Физиологические эффекты инсулина Инсулин оказывает на обмен веществ и энергии сложное и многогранное действие. Многие из эффектов инсулина реализуются через его способность действовать на активность ряда ферментов. Инсулин — единственный гормон, снижающий содержание глюкозы в крови, это реализуется через:
усиление поглощения клетками глюкозы и других веществ;активацию ключевых ферментов гликолиза;
увеличение интенсивности синтеза гликогена — инсулин форсирует запасание глюкозы клетками печени и мышц путём полимеризации её в гликоген;
уменьшение интенсивности глюконеогенеза — снижается образование в печени глюкозы из различных веществ
Анаболические эффекты инсулина
усиливает поглощение клетками аминокислот (особенно лейцина и валина);усиливает транспорт в клетку ионов калия, а также магния и фосфата;усиливает репликацию ДНК и биосинтез белка;
усиливает синтез жирных кислот и последующую их этерификацию — в жировой ткани и в печени инсулин способствует превращению глюкозы в триглицериды; при недостатке инсулина происходит обратное — мобилизация жиров.
Антикатаболические эффекты инсулина
подавляет гидролиз белков — уменьшает деградацию белков;уменьшает липолиз — снижает поступление жирных кислот в кровь.
Поддержание оптимальной концентрации глюкозы в крови — результат действия множества факторов, сочетание слаженной работы почти всех систем организма. Однако главная роль в поддержании динамического равновесия между процессами образования и утилизации глюкозы принадлежит гормональной регуляции. В среднем уровень глюкозы в крови здорового человека колеблется от 2,7 до 8,3 ммоль/л, однако сразу после приёма пищи концентрация резко возрастает на короткое время. Две группы гормонов противоположно влияют на концентрацию глюкозы в крови:
единственный гипогликемический гормон — инсулин
и гипергликемические гормоны (такие как глюкагон, гормон роста и адреналин), которые повышают содержание глюкозы в крови
Когда уровень глюкозы опускается ниже нормального физиологического значения, высвобождение инсулина из B-клеток замедляется (но в норме никогда не останавливается). Если же уровень глюкозы падает до опасного уровня, высвобождаются так называемые контринсулярные (гипергликемические) гормоны (наиболее известный — глюкагон α-клеток панкреатических островков), которые вызывают высвобождение глюкозы из клеточных запасов в кровь.
Адреналин и другие гормоны стресса сильно подавляют выделение инсулина в кровь. Точность и эффективность работы этого сложного механизма является непременным условием нормальной работы всего организма, здоровья. Длительное повышенное содержание глюкозы в крови (гипергликемия) является главным симптомом и повреждающим фактором сахарного диабета. Гипогликемия — понижение содержания глюкозы в крови — часто имеет ещё более серьёзные последствия. Так, экстремальное падение уровня глюкозы может быть чревато развитием гипогликемической комы и смертью.
Гипергликемия — увеличение уровня сахара в крови. В состоянии гипергликемии увеличивается поступление глюкозы как в печень, так и в периферические ткани. Как только уровень глюкозы зашкаливает, поджелудочная железа начинает вырабатывать инсулин.
Гипогликемия — патологическое состояние, характеризующееся снижением уровня глюкозы периферической крови ниже нормы (обычно, 3,3 ммоль/л). Развивается вследствие передозировки сахароснижающих препаратов, избыточной секреции инсулина в организме. Гипогликемия может привести к развитию гипогликемической комы и привести к гибели человека.
Инсулинома — доброкачественная опухоль из бета-клеток поджелудочной железы, вырабатывающая избыточное количество инсулина. Клиническая картина характеризуется эпизодически возникающими гипогликемическими состояниями.
Инсулиновый шок — симптомокомплекс развивающийся при однократно введенной избыточной дозе инсулина. Наиболее полное описание можно встретить в учебниках по психиатрии, так как инсулиновые шоки применяли для лечения шизофрении.
Синдром хронической передозировки инсулина (синдром Сомоджи) — симптомокомплекс, развивающийся при длительном избыточном введении препаратов инсулина.
— абсолютным (диабет типа 1) или
— относительным (диабет типа 2)
дефицитом инсулина, который вначале вызывает нарушение углеводного обмена, а затем всех видов обмена веществ, что в конечном итоге приводит к поражению всех функциональных систем организма.
Москва ГУ Эндокринологический научный центр РАМЕ
(директор — академик РАН и РАМН И. И. Дедов)
По определению экспертов Всемирной Организации Здравоохранения, сахарный диабет 2 типа — наиболее распространенная форма заболевания, являющаяся результатом дефекта в секреции инсулина, почти всегда в сочетании с инсулинорезистентностью. Секреция инсулина у этих больных неполноценна и недостаточна для того, чтобы компенсировать инсулинорезистентность.
Резистентность к инсулину может уменьшаться в результате снижения веса и фармакотерапии гипергликемии, однако она редко восстанавливается до нормальной. Дисфункция β -клеток проявляется:
• Нарушением синтеза или превращения инсулина
• Нарушением секреции инсулина
«Несмотря на то, что инсулин продуцируется теми же механизмами синтеза пептидов, как в других клетках, β -клетки являются уникальными, поскольку этот синтез стимулируется повышением уровня глюкозы в крови. β -клетка владеет комплексом механизмов, посредством которых метаболизм глюкозы контролирует электрическую активность мембран, захват кальция и выделение инсулина.»
Инсулин — низкомолекулярный белок (м.в.
5800 kd), состоящий из двух пептидных цепей (А и В цепи), соединенных двумя дисульфидными мостиками. Инсулин секретируется и производится β -клетками островков Лангерганса и действует путем связывания с молекулой рецептора, расположенной на плазменной мембране в органах-мишенях. Структура инсулина человека представлена на рис. 1.
Рис. 1. Структура инсулина человека
Биосинтез инсулина в β -клетках происходит из высокомолекулярных предшественников. Препроинсулин имеет в своем составе ПО аминокислотных последовательностей, после отщепления так называемого сигнального пептида, состоящего из 24 аминокислот, превращается в проинсулин. Проинсулин, состоящий, в свою очередь, из 86 аминокислотных остатков, вновь преобразуется путем отщепления С-пептида, содержащего 31 аминокислоту. После этого образуется активный инсулин, имеющий в своем составе 51 аминокислотный остаток.
