Влияние инсулина на цикл трикарбоновых кислот

Если подсчитать полный энергетический эффект гликолитического расщепления глюкозы и последующего окисления двух образовавшихся молекул пирувата до СО₂ и Н₂О, то он окажется значительно большим.

Как отмечалось, одна молекула НАДН (3 молекулы АТФ) образуется при окислительном декарбоксилировании пирувата в ацетил-КоА. При расщеплении одной молекулы глюкозы образуется 2 молекулы пирувата, а при окислении их до 2 молекул ацетил-КоА и последующих 2 оборотов цикла трикарбоновых кислот синтезируется 30 молекул АТФ (следовательно, окисление молекулы пирувата до СО₂ и Н₂О дает 15 молекул АТФ). К этому количеству надо добавить 2 молекулы АТФ, образующиеся при аэробном гликолизе, и 6 молекул АТФ, синтезирующихся за счет окисления 2 молекул внемитохондриального НАДН, которые образуются при окислении 2 молекул глицеральдегид-3-фосфата в дегидрогеназной реакции гликолиза. Следовательно, при расщеплении в тканях одной молекулы глюкозы по уравнению С₆Н₁₂О₆ + 6О₂ —> 6СО₂ + 6Н₂О синтезируется 38 молекул АТФ. Несомненно, что в энергетическом отношении полное расщепление глюкозы является более эффективным процессом, чем анаэробный гликолиз.

Необходимо отметить, что образовавшиеся в процессе превращения глицеральдегид-3-фосфата 2 молекулы НАДН в дальнейшем при окислении могут давать не 6 молекул АТФ, а только 4. Дело в том, что сами молекулы внемитохондриального НАДН не способны проникать через мембрану внутрь митохондрий. Однако отдаваемые ими электроны могут включаться в митохондриальную цепь биологического окисления с помощью так называемого глицеролфосфатного челночного механизма (рис). Ци-топлазматический НАДН сначала реагирует с цитоплазматическим ди-гидроксиацетонфосфатом, образуя глицерол-3-фосфат. Реакция катализируется НАД-зависимой цитоплазматической глицерол-3-фосфат-дегидрогеназой:

Глицеролфосфатный челночный механизм. Объяснение в тексте.

Дигидроксиацетонфосфат + НАДН + Н + Глицерол-3-фосфат + НАД + .

Образовавшийся глицерол-3-фосфат легко проникает через митохонд-риальную мембрану. Внутри митохондрии другая (митохондриальная) глицерол-3-фосфат-дегидрогеназа (флавиновый фермент) снова окисляет глицерол-3-фосфат до диоксиацетонфосфата:

Глицерол-3-фосфат + ФАД Диоксиацетонфосфат + ФАДН₂.

Восстановленный флавопротеин (фермент-ФАДН₂) вводит на уровне KoQ приобретенные им электроны в цепь биологического окисления и сопряженного с ним окислительного фосфорилирования, а диоксиаце-тонфосфат выходит из митохондрий в цитоплазму и может вновь взаимодействовать с цитоплазматическим НАДН + Н + . Таким образом, пара электронов (из одной молекулы цитоплазматического НАДН + Н + ), вводимая в дыхательную цепь с помощью глицеролфосфатного челночного механизма, дает не 3, а 2 АТФ.

Малат-аспартатная челночная система для переноса восстанавливающих эквивалентов от цитозольного НАДН в митохондриальный матрикс.

В дальнейшем было показано, что с помощью данного челночного механизма лишь в скелетных мышцах и мозге осуществляется перенос восстановленных эквивалентов от цитозольного НАДН + Н + в митохондрии.

В клетках печени, почек и сердца действует более сложная малат-ас-партатная челночная система. Действие такого челночного механизма становится возможным благодаря присутствию малатдегидрогеназы и ас-партатаминотрансферазы как в цитозоле, так и в митохондриях.

Установлено, что от цитозольного НАДН + Н + восстановленные эквиваленты сначала при участии фермента малатдегидрогеназы переносятся на цитозольный оксалоацетат. В результате образуется малат, который с помощью системы, транспортирующей дикарбоновые кислоты, проходит через внутреннюю мембрану митохондрии в матрикс. Здесь малат окисляется в оксалоацетат, а матриксный НАД + восстанавливается в НАДН + Н + , который может теперь передавать свои электроны в цепь дыхательных ферментов, локализованную на внутренней мембране митохондрии. В свою очередь образовавшийся оксалоацетат в присутствии глутамата и фермента АсАТ вступает в реакцию трансаминирования. Образующиеся аспарат и α-кетоглутарат с помощью специальных транспортных систем способны проходить через мембрану митохондрий.

Транспортирование в цитозоле регенерирует оксалоацетат, что вызывает к действию следующий цикл. В целом процесс включает легкообратимые реакции, происходит без потребления энергии, «движущей силой» его является постоянное восстановление НАД + в цитозоле гли-церальдегид-3-фосфатом, образующимся при катаболизме глюкозы.

Итак, если функционирует малат-аспартатный механизм, то в результате полного окисления одной молекулы глюкозы может образоваться не 36, а 38 молекул АТФ .

Эффект Пастера

Снижение скорости потребления глюкозы и прекращение накопления лактата в присутствии кислорода носит название эффекта Пастера. Впервые это явление наблюдал Л. Пастер во время своих широко известных исследований роли брожения в производстве вина. В дальнейшем было показано, что эффект Пастера наблюдается также в животных и растительных тканях, где кислород тормозит анаэробный гликолиз. Значение эффекта Пастера, т.е. перехода в присутствии кислорода от анаэробного гликолиза или брожения к дыханию, состоит в переключении клетки на наиболее эффективный и экономичный путь получения энергии. В результате скорость потребления субстрата, например глюкозы, в присутствии кислорода снижается. Молекулярный механизм эффекта Пастера заключается, по-видимому, в конкуренции между системами дыхания и гликолиза (брожения) за АДФ, используемый для образования АТФ. Как известно, в аэробных условиях значительно эффективнее, чем в анаэробных, происходят удаление P_iи АДФ, генерация АТФ, а также регенерирование НАД + , окисленного из восстановленного НАДН. Иными словами, уменьшение в присутствии кислорода количества Р_i и АДФ и соответствующее увеличение количества АТФ ведут к подавлению анаэробного гликолиза.

