туберкулеза при диабете следует отнести ухудшение течения диабета. У больных усиливается жажда, повышается уровень сахара в крови и моче, ухудшается самочувствие, нарастает слабость, появляются поты, больные теряют в массе.
Именно декомпенсацией диабета проявляется ранняя туберкулезная интоксикация у детей. У подростков туберкулез нередко диагностируется в период диабетической комы, а взрослые обращаются к врачу с жалобой на ухудшение течения диабета. Заболевание туберкулезом на фоне диабета 1-го типа закономерно ведет к повышению потребности в инсулине на 16-32 ЕД. В дальнейшем частота и выраженность симптомов интоксикации и поражения плевры, бронхов и легких нарастают, как это свойственно туберкулезу, с утяжелением клинической формы туберкулеза и увеличением протяженности процесса. При наличии диабета клинические проявления туберкулеза более выражены.
При сочетании диабета и туберкулеза более неблагоприятное течение приобретает туберкулез, если он выявляется первым. Эта закономерность распространяется не только на все клинические показатели и исходы туберкулеза при диабете, но и на течение сахарного диабета во всех возрастных группах. Туберкулез как первое заболевание, на фоне которого появились симптомы сахарного диабета, характеризуется большей остротой клинического начала, более высокой туберкулиновой аллергией, большей протяженностью поражения легких, большей наклонностью к обострениям и прогрессирующему течению, а в случаях обратного развития – большими остаточными изменениями.
Диабет как первое заболевание отличается от диабета, проявившегося на фоне туберкулеза, более частыми диабетическими комами в анамнезе, более высоким уровнем сахара в крови, большей наклонностью к развитию диабетических микроангиопатий. При диабете, течение которого осложнилось туберкулезом, тяжелые формы диабета и диабетические микроангиопатии наблюдались в 2 раза чаще, чем при диабете, выявленном на фоне туберкулеза.
Особенности сочетания туберкулеза с сахарным диабетом
- Снижение иммунологической реактивности.
- Замедленная регрессия клинических, рентгенологических изменений.
- Более длительный период проявлений туберкулезной интоксикации.
- Склонность к волнообразному течению.
- Высокий процент распада (80 %), бактериовыделения (78-80 %) с замедленными сроками ликвидации.
- Склонность к нижнедолевой локализации.
- Центральная перинодулярная локализация, образование краевых долевых инфильтратов, быстрое прогрессирование.
Особенности течения туберкулеза при компенсированном сахарном диабете
- Бессимптомное начало / малосимптомное начало (даже при больших объемах поражения).
- Меньшая выраженность интоксикации.
- Туберкулиновые пробы резко положительные.
- Казеозные фокусы со склонностью к расплавлению и появлению деструкции, трансформации в крупные туберкулемы.
- Выраженные склеротические реакции в очагах и стенках каверн, перифокальный склероз кольцевидного характера.
- Разрастание неспецифических грануляций.
Особенности течения туберкулеза при декомпенсированном сахарном диабете
- Острое / подострое начало.
- Выраженные симптомы интоксикации, большая частота респираторной симптоматики.
- Снижение туберкулиновой чувствительности.
- Склонность к казеозному расплавлению с большей протяженностью пораженных участков в легких.
- Более выраженная перифокальная инфильтрация.
Ведущая клиническая форма – инфильтративная (облаковидный инфильтрат, лобит).
Туберкулез и сахарный диабет
В зависимости от времени возникновения туберкулеза и диабета больные могут быть разделены на три группы:
1) оба заболевания обнаруживают одновременно или в течение очень короткого периода времени с интервалом в 1—2 мес;
2) туберкулез выявляют у больных диабетом, протекающим как в тяжелой, так и в легкой форме;
3) у больных туберкулезом диагностируют сахарный диабет разной степени тяжести, в том числе так называемые нарушения толерантности к глюкозе и «асимптоматический» диабет.
Туберкулез и сахарный диабет одновременно выявлены у 25— 27% больных с сочетанием этих болезней. Наиболее часто сочетанные заболевания диагностировали одновременно при сравнительно небольшой продолжительности диабета — не более I года. С увеличением длительности заболевания диабетом число таких больных заметно уменьшалось. При большой длительности диабета туберкулез развивался у больных при наличии нарушений углеводного обмена, т. е. некомпенсированном сахарном диабете.
Установлено, что заболеваемость туберкулезом больных с тяжелой, средней тяжести и легкой формами сахарного диабета составляла 5,6, 2 и 0,9%, что превышало заболеваемость туберкулезом всего населения Москвы в 13, 5,2 и 2 раза соответственно. Таким образом, результаты эпидемиологических исследований, проведенных С. И. Ковалевой, свидетельствуют о большом риске развития туберкулеза у больных некомпенсированным сахарным диабетом.
Патогенез и патологическая анатомия. Туберкулез у большинства больных сахарным диабетом развивается как форма вторичного туберкулеза, т. е. в результате реактивации посттуберкулезных изменений в легких и во внутригрудных лимфатических узлах.
Возникновению и тяжелому течению туберкулеза у больных сахарным диабетом способствуют наблюдающиеся при сахарном диабете снижение фагоцитарной активности лейкоцитов и других реакций иммунитета, дисбаланс ферментов, определяющих естественную резистентность организма, нарушение обмена веществ.
С увеличением тяжести сахарного диабета отягощается и течение туберкулеза. В свою очередь туберкулез, присоединяющийся к сахарному диабету, также отягощает течение последнего.
У многих больных сахарным диабетом преобладают преимущественно экссудативные формы туберкулеза с наклонностью к распаду и обсеменению. Это в большей степени относится к тяжелой форме сахарного диабета с характерной неполноценностью репаративных процессов, в связи с чем в очагах, в стенках каверн грануляции слабо трансформируются в соединительную ткань.
У больных туберкулезом, страдающих сахарным диабетом средней тяжести и легкой формы, морфологическая картина туберкулеза не имеет существенных особенностей.
В условиях широкого проведения противотуберкулезных профилактических мероприятий у больных с адекватно леченным сахарным диабетом редко наблюдаются острые гематогенные и распространенные казеозные формы туберкулеза, чаще выявляются ограниченные поражения в виде инфильтратов и туберкулем легких. У больных сахарным диабетом туберкулезный процесс часто локализуется в нижних долях легких.
Симптоматика. Туберкулез легких у больных сахарным диабетом часто возникает и протекает с невыраженными клиническими симптомами. Появившиеся слабость, понижение аппетита, потливость, а также субфебрильная температура часто расцениваются больным и врачом как ухудшение течения диабета.