Вторым белковым продуктом, который производится β -клеткой, является амилин (островковый амилоидный полипептид, состоящий из 37 аминокислот). Схематичная модель биосинтеза инсулина представлена на рис. 2.
Рис. 2. Модель биосинтеза инсулина
Синтез препроинсулина происходит в эндоплазматическом ретикулуме (ЭПР). На превращение препроинсулина в проинсулин требуется всего 10-15 минут. Затем в аппарате Гольджи под действием превращающих энзимов и с обязательной затратой энергии происходит отщепление С-пептида, на что уходит 20-40 минут. Превращение проинсулина в инсулин происходит в малых (ранних) секреторных гранулах. Это ведет к созреванию гранулы. Отщепление С-пептида от проинсулина происходит с помощью кальций-зависимых эндопротеаз РС2 (отщепляет С-пептид от А-цепи) и РСЗ (отщепляет С-пептид от В-цепи). Затем формируются кристаллы инсулина, на что уходит 2-4 часа. И, наконец, образуются секреторные гранулы, содержащие «зрелый» инсулин, С-пептид, проинсулин (1-2%), Са, Zn и амилин. Этот процесс занимает по времени приблизительно 1-2 дня. Скорость метаболизма проинсулина значительно ниже, чем инсулина. Кроме того, проинсулин имеет низкую афинность к инсулиновому рецептору (5%). Важно заметить, возвращаясь в приведенной выше схеме секреции инсулина, что кроме основного физиологического пути секреции инсулина, когда в кровоток попадает зрелый активный инсулин, существует и второй путь, когда, минуя секреторные гранулы, в кровоток попадает малоактивный проинсулин. Эта нерегулируемая секреция проинсулина в норме не превышает 3-5 %, но значительно увеличивается при патологических состояниях. Так, при сахарном диабете 2 типа в крови натощак определяется до 50% проинсулина. Подобные же явления могут наблюдаться при ожирении.
Значение проинсулина в организме до конца не изучено. В ряде клинических исследований была предпринята попытка использовать его в качестве потенциально длительно действующей формы инсулина. Однако эти исследования были прекращены, поскольку в группе лиц, получавших проинсулин, было выявлено незначительное повышение уровня сердечной смертности. Полагают, тем не менее, что небольшое содержание проинсулина и С-пептида в сочетании с инсулином является более физиологичным, чем один инсулин.
Роль С-пептида в организме также остается недостаточно ясной. Предполагают, что малые дозы биосинтетического С-пептида при его инфузии могут улучшить микроциркуляцию в мышцах, функцию почек, но механизм этого пока не известен. Эти экспериментальные данные до настоящего времени не нашли подтверждения в клинической практике.
Такой же неясной остается роль Zn. Установлено, что почти весь Zn в островках Лангерганса находится в гранулах β -клетки и освобождается в период секреции инсулина. Са-зависимый экзоцитоз является главным источником глюкозозависимого выделения инсулина и С-пептида. При длительном действии ингибиторов секреции инсулина (диазоксид) наблюдается внутриклеточная деградация гранул (аутофагия).
Нарушение синтеза проинсулина (инсулинопатии) является одной из причин развития сахарного диабета. Это может проявляться в виде:
• синтеза аномального инсулина (изменение аминокислотной последовательности);
• нарушения превращения проинсулина в инсулин.
Ген инсулина был выделен и изучен одним из первых. Установлено, что он расположен на коротком плече 11 хромосомы. Частота мутаций гена инсулина в популяции больных сахарным диабетом не превышает 0,1%.
Продукция инсулина под действием глюкозы регулируется повышением транскрипции гена инсулина, повышением стабильности инсулиновой РНК и повышением трансляции инсулиновой мРНК.
Дефекты инсулиновой молекулы клинически проявляются мягким течением сахарного диабета в сочетании с гиперинсулинемией. Это семейные формы заболевания. Установлены следующие дефекты в молекуле инсулина:
Эти аналоги имеют очень низкую способность связывания с рецептором, составляющую приблизительно 5% от нормы.
Нарушение превращения проинсулина в инсулин клинически характеризуется наличием нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ) или мягким течением сахарного диабета 2 типа. Заболевание также имеет семейный характер.
Островковый амилоидный полипептид — амилин (IAPP) впервые описан в 1901 г. Opie. Ген амилина расположен на коротком плече 12 хромосомы. Амилин синтезируется вместе с проинсулином в аппарате Гольджи. Хранится в гранулах, а затем секретируется в виде фибрилл вместе с инсулином. Его содержание составляет приблизительно 1-2% от инсулина. Функции амилина изучаются, и установлено, что амилин:
• Подавляет постпрандиальную секрецию глюкагона и продукцию глюкозы печенью
• Регулирует освобождение желудка, секрецию кишечных гормонов
• Ограничивает уровень прандиальной гликемии Рецепторы амилина расположены в мозге (рис. 3).
Рис. 3. Инсулин и амилин — ключевые гормоны-партнеры
При сахарном диабете обнаружен дефицит амилина. При СД 1 типа концентрация амилина не повышается в ответ на пищевой стимул. Отмечается и его низкий базальный уровень. При СД 2 типа также установлено отсутствие повышения концентрации амилина в ответ на пищевой стимул. Дефицит амилина нарушает баланс между притоком и утилизацией глюкозы, необходимый для поддержания контроля гликемии.
Стимуляция секреции инсулина в норме осуществляется главным образом с помощью глюкозы. Установлено, что глюкоза вызывает деполяризацию мембраны, что приводит к движению экстрацеллюлярного кальция через вольражзависимые кальциевые каналы внутрь β -клетки. Глюкоза вызывает выработку инозитолт-рифосфата (IP3), который мобилизует Са++ из интрацеллюлярных запасов в ЭПР. Кроме того, глюкоза блокирует нагнетание Са++ из цитоплазмы, повышает (через неизвестные механизмы) чувствительность секреторного механизма к уровню Са цитоплазмы. В 1968 г. установлена роль АТФ-чувствительных калиевых каналов в регуляции секреции инсулина. На рис. 4 представлена схема секреции инсулина β -клеткой с участием калиевых каналов.
