Сахарный диабет — заболевание, возникающее вследствие абсолютного или относительного дефицита инсулина.
А. Основные клинические формы сахарного диабета
Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, сахарный диабет классифицируют с учётом различия генетических факторов и клинического течения на две основные формы: диабет I типа — инсулинзависимый (ИЗСД), и диабет II типа — инсулиннезависимый (ИНСД).
1. Инсулинзависимый сахарный диабет
Инсулинзависимый сахарный диабет — заболевание, вызываемое разрушением р-клеток островков Лангерханса поджелудочной железы.
Деструкция β-клеток — результат аутоиммунных реакций. В аутоиммунной реакции принимают участие лимфоциты и макрофаги (моноциты). Эти клетки продуцируют цитокины, которые либо непосредственно повреждают β-клетки, либо опосредуют клеточные реакции против β-клеток.
Провоцировать возникновение диабета I типа может вирусная инфекция, вызывающая деструкцию b-клеток. К таким вирусам, называемым β-цитотропными, относят вирусы оспы, краснухи, кори, цитомегаловирус, эпидемического паротита, Коксаки, аденовирус. Некоторые р-цитотропные вирусы вызывают лизис β-клеток.
Известны некоторые токсические вещества, например, такие как производные нитрозомочевины и другие нитро- или аминосодержащие соединения, избирательно поражающие β-клетки и индуцирующие аутоиммунную реакцию. Кроме того, ИЗСД может быть результатом частичного генетически обусловленного дефекта системы иммунологического надзора и сочетаться с другими аутоиммунными заболеваниями. На долю ИЗСД приходится примерно 25-30% всех случаев сахарного диабета. Как правило, разрушение β-клеток происходит медленно, и начало заболевания не сопровождается нарушениями метаболизма. Когда погибает 80-95% клеток, возникает абсолютный дефицит инсулина, и развиваются тяжёлые метаболические нарушения. ИЗСД поражает в большинстве случаев детей, подростков и молодых людей, но может проявиться в любом возрасте (начиная с годовалого).
2. Инсулинонезависимый сахарный диабет
Инсулинонезависимый сахарный диабет — общее название нескольких заболеваний, развивающихся в результате относительного дефицита инсулина, возникающего вследствие нарушения секреции инсулина, нарушения превращения проинсулина в инсулин, повышения скорости катаболизма инсулина, а также повреждения механизмов передачи инсулинового сигнала в клетки-мишени (например, дефекта рецептора инсулина, повреждения внутриклеточных посредников инсулинового сигнала и др.). ИНСД поражает людей, как правило, старше 40 лет. Сахарный диабет II типа характеризуется высокой частотой семейных форм. Риск ИНСД у ближайших родственников больного достигает 50%, тогда как при ИЗСД он не превышает 10%. Заболевание поражает преимущественно жителей развитых стран, особенно горожан.
Возможными причинами ИНСД могут быть: образование антител к рецепторам инсулина; генетический дефект пострецепторного аппарата инсулинзависимых тканей; нарушения регуляции секреции инсулина. К факторам, определяющим развитие и клиническое течение болезни, относят ожирение, неправильный режим питания, малоподвижный образ жизни, стресс.
Мутации генов, контролирующих секрецию инсулина, энергетический обмен в β-клетках и обмен глюкозы в клетках-мишенях инсулина, приводят к возникновению нескольких форм ИНСД с аутосомно-доминантным наследованием.
Основным провоцирующим фактором инсулинонезависимого диабета служит ожирение.
Этот тип диабета часто сочетается с гиперинсулинемией, что способствует ожирению. Таким образом, ожирение, с одной стороны, важнейший фактор риска, а с другой — одно из ранних проявлений сахарного диабета.
Б. Изменения метаболизма при сазарном диабете
При сахарном диабете, как правило, соотношение инсулин/глюкагон снижено. При этом ослабевает стимуляция процессов депонирования гликогена и жиров, и усиливается мобилизация запасов энергоносителей. Печень, мышцы и жировая ткань даже после приёма пищи функционируют в режиме постабсорбтивного состояния.
1. Симптомы сахарного диабета
Для всех форм диабета характерно повышение концентрации глюкозы в крови — гипергликемия.После приёма пищи концентрация глюкозы может достигать 300-500 мг/дл и сохраняется на высоком уровне в постабсорбтивном периоде, т.е. снижается толерантность к глюкозе.
Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 658 | Нарушение авторских прав
1. Сахарный диабетвозникает вследствие относительного или абсолютного дефицита инсулина. В соответствии с классификацией ВОЗ различают две основные формы заболевания: диабет I типа — инсулинзависимый (ИЗСД),и диабет II типа (ИНСД)— инсулиннезависимый.
2. ИЗСДявляется следствием разрушения β-клеток островков Лангерганса в результате аутоиммунных реакций. Провоцировать возникновение диабета I типа может вирусная инфекция, вызывающая деструкцию β-клеток. К таким вирусам относятся вирусы оспы, краснухи, кори, цитомегаловирус, эпидимического паротита, вирус Коксаки, аденовирус. На долю ИЗСД приходится примерно 25-30% всех случаев диабета. Как правило, разрушение β-клеток происходит медленно и начало заболевания не сопровождается нарушениями метаболизма. Когда погибает 80-95% клеток, возникает абсолютный дефицит инсулина и развиваются тяжелые метаболические нарушения. ИЗСД поражает в большинстве случаев детей, подростков и молодых людей, но может проявиться в любом (начиная с годовалого) возрасте.
3. ИНСДразвивается вследствие нарушения превращения проинсулина в инсулин, регуляции секреции инсулина, повышения скорости катаболизма инсулина, повреждения механизмов передачи инсулинового сигнала в клетки-мишени (например, дефекта рецептора инсулина, повреждения внутриклеточных посредников инсулинового сигнала и т.д.), образование антител к рецепторам инсулина, причем концентрация инсулина в крови может быть нормальной или даже повышенной. К факторам, определяющим развитие и клиническое течение болезни, относятся ожирение, неправильный режим питания, малоподвижный образ жизни, стресс. ИНСД поражает людей, как правило, старше 40 лет, развивается постепенно, симптомы выражены умеренно. Острые осложнения бывают редко.
4. Изменения метаболизма при сахарном диабете.При сахарном диабете, как правило, соотношение инсулин — глюкагон снижено. При этом ослабевает стимуляция процессов депонирования гликогена и жиров и усиливается мобилизация запасов энергоносителей. Печень, мышцы и жировая ткань даже после приема пищи функционируют в режиме постабсорбтивного состояния.
5. Симптомы сахарного диабета. Гиперглюкоземия.Для всех форм диабета характерно повышение концентрации глюкозы в крови —гиперглюкоземия,как после приема пищи, так и натощак, а также глюкозурия. После приема пищи концентрация глюкозы может достигать 300-500 мг/дл и сохраняется на высоком уровне в постабсорбтивном периоде, т.е. снижается толерантность к глюкозе.
Снижение толерантности к глюкозе наблюдается и в случаях скрытой (латентной) формы сахарного диабета. В этих случаях у людей отсутствуют жалобы и клинические симптомы, характерные для сахарного диабета, а концентрация глюкозы в крови натощак соответствует верхней границе нормы. Однако использование провокационных проб (например, сахарной нагрузки) выявляет снижение толерантности к глюкозе (рис. 11.15).
Повышение концентрации глюкозы при ИЗСД в плазме крови обусловлено несколькими причинами. При снижении инсулин-глюкагонового индекса усиливаются эффекты контринсулярных гормонов, уменьшается количество белков — переносчиков глюкозы (ГЛЮТ-4) на мембранах инсулинзависимых клеток (жировой ткани и мышц). Следовательно, снижается потребление глюкозы этими клетками. В мышцах и печени глюкоза не депонируется в виде гликогена, в жировой ткани уменьшается скорость синтеза и депонирования жиров. Кроме того, действие конринсулярных гормонов, в первую очередь глюкагона, активирует глюконеогенез из аминокислот, глицерола и лактата. Повышение уровня глюкозы в крови при сахарном диабете выше концентрационного почечного порога, равного 180 мг/дл, становится причиной выделения глюкозы с мочой.