Первыми признаками туберкулеза могут быть симптомы утяжеления сахарного диабета, так как активный туберкулез нарушает углеводный обмен и соответственно повышает потребность в инсулине.
Малосимптомное течение туберкулеза затрудняет его выявление, в связи с чем у больных сахарным диабетом нередко туберкулез диагностируют при наличии выраженных симптомов туберкулезной интоксикации и клинической картины острого воспалительного поражения легких.
Иногда скудность симптоматики туберкулеза зависит от резко сниженной реактивности больного с тяжелой формой сахарного диабета и выраженным истощением.
Клиническая картина туберкулеза может быть скрыта другими осложнениями сахарного диабета. Более тяжело протекает туберкулез, если он предшествует диабету.
При очаговой форме и туберкулеме в легких обычно не выявляют укорочения перкуторного легочного звука и хрипов, при распространенных экссудативных процессах характерны укороченный перкуторный легочный звук, немногочисленные влажные хрипы, которые чаще выслушиваются при появлении деструкции.
Фиброзно-кавернозный туберкулез, казеозная пневмония сопровождаются значительным укорочением перкуторного легочного звука и разнокалиберными влажными хрипами.
Гемограмма и СОЭ соответствуют воспалительным изменениям в легких, однако при тяжелой форме сахарного диабета степень их сдвигов может быть обусловлена диабетическим процессом и его осложнениями.
Своевременная диагностика туберкулеза во многом зависит от регулярности флюорографических обследований больных сахарным диабетом. В связи с повышенным риском заболевания туберкулезом больные сахарным диабетом при диспансеризации должны обследоваться на туберкулез.
Углубленному рентгенологическому обследованию подлежат больные сахарным диабетом при выявлении у них каких-либо очаговых и рубцовых изменений в легких.
Чувствительность к туберкулину у больных туберкулезом и сахарным диабетом снижена, особенно при тяжелой форме. Она бывает более выраженной у больных туберкулезом, развившимся раньше сахарного диабета.
Бактериовыделение зависит от наличия полостей распада в легких. МБТ часто устойчивы к противотуберкулезным препаратам, что отрицательно сказывается на эффективности химиотерапии.
Бронхоскопия показана больным с кавернозными формами туберкулеза при нарушении функции дренажных бронхов, а также при наличии туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов.
У больных сахарным диабетом увеличивается вероятность туберкулезного поражения бронхов. Показания к трахеобронхоскопии ограничены тяжестью сахарного диабета и его осложнениями — диабетической ретинопатией, атеросклерозом сосудов и гипертонической болезнью, дистрофическими изменениями сердца и печени.
Лечение. У больных туберкулезом и сахарным диабетом прежде всего необходимо компенсировать нарушения обмена веществ. Для этого используются физиологическая диета и оптимальные дозы инсулина.
Основным методом лечения туберкулеза является длительная химиотерапия противотуберкулезными препаратами. Для профилактики возможного побочного действия препаратов может быть назначена комбинация любых противотуберкулезных средств.
При этом следует учитывать влияние рифампицина на биотрансформацию оральных гипогликемических средств. Применяют средства, нормализующие обмен витаминов, липидов, белков. Для лечения туберкулеза могут быть также использованы хирургические методы (экономная резекция легких).
Для предупреждения заболевания туберкулезом больным сахарным диабетом проводится химиопрофилактика изониазидом.
Несмотря на эффективность предупредительного лечения, частые побочные реакции при применении изониазида ограничивают возможности его использования: его назначают только лицам с наибольшим риском заболевания туберкулезом.
Эту группу составляют больные с распространенными посттуберкулезными изменениями в органах дыхания, с гиперергическими реакциями на туберкулин, перенесшие оперативные вмешательства, диабетическую кому, в период стрессовых ситуаций.
*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ
Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.
Проблеме туберкулеза у больных сахарным диабетом (СД) в последние годы уделяется все большее внимание. Повышенный интерес обусловлен, с одной стороны, ростом числа больных туберкулезом со множественной лекарственной устойчивостью возбудителя, а с другой ‒ неуклонным увеличением распространенности СД. Объективная реальность обусловливает актуальность проблемы сочетанной патологии, а также необходимость правильного понимания механизмов развития туберкулезного процесса у этой категории больных.
В обзоре освещены данные литературы об иммунологических и биохимических механизмах восприимчивости организма к туберкулезу при СД. Анализ результатов многочисленных исследований позволяет заключить, что наличие СД ассоциируется с отсроченным иммунным ответом при инфицировании Mycobacterium tuberculosis (МБТ). Гипергликемия вызывает нарушение функции макрофагов, лимфоцитов и нейтрофилов. В частности, снижается хемотаксическая и фагоцитарная функция макрофагов, блокируется экспрессия сигналов от инфицированных макрофагов, снижается скорость миграции лимфоцитов и нейтрофилов, а также уровень цитокинов, связанных с врожденным и приобретенным иммунитетом. Комбинация всех этих процессов на протяжении первых 2-х недель после заражения создает условия для быстрого размножения МБТ и тем самым повышает риск развития туберкулеза.
Ключевые слова: туберкулез, сахарный диабет, восприимчивость, макрофаги, нейтрофилы, лимфоциты, активированные формы кислорода.
Для цитирования: Абдуллаев Р.Ю., Комиссарова О.Г., Михайловский А.М. Иммунологические и биохимические механизмы восприимчивости туберкулеза при сахарном диабете // РМЖ. 2017. №18. С. 1324-1327
Immunological and biochemical mechanisms of tuberculosis susceptibility in diabetes mellitus
Abdullaev R.Yu. 1, Komissarova O.G. 1,2 , Mikhailovsky A.M. 3
1 Central Research Institute of Tuberculosis, Moscow
2 Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov, Moscow.
3 Orenburg State Medical University
The problem of tuberculosis in patients with diabetes mellitus (DM) has been receiving increasing attention in recent years. The growing interest is due, on the one hand, to an increase in the number of patients with multidrug-resistant tuberculosis, and on the other, a steady increase in the prevalence of diabetes. Objective reality determines the urgency of the problem of the combined pathology, as well as the need for a proper understanding of the mechanisms of development of the tuberculous process in this category of patients.