Рис. 4. С хема секреции инсулина
Установлено, что в состоянии покоя заряд мембраны β -клетки равен приблизительно -80 mV. Установлены участки рецептора, связывающиеся со свободным АТФ (или АДФ), и участки связывания Mg-АДФ. От соотношения концентрации этих метаболитов зависит состояние К-каналов. Деполяризация мембраны приводит к снижению заряда до 50mV и закрытию калиевых каналов. Это вызывает открытие вольтажзависимых Са-каналов и приводит к повышению концентрации внутриклеточного Са.
Существенное влияние на секрецию инсулина оказывает иннервация, которая может как стимулировать, так и угнетать ее.
Мускариновые рецепторы—Ацетилхолин — парасимпатические нервы — потенцируют выделение инсулина, индуцированное глюкозой.
Активация β -адренорецепторов (норэпинефрин и эпинефрин) через симпатические нервы ингибирует секрецию инсулина. Активация В-адренорецепторов через те же нейрогормоны вызывает стимуляцию секреции инсулина. В регуляции секреции инсулина могут принимать участие нейропептиды. Так, установлено, что Галанин ингибирует вазоактивный интерстинальный полипептид (VIР) и стимулирует секрецию инсулина. В регуляции секреции инсулина могут участвовать и другие, менее известные механизмы. Усиление секреции инсулина может осуществляться через фосфоинозитидную систему мессенжера (глюкоза — диацилглицерол (DAG) и инозитол трифосфат (IP3) — активация протеинкиназы С (РК С) — усиление секреции инсулина), а также через систему мессенжера циклической АМФ (АТФ — цАТФ — протеинкиназа А (РК А) — экзоцитоз). Сводная таблица действия различных метаболитов на секрецию инсулина представлена на рис. 5.
Рис. 5 . С екретагоги и ингибиторы секреции инсулина
Известно, что секреция инсулина в норме непостоянна. Иными словами, инсулин выделяется β -клеткой в течение суток неравномерно. Принято различать базальную и стимулированную секрецию инсулина. Базальная секреция инсулина — та, которая имеется в отсутствии каких-либо экзогенных стимулов секреции инсулина. Роль базальной секреции инсулина заключается в следующем:
• Снижение базальной продукции глюкозы печенью
• Снижение уровня глюкозы натощак
Базальная секреция инсулина in vivo всегда определяется утром после ночного голодания.
Первая фаза секреции инсулина регистрируется после внутривенного введения глюкозы и обеспечивается быстрым нарастанием уровня ионов Са в β -клетке. Как уже отмечалось ранее, в β -клет-ке выявлены два пула инсулиновых гранул, каждый из которых имеет свое особое значение. Так, один из них создает ранний пик секреции инсулина путем немедленного инсулинового ответа. Этот пул гранул наиболее лабилен. Вторая фаза секреции инсулина, более протяженная во времени, обеспечивается стабильным пулом гранул.
Ранний пик секреции инсулина может быть зафиксирован в культуре β -клеток при инкубации с добавлением глюкозы (рис. 6).
Рис. 6. Фазы секреции инсулина
у человека ранний пик секреции инсулина выявляется в ходе внутривенного глюкозотолерантного теста. Несмотря на то, что количество выделяемого при этом инсулина невелико и составляет приблизительно 10% от количества инсулина, секретируемого за сутки, значение раннего пика секреции в регуляции очень велико. Ранний пик секреции инсулина:
• Вызывает немедленное подавление продукции глюкозы печенью, контролируя рост гликемии
• Подавляет липолиз и секрецию глюкагона
• Повышает чувствительность периферических тканей к действию инсулина, способствуя утилизации глюкозы
• Ограничивает прандиальную гликемию в норме
При развитии сахарного диабета ранний пик секреции инсулина отсутствует (рис. 7).
Рис. 7. Ранняя фаза секреции инсулина у человека
Кроме того, при использовании препаратов, блокирующих вольтаж-зависимые кальциевые каналы или активирующих АТФ-зависимые калиевые каналы, также происходит снижение ранней фазы секреции инсулина.
Нарушения секреции инсулина при СД 2 типа выражаются в:
• Снижении секреции инсулина в ответ на глюкозу и др. стимуляторы
• Нарушении пульсаторной секреции инсулина
• Нарушении превращения проинсулина в инсулин, что приводит к повышению содержания проинсулина
Нарушения в секреции инсулина могут являться результатом нарушения внутриутробного развития поджелудочной железы вследствие недостаточного питания плода и в постнатальном периоде, действия глюкозотоксичности, которая проявляет и усугубляет дефекты секреции инсулина, генетических дефектов в механизмах секреции (мутации генов инсулина, глюкокиназы, транспортера глюкозы ГЛЮТ2и др.) .
Базальная секреция инсулина является относительно постоянной, однако установлено, что в норме имеются периодические осцилляции уровня базального инсулина с периодами от 9 до 14 минут. Роль и значение подобных колебаний базального инсулина недостаточно ясна. Однако доказано, что прерывистое введение экзогенного инсулина более эффективно в отношении снижения уровня глюкозы, чем постоянное. Обнаружена взаимосвязь между осцилляциями уровней Са++ и последующими осцилляциями секреции инсулина. Полагают, что пульсативная секреция инсулина (осцилляции) обеспечивает синхронизацию секреции инсулина между островками в пределах поджелудочной железы.
В заключение следует подчеркнуть, что в настоящее время изучение современных механизмов секреции инсулина, ее регуляции необходимо для того, чтобы лучше понять патогенез сахарного диабета, разработать стратегию и тактику его лечения и профилактики в будущем.
Патофизиологические механизмы, лежащие в основе сахарного диабета, продолжают быть предметом дискуссии, однако очевидно, что это заболевание сопровождается количественными и качественными нарушениями секреции инсулина, многие из которых пока неизвестны.
Инсулин представляет собой гормон белковой природы, который синтезируется в особых клетках поджелудочной железы. В организме человека он играет одну из центральных ролей, влияя на обмен веществ почти во всех тканях человеческого организма. Инсулин усиливает образования молекул белков и жиров, подавляет активность некоторых ферментов для расщепления жиров на более мелкие структуры, но, пожалуй, главное действие инсулина состоит в его способности снижать количество глюкозы в крови.