источник

Глава 12. Патофизиология углеводного обмена

Допущено
Всероссийским учебно — методическим центром
по непрерывному медицинскому и фармацевтическому образованию
Министерства здравоохранения Российской Федерации
в качестве учебника для студентов медицинских институтов

Углеводы — важнейший класс природных соединений, встречающийся повсеместно — у растений, животных и бактерий. Обмен углеводов важен для организма как в индивидуальном, так и в коллективном аспекте. Все органические вещества в конечном счете возникают из углеводов, образующихся в процессе фотосинтеза.

Многие млекопитающие, например, хищники, получают с пищей очень мало углеводов, пища других млекопитающих, в том числе и человека, напротив, очень богата самыми разнообразными углеводами. Одни животные поглощают пищу непрерывно в течение дня, тогда как у других между ее приемами бывают перерывы. У разных животных в течение дня и в течение жизненного цикла из клетки в кровь поступает различное количество углеводов, а зачастую на протяжении довольно длительных периодов, они не поступают вообще. Тем не менее, ЦНС непрерывно снабжается глюкозой. Сахар крови — это почти исключительно глюкоза, содержание ее в крови в норме удерживается на определенном уровне и колеблется в пределах 3,9-5,5 ммоль/л.

Пока в клинике еще широко применяется метод определения сахара в крови по Хагедорну-Йенсену. Этим методом определяется вся сумма редуцирующих веществ в крови, т.е. глюкоза + восстановленный глутатион + мочевая кислота. Прием пациентами некоторых лекарственных препаратов — пенициллина, стрептомицина, витамина С может резко снижать, а пирамидон, ПАСК, тетрациклин — ошибочно завышать результаты при определении сахара в моче. Целесообразно определять содержание глюкозы более специфическими О-толуидиновым или глюкозооксидазными методами.

Удивительная стабильность уровня глюкозы в крови имеет огромное физиологическое значение. У всех млекопитающих метаболические потребности ЦНС покрываются почти целиком за счет глюкозы. Уровень глюкозы в крови является результирующей 2-х процессов:

Поступление глюкозы в кровь осуществляется печенью и кишечником. Печень играет очень важную роль в регуляции уровня циркулирующей в крови глюкозы, благодаря наличию в ней специальных ферментных систем. Для поступления глюкозы в кровь важны: распад гликогена (гликогенолиз) и синтез глюкозы из аминокислот (глюконеогенез). Гликогенолиз является быстро действующим источником глюкозы, а глюконеогенез — медленно действующим.

1. Процессы поставки глюкозы в кровь стимулируются различными гормонами: катехоламинами (адреналин, норадреналин — гормоны САС), глюкокортикостерондами (кортизон, гидрокортизон — гормоны ОАС), глюкагоном, тироксином. Выработка этих гормонов увеличивается в результате стимуляции САС и ОАС при гипогликемии и других стресс-воздействиях.
2. Процессы выхода глюкозы из крови в ткани стимулируются инсулином. Таким образом, единственный гипогликемический гормон инсулин противостоит действию нескольких гипергликемичёских гормонов (запомним это).

В условиях, в которых находился ранний человек (в наше время большинство диких животных), конечно, были длительные периоды голодания, чередующиеся с относительно редкими и непродолжительными периодами изобилия. Гораздо чаще млекопитающим был нужен высокий уровень энергетических материалов (глюкоза, НЭЖК), поэтому в процессе эволюции запуск механизмов гипергликемии был сдублирован и осуществлен разными гормонами. Состояний, требующих гипергликемии, нет, поэтому развился механизм секреции одного гормона.

Учение об инсулине — один из примеров интернационального характера науки и связан с именами таких видных ученых, как Вирсунг (впервые детально описал строение поджелудочной железы). В 1869 г. Лангерганс обнаружил в железе бета-островки, названные позднее его именем. В 1890 г. Меринг и Минковский показали, что сахарный диабет возникает после удаления поджелудочной железы. Наиболее убедительно секреторную роль инсулярных образований доказал в 1901 г. отечественный ученый Соболев. Он предсказал получение инсулина. Эти предначертания блестяще осуществили канадские ученые Бантинг и Бест, выделившие в 1921 г. инсулин из островков поджелудочной железы. Впоследствии они получили за это Нобелевскую премию. Кстати, в 1921 г. Бест еще был студентом. В 1972 г. в нашей стране был впервые синтезирован человеческий инсулин в лаборатории Юдаева.

Инсулин представляет собой белок, точнее полипептид, состоящий из двух цепей: А и Б, соединенных двумя дисульфидными мостиками. В настоящее время четко показано, что инсулин образуется и запасается бета-клетками островков Лангерганса. Разрушается инсулин под влиянием ферментов, восстанавливающих дисульфидные связи и носящих общее название «инсулиназа», затем протеолитические ферменты гидролизуют цепи до низкомолекулярных составных частей.

Образование инсулина регулируется, главным образом, двумя путями:

Считают, что главным ингибитором секреции инсулина является сам инсулин, циркулирующий в крови, а также гипергликемические гормоны: адреналин, АКТГ, кортизол (например при его длительном введении, вызывающим стероидный диабет).

Катехоламины, ТТГ, СТГ, АКТГ, глюкагон различными путями активируют локализованный в клеточной мембране фермент аденилциклазу. Последняя стимулирует образование циклического 3,5 — аденозин-монофосфата (цАМФ), активирующего другой фермент — протеинкиназу, которая фосфорилирует микротрубочки бета-островков Лангерганса, что приводит к замедлению освобождения инсулина. Микротрубочки — каркас бета-клетки, по которой ранее синтезированный инсулин продвигается в везикулах к клеточной мембране и выделяется.