The review covers literature data on the immunological and biochemical mechanisms of susceptibility to tuberculosis in diabetes mellitus. Analysis of the results of numerous studies suggests that the presence of diabetes is associated with a delayed immune response when infected with Mycobacterium tuberculosis (MTB). Hyperglycemia causes a disturbance in the function of macrophages, lymphocytes and neutrophils. In particular, the chemotactic and phagocytic function of macrophages decreases, the expression of signals from infected macrophages is blocked, the rate of migration of lymphocytes and neutrophils decreases, as well as the level of cytokines associated with congenital and acquired immunity. The combination of all these processes during the first 2 weeks after infection creates conditions for rapid multiplication of the MTB and thereby increases the risk of tuberculosis.
Key words: tuberculosis, diabetes mellitus, susceptibility, macrophages, neutrophils, lymphocytes, reactive oxygen intermediates.
For citation: Abdullaev R.Yu., Komissarova O.G., Mikhailovsky A.M. Immunological and biochemical mechanisms of tuberculosis susceptibility in diabetes mellitus // RMJ. 2017. № 18. P. 1324–1327.
Статья посвящена механизмам восприимчивости туберкулеза при сахарном диабете
Результаты приведенных многочисленных исследований позволяют заключить, что наличие СД ассоциируется с отсроченным иммунным ответом при инфицировании МБТ. Гипергликемия вызывает нарушение функции макрофагов, лимфоцитов и нейтрофилов. В частности, снижается хемотаксическая и фагоцитарная функция макрофагов, блокируется экспрессия сигналов от инфицированных макрофагов, снижается скорость миграции лимфоцитов и нейтрофилов, а также уровень цитокинов, связанных с врожденным и приобретенным иммунитетом. Комбинация всех этих процессов на протяжении первых 2-х недель после заражения создает условия для чрезмерного размножения МБТ и тем самым повышает риск развития туберкулеза.
Только для зарегистрированных пользователей
11. Оптимальная тактика педиатра в отношении ребенка с гиперергической чувствительностью к туберкулину:
1) госпитализация в противотуберкулезный стационар для лечения;
2) госпитализация в стационар общего профиля для лечения;
3) изоляция от детского коллектива и наблюдение в домашних условиях в течение 1-2 мес;
4) направление к фтизиатру;
5) направление в детский санаторий общего профиля для проведения оздоровительных мероприятий.
12. В России основными методами выявления туберкулеза легких у взрослых являются:
1) клиническое обследование, рентгенография органов грудной клетки, микроскопия мокроты на КУБ;
2) клиническое обследование, рентгенография органов грудной клетки, микроскопия мокроты на КУБ, туберкулинодиагностика;
3) клиническое обследование, рентгенография органов грудной клетки, фибробронхоскопия;
4) клиническое обследование, рентгенография органов грудной клетки, исследование мокроты методом ПЦР;
5) клиническое обследование, УЗИ органов грудной клетки, микроскопия мокроты на КУБ.
13. Больные сахарным диабетом нуждаются в обследовании на туберкулез:
14. Минимальное число исследований мокроты на КУБ при обследовании на туберкулез:
15. Исследование мокроты на КУБ является основным методом выявления туберкулеза у больных:
3) получающих длительный курс лечения глюкокортикоидными гормонами;
4) хроническим алкоголизмом;
5) хроническими неспецифическими заболеваниями легких.
16. Клинический минимум обследования на туберкулез в учреждениях общей лечебной сети не предполагает обязательного выполнения:
4) рентгенографии органов грудной клетки;
5) исследования мокроты на КУБ.
17. Обследование на туберкулез не является обязательным в случае:
1) обращения пациента к терапевту по поводу кашля с мокротой;
2) первичного обследования пациента с ВИЧ-инфекцией;
3) планового обследования больного сахарным диабетом;
4) подготовки больного к длительному курсу иммуносупрессивной терапии;
5) подготовки пациента к протезированию зубов.
18. Одностороннее усиление голосового дрожания над ограниченным участком легкого — важный признак:
1) гиповентиляции сегмента легкого;
3) каверны, сообщающейся с бронхом;
4) ателектаза I-II сегментов легкого;
19. Отсутствие коробочного звука над областью проекции гигантской каверны в легком чаще обусловлено:
1) сужением и закрытием дренирующих бронхов;
2) наличием широкого казеозно-некротического слоя;
3) наличием гноя в каверне;
4) развитием перикавитарного фиброза;
5) очагами в перикавитарной ткани.
20. Притупленный легочный звук — характерный признак:
5) уплотнения легочной ткани.
21. Сухие хрипы возникают в случае:
1) сужения просвета бронхов;
2) появления в бронхах жидкой мокроты;
3) образования пузырьков воздуха в мелких бронхах;
4) образования пузырьков воздуха в средних и крупных бронхах;
5) уплотнения легочной ткани вокруг бронхов.
22. Жесткое дыхание выслушивается, если поражены:
1) мелкие бронхи и бронхиолы;
3) интерстициальная ткань легкого;
23. Тимпанический легочный звук над ограниченным участком легкого — характерный признак:
3) гигантской полости в легком;
4) экссудативного плеврита;
24. При туберкулезе в фазе инфильтрации, распада и обсеменения у больных в общем анализе крови обычно отсутствует:
2) увеличение количества палочкоядерных нейтрофилов;
25. Выделение МБТ у больных казеозной пневмонией:
2) появляется с началом заболевания;
3) возникает на 2-3 нед заболевания;
4) возникает на 4-6 нед заболевания;
5) возникает на 6-8 нед заболевания.
26. В экссудате при туберкулезном плеврите обычно отсутствуют:
27. Диагноз туберкулеза легких позволяет верифицировать:
1) КТ органов грудной клетки;
2) обзорная рентгенография и продольная томография органов грудной клетки;
3) простая или люминесцентная бактериоскопия бронхиального содержимого на МБТ;
4) ультразвуковое и радиологическое исследование легких;
5) морфологическое исследование биоптата из зоны поражения.
28. Диагноз туберкулеза легких позволяет верифицировать:
1) КТ органов грудной клетки;
2) исследование функции внешнего дыхания и газообмена;
3) МРТ органов грудной клетки;
5) ПЦР бронхиального содержимого.
29. Диагноз туберкулеза легких позволяет верифицировать:
1) культуральное исследование бронхиального содержимого на МБТ;
2) обзорная рентгенография и продольная томография органов грудной клетки;
3) простая или люминесцентная микроскопия бронхиального содержимого на МБТ;
4) ультразвуковое и радиологическое исследование легких;
5) КТ органов грудной клетки.