Главным пусковым фактором для синтеза этого гормона является снижение уровня глюкозы в крови. В ответ на недостаток сахара, организм сигнализирует о необходимости срочного выброса в кровь гормона-инсулина.
Инсулин образуется и выделяется в кровь поэтапно. Вначале синтезируется его неактивная форма, а после ряда химических превращений в процессе созревания преобразуется в активную форму. Ученые давно доказали, что максимальная выработка инсулина происходит в ночные часы. В течение дня, когда человек бодрствует, этот процесс замедляется.
После синтеза гормона необходимо, чтобы он поступил в кровяное русло. Специальные клетки поджелудочной железы, которые именуются бета-клетками, содержат на себе рецепторы, чувствительные к изменению уровня сахара в крови. В ответ на сигнал о повышении уровня глюкозы, путем отщепления, из бета-клеток выделяется инсулин, поступающий таким путем в кровь.
Инсулин – универсальный гормон. Он охватывает все виды обмена веществ в организме. Основная роль инсулина в обмене углеводов связана с действием его на клетки-мишени и активация транспортировки в них избытка глюкозы, находящейся в крови.
Среди клеток организма наиболее чувствительными к инсулину являются клетки мышечной и жировой ткани, печень. Именно они максимально используют для работы весь отложенный инсулином сахар, а также «запасают» его на случай энергетического голода.
При этом глюкоза откладывается в виде особого вещества – гликогена. По мере надобности, глюкоза высвобождается из гликогена и поступает в кровеносную систему.
Другие эффекты инсулина также важны. Во-первых, он усиливает транспортировку в клетки аминокислот, которые являются строительными элементами белков, во-вторых, способствует поглощению клетками ионов калия, магния, фосфата, в-третьих, усиливает образование жирных кислот и последующую их мобилизацию в жировую ткань.
В противоположность действию инсулина, клетки поджелудочной железы вырабатывают гормон глюкагон, который, наоборот, повышает уровень глюкозы в крови. Аналогичными эффектами обладают адреналин — гормон стресса и глюкортикоиды – гормоны коры надпочечников.
В организме человека все эти процессы взаимосвязаны и любое отклонение от нормы может привести к неблагоприятным последствиям. Так, повышение глюкозы в крови (гипергликемия) является основой развития сахарного диабета, тяжелыми осложнениями которого может быть гипергликемическая кома и смерть. Хотя и противоположный этому процесс, гипогликемия, может иметь негативные последствия если человеку вовремя не была оказана медицинская помощь.
К самым известным заболеваниям, связанным с недостаточностью выработки инсулина, является сахарный диабет. Он бывает двух типов.
Сахарный диабет первого типа (инсулинозависимый) развивается обычно в молодом возрасте, причиной его является сбой в работе поджелудочной железы с нарушением выработки инсулина, и как следствие, повышения уровня глюкозы в крови. Люди с этим типом сахарного диабета вынуждены пожизненно вводить себе инсулин, чтобы не допускать повышения уровня глюкозы в крови;
При втором типе сахарного диабета (инсулинонезависимом), инсулин в клетках поджелудочной железы вырабатывается в достаточном количестве, но клетки-мишени теряют чувствительность к нему и не могут «забирать» излишки глюкозы про запас. Чаще таким типом заболевания страдают лица с ожирением, старше 40 лет. Такие больные вынуждены принимать препараты, стимулирующие рецепторы клеток-мишеней и делающие их чувствительными к инсулину.
Сахарный диабет — это состояние хронической гипергликемии, обусловленной недостаточностью инсулина или избыточностью факторов, противодействующих его активности. Проявления диабета включают нарушения обмена веществ, особенно углеводного, кетоацидоз, прогрессирующее поражение капилляров почек, сетчатки, поражения периферических нервов и выраженный атеросклероз (ВОЗ, 1980).
Сахарный диабет встречается у 1 — 4% населения. Среди пожилых — в 2 — 30%. В разных регионах распространенность заболевания неодинакова — от нуля у жителей высокогорных районов Новой Гвинеи до 25% среди индейцев пима (США).
Основные проявления диабета — гипергликемия, достигающая иногда 25 ммоль/л, гликозурия с содержанием глюкозы в моче до 555 — 666 ммоль/сут (100 — 120 г/сут), полиурия (до 10 — 12 л мочи в сутки), полифагия и полидипсия.
Экспериментальный сахарный диабет. Основные сведения об этиологии и патогенезе сахарного диабета стали известны благодаря опытам на животных. Первая экспериментальная модель его была получена Мерингом и Минковским (1889) путем удаления у собак всей или большей части (9/10) поджелудочной железы.
Эта форма экспериментального диабета характеризовалась всеми признаками, наблюдающимися у человека, но протекала более тяжело; всегда осложнялась высокой кетонемией, жировой инфильтрацией печени, развитием диабетической комы. В результате удаления всей поджелудочной железы организм страдал не только от инсулиновой недостаточности, но и от дефицита пищеварительных ферментов.
Широкое распространение получила модель аллоксанового диабета, возникающего при введении животным аллоксана. Это вещество избирательно повреждает |3-клетки панкреатических островков, в связи с чем развивается инсулиновая недостаточность различной тяжести. Другим химическим веществом, вызывающим сахарный диабет, является дитизон, связывающий цинк, участвующий в депонировании и секреции инсулина. Повреждает панкреатические островки антибиотик стрептозотоцин. Сахарный диабет у животных может быть получен с помощью антител к инсулину. Такой диабет возникает как при активной, так и пассивной иммунизации.
Экспериментальный диабет развивается также при введении контринсулярных гормонов. Так, после длительного введения гормонов передней доли гипофиза (соматотропина, кортикотропина), как отмечено выше, может развиваться гипофизарный диабет. Введением гликокортикоидов можно добиться развития стероидного диабета.
Спонтанный диабет встречается у китайских хомячков, мышей линии ККА, OB, AB, мышей «колючих», новозеландских.
Все формы экспериментального диабета отчетливо показывают, что в основе развития этого заболевания лежит абсолютная или относительная инсулиновая недостаточность.
Этиология. Причиной сахарного диабета является инсулиновая недостаточность. По механизму возникновения инсулиновая недостаточность может быть панкреатической, т. е. связанной с нарушением биосинтеза и выделения инсулина, или внепанкреатической (относительной) при нормальном выделении инсулина панкреатическими островками.