Кетонемияявляется характерным признаком сахарного диабета. При низком соотношении инсулин — глюкагон жиры не депонируются, ускоряется их катаболизм, так как гормончувствительная липаза в жировой ткани находится в фосфорилированной активной форме. Концентрация неэтерифицированных жирных кислот в крови повышается. Печень захватывает жирные кислоты и окисляет их до ацетил-КоА, который в свою очередь
Рис. 11.15. Изменение толерантности к глюкозе у больных скрытой формой сахарного диабета.
Определение толерантности к глюкозе используют для диагностики сахарного диабета. Обследуемый принимает раствор глюкозы из расчета 1 г на 1 кг массы тела (сахарная нагрузка). Концентрацию глюкозы в крови измеряют в течение 2-3 часов с интервалами в 30 минут. 1 — у здорового человека, 2 — у больного сахарным диабетом
превращается в β-гидроксимасляную и ацетоуксусную кислоты, в результате чего в крови повышается концентрация кетоновых тел — кетонемия.В тканях ацетоацетат частично декарбоксируется до ацетона, запах которого исходит от больных сахарным диабетом и ощущается даже на расстоянии. Увеличение концентрации кетоновых тел в крови (выше 20 мг/дл, иногда до 100 мг/дл) приводит к кетонурии.Накопление кетоновых тел снижает буферную емкость крови и вызывает ацидоз (кетоацидоз).
Гиперлипопротеинемия.Пищевые жиры не депонируются в жировой ткани вследствие ослабления процессов запасания и низкой активности ЛП-липазы, а поступают в печень, где превращаются в триацилглицеролы, которые транспортируются из печени в составе ЛПОНП.
Азотемия.При диабете дефицит инсулина приводит к снижению скорости синтеза и усилению распада белков в организме. Это вызывает повышение концентрации аминокислот в крови. Аминокислоты поступают в печень и дезаминируются. Безазотистые остатки гликогенных аминокислот включаются в глюконеогенез, что еще более усиливает гиперглюкоземию. Образующийся при этом аммиак вступает в орнитиновый цикл, что приводит к увеличению концентрации мочевины в крови и соответственно в моче — азотемиии азотурии.
Полиурия.Для выведения большого количества глюкозы, кетоновых тел и мочевины требуется большой объем жидкости, в результате чего может наступить обезвоживание организма. Это объясняется особенностями концентрационной способности почек. Например, выделение мочи у больных возрастает в несколько раз и в некоторых случаях достигает 8-9 л в сутки, но чаще не превышает 3-4 л. Этот симптом называется полиурией.Потеря воды вызывает постоянную жажду и увеличение потребления воды — полидипсию.
6. Острые осложнения сахарного диабета. Механизмы развития диабетической комы.Нарушения обмена углеводов, жиров и белков при сахарном диабете могут приводить к развитию коматозных состояний (острые осложнения). Диабетическая кома проявляется как резкое нарушение всех функций организма, сопровождающееся потерей сознания. Основными предшественниками диабетической комы являются ацидоз и дегидратация тканей (рис. 11.16).
При декомпенсации диабета развивается нарушение водно-электролитного обмена. Причиной этого является гиперглюкоземия, сопровождающаяся повышением осмотического давления в сосудистом русле. Для сохранения осмолярности начинается компенсаторное перемещение жидкости из клеток и внеклеточного пространства в сосудистое русло. Это ведет к потере тканями воды и электролитов, прежде всего ионов Na+, K+, Cl — , HCO3 — . В результате развиваются тяжелая клеточная дегидратация и дефицит внутриклеточных ионов (прежде всего К + ), сопровождающаяся общей дегидратацией. Это приводит к снижению периферического кровообращения, уменьшению мозгового и почечного кровотока и гипоксии. Диабетическая кома развивается медленно, в течение нескольких дней, но иногда может
Рис. 11.16. Изменения метаболизма при сахарном диабете и причины диабетической комы
возникнуть и в течение нескольких часов. Первыми признаками могут быть тошнота, рвота, заторможенность. Артериальное давление у больных снижено.
Коматозные состояния при сахарном диабете могут проявляться в трех основных формах: кетоацидотической, гиперосмолярной и лактоацидотической.
Для кетоацидотической комы характерны выраженный дефицит инсулина, кетоацидоз, полиурия, полидипсия. Гиперглюкоземия (20-30 ммоль/л), обусловленная инсулиновой недостаточностью, сопровождается большими потерями жидкости и электролитов, дегидратацией и гиперосмолярностью плазмы. Общая концентрация кетоновых тел достигает 100 мг/дл и выше.
При гиперосмолярнойкоме наблюдается чрезвычайно высокие уровни глюкозы в плазме крови, полиурия, полидипсия, всегда проявляется тяжелая дегидратация. Предполагают, что у большинства больных гиперглюкоземия обусловлена сопутствующим нарушением функции почек. Кетоновые тела в сыворотке крови обычно не определяются.
При лактоацидотическойкоме преобладающими являются гипотония, снижение периферического кровообращения, гипоксия тканей, приводящая к смещению метаболизма в сторону анаэробного гликолиза, что обусловливает повышение концентрации молочной кислоты в крови (лактоацидоз).
7. Поздние осложнения сахарного диабетаявляются следствием длительной гиперглюкоземии и часто приводят к ранней инвалидизации больных. Гиперглюкоземия приводит к повреждению кровеносных сосудов и нарушению функций различных тканей и органов. Одним из основных механизмов повреждения тканей при сахарном диабете является глюкозилированиебелков и связанное с этим нарушение функции клеток тканей, изменение реологических свойств крови и гемодинамики (текучесть, вязкость).
Некоторые соединения в норме содержат углеводные компоненты (гликопротеины, протеогликаны, гликолипиды). Синтез этих соединений происходит в результате ферментативных реакций (ферментативное глюкозилирование). Однако в организме человека может происходить и неферментативное взаимодействие альдегидной группы глюкозы со свободными аминогруппами белков (неферментативное глюкозилирование). В тканях здоровых людей этот процесс протекает медленно, а при гиперглюкоземии ускоряется.
Одним из первых признаков диабета является увеличение в 2-3 раза глюкозилированного гемоглобина. На протяжении всего срока существования эритроцитов глюкоза свободно проникает через его мембрану и без участия ферментов необратимо связывается с гемоглобином, преимущественно β-цепями. При этом образуется глюкозилированная форма гемоглобина HbA1c. Эта форма гемоглобина в небольшом количестве имеется и у здоровых людей. В условиях хронической гиперглюкоземии процент HbA1c по отношению к общему количеству гемоглобина увеличивается.
Степень глюкозилирования белков зависит от скорости их обновления. В медленно обменивающихся белках накапливается больше изменений. К медленно обменивающимся белкам относятся белки межклеточного
матрикса, базальных мембран, хрусталика глаза (кристаллины). Утолщение базальных мембран — один из ранних и постоянных признаков сахарного диабета, проявляющихся в форме диабетических ангиопатий.
Изменения, проявляющиеся в снижении эластичности артерий, поражении крупных и средних сосудов мозга, сердца, нижних конечностей, называются диабетическими макроангиопатиями.Они развиваются вследствие глюкозилирования белков межклеточного матрикса — коллагена и эластина, что приводит к снижению эластичности сосудов и нарушению кровообращения.
Результат повреждения капилляров и мелких сосудов — микроангиопатиипроявляются в форме нефро- и ретинопатии. Причиной некоторых поздних осложнений сахарного диабета (катаракты, ретинопатии) может быть повышение скорости превращения глюкозы в сорбитол. Сорбитол не используется в других метаболических путях, а скорость его диффузии из клеток невелика. У больных сахарным диабетом сорбитол накапливается в сетчатке и хрусталике глаза, клетках клубочков почек, шванновских клетках, в эндотелии. Сорбитол в высоких концентрациях токсичен для клеток. Его накопление в нейронах приводит к увеличению осмотического давления, набуханию клеток и отеку тканей. Помутнение хрусталика, или катаракта, может развиться как вследствие вызванного накоплением сорбитола набухания хрусталика и нарушения упорядоченной структуры кристаллинов, так и вследствие глюкозилирования кристаллинов, которые образуют многомолекулярные агрегаты, увеличивающие преломляющую способность хрусталика.