Наиболее мощный стимулятор образования инсулина — глюкоза крови. Эффект глюкозы прямой, она проникает в клетки, есть данные о том, что эффект глюкозы также связан с повышением уровня цАМФ. Подобный механизм стимуляции работает по принципу обратной связи, здесь — так называемой положительной и является общим для любой эндокринной железы.

Влияние инсулина на различные виды обмена веществ осуществляется, вероятно, через антагонистические отношения двух внутриклеточных посредников: 3,5-АМФ, 3,5-ГМФ.

12.3.1. Механизм гипогликемического действия инсулина

Влияние инсулина на углеводный обмен:

1. Инсулин облегчает перенос глюкозы через клеточную мембрану в инсулин-зависимых органах (мышцы, жировая ткань, лейкоциты, корковый слой почек), так как мембраны многих клеток, кроме инсулин-независимых тканей (печень, мозг, слизистая желудочно-кишечного тракта, эритроциты, мозговой слои почек), служат барьером для свободного передвижения глюкозы из внеклеточной жидкости в клетку. Считают, что инсулин взаимодействует с рецептором мембраны, приводя к изменению ее проницаемости.
2. Инсулин снимает тормозящее влияние гипергликемических гормонов на внутриклеточную гексокиназу, фосфорилирующую глюкозу (глюкоза в нефосфорилированной форме неактивна и 3,5-ГМФ-зависимая протеинкиназа повышает ее фосфорнлирование), так как только в такой активированной форме глюкоза-6-фосфат может усваиваться тканями, реабсорбироваться почками.
3. Инсулин стимулирует процессы потребления глюкозы: синтез гликогена из образовавшегося Г-6-Ф, пентозный цикл, гликолиз, цикл Кребса.

12.3.2. Влияние инсулина на белковый обмен

Это влияние связано, как полагают, со следующими эффектами:

1. Его стимулирующим действием на синтез белка на генном уровне. Вывод этот основан на том, что инсулин способен вызвать весьма резкие изменения количества РНК в клетке — эффект, который блокируется актиномицином Д. Кроме того, на уровне рибосом инсулин стимулирует синтез белка и транспорт аминокислот в клетки.
2. С торможением инсулином глюконеогенеза (образование глюкозы из аминокислот), а все гипергликемические гормоны активируют глюконеогенез.

12.3.3. Влияние инсулина на липидный обмен

При введении инсулина во многих тканях происходит ускорение синтеза жиров и ингибирование распада триглицеридлипидов. Физиологическое значение этого действия инсулина на липидный обмен заключается в запасании быстро мобилизующегося материала — жира, который служит целям удовлетворения энергетических потребностей организма в неблагоприятных ситуациях.

Сахарный диабет — это наследственно обусловленное заболевание, характеризующееся недостаточностью эффектов инсулина и расстройством различных видов обмена веществ: углеводного, белкового, липидного, водно-минерального и кислотно-щелочного, а также нарушением структуры и функции микрососудов.

12.4.1. Распространение сахарного диабета

Число больных из года в год возрастает, и в настоящее время на нашей планете насчитывается около 70 млн диабетиков. С ростом населения городов и развития цивилизации случаи сахарного диабета учащаются. Среди йеменских евреев, южноафриканских и новозеландских племен частота заболеваемости сахарным диабетом значительно ниже. Огромна разница в заболеваемости между городским и сельским населением (в России на 100000 человек городского населения приходится 261 случай, а в деревне — 87).

При неблагоприятных условиях сахарный диабет находится в скрытой форме. Голодание в европейских странах во время войны сопровождалось значительным снижением смертности и заболеваемости сахарным диабетом. Благоприятные условия последних 20 лет привели к росту заболеваемости. С другой стороны, люди стали жить дольше в подверженном диабету возрасте, да и диагностика стала легче (например, определение инсулина).

К факторам риска, способствующим проявлению сахарного диабета, следует отнести возросшее потребление углеводов. Например, в 70-х годах XX века максимальное потребление сахара до 33 кг/чел в год регистрировалось у белых жителей ЮАР. Среди них же наблюдался значительный процент тучности, они весили на 15% больше по стандартным таблицам (в основном, женщины). В ЮАР самое высокое в мире число случаев заболеваемости сахарным диабетом. В России за последние 10 лет возросла заболеваемость диабетом. Причины смертности при сахарном диабете не отличаются от таковых в других странах (Франция, США).

12.4.2. Этиология сахарного диабета

Причиной является наследственно обусловленное ослабление механизмов углеводного гомеостаза, клинически проявляющееся при воздействии факторов внешней среды (факторов риска).

Диабетический генотип составляет около 6,5% у мужчин и 13% у женщин. Гомозиготное проявление может быть причиной наиболее тяжелой ювенильной формы, а гетерозиготное — причиной сахарного диабета у взрослых, который протекает значительно легче.

Ювенильная форма сахарного диабета (диабет худых) не связана с понижением абсолютного количества инсулина. Сейчас ее относят к аутоиммунным заболеваниям, связанным с перекрестной иммунологической реакцией на HLA вирусов кори, краснухи, паротита.

Факторы риска: переедание (диабет тучных), гиподинамия.

12.4.3. Две патогенетические формы сахарного диабета

1. Панкреатическая форма (инсулин-зависимый диабет). При ней наблюдается абсолютная недостаточность инсулина вследствие повреждения островков Лангерганса. Это, в свою очередь, бывает при:
   • наследственных дефектах («поломка» рецепторов к глюкозе в бета-клетках железы);
   • приобретенных дефектах (аллоксановый диабет, оправление нитрофенилмочевиной, травма, повреждение сосудов, поджелудочной железы); аутоиммунное поражение бета-клеток — ювенильная форма.
2. Внепанкреатическая форма диабета (инсулин-резистентная). При ней наблюдается относительная недостаточность инсулина, островки Лангерганса интактны, т.е. содержание инсулина может быть в норме даже при диабетической коме. Дело в том, что эффекты инсулина снижаются. Такая форма диабета наблюдается при:
   • избыточном образовании гипергликемических гормонов: глюкагона, катехоламинов при феохромоцитоме, ГКС при опухоли коры надпочечников, длительном лечении ГКС, так называемый «стероидный диабет», тиреотоксикозе, акромегалии;
   • ускоренной инактивации инсулина в результате повышенной активности инсулиназы, наличии в крови антител к инсулину, избыточном образовании альбумина, похожего по химической структуре на бета-цепь инсулина. Поэтому он занимает место инсулина на рецепторном белке и инсулин не может вызвать характерные для него эффекты;
   • при нарушениях со стороны рецепторов инсулина и способности связывать инсулин (от 40% до нормы).