Инсулиновая недостаточность может быть связана с генетическими либо приобретенными факторами.
Панкреатическая инсулиновая недостаточность возникает в результате нарушений на любой стадии образования и секреции инсулина (рис. 14.4). Причиной инсулиновой недостаточности может быть повреждение глюкорецепторной системы, когда прекращается выброс инсулина в кровь в ответ на раздражение глюкозой мембраны β-клеток. Инсулиновая недостаточность может быть результатом нарушения механизма поступления кальция в клетку, что затрудняет передачу информации с рецептора в клетку; повреждения аденилатциклазной системы (аллоксан угнетает циклический 3,5-АМФ), гликолиза. К таким же последствиям приводят врожденные и приобретенные поломки в соответствующей части генетического аппарата; дефицит необходимых для синтеза инсулина аминокислот, особенно лейцина и аргинина; нарушения перехода проинсулина в инсулин и секреции инсулина β-гранулами β-клеток. Нарушение целости панкреатических островков при различных деструктивных процессах, обусловленных опухолями, кистами, травмами, цирротическими и воспалительными процессами в поджелудочной железе, склеротическом повреждении сосудов также вызывает недостаточность инсулина. Подобную же роль может играть инфекционное поражение островков при скарлатине, коклюше, эпидемическом паротите, гриппе, ангине, роже, сифилисе, туберкулезе. Повреждение островков может явиться результатом иммунной реакции на инсулин либо β-клетки. Цитотоксичностью по отношению к р-клеткам обладают родентициды, стрептозотоцин, нитрозамины, некоторые лекарственные препараты, диуретики, пероральные контрацептивы, β-адренэргетики, кортикотропин. Причиной инсулиновой недостаточности может быть употребление пищевых веществ, содержащих цианиды (корни маниока, сорго, ямс). Обычно цианиды обезвреживаются при участии серосодержащих аминокислот, но при белковой недостаточности создаются условия для их накопления в организме. Таково происхождение сахарного диабета при квашиоркоре и других формах недостаточности питания у жителей стран тропического пояса.
Внепанкреатическая или относительная инсулиновая недостаточность возникает в тех случаях, когда появляются факторы, угнетающие действие инсулина или ускоряющие его катаболизм. К ним можно отнести повышенную продукцию контринсулярных гормонов. При сахарном диабете секреция глюкагона продолжается, несмотря на высокую гликемию, что можно объяснить дефектами глюкозорецепторов β-клеток.
К инактивации инсулина могут привести повышенная активность инсулиназы, хронические воспалительные процессы, сопровождающиеся поступлением в кровь протеолитических ферментов, избыток в крови неэстерифицированных жирных кислот, антитела. Антитела образуются к экзогенному и эндогенному инсулину в ответ на структурные изменения инсулина, обусловленные генетическими нарушениями синтеза белков, соматической мутацией β-клеток.
Нарушение структуры инсулина может быть причиной, снижающей его физиологическую активность.
К внепанкреатической инсулиновой недостаточности могут привести отсутствие ферментов, освобождающих инсулин от связи с сывороточными белками, антагонисты инсулина, например синальбумин. Предполагают, что синальбумин является В-цепью инсулина, он взаимодействует с рецепторами инсулина на клеточной мембране, приводя к относительной недостаточности гормона.
Наконец, в ряде случаев заболевание обусловлено состоянием инсулиновых рецепторов. При сахарном диабете может снижаться число рецепторов или их сродство к инсулину, возможно образование антител, блокирующих связывание инсулина с рецептором. В некоторых случаях повреждение рецепторов может быть первичным генетическим нарушением.
Снижение физической активности, избыточное питание и последующее ожирение также могут вызвать резистентность к инсулину. В одних случаях при ожирении снижается количество рецепторов инсулина на клетках-мишенях, в других возникают пострецепторные изменения, например, вследствие снижения транспорта глюкозы или затруднения ее внутриклеточного метаболизма.
На рис. 14.5 представлены основные возможные причины панкреатической и внепанкреатической недостаточности инсулина.
Развитие диабета может быть связано с наследственной неполноценностью панкреатических островков, которая проявляется при воздействии таких провоцирующих факторов, как инфекция, интоксикация, физические и психические травмы, избыточное потребление с пищей жиров и углеводов.
Наследоваться могут генетические дефекты, касающиеся строения мембран β-клеток, их энергетики, различных этапов синтеза инсулина с образованием аномального процесса выделения инсулина, содержания инсулиновых антагонистов, структуры рецепторов инсулина и др. Наследственная форма диабета встречается у мышей, причем в одних случаях он наследуется по аутосомно-рецессивному типу, в других — по доминантному. В гомозиготе ген детален.
Роль генетических факторов в этиологии диабета подтверждается наличием семейного диабета, когда заболеваемость сахарным диабетом регистрируется у нескольких членов одной семьи, иногда в 3 — 4 поколениях; высокой конкордантностью у монозиготных близнецов (в 4 раза выше, чем у дизиготных). По-видимому, имеется несколько мутантных генов, определяющих развитие сахарного диабета. Наследование может осуществляться аутосомно-рецессивно, доминантно и полигенно. Поскольку риск заболеваемости для женщин в 2 раза выше, чем для мужчин, высказывается предположение о связи патологического гена с 10-й хромосомой; с антигенами системы АВО (чаще заболевают люди, имеющие II группу крови). Наиболее убедительные данные получены о связи инсулинзависимого сахарного диабета (ИЗСД) с определенными лейкоцитарными антигенами.
Классификация.Сахарный диабет в зависимости от причин и степени инсулиновой недостаточности может быть первичным и вторичным (симптоматическим).
В первичном сахарном диабете, по предложению экспертов ВОЗ (1980, 1987), выделен инсулинзависимый (диабет I типа) и инсулиннезависимый сахарный диабет (диабет II типа). Другие типы диабета являются вторичными и связаны с определенными заболеваниями, например, акромегалией, болезнью Иценко—Кушинга, болезнями поджелудочной железы, действием лекарственных, химических средств, генетическими синдромами и др. Отдельные классы представляет диабет, связанный с недостаточностью питания, и диабет беременных.