Модульная единица 3 РЕГУЛЯЦИЯ ВОДНО-СОЛЕВОГО ОБМЕНА. РОЛЬ ВАЗОПРЕССИНА, АЛЬДОСТЕРОНА И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ. РЕГУЛЯЦИЯ ОБМЕНА СА 2 + И ФОСФАТОВ
Цели изучения Уметь:
Последнее изменение этой страницы: 2017-01-24; Нарушение авторского права страницы
Сахарный диабет — заболевание, возникающее вследствие абсолютного или относительного дефицита инсулина.
А. Основные клинические формы сахарного диабета
Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, сахарный диабет классифицируют с учётом различия генетических факторов и клинического течения на две основные формы: диабет I типа — инсулинзависимый (ИЗСД), и диабет II типа — инсулиннезависимый (ИНСД).
Инсулинзависимый сахарный диабет — заболевание, вызываемое разрушением р-клеток островков Лангерханса поджелудочной железы.
Деструкция β-клеток — результат аутоиммунных реакций. В аутоиммунной реакции принимают участие лимфоциты и макрофаги (моноциты). Эти клетки продуцируют цитокины, которые либо непосредственно повреждают β-клетки, либо опосредуют клеточные реакции против β-клеток.
Провоцировать возникновение диабета I типа может вирусная инфекция, вызывающая деструкцию b-клеток. К таким вирусам, называемым β-цитотропными, относят вирусы оспы, краснухи, кори, цитомегаловирус, эпидемического паротита, Коксаки, аденовирус. Некоторые р-цитотропные вирусы вызывают лизис β-клеток.
Известны некоторые токсические вещества, например, такие как производные нитрозомочевины и другие нитро- или аминосодержащие соединения, избирательно поражающие β-клетки и индуцирующие аутоиммунную реакцию. Кроме того, ИЗСД может быть результатом частичного генетически обусловленного дефекта системы иммунологического надзора и сочетаться с другими аутоиммунными заболеваниями. На долю ИЗСД приходится примерно 25-30% всех случаев сахарного диабета. Как правило, разрушение β-клеток происходит медленно, и начало заболевания не сопровождается нарушениями метаболизма. Когда погибает 80-95% клеток, возникает абсолютный дефицит инсулина, и развиваются тяжёлые метаболические нарушения. ИЗСД поражает в большинстве случаев детей, подростков и молодых людей, но может проявиться в любом возрасте (начиная с годовалого).
Инсулинонезависимый сахарный диабет — общее название нескольких заболеваний, развивающихся в результате относительного дефицита инсулина, возникающего вследствие нарушения секреции инсулина, нарушения превращения проинсулина в инсулин, повышения скорости катаболизма инсулина, а также повреждения механизмов передачи инсулинового сигнала в клетки-мишени (например, дефекта рецептора инсулина, повреждения внутриклеточных посредников инсулинового сигнала и др.). ИНСД поражает людей, как правило, старше 40 лет. Сахарный диабет II типа характеризуется высокой частотой семейных форм. Риск ИНСД у ближайших родственников больного достигает 50%, тогда как при ИЗСД он не превышает 10%. Заболевание поражает преимущественно жителей развитых стран, особенно горожан.
Возможными причинами ИНСД могут быть: образование антител к рецепторам инсулина; генетический дефект пострецепторного аппарата инсулинзависимых тканей; нарушения регуляции секреции инсулина. К факторам, определяющим развитие и клиническое течение болезни, относят ожирение, неправильный режим питания, малоподвижный образ жизни, стресс.
Мутации генов, контролирующих секрецию инсулина, энергетический обмен в β-клетках и обмен глюкозы в клетках-мишенях инсулина, приводят к возникновению нескольких форм ИНСД с аутосомно-доминантным наследованием.
Основным провоцирующим фактором инсулинонезависимого диабета служит ожирение.
Этот тип диабета часто сочетается с гиперинсулинемией, что способствует ожирению. Таким образом, ожирение, с одной стороны, важнейший фактор риска, а с другой — одно из ранних проявлений сахарного диабета.
Б. Изменения метаболизма при сазарном диабете
При сахарном диабете, как правило, соотношение инсулин/глюкагон снижено. При этом ослабевает стимуляция процессов депонирования гликогена и жиров, и усиливается мобилизация запасов энергоносителей. Печень, мышцы и жировая ткань даже после приёма пищи функционируют в режиме постабсорбтивного состояния.
В последнее время среди населения широко распространено заболевание, возникающее в результате абсолютной или относительной недостаточности инсулина и носит оно название сахарного диабета. Существует два варианта его течения: инсулинозависимый и инсулинонезависимый. Первый тип встречается у лиц, у которых происходит разрушение клеток поджелудочной железы в результате аутоиммунных изменений, а именно клеток Лангенгарса. Поражение этих клеток может быть в любом возрасте и при поражении их около 80% происходит абсолютный недостаток инсулина, ведущий к развитию сложных метаболических нарушений. Второй тип диабета встречается при относительном недостатке инсулина в результате нарушения его продукции или превращения проинсулина в инсулин. Эта форма встречается у людей после 40 лет, особенно на фоне ожирения, которое и является провоцирующим фактором его развития. Этой формой чаще всего болеет женская часть населения, ведь генетически они предрасположены к накоплению жира с возрастом, а также все гормональные изменения во время беременности и климакса также являются предрасполагающими факторами развития его.
Гормональные изменения при сахарном диабете у женщины чаще всего проявляются зудом и жжением в области гениталий, а также выделениями из половых путей. Эти симптомы часто являются первыми проявлениями диабета и женщина обращается к врачу, не подозревая о наличии дефицита в организме инсулина. И только после сдачи анализа крови и мочи удается получить достоверный ответ на наличие и отсутствие у женщины данного заболевания.
Гормональные изменения при сахарном диабете наблюдаются у каждой второй женщины и проявляются нарушением менструального цикла, иногда и ведут к развитию аменореи. Нарушение гормонального фона связано с гиперэстрогенией, ведущей к дисфункции яичников, ановуляции и бесплодию. Очень часто при обращении женщины к врачу по – поводу бесплодия и определение у нее нарушения толерантности к глюкозе – следует думать о наличии у нее сахарного диабета. Все эти гормональные изменения могут быть причиной развития гормональных заболеваний – гиперплазия эндометрия, миома матки, поликистоз яичников или мастопатия. Следует также помнить, что у женщин с сахарным диабетом при гиперинсулинемии увеличивается синтез яичниками мужских половых гормонов – тестостерона, который вызывает помимо нарушений месячных еще и повышенную жирность кожных покровов, угревой сыпью и наличием в нетипичных для женского организма местах стержневых волос.
Всегда, при диабете соотношение инсулин/глюкагон снижено.
Очень важно понимать и дифференцировать отличия, ведь не только диабет влияет на функцию репродуктивной системы женщины и ее месячные, но и циклические гормональные изменения способны изменять уровень глюкозы в крови женщины. Согласно клиническим исследованиям установлено, что максимальный уровень сахара крови у женщины при сахарном диабете наблюдается во время овуляции, вторую фазу и при месячных, ведь при первой фазе цикла уровень глюкозы низкий за счет влияния эстрогенов, вырабатываемых в этот период, на углеводный обмен.
Что касается беременности, то изменения в организме, происходящие при ней, также ведут к изменениям углеводного обмена за счет потребностей развивающегося плода в энергии. Гормональные изменения настолько изменяются при беременности, что они предрасполагают к развитию гипергликемии, увеличивая при этом потребность в инсулине. Поэтому, при беременности всем женщинам с сахарным диабетом, проводят коррекцию уровня глюкозы благодаря инсулину. Если же диабет впервые диагностирован во время беременности, то после ее прекращения он исчезает, поэтому и носит название гестационного. Связано это с метаболическими изменениями во время беременности. Чаще всего он развивается в третьем триместре беременности, ведь именно в этот период количество потребляемых питательных веществ развивающимся плодом увеличивается, а в этот период происходит гиперпродукция гормонов в организме, что увеличивает вероятность повышения сахара крови у матери. Вот именно поэтому все женщины с группы риска подлежат наблюдению и выявлению у них диабета.