30. Плановое флюорографическое обследование на туберкулез 2 раза в год проходят:
1) больные сахарным диабетом;
2) военнослужащие по призыву и сотрудники родильных домов;
3) сотрудники учреждений социального обслуживания детей и подростков;
4) больные, получающие иммуносупрессивную терапию;
31. Плановое флюорографическое обследование на туберкулез 1 раз в год проходят:
1) лица, состоящие на учете в наркологических и психиатрических учреждениях;
2) освобожденные из учреждений пенитенциарной системы (в течение 2 лет после освобождения);
3) подследственные и осужденные, находящиеся в пенитенциарных учреждениях;
4) больные хроническими неспецифическими заболеваниями легких и желудочно-кишечного тракта;
Глава 24. Лечение туберкулеза
1. По мнению ВОЗ, основной целью химиотерапии туберкулеза является:
1) закрытие полостей распада;
2) ликвидация клинических симптомов туберкулеза;
3) восстановление функции пораженного органа;
4) прекращение бактериовыделения;
5) биологическое излечение.
2. В России целью химиотерапии туберкулеза является:
2) биологическое излечение;
3) закрытие полостей распада;
4) прекращение бактериовыделения;
5) восстановление функции пораженного органа.
3. При проведении химиотерапии туберкулеза принято выделять:
4) различные этапы в зависимости от возраста больного;
4. Основной метод лечения больных туберкулезом:
5) патогенетическая терапия.
5. Принцип комбинированности химиотерапии подразумевает:
1) назначение химиопрепаратов на фоне рационального гигиенодиетического режима;
2) сочетание специфической химиотерапии с патогенетическими средствами;
3) применение химиотерапии в сочетании с наложением искусственного пневмоторакса;
4) одновременное назначение нескольких противотуберкулезных препаратов;
5) сочетание химиотерапии с хирургическими вмешательствами.
6. Достаточная продолжительность и непрерывность химиотерапии уменьшают вероятность:
1) закрытия полостей распада;
2) формирования фиброзных изменений в зоне поражения;
3) быстрого развития устойчивости МБТ к лекарствам;
4) появления нежелательных эффектов химиотерапии;
5) трансформации МБТ в L-формы.
7. В основе нерегулярного приема химиопрепаратов больными туберкулезом часто лежит:
1) эйфория на фоне приема химиопрепаратов;
2) мнение о высокой частоте побочных реакций при химиотерапии;
3) вредные привычки и низкая общая культура;
4) представление о высокой частоте самоизлечения;
5) представление о невозможности излечения.
8. Продолжительность стационарного лечения больного туберкулезом легких в значительной степени определяется:
1) локализацией поражения в легком;
2) биологическим видом возбудителя туберкулеза;
3) социальным статусом больного;
4) динамикой чувствительности к туберкулину;
5) эффективностью проводимых лечебных мероприятий.
9. При сохранении полости распада у больного инфильтративным туберкулезом на фоне химиотерапии показана:
10. Для излечения хронических деструктивных форм туберкулеза наряду с химиотерапией особое значение имеет:
5) патогенетическая терапия.
11. К основным противотуберкулезным препаратам относятся:
12. К основным противотуберкулезным препаратам относятся:
13. Множественная лекарственная устойчивость — это устойчивость МБТ к комбинации:
1) этамбутола, рифампицина, стрептомицина;
2) этамбутола, рифампицина, стрептомицина, пиразинамида;
4) этамбутола, рифампицина, пиразинамида, ПАСК;
5) рифампицина, стрептомицина, протионамида.
14. К резервным противотуберкулезным препаратам относится:
15. Обширная лекарственная устойчивость — это устойчивость МБТ:
1) ко всем основным противотуберкулезным препаратам;
2) к сочетанию наиболее эффективных основных противотуберкулезных препаратов;
3) к основным препаратам и не менее, чем к трем резервным препаратам;
4) к амикацину и препаратам фторхинолонового ряда;
5) к рифабутину и капреомицину.
16. Одним из многокомпонентных противотуберкулезных препаратов является:
17. Большинство противотуберкулезных препаратов можно вводить:
18. Преимущественно на внутриклеточно расположенные МБТ действует:
19. Преимущественно на внеклеточно расположенные МБТ действует:
20. Наиболее выраженным гепатотоксическим свойством обладает:
21. Более выраженное противомикробное действие на МБТ оказывает:
22. Для профилактики нейротоксического эффекта препаратов группы ГИНК назначают витамин:
23. Менее выраженное противомикробное действие на МБТ оказывает:
24. Максимальная суточная лечебная доза изониазида составляет:
25. Консультация окулиста необходима перед назначением:
26. При сочетании туберкулеза и злокачественного новообразования нежелательно назначение:
27. При устойчивости МБТ к стрептомицину его обычно заменяют:
28. Прецизионную резекцию легкого чаще выполняют по поводу:
1) фиброзно-кавернозного туберкулеза;
4) инфильтративного туберкулеза;
29. Торакопластику чаще производят при наличии в легком:
30. В плановом порядке при гомогенной солитарной туберкулеме легкого чаще выполняют:
3) четырехреберную торакопластику;
4) эстраплевральный пневмолиз;
31. При наличии показаний к хирургическому вмешательству у больных кавернозным туберкулезом чаще выполняют:
5) экстраплевральную пломбировку.
Глава 25. Неотложные состояния при туберкулезе легких
1. Наибольшую опасность для жизни при легочном кровотечении представляет:
4) аспирационная пневмония;
5) прогрессирование туберкулеза.
2. В дифференциальной диагностике кровотечения из ветвей легочной артерии и ветвей бронхиальной артерии наибольшее значение имеет:
4) рентгенологические данные;
5) бронхоскопическая картина.
3. Наиболее эффективным консервативным методом остановки кровотечения из ветвей бронхиальных артерий является:
2) искусственная артериальная гипотензия;
3) введение хлорида кальция;
4) капельное введение свежезамороженной плазмы;
4. При напряженном пневмотораксе наибольшую опасность представляет:
1) выключение легкого из вентиляции;
2) повышение внутриплеврального давления;
3) повышение давления в малом круге кровообращения;
4) повышение венозного давления;
5) уменьшение жизненной емкости легких.
5. Экстренная помощь при напряженном пневмотораксе включает:
1) искусственную вентиляцию легких;
4) электростимуляцию дыхания;
5) применение кардиотонических средств.
6. Наиболее часто спонтанный пневмоторакс возникает при наличии:
7. При легочном кровотечении противопоказано введение:
5) аминокапроновой кислоты.
8. При выделении с кашлем крови алого цвета более эффективно назначение:
4) аминокапроновой кислоты;
9. Для уточнения диагноза при спонтанном пневмотораксе наиболее эффективна:
3) пункция полости плевры с манометрией;
5) радионуклидное исследование вентиляции легких.