Наибольшее распространение имеет первичный диабет. В его происхождении наряду с генетическими факторами определенную роль играют иммунные механизмы и внешнесредовые влияния, однако соотношение между ними при диабете I и II типа различно.
Инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД) характеризуется инсулинопенией, т. е. абсолютной инсулиновой недостаточностью, существенными метаболическими нарушениями с тенденцией к кетоацидозу. Развивается эта форма диабета в юношеском возрасте, генетическая предрасположенность сочетается с определенными антигенами системы HLA. Чаще всего среди европейской популяции встречается HLA-B8-DR3 и B15-DR4. Имеются также факты, указывающие на аутоиммунное происхождение диабета этого типа: сочетание с другими аутоиммунными заболеваниями (инсулинит, тиреоидит), наличие антител к инсулину, β-клеткам. Нередко начало заболевания связано с предшествующей вирусной инфекцией (корь, краснуха, гепатит, эпидемический паротит). Взаимосвязь генетических и иммунных механизмов объясняется расположением генов системы HLA вблизи локуса, ответственного за иммунный ответ организма, на 6-й хромосоме. Очевидно, наличие определенных лейкоцитарных антигенов свидетельствует об особенностях иммунного статуса организма. Внешним фактором, способствующим реализации наследственной предрасположенности к сахарному диабету, могут быть вирусы, обладающие повышенной бета-тропностью у лиц, носителей антигенов системы HLA. Вирусы разрушают β-клетки либо, повреждая их, дают начало аутоиммунному процессу.
Инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД) характеризуется минимальными метаболическими нарушениями. В его основе лежит относительная инсулиновая недостаточность, провоцируемая перееданием, ожирением, уменьшением числа рецепторов к инсулину. Антитела к (3-клеткам и инсулину отсутствуют. Диабет проявляется после 40 лет и, несмотря на отсутствие генетических маркеров в виде лейкоцитарных антигенов, имеет более выраженную наследственную обусловленность. Конкордантность у монозиготных близнецов достигает 90 — 100%, в то время как при диабете I типа — только до 50%.
Патогенез. Инсулиновая недостаточность при сахарном диабете сопровождается нарушением всех видов обмена, прежде всего углеводного, проявлением чего являются гипергликемия и гликозурия.
Одним из основных патогенетических механизмов нарушений углеводного обмена при сахарном диабете является замедление скорости гексокиназной реакции, обусловленное снижением проницаемости клеточных мембран и, следовательно, транспорта глюкозы в клетки, а также, возможно, понижением активности гексокиназы в клетках, в частности печени, свободно проницаемых для глюкозы. Это в свою очередь приводит к замедлению образования глюкозо-6-фосфата (Г-6-Ф), а затем и использования этого первого метаболита обмена глюкозы на всех путях превращения его в клетке — синтез гликогена, пентозофосфатный цикл и гликолиз. В печени дефицит Г-6-Ф компенсируется образованием его в процессе гликонеогенеза. Повышение активности фосфорилазы и глюкозо-6-фосфатазы печени способствует усилению глюкозообразования и понижению образования гликогена в ней.
При сахарном диабете отмечается активация гликонеогенеза, которая объясняется относительным преобладанием гликокортикоидов, индуцирующих синтез необходимых для этого ферментов.
Таким образом, замедление скорости гексокиназной реакции, усиление гликонеогенеза и повышение активности глюкозо-6-фосфатазы являются главными причинами диабетической гипергликемии.
С. Г. Генес считает, что гипергликемия при сахарном диабете имеет компенсаторный характер, поскольку при высоком уровне глюкозы в крови потребление ее тканями улучшается. В то же время гипергликемия имеет и отрицательное значение, являясь одним из патогенетических факторов диабетических ангиопатий. Ангиопатии возникают у большинства больных сахарным диабетом с длительным течением и неполной компенсацией инсулиновой недостаточности. Они проявляются в виде склероза, облитерации и других поражений кровеносных сосудов. Ведущими факторами в генезе этих осложнений являются генетическая предрасположенность, гиперпродукция контринсулярных гормонов и метаболические сдвиги, в частности гипергликемия и гиперхолестеринемия. Гипергликемия сопровождается повышением концентрации глико- и мукопротеидов, которые легко выпадают в соединительной ткани, способствуя образованию гиалина и поражению сосудистой стенки. Предполагают, что в этом процессе принимают участие аутоиммунные механизмы.
Гипергликемия ; и нарушение процессов фосфорилирования и дефосфорилирования глюкозы в канальцах нефрона приводят к гликозурии. Повышение осмотического давления мочи способствует полиурии, которая в свою очередь вызывает обезвоживание организма и, как следствие его, усиленную жажду (полидипсия).
Нарушение жирового обмена при инсулиновой недостаточности характеризуется снижением образования жира из углеводов и ресинтеза триглицеридов из жирных кислот в жировой ткани. Усиление липолиза и выход жирных кислот из жировой ткани связаны с относительным усилением липолитического эффекта соматотропина. Усиливается также окисление жирных кислот в тканях. Жирные кислоты в увеличенном количестве поступают в печень, которая сохраняет способность к синтезу триглицеридов, что и создает предпосылку к ожирению печени. Однако ожирение может не наступить, если в поджелудочной железе не нарушено образование липокаина (см. ниже — «Нарушения жирового обмена»).
При сахарном диабете происходит усиленное образование в печени и накопление в организме кетоновых тел. Объясняется это явление тем, что образовавшийся в большом количестве при расщеплении жирных кислот ацетил-СоА не может полностью превратиться в цитрат и сгореть в цикле Кребса, поскольку метаболическая мощность последнего при диабете ограничена и включение в него активной уксусной кислоты нарушено. Кроме того, при этом замедлен ресинтез жирных кислот из ацетил-СоА в печени, жировой и других тканях в результате дефицита НАДФН2, возникшем в связи со снижением скорости пентозофосфатного цикла. Снижена также активность ферментов, синтезирующих жирные кислоты через малонил-СоА. Поэтому неиспользуемый в синтезе жирных кислот и невовлекаемый в цикл Кребса ацетил-СоА является источником усиленного кетогенеза и синтеза холестерина. Имеются данные и об участии в этом процессе глюкагона, который стимулирует фермент карнитинацетилтрансферазу, ускоряющую окисление жирных кислот с образованием кетоновых тел.