При климаксе также происходят гормональные изменения, которые на фоне сахарного диабета могут стать причиной развития рака эндометрия или его гиперплазии. Следует помнить, что прекращение месячных не является поводом для прекращения посещений врача, ведь именно в этот период часто заболевания проявляются, а лучше выявить его на ранней стадии развития, нежели на стадии, не подлежащей лечению.
Если у Вас все — таки установлен диагноз сахарного диабета, то для профилактики возникновения и развития осложнений стоит строго соблюдать основные правила и рекомендации для больных: при первых признаках недомогания обращаться за помощью к врачу, соблюдать диету, постоянно регулировать показатели сахара крови и как можно больше заниматься физическими нагрузками – ходьбой, зарядкой.
Для всех форм диабета характерно повышение концентрации глюкозы в крови — гипергликемия.После приёма пищи концентрация глюкозы может достигать 300-500 мг/дл и сохраняется на высоком уровне в постабсорбтивном периоде, т.е. снижается толерантность к глюкозе. Снижение толерантности к глюкозе наблюдают в случаях скрытой (латентной) формы
Рис. 11-30. Изменение толерантности к глюкозе у больных скрытой формой сахарного диабета. Определение толерантности к глюкозе используют для диагностики сахарного диабета. Обследуемый принимает раствор глюкозы из расчёта 1 г на 1 кг массы тела (сахарная нагрузка). Концентрацию глюкозы в крови измеряют в течение 2-3 ч с интервалами в 30 мин. 1 — у здорового человека; 2 — у больного сахарным диабетом.
сахарного диабета. В этих случаях у людей отсутствуют жалобы и клинические симптомы, характерные для сахарного диабета, а концентрация глюкозы в крови натощак соответствует норме. Однако использование провокационных проб (например, сахарной нагрузки) выявляет снижение толерантности к глюкозе (рис. 11-30).
Повышение концентрации глюкозы в плазме крови обусловлено снижением скорости использования глюкозы тканями вследствие недостатка инсулина или снижения биологического действия инсулина в тканях-мишенях.
При дефиците инсулина уменьшается количество белков-переносчиков глюкозы (ГЛЮТ-4) на мембранах инсулинзависимых клеток (жировой ткани и мышц). В мышцах и печени глюкоза не депонируется в виде гликогена, в жировой ткани уменьшается скорость синтеза и депонирования жиров. Кроме того, при снижении инсулинглюкагонового индекса активируется глюконеогенез из аминокислот, глицерола и лактата. Повышение концентрации глюкозы в крови при сахарном диабете превышает концентрационный почечный порог, что становится причиной выделения глюкозы с мочой (глюкозурия). В норме проксимальные канальцы почек реабсорбируют всю фильтрующуюся в клубочках глюкозу, если её уровень не превышает 8,9 ммоль/л (160 мг/дл).
К характерным признакам сахарного диабета относят также повышение концентрации в крови кетоновых тел — кетонемия. При низком соотношении инсулин/глюкагон жиры не депонируются, а ускоряется их катаболизм, так как гормончувствительная липаза в жировой ткани находится в фосфорилированной активной форме. Концентрация неэтерифицирован-ных жирных кислот в крови повышается. Печень захватывает жирные кислоты, окисляет их до ацетил-КоА, который, в свою очередь, превращается в β-гидроксимасляную и ацетоуксусную кислоты. В тканях ацетоацетат частично декарбоксилируется до ацетона, запах которого исходит от больных сахарным диабетом и ощущается даже на расстоянии. Увеличение концентрации кетоновых тел в крови (выше 20 мг/дл, иногда до 100 мг/дл) приводит к кетонурии. Накопление кетоновых тел снижает буферную ёмкость крови и вызывает ацидоз.
Ещё один характерный признак сахарного диабета — повышенный уровень в крови ли-попротеинов (в основном, ЛПОНП) — гипер-липопротеинемия. Пищевые жиры не депонируются в жировой ткани вследствие ослабления процессов запасания, а поступают в печень, где частично превращаются в триацилглицеролы, которые транспортируются из печени в составе ЛПОНП.
При сахарном диабете дефицит инсулина приводит к снижению скорости синтеза белков в организме и усилению распада белков. Это вызывает повышение концентрации аминокислот в крови. Аминокислоты поступают в печень и дезаминируются. Безазотистые остатки гликогенных аминокислот включаются в глюконеогенез, что ещё более усиливает гипергликемию. Образующийся при этом аммиак вступает в орнитиновый цикл, что приводит к увеличению концентрации мочевины в крови и, соответственно, в моче — азотемия и азотурия.
Высокие концентрации глюкозы, кетоновых тел, мочевины требуют усиленной экскреции их из организма. Поскольку концентрационная способность почек ограничена, резко увеличивается выделение большого количества воды, в результате чего может наступить обезвоживание организма. Выделение мочи у больных возрастает в несколько раз и в некоторых случаях достигает 8-9 л в сутки, но чаще не превышает 3-4 л — полиурия. Потеря воды вызывает постоянную жажду — полидипсия.
В диагностике сахарного диабета используется большое количество тестов, среди них определение инсулина крови до и после нагрузки глюкозой, общих липидов, PAS-положительных веществ в лимфоцитах, антител к рецепторам инсулина, С-пептида, СТГ, оксипролина, гликозилированного гемоглобина, антител к декарбоксилазе глутаминовой кислоты, лептина и др.
Инсулин — гормон, вырабатываемый b-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы человека, обладает относительной молекулярной массой 5734, состоит из двух пептидных цепей (А и В), соединенных двумя дисульфидными мостиками. Предшественником инсулина является проинсулин — одноцепочечный пептид, в котором А-цепь инсулина, состоящая из 21 аминокислотного остатка, и В-цепь, состоящая из 30 аминокислотных остатков, соединены пептидом (С-пептидом), состоящим из 31 аминокислоты. В b-клетках содержится также предшественник проинсулина — препроинсулин, содержащий еще дополнительно 23 аминокислотных фрагмента. В результате ферментативного превращения большая часть проинсулина в секреторных гранулах аппарата Гольджи расщепляется на инсулин и С-пептид, которые там депонируются и под влиянием специфических раздражении секретируются в кровь в эквимолярных количествах. Часть проинсулина попадает в кровоток в неизмененном виде.
Основным стимулятором секреции инсулина является увеличение концентрации в крови глюкозы выше базального уровня. На фоне этого активны другие стимуляторы секреции: большинство аминокислот, из которых наибольшим эффектом обладают аргинин, жирные кислоты, кетоновые тела, гастроинтестинальные гормоны — секретин, VIP, панкреозимин, гормоны эндокринных желез — глюкагон, СТГ, глюкокортикостероиды, прогестерон и эстрогены. В модуляции освобождения и синтеза гормона играют роль и многие лекарства, в т.ч. сульфонилмочевина, b-адренергические стимуляторы. Выделение инсулина тормозит гипогликемия, соматостатин, a-адренергические стимуляторы, b-адреноблокаторы.
При первом же прохождении через печень от 50 до 70% инсулина захватывается и расщепляется в ее клетках. То же происходит и в почках, и поэтому полупериод жизни инсулина в кровотоке от 5 до 10 мин.
С-пептид не обладает биологической активностью. Продолжительность его сохранения в кровотоке до 20 мин. Он разрушается в почках и частично выводится с мочой.
Для проявления своего действия инсулин должен связаться со специфическими рецепторами на мембранах клеток органов-мишеней, прежде всего, печени, мышц, жировой ткани.
Снижение инсулина в плазме при наличии гипергликемии характерно для сахарного диабета 1 типа (инсулинодефицитного) и состояний после панкреатэктомии.
Повышение содержания инсулина в крови в сочетании с гипергликемией свидетельствует о наличии инсулинорезистентности, обусловленной уменьшением числа рецепторов или пострецепторными дефектами, что наблюдается при ожирении, сахарном диабете II типа, уремии, гиперкортицизме.