10. При остром легочном сердце наиболее эффективно:
2) снижение артериального давления;
3) эвакуация воздуха и жидкости из плевральных полостей;
4) назначение антикоагулянтов;
5) санация бронхиального дерева.
Глава 26. Организация противотуберкулезной работы в России
1. В России основной источник финансирования лечебно-профилактических мероприятий при туберкулезе:
1) фонд добровольного медицинского страхования;
2) фонд обязательного медицинского страхования;
5) благотворительные организации.
2. При подозрении на туберкулез необходимо обследование в условиях:
1) поликлиники по месту жительства;
2) диагностического центра;
4) противотуберкулезного диспансера;
5) учреждения службы Госсанэпиднадзора.
3. В России при выявлении туберкулеза учету и регистрации подлежат:
2) граждане России и лица из стран ближнего зарубежья;
3) граждане России и лица, не имеющие гражданства;
4) граждане России и лица без определенного места жительства;
5) граждане России, иностранные граждане и лица без гражданства.
4. В России учету и регистрации в противотуберкулезном диспансере подлежат:
1) больные активным туберкулезом легких и лица с остаточными изменениями после первичного туберкулеза;
2) больные активным внелегочным туберкулезом и лица с остаточными изменениями после внелегочного туберкулеза;
3) только больные с рецидивами туберкулеза независимо от локализации процесса;
4) лица с социальными и медико-биологическими факторами риска в отношении туберкулеза;
5) все больные активным туберкулезом.
5. Извещение о больном, у которого впервые в жизни установлен диагноз туберкулеза, заполняет:
1) медицинская сестра поликлиники;
2) врач любой специальности;
4) медицинская сестра противотуберкулезного диспансера;
5) работник территориального органа Госсанэпиднадзора.
6. Извещение о больном, у которого впервые в жизни установлен диагноз туберкулеза, оформляется:
1) только в учреждениях общей лечебной сети;
3) в медицинских учреждениях независимо от ведомственной принадлежности;
5) в органах Госсанэпиднадзора.
7. Врач при выявлении больного туберкулезом:
1) сообщает о больном по телефону в противотуберкулезный диспансер;
2) сообщает о больном по телефону в центр Роспотребнадзора;
3) назначает больному противотуберкулезную терапию;
4) оформляет извещение и отправляет его в территориальный орган Госсанэпиднадзора;
5) назначает контактным лицам превентивную химиотерапию.
8. Дубликат извещения о больном, у которого впервые в жизни установлен диагноз туберкулеза, направляется:
1) в противотуберкулезный диспансер по месту фактического проживания больного;
2) в противотуберкулезный диспансер по месту регистрации пациента;
3) по месту работы больного;
4) в поликлинику по месту фактического проживания больного;
5) в поликлинику по месту регистрации.
9. Оформление извещения о больном, у которого впервые в жизни установлен диагноз туберкулеза, осуществляется:
1) в течение 1 нед после получения анализа мокроты на МБТ;
4) сразу после подтверждения бактериовыделения;
10. Принадлежность очага туберкулезной инфекции к определенной эпидемической группе определяют:
1) участковые терапевт и фтизиатр;
2) участковые терапевт и педиатр;
3) участковые фтизиатр и педиатр;
4) врач-эпидемиолог и участковый терапевт;
5) участковый фтизиатр и врач-эпидемиолог.
11. Жилище впервые выявленного больного туберкулезом легких с массивным бактериовыделением, проживающего совместно с детьми, наблюдают как очаг туберкулезной инфекции:
12. Жилище больного, состоящего на учете в IA группе противотуберкулезного диспансера, у которого на фоне лечения прекратилось бактериовыделение, продолжают рассматривать как очаг туберкулезной инфекции в течение:
13. Жилище впервые выявленного больного туберкулезом легких с бактериовыделением, проживающего в своей квартире без родственников, наблюдают как очаг туберкулезной инфекции:
14. Жилище впервые выявленного больного внелегочным туберкулезом, проживающего в квартире с детьми, наблюдают как очаг туберкулезной инфекции:
15. Первое мероприятие в отношении детей, проживающих в очаге туберкулезной инфекции:
1) постановка на учет в противотуберкулезном диспансере;
2) назначение специфической химиотерапии;
3) направление на санаторно-курортное лечение;
4) ревакцинация БЦЖ независимо от результата пробы Манту с 2 ТЕ;
5) оздоровление верхних дыхательных путей.
16. Первое мероприятие в отношении взрослых, проживающих в очаге туберкулезной инфекции
1) назначение противотуберкулезной терапии;
2) лучевое обследование органов грудной клетки;
3) ревакцинация БЦЖ независимо от результата пробы Манту с 2 ТЕ;
4) диагностическая фибробронхоскопия;
5) оздоровление верхних дыхательных путей.
17. При выявлении больных туберкулезом домашних животных очаг туберкулезной инфекции относят:
18. Группа диспансерного наблюдения для взрослых, проживающих совместно с впервые выявленным больным инфильтративным туберкулезом в фазе распада, МБТ+:
19. Больных, много лет страдающих фиброзно-кавернозным туберкулезом легких, в противотуберкулезном диспансере наблюдают в группе:
20. Группа диспансерного наблюдения ребенка с осложнением после вакцинации БЦЖ:
1) IA для детей и подростков;
2) VA для детей и подростков;
3) III для детей и подростков;
4) IVA для детей и подростков;
5) 0A для детей и подростков.
21. Группа диспансерного наблюдения больных с впервые выявленным активным туберкулезом органов дыхания:
22. Срок наблюдения больного в I группе диспансерного учета:
23. Группа диспансерного наблюдения лиц при необходимости уточнения активности туберкулезных изменений:
24. Срок наблюдения больного в 0 группе диспансерного учета при необходимости уточнения активности туберкулезных изменений:
25. Взрослых из III группы диспансерного наблюдения обследуют не реже:
26. Медицинские, ветеринарные и сельскохозяйственные работники, имеющие контакт с туберкулезной инфекцией, должны быть обследованы на туберкулез не реже:
27. Своевременность обследования детей на туберкулез находится под контролем:
28. Своевременность обеспечения лечебно-профилактических учреждений вакциной БЦЖ находится под контролем:
1) главного врача учреждения;
2) центра Госсанэпиднадзора;
3) главной медицинской сестры учреждения;
4) противотуберкулезного диспансера;
5) главного педиатра района.