Нарушение белкового обмена при сахарном диабете проявляется не только угнетением анаболических процессов, но и усилением катаболизма белков с использованием дезаминированных аминокислот для образования углеводов (гликонеогенез). Замедление синтеза белка и ускорение гликонеогенеза способствуют развитию отрицательного азотистого баланса. В связи с нарушением белкового обмена угнетаются пластические процессы, заживление ран, выработка антител.
Нарушение гормональной регуляции, сопровождающей сахарный диабет, может отражаться на течении беременности, приводит к патологии плаценты, самопроизвольным абортам. В связи с нарушением проницаемости плаценты для гормонов, развитием гипоксии возникают эмбриопатии, приводящие к выраженным порокам развития.
Грозным осложнением сахарного диабета является диабетическая кома — результат интоксикации организма кетоновыми телами. Кому, основными проявлениями которой являются потеря сознания, патологическое дыхание типа Куссмауля, снижение артериального давления, называют гиперкетонемической или гипергликемической. В последние годы у больных сахарным диабетом наблюдается кома, развивающаяся при отсутствии кетоновых телец, но при очень высокой гипергликемии (до 50 ммоль/л и более) и значительном повышении в крови содержания натрия, мочевины и хлора. Все это ведет к гиперосмии и дегидратации. Кома получила название гиперосмолярной. Отсутствие кетоацидоза объясняется сохранением остаточной секреции инсулина, достаточной для нормализации углеводного и водно-электролитного обмена.
14. Инсулин: структура, этапы метаболизма, механизм действия, метаболические эффекты, биохимические нарушения и последствия при гипер- и гипоинсулинемии.
Инсулин — белковый гормон, вырабатываемый поджелудочной железой (β-клетками островков Лангерганса). А-цепь инсулина включает 21 аминокислоту, В-цепь – 30; цепи соединены двумя дисульфидными «мостиками». Зрелый инсулин образуется в результате двухступенчатой посттрансляционной модификации препроинсулина и затем проинсулина.
Инсулин связывается с инсулиновым рецептором (IR), находящимся на мембране. IR постоянно синтезируется и разрушается. После связывания инсулина с IR весь комплекс погружается в цитоплазму, достигает лизосом, где инсулин разрушается, а IR может разрушаться, а может возвращаться мембрану.
Инсулин активирует ключевые ферменты гликолиза (фосфофруктокиназу и пирруваткиназу, глюкокиназу); Инсулин ингибирует в печени глюкозо-6-фосфотазу, что тормозит глюконеогенез и выход глюкозы в кровь; Он активирует фосфопротеинфосфотазу гликогенсинтазы и гликогенфосфорилазы, в результате активируется синтез гликогена и тормозится его распад. В адипоцитах инсулин активирует ключевой фермент липогенеза. Инсулин в гепатоцитах и адипоцитах активирует фосфопротеинфосфатазу, которая дефосфорилирует и инактивирует ТАГ-липазу, что тормозит липолиз. Инсулин снижает активность аминотрансфераз и ферментов цикла мочевины.
Гипергликемии: 1) судороги при эпилепсиях, столбняке; 2) эндокринные нарушения. Гиперпродукция контринсулярных гормонов (гипертириоз, синдромы Кушинга и Кона), абсолютный или относительный дефицит инсулина (сахарный диабет).
Гипогликемии: 1) эндокринные нарушения при избытке инсулина (инсулинома – доброкачественная опухоль) или недостаточности контринсулярных гормонов (гипотиреоз, дефицит катехоламинов и т.д.); 2) гликогенозы, агликогенозы, препятствующие гликогенолизу; 3) печеночная недостаточность, связанная с низкой активностью глюконеогенеза; 4) почечная недостаточность, связанная с врожденной (почечный сахарный диабет) или приобретенной глюкозурией (отравления монойодацетатом).
15. Сахарный диабет: причины возникновения, метаболические нарушения, клинические проявления, биохимическая диагностика, профилактика.
Сахарный диабет (СД) — хроническое полиэтиологичное заболевание, характеризующееся гипергликемией и глубокими нарушениями углеводного, белкового, жирового и водно-солевого обменов. СД возникает вследствие абсолютного или относительного дефицита инсулина.
Классификация. Согласно данным ВОЗ, выделяют 4 клинических класса сахарного диабета: первичный СД, вторичный СД, нарушение толерантности к глюкозе (с ожирением и без, обусловленный приемом лекарств и др) и СД беременных (только при беременности).
Первичный СД является самостоятельным заболеванием. Вторичный СД является симптоматическим, он возникает при патологии эндокринных желез (акромегалия, феохромоцитома, глюканома, синдромы Кушинга и Кона) и патологии поджелудочной железы (хронический панкреатит, рак, панкреатэктомия, гемохроматоз, генетические синдромы).
Первичный СД по механизму развития подразделяется на: инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД) — диабет I типа и инсулиннезависимый (ИНСД) — диабет II типа. В свою очередь ИНСД подразделяется на 2 подгруппы: с ожирением и с нормальной массой тела.
Диагноз сахарного диабета ставят на основе классических симптомов са¬харного диабета — гипергликемии, полиурии, полидипсии, полифагии, ощущения сухости во рту.Биохимическими признаками СД выявляются: Уровень глюкозы натощак в капиллярной крови выше 6,7 ммоль/л; Наличие глюкозурии; Глюкозотелерантный тест (ГТТ). Уровень глюкозы в плазме крови выше 10 ммоль/л через 2 ч после сахарной нагрузки; Уровень гликозилированного гемоглобина НbА1с 10-15% от всего содержания Hb (в норме около 5-7%); • Проба с глюкагоном. Натощак внутривенно 1 мг глюкагона. Через 6 минут определяется С-пептид крови. При ИЗСД С-пептид в крови ниже 0,32 пмоль/л, при ИНСД С-пептид в крови выше 1,1 пмоль/л. альбуминурии. При сахарном диабете суточное выведение альбумина составляет
примерно 30—300 мг — микроальбуминурия (в норме около 8 мг).
Гормон инсулин принимает участие в обмене липидов, сахара, аминокислот, а также способствует анаболическому воздействию, угнетает липолиз. За продуцирование инсулина в кровь отвечают островки Лангерганса, расположенные в поджелудочной железе.