В крови пациентов, леченных препаратами бычьего или свиного инсулина обнаруживают антиинсулиновые антитела класса иммуноглобулинов G, которые мешают определению эндогенного инсулина радиоиммунологическими методами и иногда препятствуют действию препаратов экзогенного инсулина. Поэтому определение инсулина имеет смысл только у пациентов, не получавших препараты иснулина, поскольку происходит образование антител к экзогенному гормону.
Измерение проинсулина в сыворотке помогает диагностировать инсулиному. Повышенные уровни характерны для ИНЗСД, впервые диагностированного ИЗСД и других клинических ситуаций (диабет при беременности и ожирении, функциональная гипогликемия и гиперинсулинемия, возрастные изменения).
Уровень С-пептида является более стабильным индикатором секреции инсулина, чем быстро меняющийся уровень самого инсулина. Еще одно преимущество анализа С-пептида заключается в том, что он позволяет отличить эндогенный инсулин от экзогенного. У больных сахарным диабетом величина базального уровня С-пептида и особенно его концентрация после нагрузки глюкозой позволяют установить наличие резистентности или чувствительности к инсулину, определить фазы ремиссии и скорректировать терапию. Определение С-пептида дает также возможность интерпретации колебаний уровня инсулина при задержке его в печени.
Радиоиммунологическим методом в сыворотке здорового взрослого человека определяется до 243 пмоль/л иммунореактивного инсулина; при диабете 1 типа менее 139 пмоль/л. Содержание С-пептида в сыворотке здорового человека, исследованное методом РИА, составляет от 0,26 до 0,63 нмоль/л.
Для оценки функционального состояния инсулярного аппарата поджелудочной железы недостаточно определения базального уровня секреции инсулина — необходимо его функциональное исследование. Для этих целей применяется ряд нагрузочных проб.
Больные ИНЗСД часто страдают избыточной массой тела. Лептин – гормон, участвующий в регуляции веса тела. Уровень лептина коррелирует с массой тела у людей обоих полов. Повышенный уровень лептина у больных с ожирением объясняется резистентностью к лептину (неспособность лептина проникать в спинномозговую жидкость и связываться с рецепторами в гипоталамусе, отвечающим за регуляцию аппетита). Известно, что лептин ингибирует секрецию инсулина, но уровень лептина имеет положительную корреляцию с уровнями инсулина и проинсулина.
Самым информативным на сегодня критерием степени компенсации диабета является уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c) – это молекула – результат неферментативного гликозилирования b-цепи гемоглобина. Этот процесс длительный, протекает в течение всего периода жизни эритроцита. Гликозилированный гемоглобин является отражение уровнем глюкозы крови на протяжении 60-90 дней (интегированный показатель). Скорость образования гликозилированного гемоглобина зависит от величины гипергликемии, а нормализация его уровня в крови происходит черед 4-6 недель после достижения нормального уровня глюкозы.
Для выявления аутоиммунных механизмов развития сахарного диабета определяют антитела к клеткам островков Лангерганса (определяются у 70% больных с ИЗСД, а также у части больных ИНЗСД при снижении продукции эндогенного инсулина), антитела к инсулину (обнаруживают у 35-40% больных с ИЗСД, в стадии преддиабета), антитела против декарбоксилазы глутаминовой кислоты. Это мембранный фермент, осуществляющий синтез тормозного нейромедиатора ЦНС – ГАМК. Антитела к этому ферменты – информативный маркер для идентификации преддиабета, а также выявления людей с высоким риском развития ИЗСД (антитела могут регистрироваться за 7 лет до клинических проявлений заболевания).
Сахарный диабет. В регуляции гликолизаиглюконеогенезабольшую роль играетинсулин. При недостаточности содержанияинсулинавозникает заболевание, которое носит название «сахарный диабет»: повышаетсяконцентрацияглюкозывкрови(гипергликемия), появляетсяглюкозавмоче(глюкозурия) и уменьшается содержаниегликогенавпечени.Мышечная тканьпри этом утрачивает способность утилизироватьглюкозукрови. Впеченипри общем снижении интенсивности биосинтетических процессов:биосинтезабелков, синтезажирных кислотиз продуктов распадаглюкозы– наблюдается усиленный синтезферментовглюконеогенеза. При введенииинсулинабольным диабетом происходит коррекция метаболических сдвигов: нормализуется проницаемостьмембранмышечныхклетокдляглюкозы, восстанавливается соотношение междугликолизоми глюко-неогенезом.Инсулинконтролирует эти процессы на генетическом уровне как индуктор синтеза ключевыхферментовгликолиза:гексокиназы, фос-фофруктокиназы ипируваткиназы.Инсулинтакже индуцирует синтез гли-когенсинтазы. Одновременноинсулиндействует какрепрессорсинтеза ключевыхферментовглюконеогенеза. Следует отметить, что индукторами синтезаферментовглюконеогенезаслужатглюкокортикоиды. В связи с этим при инсулярной недостаточности и сохранении или даже повышениисекрециикортикостероидов(в частности, при диабете) устранение влиянияинсулинаприводит к резкому повышению синтеза иконцентрацииферментовглюкон
В патогенезе сахарного диабета выделяют два основных момента:
1) недостаточное производство инсулина эндокринными клетками поджелудочной железы,
2) нарушение взаимодействия инсулина с клетками тканей организма (инсулинорезистентность) как следствие изменения структуры или уменьшения количества специфических рецепторов для инсулина, изменения структуры самого инсулина или нарушения внутриклеточных механизмов передачи сигнала от рецепторов органелламклетки.
Существует наследственная предрасположенность к сахарному диабету. Если болен один из родителей, то вероятность унаследовать диабет первого типа равна 10 %, а диабет второго типа — 80 %.
Панкреатическая недостаточность (1-й тип диабета) Первый тип нарушений характерен для диабета 1-го типа (устаревшее название — инсулинозависимый диабет). Отправным моментом в развитии этого типа диабета является массивное разрушение эндокринных клеток поджелудочной железы (островков Лангерганса) и, как следствие, критическое снижение уровня инсулина в крови. Массовая гибель эндокринных клеток поджелудочной железы может иметь место в случае вирусных инфекций, онкологических заболеваний, панкреатита, токсических поражений поджелудочной железы, стрессовых состояний, различных аутоиммунных заболеваний, при которых клетки иммунной системы вырабатывают антитела против β-клеток поджелудочной железы, разрушая их. Этот тип диабета, в подавляющем большинстве случаев, характерен для детей и лиц молодого возраста (до 40 лет). У человека это заболевание зачастую является генетически детерминированным и обусловленным дефектами ряда генов, расположенных в 6-й хромосоме. Эти дефекты формируют предрасположенность к аутоиммунной агрессии организма к клеткам поджелудочной железы и отрицательно сказываются на регенерационной способности β-клеток. В основе аутоиммунного поражения клеток лежит их повреждение любыми цитотоксическими агентами. Данное поражение вызывает выделение аутоантигенов, которые стимулируют активность макрофагов и Т-киллеров, что в свою очередь, приводит к образованию и выделению в кровь интерлейкинов в концентрациях, оказывающих токсическое действие на клетки поджелудочной железы. Также клетки повреждаются находящимися в тканях железы макрофагами. Также провоцирующими факторами могут являться длительная гипоксия клеток поджелудочной железы и высокоуглеводистая, богатая жирами и бедная белками диета, что приводит к снижению секреторной активности клеток островковых клеток и в перспективе к их гибели. После начала массивной гибели клеток запускается механизм их аутоиммунного поражения.