Инсулин противостоит действию 5-ти гипергликемических гормонов, следовательно, в условиях инсулиновой недостаточности преобладают их эффекты, вследствие чего в клетках повышается уровень цАМФ. Очевидно, что многие из расстройств обмена веществ, связанные с сахарным диабетом, являются результатом избыточной продукции цАМФ в жировой и печеночной тканях, возникающей из-за недостатка инсулина.

12.4.3.2. Пусковой момент при сахарном диабете

Пусковым моментом при сахарном диабете является нарушение углеводного обмена.

Одним из характерных биохимических симптомов является гипергликемия, возникающая в результате избыточного образования цАМФ, который, с одной стороны, стимулирует процессы образования глюкозы, т.е. гликогенолиз и глюконеогенез. С другой стороны, цАМФ ингибирует процессы использования глюкозы крови — пентозный цикл и фосфорилирование глюкозы гексокиназой, а глюкоза используется тканями только в фосфорилированном виде.

В известной мере гипергликемия — это компенсаторное явление, т.к. при избыточной концентрации глюкозы в крови она начинает в силу законов диффузии проникать в клетки и без инсулина. Но все-таки глюкозы не хватает, поэтому говорят, что сахарный диабет — «голод среди изобилия». Интересным фактом является обнаружение увеличения глюкагона в крови больных сахарным диабетом.

Не гомеостатическое ли это явление и дополнительный фактор гипергликемии, наряду с уменьшением использования глюкозы, связанным с инсулином?

Основным диагностическим критерием при сахарном диабете является определение глюкозы в крови, т.к. выделение глюкозы с мочой может быть низким при патологии почек или, наоборот, высоким при других заболеваниях. Ценным приемом служит определение концентрации сахара крови в течение 2-х часов после пищевой углеводной нагрузки (так называемая сахарная кривая). В норме уровень сахара крови менее 1 г/л и подъем его уровня после нагрузки приходится на 30-ю — 40-ю минуты с возвратом к исходным величинам к концу 2-го часа. При сахарном диабете отмечается превышение по всем этим трем отправным точкам.

Гиперинсулизм — синтез и выделение инсулина выходят из-под регулирующего влияния генетического механизма контроля синтеза гормона, что приводит к заболеванию, противоположному сахарному диабету. Гиперинсулизм есть следствие новообразования — инсулиномы бета-островков Лангерганса. Главный симптом — гипогликемия как результат избыточного потребления углеводов и жиров тканями.

Повышение концентрации глюкозы в крови при сахарном диабете, как мы уже отметили не вредно, за исключением чрезвычайно высоких цифр — 8-10 г/л, т.к. это может привести к резкому повышению осмотического давления, обезвоживанию тканей и гпперосмолярной коме. Кроме того, длительная гипергликемия вызывает истощение инсулярного аппарата и переход сахарного диабета в более тяжелую форму. В нашем институте разработана профессорами Ю.И.Савченковым и К.С.Лобынцевым концепция, объясняющая почему дети диабетичек страдают сахарным диабетом чаще. Во время беременности поджелудочная железа плода обеспечивает мать инсулином, что, вероятно, служит причиной истощения этой функции его железы и углеводная нагрузка на такой организм в ходе онтогенеза приводит к проявлению сахарного диабета.

12.4.3.3. Изменения липидного обмена

Падение уровня глюкозы в клетках приводит к тому, что другие виды обмена переключаются на образование АТФ, в том числе и липидный. Изменения обмена веществ чаще всего связаны с избыточным образованием цАМФ, который через стимуляцию триглицеридлипазы приводит к повышению липолиза. В результате в крови повышается концентрация НЭЖК. Из них образуется ацетил-КоА, используемый в норме по 2-м главным путям: в цикле Кребса и в ресинтезе жирных кислот (Рис. 27). При сахарном диабете отмечается торможение цикла Кребса например, в результате связывания аммиака альфа-кетоглуторатом. Это ведет к торможению цикла Кребса и к понижению уровня цитрата, который активирует ресинтез жирных кислот из ацетил-КоА. Следовательно, ацетил-КоА вынужден идти по третьему пути. Он превращается в кетоновые тела (бета-кетобутират, бета-гидроксибутират, ацетон) и холестерин. Накопление этих кислот до 1 г/л при норме 0,05 г/л приводит к метаболическому ацидозу. Торможение цикла Кребса и образования АТФ в ЦНС наряду с ацидозом — патогенетические звенья, возникающей диабетической комы.

Диабетическая (гипергликемическая) кома есть прямое следствие нарушений липидного, а не углеводного обмена. Роль нарушений углеводного обмена сказывается в том, что из-за осмотического диуреза (обусловленного повышенной концентрацией глюкозы в первичной и вторичной моче) развивается дегидратация (эксикоз), ведущая к потере натрия.

Признаки диабетической комы:

1. Клинические:
   • запах ацетона изо рта;
   • нарушения со стороны ЦНС (возбуждение, затем оглушенность, сонливость, слабость, потеря сознания);
   • падение артериального давления.
2. Лабораторные:
   • повышение глюкозы в крови и моче;
   • повышение концентрации кетоновых тел в крови и моче;
   • понижение pH крови и мочи и понижение натрия в крови.

Прогноз — кома, может закончиться смертью.

Лечение: (3 момента) — введение глюкозы для дифференциального диагноза с гипогликемической комой (введение глюкозы существенно не повышает гипергликемию, но быстро понижает гипогликемию), введение инсулина и борьба с ацидозом.