Выработка гормона начинается при повышении уровня глюкозы до отметки 100 мг/децилитр и выше, что наблюдается после принятия пищи. Основная роль инсулина – это избавление от переизбытка сахара в крови.
Избыток инсулина в крови провоцирует развитие заболеваний сердца, активную потерю мышечных волокон, закупорку артерий, стремительный набор веса. При крайне высоких показателях инсулина наступает коматозное состояние, которое может закончиться летальным исходом.
Не менее опасна и нехватка инсулина, она станет причиной почечной недостаточности, расстройства нервной системы, сахарного диабета различной степени тяжести. Инсулиновая недостаточность может быть панкреатической (имеют место изменения в клетках поджелудочной железы) и непанкреатической (не зависит от работы поджелудочной).
У пациентов с непанкреатической формой инсулин вырабатывается нормально, но иногда и в избытке. При этом нарушается активность гормона, его восприятие на тканевом, клеточном уровне.
Инсулин необходим для стимуляции выработки белка, гормон активизирует его продуцирование рибосомами. Когда инсулина в крови недостаточно, рибосомы не работают. Помимо этого, инсулин выполняет такие функции:
- предупреждает деструкцию белка;
- ускоряет секрецию гликогена, что способствует образованию запасов сахара;
- принимает участие в транспорте аминокислот;
- увеличивает выработку жирных кислот в печени;
- запускает производство холестерина.
Другая роль инсулина заключается в препятствии расщепления липидов, вместо жиров гормон расщепляет углеводы, блокирует липазу, которая и отвечает за расщепление жира.
Недостаточность инсулина может наблюдаться по различным причинам, в первую очередь это происходит из-за нерационального питания, частого переедания, потребления чрезмерного количества рафинированного жира.
Не менее важными причинами, которые могут вызывать дефицит инсулина, станут стрессовые ситуации, хронические патологии, инфекционные недуги, сильная физическая нагрузка или переутомление.
Низкий уровень инсулина в крови дает о себе знать такими симптомами, как полиурия, гипергликемия, полидипсия.
Гипергликемия – это повышенный уровень глюкозы в крови, она возникает по причине скопления сахара в кровотоке. Если инсулина не хватает, сахар не может транспортироваться к клеткам организма.
Болезнь, что вызванная недостатком инсулина, называется сахарный диабет первого типа. Лечение при подобном диагнозе показано исключительно ежедневными уколами инсулина.
В ночное время концентрация сахара в организме человека повышается, при недостатке инсулина глюкоза эвакуируется вместе с мочой, количество мочи неуклонно увеличивается. На фоне этого:
- пациента мучит сильная жажда;
- увеличивается потребность в жидкости.
Данное состояние имеет название полидипсия.
Другими признаками сниженного содержания инсулина станут длительное заживление ран, зуд кожных покровов, быстрая утомляемость и вялость в течение всего дня. Симптоматика инсулиновой недостаточности постепенно нарастает, по этой причине при появлении подозрения на нехватку гормона необходимо пройти диагностику, сдать анализы.
Норма инсулина для взрослого человека находится в промежутке от 3 до 25 мкЕд/мл, для ребенка нормальным будет показатель от 3 до 20 мкЕд/мл. Более низкие цифры у ребенка могут стать сигналом развития сахарного диабета первого типа.
У ребенка поджелудочная железа формируется только к пяти годам, особенно уязвимым он будет в возрасте от 5 до 11 лет. Именно сейчас ребенок нуждается в сбалансированном питании, на каждый килограмм веса показано употреблять по 10 граммов углеводов. Также следует знать, что у детей перебои продуцирования инсулина могут вызывать неустойчивость и недостаточное развитие нервной системы.
Поражение клеток поджелудочной железы, которые отвечают за синтез инсулина, может привести к детским инфекционным болезням:
Предупредить подобные проблемы и заболевание сахарный диабет первого типа помогает только своевременная вакцинация. Заподозрить у маленького ребенка нехватку инсулина можно по жажде.
Не менее опасен для здоровья избыток инсулина в организме. Клетки не получают необходимое количество глюкозы, как и при недостаточности гормона, они начинают голодать.
Это в свою очередь становится причиной усиленной работы сальных желез, симптомами данного патологического процесса становятся: перхоть, потливость, угревая сыпь.
Когда женщина страдает еще и ожирением, это предпосылка кистозных новообразований в яичниках, нарушения менструального цикла, бесплодия.
Так как инсулину присуще сосудосуживающее действие, избыточный объем гормона окажет возрастание уровня кровяного давления, снижение эластичности стенок артерий, провоцируя нарушение кровоснабжения клеток головного мозга. По мере прогрессирования проблемы уплотняются стенки сонной артерии, к старости снижая способность четко мыслить.
Если не нормализовать количество гормона, избыток инсулина нарушает кровообращение, развивается диабетическая гангрена нижних конечностей, почечная недостаточность, происходит дисбаланс в функционировании центральной нервной системы.
Восстановить работу клеток поджелудочной железы, заставить орган вырабатывать достаточное количество инсулина, помогает лекарственное средство Цивилин. Дополнительно при этом используют препараты:
- Ливицин (для расширения сосудов);
- Медцивин (для восстановления гормонального фона).
Когда поджелудочная железа вовсе не вырабатывает инсулин, его недостаток восполняют инъекциями гормона. Инсулин вводят подкожно, уколы можно ставить самостоятельно или обращаться за помощью медиков.
Поднять уровень инсулина можно также без применения медикаментов, это удается благодаря употреблению таких продуктов: яблоки, кефир, капуста, черника, постное мясо. А вот рис, мед, манку и картошку потребуется полностью исключить из рациона. Важно питаться сбалансировано, небольшими порциями.
Каждый день показано выпивать не менее двух литров воды, также полезно пить зеленый чай без сахара, несладкий компот, отвар из плодов шиповника. Разрешается включать в ежедневное меню молочную продукцию, но обезжиренную, без добавления сахара.
Недостаток инсулина приводит к опасным нарушениям здоровья, которые могут быть необратимыми. Отсутствие адекватного лечения часто становится причиной летального исхода. Видео в этой статье расскажет, что делать при высоком инсулине.