Внепанкреатическая недостаточность (2-й тип диабета). Для диабета 2-го типа (устаревшее название — инсулинонезависимый диабет) характерны нарушения, указанные в пункте 2 (см. выше). При этом типе диабета инсулин производится в нормальных или даже в повышенных количествах, однако нарушается механизм взаимодействия инсулина с клетками организма (инсулинорезистентность). Главной причиной инсулинрезистентности является нарушение функций мембранных рецепторов инсулина при ожирении (основной фактор риска, 80 % больных диабетом имеют избыточную массу тела) — рецепторы становятся неспособными взаимодействовать с гормоном в силу изменения их структуры или количества. Также при некоторых видах диабета 2-го типа может нарушаться структура самого инсулина (генетические дефекты). Наряду с ожирением, пожилой возраст, вредные привычки, артериальная гипертония, хроническое переедание, малоподвижный образ жизни также являются факторами риска для сахарного диабета 2-го типа. В целом этот вид диабета наиболее часто поражает людей старше 40 лет. Доказана генетическая предрасположенность к диабету 2-го типа, на что указывает 100 % совпадение наличия заболевания у гомозиготных близнецов. При сахарном диабете 2 типа часто наблюдается нарушение циркадных ритмов синтеза инсулина и относительно длительное отсутствие морфологических изменений в тканях поджелудочной железы. В основе заболевания лежит ускорение инактивации инсулина или же специфическое разрушение рецепторов инсулина на мембранах инсулин-зависимых клеток. Ускорение разрушения инсулина зачастую происходит при наличии портокавальных анастомозов и, как следствие, быстрого поступления инсулина из поджелудочной железы в печень, где он быстро разрушается. Разрушение рецепторов к инсулину является следствием аутоиммунного процесса, когда аутоантитела воспринимают инсулиновые рецепторы как антигены и разрушают их, что приводит к значительному снижению чувствительности к инсулину инсулинзависимых клеток. Эффективность действия инсулина при прежней концентрации его в крови становится недостаточной для обеспечения адекватного углеводного обмена.
В результате этого развиваются первичные и вторичные нарушения.
Сахарный диабет — заболевание, возникаю щее вследствие абсолютного или относитель ного дефицита инсулина.
А. О с н о в н ы е к л и н и ч е с к и е ф о р м ы
Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, сахарный диабет классифици руют с учётом различия генетических факторов и клинического течения на две основные формы: диабет I типа — инсулинзависимый (ИЗСД), и диабет II типа — инсулиннезависимый (ИНСД).
1.Инсулинзависимый сахарный диабет
Инсулинзависимый сахарный диабет — за болевание, вызываемое разрушением (3-клеток островков Лангерханса поджелудочной железы.
Деструкция (3-клеток — результат аутоиммун ных реакций. В аутоиммунной реакции прини мают участие лимфоциты и макрофаги (моно циты). Эти клетки продуцируют цитокины, которые либо непосредственно повреждают (3- клетки, либо опосредуют клеточные реакции против (3-клеток.
Провоцировать возникновение диабета I типа может вирусная инфекция, вызывающая деструк цию b-клеток. К таким вирусам, называемым (3- цитотропными, относят вирусы оспы, краснухи, кори, цитомегаловирус, эпидемического пароти та, Коксаки, аденовирус. Некоторые (3-циготроп- ные вирусы вызывают лизис (3-клеток.
Известны некоторые токсические вещества, например, такие как производные нитрозомочевины и другие нитроили аминосодержащие соединения, избирательно поражающие (3-клет
ки и индуцирующие аутоиммунную реакцию. Кроме того, ИЗСД может быть результатом ча стичного генетически обусловленного дефекта системы иммунологического надзора и сочетать ся с другими аутоиммунными заболеваниями.
На долю ИЗСД приходится примерно 25-30% всех случаев сахарного диабета. Как правило, разрушение (3-клеток происходит медленно, и начало заболевания не сопровождается наруше ниями метаболизма. Когда погибает 80—95% кле ток, возникает абсолютный дефицит инсулина, и развиваются тяжёлые метаболические наруше ния. ИЗСД поражает в большинстве случаев де тей, подростков и молодых людей, но может про явиться в любом возрасте (начиная с годовалого).
2 . Инсулинонезависимый сахарный диабет
Инсулинонезависимый сахарный диабет — об щее название нескольких заболеваний, развива ющихся в результате относительного дефицита инсулина, возникающего вследствие нарушения секреции инсулина, нарушения превращения проинсулина в инсулин, повышения скорости катаболизма инсулина, а также повреждения механизмов передачи инсулинового сигнала в клетки-мишени (например, дефекта рецептора инсулина, повреждения внутриклеточных по средников инсулинового сигнала и др.). ИНСД поражает людей, как правило, старше 40 лет. Сахарный диабет II типа характеризуется высо кой частотой семейных форм. Риск ИНСД у бли жайших родственников больного достигает 50%, тогда как при ИЗСД он не превышает 10%. За болевание поражает преимущественно жителей развитых стран, особенно горожан.
Возможными причинами ИНСД могут быть: образование антител к рецепторам инсулина; ге нетический дефект пострецепторного аппарата инсулинзависимых тканей; нарушения регуля ции секреции инсулина. К факторам, опреде ляющим развитие и клиническое течение бо лезни, относят ожирение, неправильный режим питания, малоподвижный образ жизни, стресс.
Мутации генов, контролирующих секрецию ин сулина, энергетический обмен в (3-клетках и об мен глюкозы в клетках-мишенях инсулина, при водят к возникновению нескольких форм ИНСД с аутосомно-доминантным наследованием.
Основным провоцирующим фактором инсу линонезависимого диабета служит ожирение.
Этот тип диабета часто сочетается с гиперинсулинемией, что способствует ожирению. Таким образом, ожирение, с одной стороны, важней ший фактор риска, а с другой — одно из ран них проявлений сахарного диабета.
Б . И зм енения метаболизма при
При сахарном диабете, как правило, соотно шение инсулин/глюкагон снижено. При этом ослабевает стимуляция процессов депонирова ния гликогена и жиров, и усиливается мобили зация запасов энергоносителей. Печень, мыш цы и жировая ткань даже после приёма пищи функционируют в режиме постабсорбтивного состояния.
1 . Симптомы сахарного диабета
Для всех форм диабета характерно повыше ние концентрации глюкозы в крови — гипер гликемия. После приёма пищи концентрация глюкозы может достигать 300-500 мг/дл и со храняется на высоком уровне в постабсорбтивном периоде, т.е. снижается толерантность к глюкозе. Снижение толерантности к глюкозе наблюдают в случаях скрытой (латентной) фор-
Рис. 11-30. Изменение толерантности к глюкозе у больных
скрытой формой сахарного диабета. О
к р о в и и з м е р я ю т
мы сахарного диабета. В этих случаях у людей отсутствуют жалобы и клинические симптомы, характерные для сахарного диабета, а концен трация глюкозы в крови натощак соответству ет норме. Однако использование провокаци онных проб (например, сахарной нагрузки) выявляет снижение толерантности к глюкозе (рис. 11-30).
Повышение концентрации глюкозы в плазме крови обусловлено снижением скорости исполь зования глюкозы тканями вследствие недостат ка инсулина или снижения биологического дей ствия инсулина в тканях-мишенях.
При дефиците инсулина уменьшается коли чество белков-переносчиков глюкозы (ГЛЮТ-4) на мембранах инсулинзависимых клеток (жиро вой ткани и мышц). В мышцах и печени глюко за не депонируется в виде гликогена, в жиро вой ткани уменьшается скорость синтеза и депонирования жиров. Кроме того, при сниже нии инсулин-глюкагонового индекса активиру ется глюконеогенез из аминокислот, глицерола и лактата. Повышение концентрации глюкозы в крови при сахарном диабете превышает кон центрационный почечный порог, что становится причиной выделения глюкозы с мочой (глюкозурия). В норме проксимальные канальцы по чек реабсорбируют всю фильтрующуюся в клу бочках глюкозу, если её уровень не превышает 8,9 ммоль/л (160 мг/дл).
К характерным признакам сахарного диабе та относят также повышение концентрации в крови кетоновых тел — кетонемия. При низ ком соотношении инсулин/глюкагон жиры не депонируются, а ускоряется их катаболизм, так как гормончувствительная липаза в жировой ткани находится в фосфорилированной актив ной форме. Концентрация неэтерифицированных жирных кислот в крови повышается. Пе чень захватывает жирные кислоты, окисляет их до ацетил-КоА, который, в свою очередь, пре вращается в (3-гидроксимасляную и ацетоуксусную кислоты. В тканях ацетоацетат частич но декарбоксилируется до ацетона, запах которого исходит от больных сахарным диабе
чение концентрации кетоновых тел в крови
снижаетоболь буфернуюгос а х а
Ещё один характерный признак сахарного диабета — повышенный уровень в крови ли попротеинов (в основном, ЛПОНП) — гиперлипопротеинемия. Пищевые жиры не депони руются в жировой ткани вследствие ослабления процессов запасания, а поступают в печень, где частично превращаются в триацилглицеролы, которые транспортируются из печени в составе ЛПОНП.