Инсулин приводит к понижению уровня цАМФ, а, следовательно, и к понижению скорости липолиза, понижению образования ацетил-КоА и кетоновых тел. Кроме того, введение инсулина приводит к улучшению использования глюкозы тканями, т.к. улучшается проницаемость мембран для глюкозы, повышается активность гексокиназ.

Обязательно нужен контроль уровня К + в крови (т.к. инсулин и введение NaHCO₃ для борьбы с ацидозом вызывает обратное поступление К + в клетки).

12.4.3.4. Изменения белкового обмена

Избыточное образование цАМФ приводит к подавлению синтеза белков, диспротеинемин, понижению ЛОНП и ЛВП. Результат уменьшения ЛВП — понижения выведения холестерина из клеточных мембран в плазму крови. Последний откладывается в стенках мелких сосудов, что ведет к развитию атеросклероза и диабетических микроангиопатий. Результат уменьшения ЛОНП — накопление в печени жира, который выводится в норме в составе ЛОНП. Подавление белкового синтеза вызывает снижение образования антител, следовательно, и низкую устойчивость больных сахарным диабетом к возбудителям инфекционных заболеваний. Известно, что такие больные, например, часто страдают фурункулезом.

12.4.4. Осложнения сахарного диабета

Микроангиопатия — диабетический гломерулонефрит, диабетическая ретинопатия, из-за которой больные страдающие диабетом больше 15-20 лет слепнут в 70-90% (катаракта); атеросклероз — из-за недостатка ЛВП происходит избыточное отложение холестерина в биомембранах клеток. Результатом является сосудистая патология в форме ИБС, облитерирующего эндартериита. Наряду с этим, отмечается развитие микроангиопатий с возникновением нефрита. При сахарном диабете закономерно развивается пародонтоз с явлениями гингивита — пародонтита — пародонтоза, поражение опорных тканей зуба и их расшатывание.

Причиной патологии микрососудов в этих случаях, вероятно, является образование необратимых сшивок глюкозы с белками сосудистой стенки. При этом тромбоциты выделяют фактор, стимулирующий рост гладкомышечных элементов сосудистой стенки.

12.4.5. Лечение сахарного диабета — это устранение причины снижения эффектов инсулина. Во-первых, используется диетотерапия, в частности, применение в качестве заменителя углеводов сорбитола — многоатомного спирта, образование которого из глюкозы увеличивается с 1% в норме до 10% при сахарном диабете. Сорбитол служит энергетическим субстратом, проникающим через мембрану внутрь клетки вне зависимости от инсулина. Во-вторых, прибегают к введению сахаропонижающих препаратов (заменители инсулина и сам пептидный гормон).

12.4.6. Профилактика — максимально ранняя диагностика диабета у детей, так как юношеский диабет протекает наиболее тяжело.

источник

Раздел 2. Тема 8. Цикл лимонной кислоты.

Общая характеристика цикла как главного амфиболичекого компонента обмена веществ.

Вторым этапом общего пути катаболизма является цикл трикарбоновых кислот (ЦТК, Цикл Кребса, Цикл лимонной кислоты). Этот цикл был открыт в 1937 г. Г. Кребсом и Джонсоном. А в 1948 г. Кеннеди и Ленинджер доказали, что ферменты ЦТК локализованы в матриксе митохондрий.

Цикл лимонной кислоты — это один из амфиболических путей (энергия не образуется и не тратится): он используется не только для окислительного катаболизма, т. е. расщепления углеводов, жирных кислот и аминокислот, но может служить также первой стадией многих биосинтетических путей, для которых он является источником молекул-предшественников (см. рисунок). Такие реакции, в которых метаболиты ЦТК служат субстратами в биосинтезе других соединений, называют катаплеротическими. Эти реакции не только образуют важные для клетки продукты, но и помогают избежать чрезмерного накопления метаболитов ЦТК в митохондриях.

Основная метаболическая роль ЦТК:

1) серия окислительно-восстановительных реакций, в результате которых ацетильная группа ацетил–СоА (в ней 2 атома углерода) окисляется до двух молекул СО₂;

2) четырехкратное дегидрирование, ведущее к образованию 3 молекул НАДН+Н + и 1 молекулы ФАДН₂, доставляющих затем атомы водорода в ЦПЭ (цепь переноса электронов, встроенную во внутреннюю мембрану митохондрий, если кто забыл);

3) интегративная функция — цикл является связующим звеном между реакциями анаболизма и катаболизма (то есть реакциями синтеза и распада веществ).

Кроме того, в ходе ЦТК синтезируется одна молекула ГТФ, которая равнозначна АТФ, а также сукцинил-СоА, участвующий в синтезе гема.

О важной роли цикла Кребса свидетельствует тот факт, что у человека почти неизвестны (или их вообще нет) генетически обусловленные изменения ферментов, катализирующих реакции данного цикла. Вероятно, наличие таких нарушений несовместимо с нормальным развитием.

Реакции цикла Кребса

Все ферменты цикла Кребса локализованы в митохондриях.

1. Цикл лимонной кислоты начинается с взаимодействия ацетил-СоА со оксалоацетатом (ОА или щавелевоуксной кислотой — ЩУК) с образованием цитрил-СоА, гидролиз которого приводит к образованию цитрата (лимонной кислоты). Энергия разрыва тиоэфирной связи идет на образование С-С- связи. Данный процесс катализирует цитратсинтетаза.

2. Под действием фермента цис-аконитазы происходит дегидратация и гидратация лимонной кислоты с образованием изоцитрата (изолимонной кислоты).

3. Изолимонная кислота под действием фермента изоцитратдегидрогеназы дегидрируется с образованием восстановленного NADН+Н + и декарбоксилируется с образованием альфа-кетоглутаровой килоты.

4. Альфа-кетоглутаровая кислота является субстратом для альфакетоглутаратдегидрогеназной мультиферментой системы, которая работает по принципу пируватдегидрогеназной. Продуктом служит сукцинил-СоА.

5. В составе сукцинил-СоА имеется одна макроэргическая связь, гидролиз которой приводит к образованию ГТФ. Фермент катализирующий этот процесс — сукцинаттиокиназа.