29. Группа диспансерного наблюдения взрослых с клиническим излечением туберкулеза:
30. Группа диспансерного наблюдения впервые выявленных больных с бактериовыделением:
31. Группа диспансерного наблюдения впервые выявленного больного с экссудативным плевритом туберкулезной этиологии:
32. Группа диспансерного наблюдения больных, нуждающихся в проведении дифференциальной диагностики туберкулеза с другими заболеваниями:
33. Группа диспансерного наблюдения больного с эмпиемой плевры туберкулезной этиологии:
34. Группа диспансерного наблюдения больных цирротическим туберкулезом легких:
Какие возможны варианты туберкулеза легких по отношению к лекарственному лечению? Какова роль фторхинолонов в лечении туберкулеза легких?
Какие возможны варианты туберкулеза легких по отношению к лекарственному лечению?
Какова роль фторхинолонов в лечении туберкулеза легких?
Первый вариант мы определяем как лекарственно- чувствительный туберкулез легких (ЛЧТЛ), вызванный микобактериями туберкулеза (МБТ), чувствительными ко всем противотуберкулезным препаратам (ПТП). ЛЧТЛ встречается в основном у впервые выявленных и реже у рецидивных больных. На чувствительные МБТ бактерицидно действуют основные ПТП: изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин и/или этамбутол. Поэтому в настоящее время для наиболее эффективного лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких (ЛУТЛ) с учетом влияния химиопрепаратов на микобактериальную популяцию, чувствительную к ПТП, Международный союз по борьбе с туберкулезом и другими заболеваниями легких (МСБТЛЗ) и ВОЗ предлагают двухэтапные укороченные курсы комбинированной химиотерапии под непосредственным медицинским наблюдением [1].
Первый этап характеризуется проведением интенсивной насыщенной химиотерапии четырьмя-пятью ПТП в течение 2-3 месяцев, что ведет к подавлению размножающейся микобактериальной популяции, уменьшению ее количества и предотвращению развития лекарственной резистентности. На первом этапе используется комбинация препаратов, состоящая из изониазида, рифампицина, пиразинамида, стрептомицина и/или этамбутола.
Второй этап — менее интенсивной химиотерапии — проводится, как правило, двумя-тремя ПТП. Цель второго этапа — воздействие на оставшуюся бактериальную популяцию, в большинстве своем находящуюся внутриклеточно в виде персистирующих форм микобактерий. Здесь главной задачей является предупреждение размножения оставшихся микобактерий, а также стимуляция репаративных процессов в легких с помощью различных патогенетических средств и методов лечения.
Такой методический подход к лечению ЛЧТЛ позволяет к концу первого этапа комбинированной химиотерапии под непосредственным медицинским наблюдением абациллировать 100%, а к завершению всего курса лечения — закрыть каверны в легких у более чем 80% больных с впервые выявленным и рецидивным туберкулезом легких [5].
Намного сложнее вопрос о проведении этиотропного лечения второго варианта, к которому мы относим ЛУТЛ, вызванный лекарственно резистентными (ЛР) МБТ к одному и более ПТП и/или их сочетанию. Особенно тяжело протекает ЛУТЛ у больных с множественной ЛР МБТ к изониазиду и рифампицину, то есть к основным и самым эффективным ПТП. Поэтому поиск новых концептуальных путей повышения эффективности лечения ЛУТЛ и разработка современной методологии специфического воздействия на ЛР МБТ является одним из важнейших и приоритетных направлений современной фтизиатрии.
 |
Развитие ЛР у МБТ к ПТП — одна из главных причин недостаточно эффективной этиотропной химиотерапии. Больные туберкулезом, выделяющие ЛР-штаммы МБТ, длительное время остаются бактериовыделителями и могут заражать окружающих ЛР-возбудителем. Чем больше число больных, выделяющих ЛР МБТ, тем выше риск распространения инфекции среди здоровых лиц и появления новых случаев заболевания туберкулезом с первичной резистентностью не только к основным, но и к резервным ПТП.
Феномен ЛР МБТ имеет важное клиническое значение. Существует тесная взаимосвязь количественных изменений микобактериальной популяции и изменения ряда биологических свойств МБТ, одним из которых является ЛР. В активно размножающейся бактериальной популяции всегда имеется небольшое количество ЛР-мутантов, которые практического значения не имеют, но по мере уменьшения бактериальной популяции под влиянием химиотерапии изменяется соотношение между количеством ЛР и устойчивых МБТ [5]. В этих условиях происходит размножение главным образом устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается. Следовательно, в клинической практике необходимо исследовать ЛР МБТ и результаты этого исследования сопоставлять с динамикой туберкулезного процесса в легких [5].
По определению экспертов ВОЗ [3], ЛУТЛ — это случай туберкулеза легких с выделением МБТ, резистентных к одному и более ПТП. По данным Центрального НИИ туберкулеза РАМН, у каждого второго впервые выявленного и ранее не леченного противотуберкулезными препаратами больного в мокроте выявлялись ЛР к ПТП МБТ, при этом у 27,7% из них наблюдалась устойчивость к двум основным противотуберкулезным препаратам — изониазиду и рифампицину. При хроническом фиброзно-кавернозном туберкулезе частота вторичной ЛР МБТ возрастает до 95,5%.
По нашему мнению, и это составляет основу нашей концепции, для повышения эффективности лечения туберкулеза, вызванного ЛР МБТ, необходимо в первую очередь использовать ускоренные методы выявления ЛР МБТ, что позволяет своевременно изменять режим химиотерапии.
Исследование лекарственной устойчивости МБТ в настоящее время возможно по прямому и непрямому методам.
Прямой метод определения ЛР МБТ осуществляется путем непосредственного посева мокроты на твердые питательные среды с добавлением определенных концентраций ПТП (см. табл.). Результаты прямого микробиологического метода определения лекарственной устойчивости МБТ учитываются на 21 — 28-й день, что позволяет в этот срок провести коррекцию химиотерапии.
Непрямой метод определения лекарственной чувствительности МБТ требует от 30 до 60, а иногда до 90 суток, ввиду того что вначале производится посев мокроты на твердые питательные среды и только после получения культуры МБТ производят ее пересев уже на среды с добавлением ПТП. При этом коррекция химиотерапии носит отсроченный характер, как правило, уже на конечном этапе интенсивной фазы химиотерапии.
В последнее время для ускоренного определения лекарственной устойчивости нами применялся радиометрический метод с использованием автоматической системы ВАСТЕС-460 ТВ (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), которая позволяет выявлять лекарственную резистентность МБТ на жидкой среде Middlebrook 7H10 через 6-8 дней.