При сахарном диабете дефицит инсулина приводит к снижению скорости синтеза белков в организме и усилению распада белков. Это вызывает повышение концентрации аминокис лот в крови. Аминокислоты поступают в печень и дезаминируются. Безазотистые остатки гликогенных аминокислот включаются в глюконе огенез, что ещё более усиливает гипергликемию. Образующийся при этом аммиак вступает в ор нитиновый цикл, что приводит к увеличению концентрации мочевины в крови и, соответ ственно, в моче — азотемия и азотурия.
Высокие концентрации глюкозы, кетоновых тел, мочевины требуют усиленной экскреции их из организма. Поскольку концентрационная способность почек ограничена, резко увеличи вается выделение большого количества воды, в результате чего может наступить обезвожива ние организма. Выделение мочи у больных воз растает в несколько раз и в некоторых случаях достигает 8—9 л в сутки, но чаще не превышает 3-4 л — полиурия. Потеря воды вызывает по стоянную жажду — полидипсия.
2. Острые осложнения сахарного диабета .
Механизмы развития диабетической комы
Нарушения обмена углеводов, жиров и бел ков при сахарном диабете могут приводить к развитию коматозных состояний (острые ослож нения). Диабетическая кома проявляется в рез ком нарушении всех функций организма с по терей сознания. Основные предшественники диабетической комы — ацидоз и дегидратация тканей (рис. 11-31).
Параллельно кетоацидозу при декомпенсации диабета развивается нарушение водно-электро литного обмена. В его основе лежит гипергли кемия, сопровождающаяся повышением осмо тического давления в сосудистом русле. Для сохранения осмолярности начинается компен саторное перемещение жидкости из клеток и внеклеточного пространства в сосудистое рус
ло. Это ведёт к потере тканями воды и электро литов, прежде всего ионов Na+, К+, СГ, НС03. В результате развиваются тяжёлая клеточная дегидратация и дефицит внутриклеточных ионов (прежде всего К+), затем возникает общая де гидратация. Это приводит к снижению пери ферического кровообращения, уменьшению мозгового и почечного кровотока и гипоксии. Диабетическая кома развивается медленно, в течение нескольких дней, но иногда может воз никнуть и в течение нескольких часов. Первы ми признаками могут быть тошнота, рвота, за торможенность. АД у больных снижено.
Коматозные состояния при сахарном диабе те могут проявляться в трёх основных формах: кетоацидотической, гиперосмолярной и лактоацидотической. Для кетоацидотической комы характерны выраженный дефицит инсулина, кетоацидоз, полиурия, полидипсия. Гипергли кемия (20—30 ммоль/л), обусловленная инсули новой недостаточностью, сопровождается боль шими потерями жидкости и электролитов, дегидратацией и гиперосмоляльностью плазмы. Общая концентрация кетоновых тел достигает 100 мг/дл и выше.
При гиперосмолярной коме наблюдают чрез вычайно высокие уровни глюкозы в плазме кро ви, полиурию, полидипсию, всегда проявляет ся тяжёлая дегидратация. Предполагают, что у большинства больных гипергликемия обуслов лена сопутствующим нарушением функции по чек. Кетоновые тела в сыворотке крови обычно не определяются.
При лактоацидотической коме преобладают гипотония, снижение периферического крово обращения, гипоксия тканей, приводящая к смещению метаболизма в сторону анаэробного гликолиза, что обусловливает повышение кон центрации молочной кислоты в крови (лакгоацидоз).
Разные варианты диабетической комы в чис том виде практически не встречаются. Их воз никновение может быть обусловлено разными факторами, например инфекционными заболе ваниями, травмами, хирургическими вмешатель ствами, токсическими соединениями и др.
3. Поздние осложнения сахарного диабета
Главная причина поздних осложнений сахар ного диабета — гипергликемия. Гипергликемия приводит к повреждению кровеносных сосудов
Рис. 11-31. Изменение метаболизма при сахарном диабете и причины диабетической комы.
и нарушению функций различных тканей и ор ганов.
Одним из основных механизмов повреждения тканей при сахарном диабете является гликозилирование белков, приводящее к изменению их конформации и функций. Некоторые белки в норме содержат углеводные компоненты, при чём образование таких гликопротеинов проте кает ферментативно (например, образование гликопротеиновых гормонов аденогипофиза). Однако в организме человека может происхо дить и неферментативное взаимодействие глю козы со свободными аминогруппами белков — неферментативное гликозилирование белков. В тканях здоровых людей эта реакция протекает медленно. При гипергликемии процесс гликозилирования ускоряется. Степень гликозилирования белков зависит от скорости их обнов ления. В медленно обменивающихся белках накапливается больше изменений. К одним из первых признаков сахарного диабета относят уве личение в 2—3 раза количества гликозилированного гемоглобина (норма НЬА1С5,8—7,2%). Дру гим примером медленно обменивающихся белков служат кристаллины — белки хрусталика. При гликозилировании кристаллины образуют мно гомолекулярные агрегаты, увеличивающие пре ломляющую способность хрусталика. Прозрач ность хрусталика уменьшается, возникает его помутнение, или катаракта.
К медленно обменивающимся белкам отно сятся белки межклеточного матрикса, базаль ных мембран. Утолщение базальных мембран, одно из характерных осложнений сахарного диабета, приводит к развитию диабетических ангиопатий.
Причиной многих поздних осложнений са харного диабета также служит повышение ско рости превращения глюкозы в сорбитол (см. раз дел 7).
• Реакция превращения глюкозы в шестиатом ный спирт (сорбитол) катализируется фер ментом альдозоредуктазой. Сорбитол не используется в других метаболических пу тях, а скорость его диффузии из клеток не велика. У больных сахарным диабетом сор битол накапливается в сетчатке и хрусталике глаза, клетках клубочков почек, шванновских клетках, в эндотелии.
• Сорбитол в высоких концентрациях токси чен для клеток. Его накопление в нейронах
приводит к увеличению осмотического дав ления, набуханию клеток и отёку тканей. Так, например, помутнение хрусталика мо жет развиться вследствие вызванного накоп лением сорбитола набухания хрусталика и нарушения упорядоченной структуры кристаллинов.
Диабетические ангиопатии. Диабетические ан гиопатии обусловлены прежде всего поражени ем базальных мембран сосудов. При высокой концентрации глюкозы в плазме крови протеогликаны, коллагены, гликопротеины гликозилируются, нарушается обмен и соотношение между компонентами базальных мембран, на рушается их структурная организация.
Макроангиопатии проявляются в поражени ях крупных и средних сосудов сердца, моз га, нижних конечностей. Патологические изменения во внутренней оболочке арте рий и повреждения артериальной стенки в средних и наружных слоях — следствие гликозилирования базальных мембран и бел ков межклеточного матрикса (коллагена и эластина), что приводит к снижению элас тичности артерий. В сочетании с гиперлипидемией это может быть причиной раз вития атеросклероза. При сахарном диабете атеросклероз встречается чаще, развивает ся в более раннем возрасте и прогрессиру ет значительно быстрее, чем в отсутствие диабета.
Микроангиопатии — результат повреждения капилляров и мелких сосудов. Проявляют ся в форме нефро-, нейро- и ретинопатии.
Нефропатия развивается примерно у трети больных сахарным диабетом. Электронно-мик- роскопические изменения базальной мембраны в почечных клубочках можно обнаружить уже на первом году после установления диагноза. Однако у большинства больных клинические признаки диабетической нефропатии проявля ются через 10—15 лет существования диабета. Признаком ранних стадий нефропатии служит микроальбуминурия (в пределах 30—300 мг/сут), которая в дальнейшем развивается до класси ческого нефротического синдрома, характери зующегося высокой протеинурией, гипоальбуминемией и отёками.