6. Сукцинат (янтарная кислота) под действием фермента сукцинатдегидрогеназы дегидрируется с образованием фумарата (фумаровой кислоты).

7. Фумаровая кислота с отщеплением воды под действием фумаразы образует малат (яблочную кислоту).

8. Малат под действием фермента малатдегидрогеназы переходит в оксалоацетат (щавелевоуксусную кислоту) и цикл возобновляется.

Регуляция цикла трикарбоновых кислот

Все реакции ЦТК протекают согласованно в одном направлении. Основное значение для регуляции ЦТК имеет синтез и распад АТФ.

Кроме того, важнымрегулятором ЦТК является доступность оксалоацетата. Наличие оксалоацетата вовлекает в ЦТК ацетил-СоА и запускает процесс. Обычно в клетке имеется балансмежду образованием ацетил-СоА (из глюкозы, жирных кислот или аминокислот) и количеством оксалоацетата. Источникомоксалоацетата является глюкоза (синтез из пирувата в анаплеротической реакции), поступление из фруктовых кислот самого цикла (яблочной, лимонной), образование из аспарагиновой кислоты в результате трансаминирования.

Примером существенной роли оксалоацетата служит активация синтеза кетоновых тел и кетоацидоз плазмы крови при недостаточном количестве оксалоацетата в печени. Такое состояние наблюдается при инсулинзависимом сахарном диабете, при голодании, алкогольном отравлении или длительной физической нагрузке.

Входная реакция в цикл — взаимодействие ацетил-СоА с окалоацетатом — важная регуляторная реакция. Ее скорость находится в тесной связи с количеством АТФ (уровень АТФ, в свою очередь, определяется количеством и скоростью окисления НАДН+Н + ). Так, при увеличении количества АТФ в клетке происходит уменьшение сродства цитратсинтазы к ацетил-СоА, поэтому скорость синтеза цитарата снижается. Подобным образом уменьшает сродство цитратсинтазы к ацетил-СоА избыток сукцинил-СоА.

В зависимости от соотношения изменяется скорость ЦТК: при увеличении соотношения НАДН+Н + /НАД, АТФ/АДФ, Ацетил-СоА/HS-CoA, Сукцинил-СоА/HS-CoA скорость ЦТК замедляется.

Цикл Кребса активируется под влиянием катехоламинов, глюкагона и йодтиронинов.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

Лучшие изречения: Увлечёшься девушкой-вырастут хвосты, займёшься учебой-вырастут рога 9483 — | 7510 — или читать все.

178.45.150.72 © studopedia.ru Не является автором материалов, которые размещены. Но предоставляет возможность бесплатного использования. Есть нарушение авторского права? Напишите нам | Обратная связь.

Отключите adBlock!
и обновите страницу (F5)
очень нужно

источник

Инсулин — главный анаболический гормон. Он участвует в регуляции метаболизма, транспорта глюкозы, аминокислот, ионов, в синтезе белков. Инсулин влияет также на процессы репликации и транскрипции, участвуя таким образом в регуляции клеточной дифференцировки, пролиферации и трансформации клеток. Участвует в регуляции метаболизма Влияние инсулина на ключевые ферменты метаболизма представлено в табл. 11-7.

Таблица 11-7. Влияние инсулина на ключевые ферменты метаболизма

4. Пируватдегидрогеназный комплекс

4. Пируватдегидрогеназный комплекс

5. Фосфатаза гликогенсинтазы и гликогенфосфорилазы

5. Фосфатаза гликогенсинтазы

1 . Глицеральдегидфосфат- дегидрогеназа

Транспорт глюкозы в клетки происходит при участии специальных белков-переносчиков (см. раздел 7). Переносчик, регулируемый инсулином (ГЛЮТ-4), содержится только в мышцах и жировой ткани (инсулинзависимые ткани). В отсутствие инсулина ГЛЮТ-4 находятся в цитозольных везикулах. Под влиянием инсулина происходит транслокация везикул в плазматическую мембрану; при снижении концентрации гормона глюкотранспортёры возвращаются в цитозоль, и транспорт глюкозы прекращается.

В клетках печени инсулин индуцирует синтез глюкокиназы. В результате фосфорилирования концентрация свободной глюкозы в клетках поддерживается на низком уровне, что способствует её транспорту из крови по градиенту концентрации.

Влияние инсулина на метаболизм глюкозы. Инсулин стимулирует утилизацию глюкозы в клетках разными путями. Около 50% глюкозы используется в процессе Гликолиза, 30-40% превращается в жиры и около 10% накапливается в форме гликогена. Общий результат стимуляции этих процессов — снижение концентрации глюкозы в крови.

Влияние инсулина на метаболизм глюкозы осуществляется путём повышения активности и количества ключевых ферментов гликолиза: глюкокиназы, фосфофруктокиназы, пируват-киназы (см. раздел 7). В мышцах инсулин активирует гексокиназу П. В печени и мышцах под влиянием инсулина снижается концентрация цАМФ в результате активации фосфодиэс-теразы. Кроме того, инсулин активирует фос-фатазы, дефосфорилирующие гликогенсинтазу,

3. Механизм действия инсулина

Действие инсулина начинается с его связывания со специфическим гликопротеиновым рецептором на поверхности клетки-мишени (см. раздел 5). Рецепторы инсулина обнаружены почти во всех типах клеток, но больше всего их в гепатоцитах и клетках жировой ткани. Так как концентрация инсулина в крови составляет

10-10 М, количество рецепторов, связанных с инсулином, зависит от их количества на мембране клетки. Клетки с разным содержанием рецепторов реагируют по разному на одну и ту же концентрацию гормона.

Инсулиновый рецептор (IR) постоянно синтезируется и разрушается. Т1/2 рецептора составляет 7-12 ч. При высокой концентрации инсулина в плазме крови, например, при ожирении, число инсулиновых рецепторов может уменьшаться, и клетки-мишени становятся менее чувствительными к инсулину, что может быть одной из причин сахарного диабета II типа (см. ниже подраздел V).