Не менее важно правильное лечение впервые выявленных больных туберкулезом легких и применение современных режимов химиотерапии с использованием в начале лечения комбинации из четырех-пяти основных противотуберкулезных препаратов до получения результатов лекарственной устойчивости МБТ [2]. В этих случаях существенно повышается вероятность того, что даже при наличии первичной ЛР МБТ бактериостатическое действие окажут два или три химиопрепарата, к которым чувствительность сохранена. Именно несоблюдение фтизиатрами научно обоснованных комбинированных режимов химиотерапии при лечении впервые выявленных и рецидивных больных и назначение ими только трех ПТП является грубой врачебной ошибкой, что в конечном счете ведет к формированию наиболее трудно поддающейся лечению вторичной ЛР МБТ.
Наличие у больного туберкулезом легких ЛР МБТ существенно снижает эффективность лечения, приводит к появлению хронических и неизлечимых форм, а в ряде случаев и летальных исходов. Особенно тяжело протекают специфические поражения легких у больных с полирезистентными МБТ, которые обладают множественной ЛР, как минимум к изониазиду и рифампицину, т. е. к основным и самым активным противотуберкулезным препаратам. ЛР МБТ имеет не только чисто клиническое и эпидемиологическое, но и экономическое значение, так как лечение таких больных резервными ПТП обходится намного дороже, чем больных с чувствительными МБТ к основным химиопрепаратам.
В этих условиях расширение списка резервных ПТП, воздействующих на ЛР МБТ, является актуальным и крайне важным для повышения эффективности лечения больных с ЛУТЛ. Кроме того, присоединение к ЛУТЛ неспецифической бронхолегочной инфекции существенным образом утяжеляет течение специфического процесса в легких, требуя назначения дополнительных антибиотиков широкого спектра. В этом плане применение антибиотиков, воздействующих как на МБТ, так и на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору, является научнообоснованным и целесообразным.
В этом плане хорошо себя зарекомендовал в России такой препарат из группы фторхинолонов, как офлоксацин (таривид) [3]. Мы же свой выбор остановили на ломефлоксацине, как препарате, который еще не столь широко применяется при лечении туберкулеза и у которого, судя по имеющимся данным, практически не выявляются побочные эффекты и крайне редко формируется ЛР возбудителей инфекционных заболеваний [2].
Ломефлоксацин (максаквин) — антибактериальный препарат из группы фторхинолонов. Как и все представители производных оксихинолонкарбоновой кислоты, максаквин обладает высокой активностью против грамположительных (включая метициллин-устойчивые штаммы Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis) и грамотрицательных (включая Pseudomonas) микроорганизмов, в том числе по отношению к различным типам Micobacterium tuberculosis).
Механизм действия максаквина заключается в ингибировании хромосомной и плазмидной ДНК-гиразы, фермента, ответственного за стабильность пространственной структуры микробной ДНК. Вызывая деспирилизацию ДНК микробной клетки, максаквин ведет к гибели последней.
Максаквин обладает иным механизмом действия, нежели другие антибактериальные средства, поэтому к нему не существует перекрестной устойчивости с другими антибиотиками и химиотерапевтическими препаратами [2].
Основной целью настоящего исследования явилось изучение клинической и микробиологической эффективности максаквина при комплексном лечении больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП, а также при сочетании туберкулеза с неспецифической бронхолегочной инфекцией.
Под наблюдением находилось 50 больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих с мокротой ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и ряду других ПТП. Эти люди в возрасте от 20 до 60 лет составили основную группу.
В контрольную группу вошли также 50 больных деструктивным ЛУТЛ легких в той же возрастной группе, выделяющие ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП. Эти пациенты лечились только протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.
У 47 больных основной группы и 49 контрольной в мокроте микробиологическими методами были выявлены различные возбудители неспецифической бронхолегочной инфекции.
Среди больных основной группы диссеминированный туберкулез был установлен у 5 человек, инфильтративный — у 12, казеозная пневмония — у 7, кавернозный — у 7 и фиброзно-кавернозный туберкулез — у 17 человек. Большинство больных (45 пациентов) имели распространенный туберкулез легких с поражением более двух долей, у 34 больных был двусторонний процесс. У всех больных основной группы в мокроте были обнаружены МБТ, как методом микроскопии по Цилю — Нильсену, так и методом посева на питательные среды. При этом у них МБТ были устойчивы как минимум к изониазиду и рифампицину. Необходимо отметить, что все пациенты уже ранее неоднократно и неэффективно лечились основными ПТП, и специфический процесс у них приобрел рецидивирующий и хронический характер.
В клинической картине преобладали симптомы интоксикации с высокой температурой тела, потливостью, адинамией, изменениями в крови воспалительного характера, лимфопенией, увеличенной СОЭ до 40-50 мм в час. Следует отметить наличие грудных проявлений болезни — кашель с выделением мокроты, подчас значительного количества, слизисто-гнойной, а у половины больных — гнойной, с неприятным запахом. В легких выслушивались обильные катаральные явления по типу мелко-, средне-, а подчас и крупнопузырчатых влажных хрипов.
У большинства больных преобладали клинические проявления, которые скорее укладывались в картину неспецифического бронхолегочного поражения (бронхита, острой пневмонии, абсцедирования) с частыми и практически не стихающими обострениями.
Основным возбудителем неспецифической инфекции был Streptococcus hemoliticus — у 15,3% и Staphilococcus aureus — у 15% больных. Среди грамотрицательной микрофлоры преобладал Enterobacter cloacae в 7,6% случаев. Следует отметить высокую частоту ассоциации возбудителей неспецифической бронхолегочной инфекции.
МБТ были обнаружены у всех 50 больных. У 42 человек определялось обильное бактериовыделение. У всех пациентов выделенные штаммы МБТ были устойчивы к изониазиду и рифампицину. При этом у 31 больного лекарственная устойчивость МБТ к изониазиду и рифампицину сочеталась с другими ПТП.
Определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) максаквина проводили на лабораторных штаммах H37Rv и Academia, а также клинических штаммах (изолятах), выделенных от 30 больных, из которых 12 изолятов были чувствительны ко всем основным химиопрепаратам и 8 обладали резистентностью к изониазиду, рифампицину и стрептомицину. В опытах in vitro подавление роста лабораторных штаммов МБТ наблюдалось в зоне 57,6±0,04 до 61,8±0,02 мкн/мл, что почти в семь раз больше, чем показатели, характерные для остальных ПТП .
Таким образом, в ходе микробиологических исследований было установлено выраженное бактериологическое действие максаквина на МБТ, при этом более выраженный эффект наблюдался при его воздействии на лекарственно чувствительные штаммы и изоляты. Однако при повышенных концентрациях максаквина эффект также заметен при воздействии на полирезистентные МБТ, устойчивые к основным ППТ.