Ретинопатия, самое серьёзное осложнение са харного диабета и наиболее частая причина сле поты, развивается у 60—80% больных сахарным
диабетом. На ранних стадиях развивается базаль ная ретинопатия, которая проявляется в крово излияниях в сетчатку, расширении сосудов сет чатки, отёках. Если изменения не затрагивают жёлтого пятна, потеря зрения обычно не проис ходит. В дальнейшем может развиться пролифе ративная ретинопатия, проявляющаяся в ново образовании сосудов сетчатки и стекловидного тела. Ломкость и высокая проницаемость ново образованных сосудов определяют частые кро воизлияния в сетчатку или стекловидное тело. На месте тромбов развивается фиброз, приводя щий к отслойке сетчатки и потере зрения.
В. Д иагностика сахарного диабета
Обычно диагноз сахарного диабета можно по ставить на основе классических симптомов са харного диабета — гипергликемии, полиурии, полидипсии, полифагии, ощущения сухости во рту. Важнейшие биохимические признаки ИЗСД выявляют на основе:
• теста толерантности к глюкозе (см. рис. 11-30). Уровень глюкозы в плазме крови выше 10 ммоль/л через 2 ч после сахарной нагрузки свидетельствует о сахарном диа бете;
• определения гликозилированного гемогло бина. При сахарном диабете уровень НьА1с, в норме составляющий около 5% от всего содержания гемоглобина, увеличивается в 2—3 раза;
• отсутствия или низкого уровня инсулина и С-пептида в крови и моче. В норме инсулин и С-пептид секретируются в эквимолярных концентрациях. Поскольку печенью задер живается примерно 2/3 инсулина, соотноше ние инсулин/С-пептид в воротной вене и пе риферических сосудах в норме составляет 1/3. Величина уровня С-пептида в сыворот ке или моче позволяет достаточно точно оце нить функциональное состояние [3-клеток;
• альбуминурии. При сахарном диабете су точное выведение альбумина составляет примерно 30—300 мг — микроальбуминурия (в норме около 8 мг).
Поскольку ИНСД развивается значительно медленнее, классические клинические симптомы, гипергликемию и дефицит инсулина диагности руют позднее, часто в сочетании с симптомами поздних осложнений сахарного диабета.
Г. Подходы К ЛЕЧЕНИЮ САХАРНОГО ДИАБЕТА
Лечение сахарного диабета зависит от его типа (I или II), является комплексным и включает диету, применение сахаропонижающих средств, инсулинотерапию, а также профилактику и ле чение осложнений.
Современные сахаропонижающие препараты делят на две основные группы: производные сульфонилмочевины и бигуаниды. К препаратам, действие которых направлено на стимуляцию сек реции инсулина, относят производные сульфонилмочевины (например, манинил). Механизм действия препаратов сульфонилмочевины объяс няют их влиянием на функцию АТФ-чувствитель- ных К+-каналов. Повышение внутриклеточной концентрации К+ приводит к деполяризации мем браны и ускорению транспорта ионов кальция в клетку, вследствие чего стимулируется секреция инсулина.
Другую основную группу сахаропонижающих препаратов составляют бигуаниды. По данным некоторых исследований, бигуаниды увеличива ют количество переносчиков глюкозы ГЛЮТ-4 на поверхности мембран клеток жировой ткани
К перспективным методам лечения сахарного диабета относят следующие: трансплантация ос тровков поджелудочной железы или изолирован ных (3-клеток, трансплантация генетически рекон струированных клеток, а также стимуляция регенерации панкреатических островков.
При сахарном диабете обоих типов важнейшее значение имеет диетотерапия. Рекомендуют хоро шо сбалансированную диету: на долю углеводов должно приходиться 50—60% общей калорийнос ти пшци (исключение должны составлять легко усвояемые углеводы, пиво, спиртные напитки, сиропы, пирожные и др.); на долю белков — 15—20%; на долю всех жиров — не более 25—30%. Пищу следует принимать 5-6 раз в течение суток.
VI. РЕГУЛЯЦИЯ ВОДНО СОЛЕВОГО ОБМЕНА
Важнейшие параметры водно-солевого гоме остаза — осмотическое давление, pH и объём внутриклеточной и внеклеточной жидкости. Из менение этих параметров может привести к из
менению АД, ацидозу или алкалозу, дегидрата ции и отёкам тканей. Основные гормоны, уча ствующие в тонкой регуляции водно-солевого баланса и действующие на дистальные извитые канальцы и собирательные трубочки почек: антидиуретический гормон (АДГ), альдостерон и предсердный натриуретический фактор (ПНФ).
А. А н т и д и у ре т и ч е с к и й го рм о н
Антидиуретический гормон (АДГ), или вазо прессин — пептид с молекулярной массой око ло 1100 Д, содержащий 9 аминокислот, соеди нённых одним дисульфидным мостиком.
1. Синтез и секреция антидиуретического гормона
АДГ синтезируется в нейронах гипоталамуса в виде предшественника препрогормона, кото рый поступает в аппарат Гольджи и превраща ется в прогормон. В составе нейросекреторных гранул прогормон переносится в нервные окон чания задней доли гипофиза (нейрогипофиз). Во время транспорта гранул происходит про цессинг прогормона, в результате чего он рас щепляется на зрелый гормон и транспортный белок — нейрофизин. Гранулы, содержащие зрелый антидиуретический гормон и нейрофи зин, хранятся в терминальных расширениях аксонов в задней доле гипофиза, из которых секретируются в кровоток при соответствующей стимуляции.
Стимулом, вызывающим секрецию АДГ, слу жит повышение концентрации ионов натрия и увеличение осмотического давления внеклеточ ной жидкости. При недостаточном потреблении воды, сильном потоотделении или после при ёма большого количества соли осморецепторы гипоталамуса, чувствительные к колебаниям осмолярности, регистрируют повышение осмо тического давления крови. Возникают нервные импульсы, которые передаются в заднюю долю гипофиза и вызывают высвобождение АДГ. Сек реция АДГ происходит также в ответ на сигна лы от барорецепторов предсердий. Изменение осмолярности всего на 1% приводит к замет ным изменениям секреции АДГ.
Для АДГ существуют 2 типа рецепторов: V, и У2. Рецепторы У2, опосредующие главный фи
зиологический эффект гормона, обнаружены на базолатеральной мембране клеток собиратель ных трубочек и дистальных канальцев — наи более важных клеток-мишеней для АДГ, кото рые относительно непроницаемы для молекул воды. В отсутствие АДГ моча не концентриру ется и может выделяться в количествах, превы шающих 20 л в сутки (норма 1,0—1,5 л в сутки). Связывание АДГ с V2 (рис. 11-32) стимулирует аденилатциклазную систему и активацию протеинкиназы А. В свою очередь, протеинкина за А фосфорилирует белки, стимулирующие экспрессию гена мембранного белка — аква- порина-2. Аквапорин-2 перемещается к апи кальной мембране собирательных канальцев и встраивается в неё, образуя водные каналы. Это обеспечивает избирательную проницаемость мембраны клеток для воды, которые свободно диффундируют в клетки почечных канальцев и затем поступают в интерстициальное простран ство. Поскольку в результате происходит реаб сорбция воды из почечных канальцев и экскре ция малого объёма высококонцентрированной мочи (антидиурез), гормон называют антидиуретическим гормоном.
Рецепторы типа локализованы в мембранах ГМК сосудов. Взаимодействие АДГ с рецепто ром V, приводит к активации фосфолипазы С, которая гидролизует фосфатидилинозитол-4,5- бисфосфат с образованием инозитолтрифосфата и диацилглицерола. Инозитолтрифосфат вы зывает высвобождение Са2+ из ЭР. Результатом действия гормона через рецепторы V, являет ся сокращение гладкомышечного слоя сосудов. Сосудосуживающий эффект АДГ проявляется при высоких концентрациях гормона. Посколь ку сродство АДГ к рецептору V2 выше, чем к рецептору V,, при физиологической концентра ции гормона в основном проявляется его антидиуретическое действие.
Дефицит АДГ, вызванный дисфункцией зад ней доли гипофиза, а также нарушениями в системе передачи гормонального сигнала, при водит к развитию несахарного диабета. При этом происходит нерегулируемая экскреция воды, а наиболее опасным последствием является де гидратация организма.
Под названием «несахарный диабет» объеди няют заболевания с разной этиологией. Так,