Снижение чувствительности клеток к гормону (десенситизация) опосредуется 2 механизмами. Первый включает утрату рецепторов путём их интернализации. Комплекс инсулин-рецептор захватывается внутрь клетки эндоцитозом. В результате интернализации часть рецепторов подвергается разрушению в лизосомах, а часть возвращается в плазматическую мембрану. Второй механизм десенситизации — ковалентная модификация рецептора в результате фосфорилирования. Так, фосфорилирование IR по остаткам серина и треонина снижает его сродство к инсулину.

Рецептор инсулина относят к типу рецепторов, обладающих тирозинкиназной активностью (см. раздел 5). Стимулированное инсулином аутофосфорилирование β-субъединицы IR по остаткам тирозина приводит к фосфорилированию других внутриклеточных белков — субстратов инсулинового рецептора (IRS). Известно несколько таких субстратов: IRS-1, IRS-2, а также некоторые белки семейства STAT.

Эффекты инсулина могут проявляться в течение секунд и минут (транспорт веществ, фосфорилирование и дефосфорилирование белков, активация и ингибирование ферментов, синтез РНК) или через несколько часов (синтез ДНК, белков, рост клеток).

Глюкагон — одноцепочечный полипептид, состоящий из 29 аминокислотных остатков. Биосинтез глюкагона происходит в α-клетках островков Лангерханса, в нейроэндокринных клетках кишечника и в некоторых отделах ЦНС. Неактивный предшественник проглюкагон в результате частичного протеолиза превращается в несколько пептидов. В клетках поджелудочной железы главный пептид — глюкагон; в клетках кишечника образуются глюкагонопо-добные пептиды (от англ. GLP — glucagon like peptide): GLP-1, GLP-2, глицентин и другие. GLP-1 ингибирует секрецию глюкагона и стимулирует синтез и секрецию инсулина. На секрецию глюкагона влияют и многие другие соединения, включая аминокислоты, жирные кислоты, кетоновые тела и нейромедиаторы. При приёме пищи, богатой углеводами, секреция глюкагона снижается. Белковая пища стимулирует секрецию инсулина и глюкагона; однако некоторые аминокислоты в большей степени влияют на секрецию одного из них. Например, аланин стимулирует секрецию глюкагона, но не инсулина.

В плазме крови глюкагон не связан с каким-либо транспортным белком. Т1/2 гормона составляет

5 мин. В печени глюкагон быстро разрушается под действием специфических протеаз.

Эффекты глюкагона в основном противоположны эффектам инсулина. Основные клетки-мишени глюкагона — печень и жировая ткань. Связываясь с рецепторами на плазматической мембране клеток-мишеней, глюкагон повышает содержание цАМФ (см. раздел 5). В гепатоцитах это приводит к активации фосфорилазы гликогена и к снижению активности гликогенсинтазы. В результате ускоряется мобилизация гликогена. Фосфорилирование пируваткиназы и БИФ вызывает торможение гликолиза и ускорение глюконеогенеза. Кроме того, глюкагон стимулирует глюконеогенез, индуцируя синтез ферментов: глюкозо-6-фосфатазы, фосфоенол-пируваткарбоксикиназы, фруктозо-1,6-бисфосфатазы (см. раздел 7). В клетках жировой ткани глюкагон через аденилатциклазный каскад активирует гормончувствительную ТАГ-липазу и стимулирует липолиз (см. раздел 8). Таким образом, в противоположность инсулину глюкагон стимулирует мобилизацию основных энергоносителей — углеводов и жиров.

Взаимосвязь обмена белков, жиров и углеводов. Концентрация основных метаболитов: пределы изменений в норме и при патологии. Пункты взаимосвязей метаболизма глюкозы и липидов, углеводов и аминокислот, аминокислот и липидов. Значение в этих процессах цикла трикарбоновых кислот, пентозофосфатного пути, глюконеогенеза.

Как известно, живой организм и условия его существования находятся в постоянной зависимости от условий окружающей среды. «Жизнь есть способ существования белковых тел, и этот способ существования состоит по своему существу в постоянном самообновлении химических составных частей этих тел». (Маркс К, Энгельс Ф. Соч. — 2-е изд., т. 20, с. 82.) Выше было указано, что обмен веществ в организме человека протекает не хаотично, а «тонко Настроен». Все превращения органических веществ, процессы анаболизма и катаболизма тесно связаны друг с другом. В частности, процессы синтеза и распада взаимосвязаны, координированы и регулируются нейрогуморальными механизмами, придающими химическим процессам нужное направление. В организме человека, как и в живой природе вообще, не существует самостоятельного обмена белков; жиров, углеводов и нуклеиновых кислот. Все они объединены в единый процесс метаболизма, подчиняющийся диалектическим закономерностям взаимозависимости и взаимообусловленности, допускающими также взаимопревращения между отдельными классами органических веществ. Однако, помимо взаимных переходов между разными классами веществ в организме, доказано существование более сложных форм связи. В частности, интенсивность, направление любой химической реакции определяются ферментами, т. е. белками, которые оказывают прямое влияние на обмен липидов, углеводов и нуклеиновых кислот. В свою очередь синтез любого фермента — белка — требует участия ДНК и почти всех трех типов рибонуклеиновых кислот — тРНК, мРНК и рРНК. Если к этому добавить влияние гормонов, продуктов распада какого-либо одного класса веществ (например, биогенных аминов) на обмен других классов органических веществ, то становятся понятными удивительная согласованность и координированность огромного разнообразия химических процессов, совершающихся в организме. Многие из этих процессов были освещены выше раздельно при описании обмена отдельных классов веществ; здесь же будут представлены вкратце примеры взаимных переходов отдельных структурных элементов белков, жиров, углеводов и нуклеиновых кислот после соответствующей химической перестройки. Основные пути взаимопревращения белков, жиров и углеводов схематически представлены ниже.