Лечение максаквином проводилось у всех 50 больных основной группы в разработанной нами комбинации с другими резервными препаратами: протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.
Максаквин назначали в дозе 800 мг в сутки перорально однократно в утренние часы сразу вместе с другими противотуберкулезными препаратами для создания максимальной суммарной бактериостатической концентрации в крови и очагах поражения. Доза максаквина выбрана с учетом микробиологических исследований и соответствовала МИК, при которой отмечалось существенное подавление роста МБТ. Терапевтический эффект определяли через месяц — для оценки воздействия его на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору и через два месяца — для оценки воздействия на полирезистентные МБТ. Длительность курса лечения резервными химиопрепаратами в сочетании с максаквином составляла два месяца.
Через месяц комплексного лечения было отмечено значительное улучшение состояния больных основной группы, что проявлялось в уменьшении количества мокроты, кашля и катаральных явлений в легких, снижении температуры тела, при этом более чем у двух третей больных — до нормальных цифр.
У всех больных к этому сроку в мокроте перестал определяться рост вторичной патогенной бронхолегочной микрофлоры. К тому же у 34 больных значительно уменьшилась массивность выделения микобактерий туберкулеза. Практически у всех больных нормализовались анализы крови.
Следует отметить, что у 28 пациентов рентгенологически через месяц лечения максаквином в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом отмечалось частичное рассасывание специфических инфильтративных изменений в легких, а также существенное уменьшение перикавитарной воспалительной реакции. Это позволило применить на данном этапе искусственный пневмоторакс, который является обязательным методом в лечении ЛУТЛ и составляет вторую и не менее важную часть нашей концепции повышения эффективности лечения больных деструктивным туберкулезом легких, выделяющих полилекарственнорезистентные МБТ.
При анализе эффективности специфического действия комбинации резервных противотуберкулезных препаратов в сочетании с максаквином на полирезистентные МБТ при лечении 50 больных основной группы мы делали основной акцент на показатель прекращения бактериовыделения, как по микроскопии мокроты по Цилю — Нильсену, так и по посеву на питательные среды через два месяца после химиотерапии.
Анализ частоты прекращения бактериовыделения у больных основной и контрольной группы через два месяца лечения показал, что у пациентов, получавших максаквин в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом, прекращение бактериовыделения было достигнуто в 56% случаях. В контрольной группе больных, не получавших максаквина, — только в 30% случаев.
Следует отметить, что у остальных больных основной группы за этот период времени существенно уменьшилась массивность выделения МБТ.
Инволюция локальных изменений в легких у 50 больных контрольной группы также шла более замедленными темпами, и только у 25 больных к концу второго месяца удалось достичь частичного рассасывания перикавитарной инфильтрации и применить к ним искусственный пневмоторакс. К 39 из 50 пациентов основной группы был применен искусственный пневмоторакс в течение 1,5-2 месяцев, и 17 из них удалось достигнуть закрытия каверн в легких. 11 оставшихся больных, имеющих противопоказания к проведению искусственного пневмоторакса, в этот период были подготовлены к плановому оперативному вмешательству.
При определении лекарственной устойчивости МБТ к максаквину через два месяца лечения у больных основной группы только в 4% случаев была получена вторичная лекарственная устойчивость, сформировавшаяся в процессе двухмесячной химиотерапии, что в конечном итоге потребовало его отмены и замены на другой химиопрепарат, к которому МБТ сохранили свою чувствительность.
Переносимость препарата была хорошей. Только у одного больного через месяц применения было выявлено транзиторное повышение «печеночных» трансаминаз при отсутствии клинических проявлений поражений печени. Печеночные тесты нормализовались без отмены препарата при назначении гепатопротекторов.
К концу второго месяца у 4% больных отмечались явления непереносимости максаквина — в виде диспепсических явлений и диареи, связанной с дисбактериозом, аллергических кожных проявлений и эозинофилии до 32%, что привело к полной отмене препарата. Во всех остальных случаях при двухмесячном ежедневном применении максаквина в суточной дозе 800 мг побочных явлений не отмечалось.
Проведенная после окончания курса лечения максаквином комбинированная химиотерапия резервными препаратами и динамическое наблюдение за этими же больными показали, что достигнутый ко второму месяцу положительный результат в абациллировании мокроты оказал положительное влияние и на конечный результат излечения больных с ЛУТЛ.
Таким образом, применение максаквина в дозе 800 мг в сутки в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом у больных деструктивным ЛУТЛ с сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекцией показало его достаточную эффективность как антибиотика широкого спектра, воздействующего на грамотрицательную и грамположительную микрофлору, и препарата, действующего на туберкулезное воспаление.
Максаквин с полной уверенностью может быть отнесен к группе резервных ПТП. Он эффективно действует не только на МБТ, чувствительные ко всем ПТП, но и на ЛУ МБТ к изониазиду и рифампицину, что и обусловливает целесообразность его назначения таким больным. Тем не менее максаквин не следует рассматривать как основной препарат в схемах лечения больных с впервые выявленным туберкулезом легких, он должен оставаться в резерве и применяться только при ЛУТЛ и сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекции.
Для изониазида это составляет 1 мкг/мл, для рифампицина — 40 мкг/мл, стрептомицина — 10 мкг/мл, этамбутола — 2 мкг/мл, канамицина — 30 мкг/мл, амикацина — 8 мкг/мл, протионамида (этионамида) — 30 мкг/мл, офлоксацина (таривида) — 5 мкг/мл, циклосерина — 30 мкг/мл и для пиразинамида — 100 мкг/мл.
1. Лечение туберкулеза. Рекомендации для национальных программ. ВОЗ. 1998. 77 с.
2. Мишин. В. Ю., Степанян И. Э. Фторхинолоны в лечении туберкулеза органов дыхания // Русский медицинский журнал. 1999. № 5. С. 234-236.
3. Рекомендации по лечению резистентных форм туберкулеза. ВОЗ. 1998. 47 с.
4. Хоменко А. Г., Мишин В. Ю., Чуканов В. И. и др. Эффективность применения офлоксацина в комплексном лечении больных туберкулезом легких, осложненным неспецифической бронхолегочной инфекцией // Новые лекарственные препараты. 1995. Вып. 11. С. 13-20.
5. Хоменко А. Г. Современная химиотерапия туберкулеза // Клиническая фармакология и терапия. 1998. № 4. С. 16-20.