Помимо прямых переходов метаболитов этих классов веществ друг в друга, существует тесная энергетическая связь, когда энергетические потребности организма могут обеспечиваться окислением какого-либо одного класса органических веществ при недостаточном поступлении с пищей других. Существенность белков (в частности, ферментов, гормонов и др.) в обмене всех типов химических соединений слишком очевидна и не требует доказательств. Выше также было указано на важность белков и аминокислот для синтеза ряда специализированных соединений (пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов, порфиринов, биогенных аминов и др.). Кетогенные аминокислоты, образующие в процессе обмена ацетоуксусную кислоту (ацетоацетил-КоА), могут непосредственно участвовать в синтезе жирных кислот и стеринов. Аналогично могут использоваться глюкогенные аминокислоты через ацётил-КоА, но после предварительного превращения в пировиноградную кислоту или другую кетокислоту, переходящую в пируват. Некоторые структурные компоненты специализированых липоидов, в частности фосфолипидов, имеют своим источником аминокислоты и их производные, например серии, этаноламин, сфингозин и холин. Необходимо подчеркнуть, что путь превращения углеродных скелетов кетогенных или глюкогенных аминокислот в жирные кислоты является необратимым процессом, хотя нельзя исключить возможность частичного синтеза глутамата и опосредованно других аминокислот из продуктов распада жирных кислот — ацетил-КоА, через цикл трикарбоновых кислот, включая α-кетоглутарат. В то же время из глицерина нейтральных жиров через пируват полностью осуществляется синтез глюкогенных аминокислот. Получены доказательства синтеза глюкозы из большинства аминокислот. В некоторых случаях (аланин, аспарагиновая и глутаминовая кислоты) эта связь является непосредственной, в других — она осуществляется через побочные каналы. Следует особо подчеркнуть, что три α-кетокислоты (пируват, оксалоацетат и кетоглутарат), образующиеся соответственно из аланина, аспартата и глутамата, не только служат исходным материалом для синтеза глюкозы, но и являются своеобразными катализаторами в превращении ацетильных остатков от всех классов пищевых веществ в цикле Кребса для образования энергии. Синтез незаменимых аминокислот из продуктов обмена углеводов и жиров в организме не происходит. Этим объясняется незаменимость белков для человека и животных. В то же время организм может нормально развиваться при одностороннем белковом питании, что также свидетельствует о возможности синтеза углеводов из белков. Процесс синтеза углеводов из аминокислот получил название глюконеогенеза, который доказан прямыми опытами в опытах на животных с экспериментальным диабетом, когда более 50% введенного белка превращается в глюкозу. Как известно, при диабете организм теряет способность утилизировать глюкозу и энергетические потребности покрываются за счет окисления аминокислот и жирных кислот. Доказано также, что исходными субстратами для глюконеогенеза являются те аминокислоты, распад которых сопровождается образованием прямо или опосредованно пировиноградной кислоты. Энергетическая ценность пищи оказывает определенное влияние на белковый обмен, контролируемый азотистым балансом. Так, если потребляемая энергия пищи находится ниже минимального уровня, то наблюдается увеличение экскреции азота, и, наоборот, при увеличении калорийности пищи экскреция азота с мочой снижается. Калорийность пищи, следовательно, является лимитирующим фактором в утилизации пищевых белков. Из приведенной выше схемы видно также, что имеются различные пути взаимопревращений жиров и углеводов. Практика откорма сельскохозяйственных животных давно подтвердила возможность синтеза жиров из углеводов лищи. С энергетической точки зрения превращение углеводов в жиры следует рассматривать как депонирование энергии, хотя синтез жира сопровождается затратой энергии, которая вновь освобождается при окислении жиров в организме. Глицерин, входящий в состав триглицеридов и фосфолипидов, может легко образоваться из промежуточных метаболитов гликолиза, в частности из 3-фосфоглицеринового альдегида. Следует, однако, подчеркнуть, что основным путем превращения углеводов в жиры является путь образования высших жирных кислот из ацетил-КоА, который образуется при окислительном декарбоксилировании пировиноградной кислоты. Поскольку эта последняя реакция является необратимой, образования углеводов из высших жирных кислот практически не происходит. Таким образом, синтез углеводов из жиров в принципе может происходить только из глицерина, хотя в обычных условиях реакция протекает в обратную сторону, т. е. в сторону синтеза жиров из глицерина, образующегося при окислении углеводов. Укажем также, что ацетил-КоА, образующийся в процессе обмена углеводов, жиров и ряда аминокислот, служит пусковым субстратом как для синтеза жирных кислот и холестерина (а следовательно, и липидов вообще), так и для цикла трикарбоновых кислот. Для окисления ацетил-КоА в этом цикле требуется щавелевоуксусная кислота, которая является вторым ключевым субстратом в цикле Кребса. Щавелевоуксусная кислота может синтезироваться из пировиноградной кислоты и СO₂ благодаря реакции карбоксилирования или образоваться из аспарагиновой кислоты в процессе трансаминирования. Две молекулы ацетил-КоА, конденсируясь, образуют ацетоуксусную кислоту, которая является источником других ацетоновых тел в организме. Следует упомянуть также об использовании галактозы и частично глюкозы для биосинтеза цереброзидов и гликолипидов. Таким образом, преобладание распада одних питательных веществ и биосинтеза других прежде всего определяется физиологическим состоянием и потребностями организма в энергии и метаболитах. Этими факторами в значительной степени может быть объяснено существование постоянного динамического состояния химических составных компонентов организма как единого целого.

Сахарный диабет. Типы, причины возникновения и основные проявления. Нарушения метаболизма при сахарном диабете, обмена углеводов, липидов, аминокислот. Механизмы возникновения кетонемии, кетонурии, гиперхолестеринемии, гипергликемии и других нарушений при сахарном диабете. Гликозилированные белки. Их значение при возникновении ангиопатии, сахарные кривые в диагностике диабета. Особенности сахарного диабета в детском возрасте.

Основные клинические формы сахарного диабета

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, сахарный диабет классифицируют с учётом различия генетических факторов и клинического течения на две основные формы: диабет I типа — инсулинзависимый (ИЗСД), и диабет II типа — инсулиннезависимый (ИНСД).

источник